KR101249095B1 - 에스트론 및/또는 에스트라디올 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

일반식 (Ⅰ)의 화합물로부터 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 식 (Ⅰ)의 화합물을 알칸올 용매 존재하에서 2-클로로-5-니트로벤조페논과 알칼리 조건하에서 반응시켜, 식 (Ⅱ)의 화합물이 이 알칸올 용매로부터 직접 결정화되는 것인 제조 방법:

상기 식에서 R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

상기 식에서 R_1, R_2, R_3, R₅ 및 R₆는 상기 정의와 같고, R₄는 수소이다.

상기 방법으로부터 얻을 수 있는 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 알칸올의 복합체 및 상기 방법 또는 복합체가 사용되는 방법.

Description

에스트론 및/또는 에스트라디올 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF ESTRONE AND/OR ESTRADIOL-DERIVATES}

본 발명은 3-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 유도체로부터 △^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르 유도체를 제조하는 방법; 이 방법으로 생성되는 복합체 및 이러한 방법 또는 생성된 복합체가 사용되는 방법에 관한 것이다.

에스트론 및 에스트라디올과 같은 A-고리 방향족 스테로이드의 치료적 가치는 잘 알려져 있다. 스테로이드 그 자체 외에도, 이러한 스테로이드의 유도체 또한 치료적 가치를 갖는 것으로 확인되었다. 이러한 관점에서, 특히 2-메톡시-3,17β-에스트라디올과 같은 에스트론 및 에스트라디올의 2-알콕시-유도체는 언급할 필요가 있다.

1,3,5(10)-에스트라트리엔-2,3,17β-트리올-2-메틸-에테르로도 불리는 2-메톡시-3,17β-에스트라디올은 에스트라디올의 내인성 대사체이다. 2-메톡시-3,17β-에스트라디올은 낮은 에스트로겐 활성을 가지지만, 이하에서 기술하게 되는 항암 활성과 같은 중요한 다른 생물학적 효과를 갖는 것이 확인되었다.

US-B-5,504,074, US-B-5,66,143 및 US-B-5,892,069는 2-메톡시-3,17β-에스트라디올을 이용하여 비정상적 세포분열을 특징으로 하는 포유류의 질병 치료 방법을 기술하고 있다. 또한 WO-A-02/42319는 비정상적 혈관신생을 특징으로 하는 질환치료용 2-메톡시-3,17β-에스트라디올에 대해 기술하고 있다.

부적절한 세포분열은 암, 동맥경화, 고형종양 증식, 혈관 기능부전, 자궁내막증, 망막변성, 관절병증, 및 비정상적 창상 치유를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 다양한 질병의 특성이다. 또한, 세포분열은 배아의 정상적 발생, 황체 형성, 자궁 내막의 주기적 증식, 창상 치유 및 염증과 면역 반응을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 폭넓게 다양한 생물학적 기능에 있어 중요하다.

미국특허 제5,521,168은 안압을 낮추는데 2-메톡시-3,17β-에스트라디올을 사용하는 것에 대해 기술하고 있다. 2-메톡시-3,17β-에스트라디올은 또한 문헌[Banerjee, S.K. et al. , Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 39, March 1998]에 보고된 바와 같이, 피셔 344 쥐(Fisher 344 rats)에서 에스트로겐에 의해 유도되는 뇌하수체 종양 혈관신생을 억제하고 종양성장을 억제한다.

2-메톡시-3,17β-에스트라디올의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 문헌[J. Am. Chem. Soc.,1958년 3월 5일, 페이지 1213-1216]에 게재된 J. Fishman의“2-메톡시에스트로겐의 합성”이란 표제의 논문은 에스트라디올에서 출발하는 2-메톡시-에스트라디올의 제조에 대하여 기술하고 있다. 기술된 방법의 제1단계는 2-클로로-5-니트로벤조페논으로 에스트라디올을 이의 니트로벤조페논 에테르로 에테르화하는 단계를 포함한다. 그러나, 이 단계에 대하여 기술된 방법은, 매우 번거롭 고, 출발 화합물 에스트라디올의 턴오버당 약 45% m/m의 비교적 낮은 수율을 가져온다. 2-클로로-5-니트로벤조페논으로 에스트라디올을 에테르화하는 단계는 수산화칼륨 에탄올 용액에서 이루어진다. 48시간 동안 환류한 후, 상기 용액을 절반 부피로 농축시키고 수산화나트륨 용액에 붓는다. 이후 상기 현탁액을 클로로포름으로 3회 추출하고 건조한 후에 황색 점성 오일을 얻는다. 상기 오일을 1:1 석유 에테르-벤젠 혼합물에 용해시키고, 알루미나에서 크로마토그래피한다. 벤젠으로의 용리는 그 위에 에스트라디올 니트로벤조페논 에테르로서 결정화된 에테르 가루가 있는 오일을 생성한다.

