FI65783C - Nytt foerfarande foer framstaellning av 6-halogen-11beta-hydroxi- 4-pregnen-3-oner - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av 6-halogen-11beta-hydroxi- 4-pregnen-3-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65783C FI65783C FI781185A FI781185A FI65783C FI 65783 C FI65783 C FI 65783C FI 781185 A FI781185 A FI 781185A FI 781185 A FI781185 A FI 781185A FI 65783 C FI65783 C FI 65783C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- reaction
- ch2r
- enol ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 7
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWGBNENHEGYJSN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O GWGBNENHEGYJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N 0.000 description 1
- YKZAEXPHYBFRHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroimidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClN1CC(=O)N(Cl)C1=O YKZAEXPHYBFRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 108010077495 Peptide oostatic hormone Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CWSWEHRCUNZZTL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfuric acid Chemical compound CN(C)C=O.OS(O)(=O)=O CWSWEHRCUNZZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ε35^ϊ ΓβΙ flit U LUTUSJ ULKAISU ten ο 7
Ma w ϋ1) utlAggningsskkipt oi)/00 C (4¾ Pster,Iti n;;on:'- !'-y ’3 37 1324 ^ ^ (51) IC».«u/tacCL3 C 07 J 5/00, 7/00 SUOMI —FINLAND (21) P»«*r»ttlh»k«n>u· —PitenttndMuilni 781 i8s (22) HakMiltpllvt—AiMeknlna^ag 18.0*4.78 ' ' {23) AHnipUyt—Glkl|h«t*daf 05.02.76 (41) Tulkit IvllriMfcsi — BIMt offaMHg n , „
Patentti- |« rekisterthallltu* .. .......... , ., ‘'
_ ^ , , . (44) Nlktftvilcalpanon |t kwiLtulkstaw pvm. — OJ
Patent-od» mtOntywl— ' 1 AmOkm uthedochutL*i1iU« puMkarad 30-03.8*4 (3^(33)(31) PyH«ttrpttociM 18.02.75 USA(US) 5502*45 (71) Syntex (U.S.A.) Inc. , 3**01 Hillview Avenue, Palo Alto, California 9*4301 , USA(US) (72) Pasquale G. Gallegra, San Jose, California, USA(US) (7*4) Oy Kolster Ab (5*4) Uusi menetelmä 6-ha logeen i-11 θ-hydroks i-,^-pregneen i-3-on ien valmistamiseksi - Nytt förfarande för f ramstSI lning av 6-halogen-l 1;β--hydrox i-.^x-pregnen-3-oner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 76027*» (patentti 5*4713) -Avdelad frän ansökan 76027*4 (patent 5**713) Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 6-halogeeni-11/3-hydroksi-4^-pregneeni-3-onien valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on 65783 2 ch2r c=o H0 2
S
*
X
jossa R on H, OH, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyylieetteri- tai alkyyliesteriryhmä, R on H, OH tai 1 - 6 hiiliatomia sisältävä
Ο Λ O
alkyyliesteriryhmä, R on H, Q--CH,, tai /3-CH_ tai R ja K yh- ___r4 ^ 4 j ^ dessä muodostavat ryhmän___ckC^R5, j°ssa R 3a R toisistaan riip
pumatta merkitsevät vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää, ja X on F, Cl tai Br, muodostamalla kaavan II
CH2R
c=o HO r2
II
Ϊ
H
3 65783 1 2 mukaisen yhdisteen enolieetteri, jossa kaavassa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja liittämällä saatuun enolieetteriin, jonka kaava on ch2r c=o H0 \ R1 ,
^ R^ UI
k
H
1 2 jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 6-halogeeniryhmä, ja hydrolysoimalla tarvittaessa mahdollinen esterisuojaryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan III mukainen enolieetteri valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan trietyyliortoasetaatin kanssa katalyyt-tisesti vaikuttavan määrän vahvaa happoa läsnäollessa liuotinseok-sessa, joka sisältää ainakin noin 40 paino-% etanolia ja enintään noin 60 paino-% etanolin kanssa sekoittuvaa liuotinta, edullisesti dimetyloitua etyleeniglykolia, kuten etyleeniglykolidimetyylieette-riä, lämpötilassa 0 - 100°C, edullisesti 20 - 40°C.