다음 단계에서, 에스트라디올 니트로벤조페논 에테르는 아세틸화되고, 산화 및 메틸화를 거쳐 2-메톡시-17β-아세톡시- △^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르가 생성된다. 이로부터 최종 화합물인 2-메톡시-3,17β-에스트라디올이 열 알칼리 가수분해 또는 피페리딘 분열 후 에탄올 수산화칼륨으로의 가수분해 중 하나에 의하여 제조된다.

상기 방법의 단점은 제1단계가 매우 시간 소모적이고, 60시간까지 걸릴 수도 있다는 것이다. 이러한 시간 소모적인 방법의 단계는 상기 방법이 산업적인 규모로 적용될 때에 특히 불리하다. 또한, 상기 제1단계는 45% m/m뿐인 비교적 낮은 수율을 가져온다.

유리하게도, 상기 제1단계가 경제적으로 유리한 시간틀 내에서 산업적인 규모로 실행되도록 하는 방법이 이제 발견되었다. 본 발명에 따른 방법으로, 제1단계 는 20시간 내에, 바람직하게는 10시간 내로도 수행가능하다. 또한 더 높은 수율이 얻어질 수 있다.

[발명의 요약]

본 발명에 의해서, 하기 일반식 Ⅰ의 화합물로부터 하기 일반식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 방법으로서, 식 Ⅰ의 화합물을 알칸올(alkanolic) 용매 존재하에서 2-클로로-5-니트로벤조페논과 알칼리 조건하에서 반응시켜 식 Ⅱ의 화합물이 상기 알칸올 용매로부터 직접 결정화되는 제조 방법이 제공된다:

상기 식에서 R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

상기 식에서 R_{1 ,} R_{2 ,} R_{3 ,} R₅ 및 R₆는 상기 정의와 같고, R₄는 수소이다.

본 발명에 따른 방법은 상기 방법의 산업적인 규모로의 적용을 경제적으로 유리하게 만드는 유리한 공정 시간의 감소를 가져온다.

또한, 본 발명에 따른 방법은 신규하다고 여겨지는 알칸올과 일반식 Ⅱ의 화합물의 복합체를 생성한다. 따라서, 본 발명은 또한 알칸올과 하기 일반식 Ⅱ의 화합물의 복합체로서, 이러한 알칸올 내 용액으로부터 일반식 Ⅱ의 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 방법으로부터 얻을 수 있는 복합체를 제공한다:

상기 식에서 R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆ 는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.

[도면의 간단한 설명]

하기 도면은 본 발명을 설명하기 위하여 첨부되었다:

도 1:

17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르-이소프로판올 복합체의 결정 구조.

도2:

17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르-에탄올 복합체의 결정 구조

[발명의 상세한 설명]

본 발명에 따른 방법에서, R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기일 수 있다. 하이드로카빌기는 하나 이상의 탄소 원자 뿐만 아니라 하나 이상의 수소 원자를 포함하는 기로 이해한다. 이러한 기의 예는 치환 또는 비치환 알킬, 아릴, 알킬아릴 및 아릴알킬기를 포함한다. 바람직하게는 하이드로카빌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 가장 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 기는 예를 들어 S, O, F, Br, Cl, I, P 또는 N과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함할 수 있다. 하이드로카빌기의 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 메틸 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 페닐, 벤질 및 톨릴을 포함한다. 다른 구체예에서, R₁은 하이드록시기인 반면 R₂는 수소이다.

R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기일 수 있다. 하이드로카빌기의 예는 상기 R₁ 및 R₂ 에서 기술한 것과 같다. 다른 구체예에서, R₅ 및 R₆는 모두 수소이다.

특정 구체예에서, 본 발명은 일반식 Ⅰ의 화합물 및 일반식 Ⅱ의 화합물에서 R₁이 하이드록시기이고 R₂는 수소이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 수소기인 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 식 Ⅰ의 화합물은 3,17β-에스트라디올이고; 식 Ⅱ의 화합물은 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르이고; 그리고 본 발명은 3,17β-에스트라디올로부터 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르의 제조 방법을 제공하며, 상기 3,17β-에스트라디올을 알칸올 용매 존재하에서 2-클로로-5-니트로벤조페논과 알칼리 조건하에서 반응시켜서, 이러한 알칸올 용매로부터 직접 결정화되는 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 생성한다.

본 발명의 방법에서, 알칸올 용매로 사용되는 알칸올은 어떠한 알칸올도 될 수 있다. 알칸올은 모노-알칸올 또는 예를 들어 알카디올 또는 알카트리올과 같은 폴리알칸올이 될 수 있다. 한 구체예에서, 알칸올은 모노-알칸올이다. 다른 구체예에서, 알칸올은 1 내지 6개의 C-원자를 포함하는 C1-C6-모노알칸올이다. 알칸올의 적절한 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, n-펜탄올, 이소-펜탄올, tert-펜탄올 및 헥산올을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 알칸올은 2 내지 6개의 C-원자를 포함하는 C2-C6 모노-알칸올이고, 또 다른 구체예에서는, 알칸올은 바람직하게는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 tert.-부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 C2-C4 모노-알칸올이다. 또 다른 구체예에서, 알칸올은 에탄올 또는 프로판올이다. 특히 이소프로판올이 본 발명의 방법에 매우 적합함이 밝혀졌다.

또 다른 구체예에서, 60 내지 100℃ 범위, 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 100℃ 범위의 끓는점을 갖는 알칸올이 본 발명의 방법에 사용된다. 이러한 알칸올은 예를 들어 60℃ 내지 100℃ 범위 또는 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 100℃ 범위와 같은 비교적 높은 반응 온도의 유리한 사용을 가능하게 한다.

다른 구체예에서, 일반식 I의 화합물의 함량에 대한 알칸올 용매의 함량의 중량비는 1:5 내지 1:50 범위 더욱 바람직하게는 1:10 내지 1:20의 범위 내에 있다.

또 다른 구체예에서, 2-클로로-5-니트로벤조페논의 함량에 대한 일반식 I의 화합물의 함량의 몰 비는 1:2 내지 2:1 범위, 더욱 바람직하게는 1:0.9 내지 1:1.5 범위 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 이 몰 비는 1:1 내지 1:1.4 범위, 더욱 바람직하게는 1:1.1 내지 1:1.3 범위 내에 있다.

알칼리 조건의 반응에 의한다는 것은 일반식 I의 화합물이 염기의 존재하에 2-클로로-5-니트로벤조페논과 반응된다는 것으로 이해된다. 적절한 염기는 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 리튬 디-이소프로필-디아미드를 포함한다. 한 구체예에서, 식 I의 화합물은 염기성 알칸올 용액에 용해되고, 그 후 2-클로로-5-니트로벤조페논이 상기 용액에 첨가되고 반응이 일어난다. 상기 반응은 대기압하에서 일어날 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 반응은 알칸올의 환류 온도에서 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 이 온도는 60 내지 100℃ 범위 내에 있다. 반응 후에 반응 혼합물은 고형 부산물을 제거하기 위해 여과될 수 있다.

이어서 일반식 II의 화합물은 알칸올 용액으로부터 직접 결정화된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 식 II의 화합물이 알칸올 복합체, 즉 알칸올과 식 II의 화합물의 복합체로서 알칸올 용매로부터 직접 결정화되는 상기한 방법을 제공한다. 알칸올 복합체는 바람직하게는 적어도 부분적으로 결정 입자로서 존재한다. 결정 입자는 각각의 분자가 규칙적인 패턴으로 정렬된 고형 물질의 침전물이다. 생성된 입자는 결정 또는 결정의 조각으로 구성된다. 후자의 경우에는, 여러 조각들이 비결정성 영역으로 분리될 수 있다.