Valmistettaessa aktiivisia steroidiyhdisteitä käytettäviksi esimerkiksi tulehduksia ehkäisevinä lääkkeinä, lähtöaineena on usein käytettävä helposti saatavaa yhdistettä, minkä jälkeen suoritetaan useita vaiheita, joihin voi sisältyä vaihe, jossa yhdisteen yhden osan annetaan reagoida siten, että muodostuu suojaryhmä, minkä jälkeen yhdisteen toisen osan annetaan reagoida halutulla tavalla. Tällaista menetelmää käytettäessä on siis usein välttämätöntä suorittaa laajoja vaihesarjoja ja kussakin vaiheessa esiintyy tiettyä hukkaa, jonka takia menetelmän kokonaissaanto saattaa pienentyä huomattavasti. Täten steroidikemian alan tutkijat työskentelevät jatkuvas- 4 65783 ti kehittääkseen tehokkaampia reaktiomenetelmiä kokonaissaannon parantamiseksi vähentämällä reaktiosarjän edellyttämien vaiheiden lukumäärää, lisäämällä kunkin erillisen vaiheen saantoa, tai käyttämällä kumpaakin tapaa. Kokonaissaantoa voidaan parantaa joko kehittämällä menetelmä, jossa pääasiallisesti koko lähtöainemäärän annetaan reagoida siten, että muodostuu haluttua tuotetta tai että sivu-reaktioiden määrä saadaan mahdollisimman vähäiseksi.
6-halogeeni- ^- tai A' ^ ' ^-pregnadi- tai trieenien muodostamiseen käytettävien monien reaktiosarjojen joukkoon sisältyy tärkeä- 4 nä vaiheena kortisolityyppisen yhdisteen, jossa on 3-okso- Δ -ryhmä, 3 5 muuttaminen enolieetteriksi (so. 3-alkoksi- Δ ' -väliyhdisteen muo- 4 dostaminen) antamalla 3-keto-Δ -steroidin reagoida alempi alkyyli-ortoformiaatin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, happo-katalysaattorin, kuten p-folueenisulfonihapon, läsnäollessa. Kuitenkin käytettäessä lähtöaineena helposti saatavaa yhdistettä, kuten kortisolia (hydrokortisoni; 11/S,17 Ot,21-trihydroksi-3,20-dioksipregn-4-eeni), jossa on reaktiokykyinen hydroksiryhmä kohdissa 21 ja 11/3, aikaisemmin on osoitettu edullisemmaksi, että kortisolin (kaava A alla) annetaan ensin reagoida formaldehydin ja mety-leenikloridin kanssa suolahapossa, jolloin muodostuu bis-metyleeni-dioksi-(BMD)-yhdistettä (kaava B alla).
CH-OH 0 — I H2< | 0--o c=o \ I /CH2 H0 -OH Ho (A) (B) 5 65783 (Ks. esimerkiksi US-patentit 2 888 456 ja 2 888 457).
Jotta sitten saataisiin estetyksi Δ -johdannaisen muodostuminen seuraavan alempi alkyyli-ortoformiaatin kanssa hapossa tapahtuvan reaktion aikana 11/¾-aseman OH-ryhmän ja 9-asemassa olevan H:n dehydraatioreaktion ansiosta 11/3-OH hapetetaan ensin esim. kro-mihappo/rikkihappo-seoksella dimetyyliformamidissa (DMF),
n2C
xo--o _^ yy4>2
Λ-A. J
o (C)
Yhdistettä C käsitellään sitten alempi alkyyli-ortoformiaatin ja hapon kanssa, jotta saataisiin haluttua enolieetteriä (D), jota voidaan sen jälkeen käsitellä edelleen tarvittavalla tavalla.
v<H
0--0 .
/CH2 °v/nA'° (C) -> ] (D), jossa R = alempi alkyyli 6 65783 US-patenttijulkaisussa 3 082 224 on ehdotettu, että dehyd-raatioprobleema voidaan ratkaista antamalla kortisolin tai kortiso-li-21-eetterin reagoida alempi alkyyli-ortoformiaatin kanssa liuot-timessa, jossa on vain vastaavaa alempi-molekyylistä alkoholia ja happo-katalysaattoria. Tätä menetelmää käyttäen dehydraatio voidaan todistettavasti vähentää pienemmäksi kuin 10 % ja 3-enolieetteriä voidaan saada 65 - 90 %:n saannoin.
Samoin US-patenttijulkaisussa 3 087 927 käsitellään edellä mainitun tyyppisen 3-enolieetterivälituotteen muodostamista.
Siinä mainitussa reaktiosarjassa lähtöaineena on esim. 16-hydroksi-kortisoli tai 16-hydroksi-kortisoni. Patentin mukaan näiden aineiden voidaan antaa reagoida epäorgaanisen hapon läsnäollessa ortoes-terin kanssa, jonka kaava on 3 4 R C(OR )3 3 4 jossa R on H tai alempi alkyyli (C 1 - 3) ja R on alempi alkyyli, kuten metyyli ja etyyli, jolloin saadaan reaktiotuotteena esim. yhdistettä, jonka kaava on ch2oh C=0
HO Jr---Ovr^OR4 V
4 RO ^
Esimerkeissä esitetään erikoisesti, että reaktio suoritetaan trimetyyliortoformiaatin kanssa dioksaanissa siten, että läsnä on pieni määrä metanolia ja rikkihappoa. US-patentissa 3 087 927 ei esiinny mainintaa US-patentissa 3 082 224 käsitellystä dehydraatio-ongelmasta.