이러한 복합체 또한 신규하며, 따라서 본 발명은 또한 상기한 복합체를 제공한다는 것이 밝혀졌다.

바람직한 구체예에서, 상기 복합체는 R₁은 하이드록시기이고 R₂는 수소이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중결합 산소이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 수소기인, 일반식 II의 화합물과 알칸올의 복합체이다. 다른 구체예에서, 이러한 복합체 내의 알칸올은 상기한 바와 같은 C2-C6 모노-알칸올이다. 또 다른 구체예에서, 상기 알칸올은 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.

더욱 바람직한 구체예에서, 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르와 이러한 알칸올과의 신규 복합체가 제조된다. 알칸올이 에탄올 및 이소프로판올인 이러한 복합체의 예를 도 1 및 도 2에 도시하였다.

본 발명에 따른 신규 방법 및/또는 복합체는 이후의 단계, 예를 들어 에스트론 및 에스트라디올의 2-알콕시-유도체, 예를 들어 2-메톡시 에스트론 또는 2-메톡시 에스트라디올의 제조를 위한 이후의 단계에서 유리하게 이용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 단계로 하기 일반식 II의 화합물로부터 일반식 III 화합물을 제조하는 방법으로서, 일반식 II의 화합물은 알칸올 복합체로서 공급되는 것인 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서, R'₁은 식 O-C(O)-R₇의 에스테르기이고, 여기서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R'₃는 하이드록시기이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆ 는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

상기 식에서, R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆ 는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.

다른 구체예에서, 일반식 II 및 일반식 III의 화합물에서 R₂, R₅ 및 R₆는 모두 수소이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 알칸올 복합체에서 알칸올이 C2-C6 모노-알칸올인 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 상기 알칸올은 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올과 같은 C2-C4 모노-알칸올이다.

또 다른 구체예에서, 출발 화합물이 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르와 이소프로판올 또는 에탄올과의 복합체로서 공급되는 방법이 제공된다.

일반식 III의 화합물, 및 특히 2-하이드록시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르의 제조 방법은 당업계에 공지된 어떠한 방법으로도 수행될 수 있으며, 예를 들어 J. Fishman이 “2-메톡시에스트로겐의 합성”이란 표제의 그의 논문에서 언급한 것과 같은 아세틸화 및/또는 산화를 포함한다. 상기 방법은 예를 들어 피리딘을 용매로서 사용하는 3,17β-에스트라디올의 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 아세틸화하여, 비결정 17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 생산하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 후자 물질은 예를 들어 이후 과산화수소로 산화되어, 2-하이드록시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 생성할 수 있다.

다른 구체예에서, 이러한 방법에 있어서 아세틸화 및 산화 단계는 원 포트(one pot)로 결합되는 것이 유리하다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 일반식 II의 화합물로부터 하기 일반식 III의 화합물을 제조하는 원-포트 제조 방법으로서,

a) 산 무수물에 용해되는 제1산의 존재하에서, 일반식 II의 화합물을 과량의 식 R₇-C(O)-O-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산 무수물과 반응시켜서, 일반식 II의 화합물 내의 R₁ 하이드록시기를 에스테르화하여; 제1산, 일반식 II의 화합물의 17β-에스테르 유도체, 식 HO-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산, 및 잔류 산 무수물을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;

b) 상기 잔류 산 무수물을 식 HO-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산으로 변화시키기에 충분한 양의 물을 첨가하여; 제1산, 일반식 II의 화합물의 17β-에스테르 유도체, 식 HO-C(O)-R₇의 산, 및 선택적으로 잔류 물(water)을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;

c) 제2산을 첨가하여, 이러한 산과 일반식 II의 화합물의 17β-에스테르 유도체의 복합체를 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;

d) 30분의 시간 내에서, 유기 퍼옥소산(peroxoic acid)의 첨가(선택적으로 현장에서(in-situ) 제조됨)에 의해 17β-에스테르 유도체 내의 R₃ 수소기를 산화시켜; 일반식 Ⅲ의 화합물, 식 HO-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산, 및 선택적으로 잔류 물 및/또는 유기 퍼옥소산을 포함하는 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서, R'₁은 식 -O-C(O)-R₇의 에스테르기이고, R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R'₃는 하이드록시기이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

상기 식에서 R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.