4 7 65783
Aikaisemmissa menetelmissä ehdotetaan, että 11-hydroksi-Δ. -pregneeni-3-onien voidaan antaa reagoida siten, että muodostuu vastaavaa enolieetteriä käyttämällä: (1) trialkyyli-ortoformiaattia ja käyttämällä liuottimen pääosana dioksaania ja vähäisempänä osana vastaavaa alempaa alkanolia (esim. trimetyyliformiaattia ja metanolia tai trietyyliortoformiaat-tia ja etanolia), (2) trietyyliortoasetaattia ja liuottimen pääosana esimerkiksi dioksaania ja vähäisempänä määränä etanolia, tai (3) trietyyliortoformiaattia etanolin ollessa ainoana liuottimena .
Jotta reaktio tapahtuisi halutulla nopeudella kussakin näissä tapauksissa käytetään happo-katalysaattoria. On todettu, että 9(11) ensimmäisessä tapauksessa päätuote on A -dehydraatio-tuotetta; toisessa tapauksessa reagenssit eivät reagoi keskenään; ja kolmannessa tapauksessa esiintyy dehydraatiota, jota tapahtuu 11- ja 9-ase-mien välillä eikä reaktio tapahdu täydellisesti. Täten kussakin alan tunnetussa reaktiossa halutun enolieetterin saannot ovat alhaiset ja monilukuisten vaiheiden sarjana tehtäessä nämä saannot tietenkin pienentävät halutun lopputuotteen kokonaistuottoa.
Nyt on keksitty, että käyttämällä keksinnön mukaista menetel- 4 mää 3-enolieetterin muodostamiseksi 3-oksi-A -1Λ/h -hydroksi-steroi-dista saavutetaan seuraavat edut: 1) dehydraatio 9(11)-asemassa on eliminoitu käytännöllisesti katsoen kokonaan, 2) kohdan 1) ansiosta 11-hydroksi-ryhmää ei tarvitse suojaa-mistarkoituksessa ensin hapettaa oksi-ryhmäksi, 3) enolieetterin saanto suurenee (johtuen osaksi edellä mainituista kohdista 1) ja 2), ja osittain myös siitä, että reaktio kulkee loppuun), 4) etanolin kanssa voidaan käyttää halpoja hapetettuja hiili-vetylisäliuottimia, kuten giymeä (etyleeniglykolidimetyylieetteriä), 5) steroidien reaktiota varten, joissa on 17 OC,21-hydroksi-ryhmiä, näitä ryhmiä ei tarvitse suojata käyttämällä BMD- tai muita menetelmiä, ja 6) edellä mainitut edut myötävaikuttavat jokainen osaltaan menetelmän luomiseen, joka menetelmä on yksinkertaisempi kuin alalla aikaisemmin tunnetut menetelmät.
65783 8 3-enolleetterln valmistus
On tärkeää, että keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään reagenssina trietyyliortoasetaattia. Trietyyliortoasetaatin ja sen kanssa analogisen trietyyliortoformiaatin välillä on selvä ero. Tri-etyyliortoasetaatilla on kaava ch3c(och2ch3) kun sen sijaan trietyyliortoformiaatin kaava on hc(och2ch3)
Kemiallista puolta, kuten alifaattisten ortoesterien valmistusta, ja yleisiä reaktioita käsitellään julkaisussa "The Chemistry of Aliphatic Orthoesters", American Chemical Society Monograph, H. W. Post, julkaisija Rienhold, 1943. Yleensä trietyyliortoasetaattia voidaan valmistaa useilla menetelmillä, joista kahta suosituinta esittävät seuraavat yhtälöt: (1) ch3-oc2h5 + 2c2h5oh —► nh4ci + ch3c(oc2h5)3 NH-HC1 (2) ch2=c(oc2h5)2 + c2h5oh —> ch3c(oc2h5)3 9 05783
Muita valmistusmenetelmiä on löydettävissä edellä mainitun julkaisun sivulta 40. Valmistusmenetelmiä, joissa käytetään ensimmäisen edellä esitetyn yhtälön reagensseja, tunnetaan P. Sah'in artikkelista Journal of the American Chemical Society, 50, 516 (1928).
Vaikkakin teoreettinen määrä trietyyliortoasetaattia, joka 4 tarvitaan 3-enolieetterin muodostamiseen 3-oksi- Δ -steroidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa, on 1 mooli ortoasetaattia kutakin steroidi-moolia kohti, reaktion erikoisluonteesta johtuen trietyyliortoasetaattia tarvitaan yleensä ainakin 2 moolia 1 moolia kohti steroidia, jotta reaktio jatkuisi, ja lähinnä ortoasetaattia käytetään ainakin noin 3 moolia yhtä steroidimoolia kohti. Käytettävä moolisuhde ei kuitenkaan ole suurempi kuin noin 5:1, koska suuremmasta suhteesta ei ole erityistä etua reaktionopeuden jne. kannalta.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on tärkeää, että käytettävässä liuotinsysteemissä pääosa liuottimesta on etanolia, eli enemmän kuin noin 40 paino-% ja lähinnä noin 50 paino-% liuotinseokses-ta on etanolia. Etanolia voidaan käyttää jopa 100 %, joskin on edullista käyttää lisäliuotinta, kuten alla on mainittu. Väliaineen on myös oltava pääasiallisesti kuiva, ts. vedetön. Käyttökelpoisia li-säliuottimia ovat aineet, jotka sekoittuvat vapaasti etanolin kanssa kaikissa suhteissa. Tällaisia aineita ovat hapetetut hiilivedyt, esimerkiksi alifaattiset eetterit ja sykliset eetterit, kuten glykoli-eetterit, dioksaani, tetrahydrofuraani ja tetrahydropyraani. Erityisen käyttökelpoisia tässä suhteessa ovat dimetyloidut polyetyleeni-glykolit, joiden kaava on CH_0(CH-CHO) CH_ 3 2 n 3 jossa n on 1 - 4. Näistä yhdisteistä käytetään yleisesti nimitystä "glyymi", siis glyymi (n = 1), diglyymi (n * 2), triglyymi (n = 3) ja tetraglyymi (n = 4). Mitä tahansa näitä yhdisteitä voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä yksinään tai yhdistelminä sekoittuvana lisäliuottimena etanolin kanssa. Erityisen käyttökelpoinen on seos, jossa on noin 50 paino-% etanolia ja noin 50 paino-% glyymiä.
Edelleen on välttämätöntä, että tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä lisätään katalysaattoriksi katalyyttinen määrä vahvaa orgaanista happoa tai rikkihappoa. Sopivia orgaanisia happokatalysaat- 10 65783 toreita ovat p-tolueenisulfonihappo (PTSA); 2,4-dinitrobentseeni-sulfonihappo, trifluorietikkahappo, ja muut vastaavat hapot. Lähinnä käytetään p-tolueenisulfonihappoa tai trifluorietikkahappoa. Katalyyttinen määrä katalysaattoria tarkoittaa määrää, joka tarvitaan, jotta reaktio tapahtuisi kohtuullisella nopeudella. Tämä määrä on tavallisesti noin 0,1 - 20 % steroidin kokonaispainosta ja lähinnä noin 10 paino-%.
Reaktio-olosuhteet, joiden vallitessa tämä reaktio voi tapahtua, eivät ole kriittiset. Lämpötila voi vaihdella rajoissa 0 -100°C, kuitenkin lähinnä välillä noin 20 - 40°C, koska korkeammissa lämpötiloissa kokonaissaanto pienenee hajoamisreaktioiden takia.
Paine voi olla sama kuin ilmakehän paine , tai sitä pienempi tai suurempi. Reaktioaika riippuu reaktiolämpötilasta, ja on yleensä 5 minuuttia - 3 tuntia, 20 - 40°C:ssa noin 1/2 tuntia.
Halogenointi, joka on bromaus, tai yleensä klooraus, voidaan suorittaa millä tahansa asiantuntijain tuntemalla 6-aseman haloge-nointimenetelmällä. Halogenointiaineita ovat N-kloorisukkinimidi, N-bromisukkinimidi, N,N'-dikloorihydantoiini ja vastaavat aineet.
Halogenointivaihetta suoritettaessa 3-enoli-eetteri eristetään ensin ensimmäisen vaiheen reagenssien ja liuottimien joukosta, sen jälkeen halogenointiaine saatetaan reaktiokosketukseen 3-enoli- eetterin kanssa sopivassa inertissä liuottimessa olosuhteissa, jot- 4 ka riittävät aiheuttamaan 6-halogeeni- Δ -yhdisteen muodostumisen. Sopiva inertti liuotin on liuotin, joka ei reagoi 3-enolieetterin tai halogenointiaineen kanssa reaktiota haittaavalla tavalla. Käyttökelpoisia liuottimia ovat hapetetut hiilivedyt, kuten tetrahydro-furaani, dioksaani ja dietyylieetteri, asetoni, etikkahappo, tai näiden seokset. Reaktio suoritetaan lähinnä neutraaleissa olosuhteissa, so. pH-.n ollessa noin 7 ja lämpötilassa välillä noin -5°C - noin 25°C, lähinnä noin 0°C.
Täsmällisemmin sanoen, halogenointi voidaan suorittaa antamalla enolieetterin reagoida dimetyyli-N,N'-dikloorihydantoiinin kanssa puskuroidussa asetoniliuoksessa, lämpötilassa noin -5°C -noin 5°C, 60 minuutin ajan.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä liittyy kokonaissyntee-4 6 siin 6-halogeeni- A ' -pregnadieeni-11/3,17(X,21-trioli-3,20-dionien ja 6-halogeeni- a7 '^'^-pregnatrieeni-11/3,17Oc.,21-trioli-3,20-di-onin, erityisesti 6-kloori-yhdisteiden valmistamiseksi, joita on ku- 11 65783 vattu US-patentissa 3 232 965 (Ringold et ai.). Sekä dieeneillä että trieeneillä on tulehduksia ehkäisevä vaikutus ja alhainen suolan retentio. Menetelmä on käyttökelpoinen myös valmistettaessa 16CX,17CL-asetonidi-sarjän yhdisteitä ja muita yhdisteitä käyttämällä lähtö-yhdisteinä edellä mainittuja yhdisteitä.
Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön mukaisen menetelmän valaisemiseksi (esimerkit II, III, V, VI ja VII ovat vertailu-esimerkkejä) .
Esimerkki I
20 g kortisoli-21-asetaattia lisättiin seokseen, jossa oli 100 ml vedetöntä etanolia ja 100 ml etyleeniglykolidimetyylieette-riä (glyymiä). Liuos lämmitettiin 40°C:seen ja lisättiin 2 g p-to-lueenisulfonihappoa (PTSA) ja sen jälkeen 24 g trietyyliortoasetaat-tia. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa, kunnes liukeneminen oli tapahtunut ja sen jälkeen sekoitettiin vielä 20 minuuttia 40°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 2 ml pyridiiniä. Reaktioseos kaadettiin hitaasti seokseen, jossa oli 520 ml vettä ja 52 ml heksaania. Seoksen oltua 30 minuuttia 0 - 5°C:ssa tuote suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä, sitten 50 ml:11a heksaania ja kuivattiin vakuumissa 40°C.ssa. Saanto oli 90 - lähes 100 %.
Kun noudatettiin muuten esimerkin I mukaista menettelytapaa, mutta happokatalysaattorina käytettiin PTSA:n asemesta 2 g trifluo-rietikkahappoa tai 2 g rikkihappoa, saatiin vastaavia saantoja.
Esimerkki II (vertailuesimerkki) Tämän esimerkin suorituksen tarkoituksena on osoittaa tämän keksinnön mukaisen menetelmän ja tarkoitukseen nykyisin käytetyn tunnetun menetelmän saantojen ja tuotteiden väliset erot. Tässä ver-tailuesimerkissä 10 g kortisoli-21-asetaattia lisättiin seokseen, jossa oli 100 ml vedetöntä etanolia, 10 ml trietyyliortoformiaattia ja 0,300 g 2,4-dinitrobentseenisulfonihappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Reaktio-seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja lisättiin 1 ml pyridiiniä. Liuos väkevöitiin puoleen tilavuudestaan ja lisättiin 10 ml vettä. Väkevöintiä jatkettiin, kunnes tapahtui kiteytyminen. Lisättiin noin 100 ml vettä ja tuote suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin vastaavaa 3-enolieetteriä. Tässä erikoistapauksessa ilmaantui hiukan dehydraatiotuotetta, jota ei tapahtunut 12 6 5 7 8 3 lainkaan esimerkissä I ja tässä menetelmässä jäi jäljelle noin 10 % reagoimatonta ainetta samoin kuin pieni määrä muita ei-toivottuja tuotteita verrattuna esimerkkiin I, jossa jäljelle jäi oleellisesti vähemmän reagoimatonta ainetta, mikä todettiin levykromatografisen määrityksen (TLC) perusteella.
Esimerkki III (vertailueslmerkkl) Tämä esimerkki osoittaa, että trietyyliortoasetaatin läsnäolo on tarpeen, jotta keksinnön mukainen menetelmä olisi toteutettavissa. Tässä esimerkissä käytettiin muuten tarkalleen esimerkin I mukaista tekniikkaa ja ainemääriä, mutta trietyyliortoasetaatti korvattiin trietyyliortoformiaatilla. Lopputuotteiden levykromatografi-sesti (TLC) suoritettu analyysi osoitti, että jäljellä oli yhä pieni määrä lähtöainetta, mutta lisäksi oleellinen määrä välituotteita ja 9(11i noin 10 - 15 % A -dehydraatio-tuotetta.
Esimerkki IV
20 g kortisolia lisättiin seokseen, jossa oli, samoin kuin esimerkissä I, 100 ml vedetöntä etanolia ja 100 ml etyleeniglykoli-dimetyylieetteriä. Tässä esimerkissä noudatettiin muilta osin esimerkissä I esitettyä menetelmää, mutta nyt käytettiin 0,3 g 2,4-di-nitrobentseenisulfonihappoa ja 10 g trietyyliortoasetaattia. Tulokset osoittivat reaktion tapahtuneen pääasiallisesti täydellisesti ja sen kuluessa muodostui noin 15 % 3-enolieetterin 17,21-ortoeste-riä. Tämän tuotteen läsnäololla ei ole haitallista vaikutusta keksinnön mukaisessa menetelmässä, koska tuotteen voidaan antaa reagoida edelleen ja reaktiosarjän päätyttyä 17,21-ortoesteri voidaan hydrolysoida helposti, jolloin muodostuu haluttua vastaavaa 11 ,6,17 Ot,21-trihydroksisteroidia.
Esimerkki V (vertailueslmerkkl)
Noudatettiin muuten samaa menettelyä kuin esimerkissä III, mutta ei käytetty lainkaan etyleeniglykolidimetyylieetteriä. Reaktio-sarjan päätyttyä jäljelle oli jäänyt vielä oleellinen määrä, eli noin 10 % alkuperäistä reagoimatonta lähtöainetta. Täten tämäkin korostaa trietyyliortoasetaatin läsnäolon tarpeellisuutta, jotta reaktio kulkisi loppuun.
65783
Esimerkki VI (vertailuesimerkki) Tämä esimerkki osoittaa, että US-patentin 3 087 927 mukaisella menetelmällä ei saada haluttua tuotetta.
Jotta voitaisiin edelleen osoittaa trietyyliortoasetaatin läsnäolon merkitys ja myöskin sen seikan merkitys, että liuottimen pääosa on etanolia, 30 g kortisoli-21-asetaattia suspendoidaan liuokseen, joka oli valmistettu 300 mlssta dioksaania, 30,0 ml:sta tri-metyyliortoformiaattia ja 1,20 ml:sta vedetöntä metanolia. Voimakkaasti sekoitettuun suspensioon lisätään tiputtamalla 0,60 ml väkevää rikkihappoa. Suspensio ohenee jatkuvasti ensimmäisten 5 minuutin kuluessa ja täydellinen liukeneminen on tapahtunut 6 minuutissa. Lisätään 1,80 ml pyridiiniä, minkä jälkeen heikko vaaleanpunainen väri häviää välittömästi ja muodostunut liuos on väriltään vaalean keltainen. Tähän saakka prosessi suoritetaan huoneen lämpötilassa. Jäähtynyt reaktioliuos pannaan erotussuppiloon, jonka kärki upotetaan suuressa dekantterilasissa olevan vesi-jää-seoksen, jonka tilavuus on 300 ml, pinnan alapuolelle. Reaktioseos lisätään hitaasti 2-3 tunnin kuluessa voimakkaasti sekoitettuun jää-vesi-seokseen. Muodostuneen kiinteän aineen annetaan olla liuoksessa 5°C:ssa yön ajan ja sen jälkeen se erotetaan suodattamalla. Tuote pestään hyvin vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 28,7 g tuotetta. Tuot- 9(11) teen TLC-analyysi osoitti, että lopputuote on Δ -21-asetaattia»
Esimerkki VII (vertailuesimerkki) Tässä esimerkissä noudatettiin muuten samaa menettelyä kuin esimerkissä VI, mutta metanolin asemesta käytettiin vedetöntä etanolia, ja trimetyyliortoformiaatin asemesta käytettiin trietyyliorto-asetaattia. Noudatettaessa esimerkin VI menettelyä ei tapahtunut reaktiota juuri lainkaan. Tämä osoittaa, miten tärkeää on, että pääosa liuottimesta on etanolia, ja ettei US-patentin 3 086 927 mukainen menetelmä anna toivottua tulosta.
Edellä esitetyistä esimerkeistä ja taulukosta I voidaan täten havaita, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, jossa steroidin annetaan reagoida trietyyliortoasetaatin kanssa liuottimessa, jonka pääosan muodostaa etanoli ja vähäisemmän osan hapetettu hiilivety-liuotin, kuten esimerkiksi glyymi, saavutetaan tuloksia, jotka ovat parempia kuin tunnetuilla menetelmillä saadut.
14 65783
Taulukko I
** , + ΤΕΌΑ TEöF I Etanoli Glyymi H CAT Tulokset I Keksintö X X X X Reaktio täydellinen II Aikaisempi tapa X X X Reaktio epätäydelli nen III Aikaisempi tapa X X X X Reaktio epätäydelli nen, A? ^ ^-dehydraa-tiotuotetta •ff IV Keksintö X XXX Reaktio täydellinen, hierrän 17,21-ortoes-teriä (ei haitallista) V Aikaisempi tapa - X X X Reaktio epätäydelli nen VI Aikaisempi tapa Vähän Diok- Vain Δ ' -dehydraa- (US 3 087 927) - IMOF metano- saani X tiotuotetta lia VII Aikaisempi tapa Vähän Diok- (US 3 087 927) X me ta- saani X Ei reaktiota ! nolia * TMOF = triroetyy li-ortoformiaatti; metanolia alle 1 %; liuottimien pääosana käytetty dioksaania.
TEOA = trietyyliortoasetaatti TEOF = trietyyliortoformiaatti H+CAT = happokatalysaattori - vaihtoehdot nähtävissä kussakin esimerkissä X = läsnä ollut aine = ainetta ei ollut läsnä Lähtöaineena käytetty kortisolia is 65783
Esimerkki VIII
Seuraavien reaktioiden sarja vastaa erityisen tehokasta menetelmää 6-kloori-£^-pregneeni-11/>,17 Oi,21-trioli-3,20-dionin valmistamiseksi kortisolista.
Kortisoli-21-asetaatin valmistus
Reaktio: ch2oh CH2OAc C=0 C=0
CH CH
HO\/\/k--0» HO.
φΤ T I chT
Menettelytapa:
Litran pulloon pannaan 400 ml pyridiiniä ja lisätään 100 g (0,276 moolia) hydrokortisonia (kortisolia), joka alkaa liueta. Pitäen lämpötila 30°C:n alapuolella 10 minuutin aikana lisätään 163,3 g (1,59 moolia) etikkahappoanhydridiä. Seoksen annetaan olla tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on päättynyt. Reaktioseok-seen lisätään hitaasti 300 ml vettä pitäen lämpötila 40°C:n alapuolella. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 20 minuuttia ja siirretään sitten 3 litran pulloon. 20 minuutin kuluessa lisätään 1500 ml natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Seos jäähdytetään 10°C:seen, pidetään siinä tunnin ajan ja suodatetaan. Tuote pestään vedellä ja kuivataan 50 - 60°C:ssa vakuumissa. Saanto: 110,4 g (110,4 paino-%; 99,2 % teor. määrästä).
ie 65783
Reaktio trietyyllortosetaatin kanssa 3-enolieetterin muodostamiseksi ja sitä seuraava 6-aseman klooraus Reaktio: CH2OAc . CH2OAc " c=0 C=0
HO ^ _ L_ —OH I
HO s. /k-- °H
h+ L
CH,OAc c=o
Ha lane ® H0 W^LΛτ-0> -> [
Cl
Menettelytapa: 2 litran pulloon pannaan 550 ml etanolia, 330 ml 1,2-dimetok-sietaania (glymeä) ja 110,4 g (0,272 moolia) kortisoli-21-asetaattia. Seos lämmitetään 40 - 42°C:seen ja lisätään liuos, jossa on 9 g p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, ja sen jälkeen 116 g trietyyliortoasetaattia. Lämpötila pidetään välillä 38 - 42°C.
20 minuutin kuluttua lisätään 2,5 g p-tolueenisulfonihappoa. Seoksen annetaan olla 30 minuuttia 38 - 42°C:ssa, sitten se jäähdytetään vä- 17 65783 lille 8 - 10°C ja lisätään 12 ml pyridiiniä ja sen jälkeen liuos, jossa on 2,7 g natriumasetaattia 50 ml:ssa vettä. Vaaleankeltainen liuos kaadetaan seokseen, jossa on 14 g natriumasetaattia, 2,450 ml vettä ja 288 ml heksaania, minkä jälkeen jäähdytetään 10°C:seen, pidetään siinä 20 minuuttia, suodatetaan ja pestään 800 ml:11a vettä, jossa on 1 g natriumasetaattia, ja sen jälkeen 220 ml:11a heksaania.
Märkä kakku (noin 200 g) pannaan kylmään seokseen (10°C), jossa on 13,7 g natriumasetaattia liuoksessa, jossa on 184 ml vettä ja 440 ml asetonia, ja jäähdytetään välille 0 - 5°C. Lisätään samalla pitäen lämpötila 5°C:n alapuolella liuos, jossa on 27 g Halane®'a (rekisteröity tavaramerkki; 1,3-dikloori-5,5-dimetyyli-hydratoiini) 120 ml:ssa asetonia. Seosta pidetään 45 minuuttia 0 - 5°C:ssa, sitten lisätään liuos, jossa on 9,2 g natriumvetysulfiittia 132 ml:ssa vettä ja seos juoksutetaan hitaasti 30 minuutin kuluessa 2200 ml:aan vettä ja jäähdytetään välille 0 - 5°C, pidetään siinä tunnin ajan, suodatetaan ja kuivataan 45 - 50°C:ssa vakuumiuunissa. Saanto: 107,2 g (97,1 paino-%; 89,5 % teor. määrästä).
Claims (1)
18 65783 Patenttivaatimus 4 Uusi menetelmä 6-halogeeni-11/5-hydroksi-Δ -pregneeni-3-onien valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on ch2r c=o I 1 H0 -R 2 ^y_r s x jossa R on H, OH, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyylieetteri- tai alkyyliesteriryhmä, R on H, OH tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliesteriryhmä, R^ on H, Ot-CH_, tai /&-CH-, tai R^ ja R^ Υ*1- ---O r4 j 4 5 dessä muodostavat ryhmän___CK^R^' 3ossa R ja R toisistaan riip pumatta merkitsevät vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää, ja X on F, Cl tai Br, muodostamalla kaavan II CH2R c=o I i HO v /k- - R o \wv/R^ II s V. H mukaisen yhdisteen enolieetteri, jossa kaavassa R, R ja R merkit sevät samaa kuin edellä, ja liittämällä saatuun enolieetteriin, jonka kaava on 19 6 5 7 8 3 ch2r OO HOv Jr- -r1 5 R* III C.H.O^ <T 2 5 * H 1 2 ]ossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 6-halogeeniryhraä, ja hydrolysoimalla tarvittaessa mahdollinen esterisuojaryhmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen enolieetteri valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan tri-etyyliortoasetaatin kanssa katalyyttisesti vaikuttavan määrän vahvaa happoa läsnäollessa liuotinseoksessa, joka sisältää ainakin noin 40 paino-% etanolia ja enintään noin 60 paino-% etanolin kanssa sekoittuvaa liuotinta, edullisesti dimetyloitua etyleeniglyko-lia, kuten etyleeniglykolidimetyylieetteriä, lämpötilassa 0 - 100°C, edullisesti 20 - 40°C. 20 65783 Nytt förfarande för framställning av 6-halogen-11/3-hydroxi-^-pregnen-3-oner med forme In ch2r C=0 H0 2 X i vilken R betecknar H, OH, en alkyleter- eller alkylestergrupp med 1 - 6 kolatomer, R betecknar H, OH eller en alkyestergrupp med 1 - 2 12 6 kolatomer, R betecknar H, Cx-ch, eller /fl-CH_, eller R och R ___q·^ ^4 4·^ 5 tillsammans betecknar gruppen___o^^R^' R oc^ R oberoende av varandra betecknar väteatomer eller en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer, och X är F, Cl eller Br, genom att bilda en enoleter av en förening med formeln II ch2r c=o H0 r1 2 ^ ^ ηρ-'νν-Ή xx H
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI802063A FI65784C (fi) | 1975-02-18 | 1980-06-27 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 11beta-hydroxi- 4,6- och 1,4,6-pregnadi- och trien-3-oner |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/550,245 US3956349A (en) | 1975-02-18 | 1975-02-18 | Process for preparing 3-enol ethers of 11β-hydroxy-Δ4 -pregnene-3-ones and derivatives thereof |
| US55024575 | 1975-02-18 | ||
| FI760274 | 1976-02-05 | ||
| FI760274A FI54713C (fi) | 1975-02-18 | 1976-02-05 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 3-enoletyleter av 11beta-hydroxi-4-pregnen-3-oner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781185A7 FI781185A7 (fi) | 1978-04-18 |
| FI65783B FI65783B (fi) | 1984-03-30 |
| FI65783C true FI65783C (fi) | 1984-07-10 |
Family
ID=26156782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781185A FI65783C (fi) | 1975-02-18 | 1978-04-18 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6-halogen-11beta-hydroxi- 4-pregnen-3-oner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI65783C (fi) |
-
1978
- 1978-04-18 FI FI781185A patent/FI65783C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI65783B (fi) | 1984-03-30 |
| FI781185A7 (fi) | 1978-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| KR100430312B1 (ko) | 스테로이드유도체케탈의제조방법 | |
| KR100274368B1 (ko) | 16알파-메틸 스테로이드의 제조 방법 | |
| HU216638B (hu) | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására | |
| US20070129332A1 (en) | Processes to prepare eplerenone | |
| HUT64362A (en) | Process for producing 9-alpha-hydroxy-11-beta-bridged steroides and pharmaceutical preparatives containing said compounds | |
| FI65783C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6-halogen-11beta-hydroxi- 4-pregnen-3-oner | |
| EP0004765B1 (en) | Corticosteroid anti-inflammatory agents, their use and methods for their preparation | |
| US20030181742A1 (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| US3378549A (en) | 2, 3-acetonides of polyhydroxy bis norchol-7-enoic acid derivatives | |
| US7417140B2 (en) | 7α-Hydroxyacetyl and 7α-Hydroperoxyacetyl-substituted steroid compounds | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| FI65784C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 11beta-hydroxi- 4,6- och 1,4,6-pregnadi- och trien-3-oner | |
| HU203768B (en) | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides | |
| JPH0121840B2 (fi) | ||
| US3272797A (en) | Cyclic acetals and ketals of the 6alpha-methylpregnane series and process for preparing same | |
| US3711521A (en) | 17alpha-hydroxy and acyloxy substituted-9alpha-methyl-19-norprogesterones | |
| SU446965A1 (ru) | Способ получени триеновых стероидных соединений | |
| US3933870A (en) | Synthesis of A-ring aromatic steroids | |
| AU636433B2 (en) | Process for dehydrating corticosteroid intermediates | |
| RU2339642C9 (ru) | Способы получения эплеренона | |
| JPS6365079B2 (fi) | ||
| KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
| KR101249095B1 (ko) | 에스트론 및/또는 에스트라디올 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0753604A (ja) | シクロデキストリン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX (USA) INC |