상기 원 포트 내에서 아세틸화 및 산화의 결합은 경제적인 이점만 갖는 것은 아니다. 상기 방법은 결정, 고형 생성물을 직접 생성한다는 이점과 상기한 J. Fishman의 논문에서 기술된 바와 같은 점성의 오일 또는 피리딘으로 작업하는 것을 피할 수 있게 해준다는 이점을 갖는다.

다른 구체예에서, R₇은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R₇은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R₇은 메틸기를 나타내고, 따라서 단계 a)의 산 무수물이 아세트산 무수물이고; 17β-에스테르 유도체가 17β-아세톡시 유도체이고; 그리고 식 HO-C(O)-R₇의 산이 아세트산이다.

다른 구체예에서, 과량의 산 무수물은 동시에 용매로서 사용될 수 있다. 단계 a)의 산 무수물은 일반식 II 화합물의 양에 대하여 적어도 등량 이상의 양으로 존재한다. 더 많은 양이 사용될 수 있더라도, 산 무수물의 양을 일반식 II 화합물의 양에 대하여 약 100 몰당량까지로 선택하는 것이 실용적인 목적에서 바람직할 것이다. 다른 구체예에서, 일반식 II 화합물에 대한 산 무수물의 양의 몰 비는 5:1 내지 50:1의 범위 내에 있다.

다른 구체예에서, 단계 a)에서 언급한 제1산은 25℃ 수용액에서 측정했을때 4이하, 바람직하게는 3이하, 더욱 바람직하게는 2이하의 pKa 값을 갖는 산이다. 제1산으로 사용될 수 있는 산의 예는 인산, 황산, 수소 할라이드, 술폰산 및 트리플루오로아세트산과 같은 할로겐화 카르복시산을 포함한다. 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, tert-부탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산이 특히 바람직하다.

단계 a)에서의 반응 후에, 일정양의 식 HO-C(O)-R₇의 산아 이미 존재한다. 다른 구체예에서, 단계 a)의 잔류 산 무수물과 반응하여 산 무수물이 전혀 없거나 실질적으로 없도록 하기 위해 충분한 양의 물이 단계 b)에서 첨가된다. 첨가되는 물의 양은 바람직하게는 첨가 후에 거의 모든 물이 산 무수물과 반응하여 1.0 % v/v이하, 더 바람직하게는 0.1 내지 1.0% v/v의 물이 남아 있는 정도이다.

다른 구체예에서 단계 c)의 제2산은 25℃ 수용액에서 2이하, 또 다른 구체예에서는 1이하의 pKa를 갖는 산이다. 사용될 수 있는 산의 예는 질산, 황산 및 과염소산을 포함한다. 특정 구체예에서 제2산은 황산이다.

다른 구체예에서 단계 d)의 유기 퍼옥소산은 예를 들어 메탄 퍼옥소산, 에탄 퍼옥소산, 프로판 퍼옥소산, 부탄 퍼옥소산, 펜탄 퍼옥소산 및 헥산 퍼옥소산과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 유기 퍼옥소산이다. 바람직한 구체예에서, 유기 퍼옥소산은 에탄 퍼옥소산(때로는 아세틱 퍼옥소산으로 불림)이다.

유기 퍼옥소산은 이와 같이 첨가될 수도 있고, 또는 과산화수소와 적절한 제2산을 반응시켜서 반응 혼합물 내에서 현장에서 제조될 수도 있다. 예를 들어, 유기 퍼옥소산은 이미 식 HO-C(O)-R₇의 산을 포함하는 반응 혼합물에 과산화수소를 첨가함으로써 R₇가 수소 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내는 식 R₇-CO₃H의 유기 퍼옥소산을 생성함으로써 현장에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 과산화수소는 아세트산을 포함하는 혼합물에 첨가될 수 있고, 이로써 현장에서 아세틱 퍼옥소산이 생성되고, 퍼옥소산은 이어서 17β-에스테르 유도체 내의 R₃ 수소기를 산화시킬 수 있다.

다른 구체예에서, 단계 d)에서 유기 퍼옥소산은 일반식 II의 출발 화합물에 대해 1:1 내지 1:5 범위의 몰 비로 첨가된다. 또 다른 구체예에서, 1:1 내지 1:2의 몰 비로 이와 같이 첨가된다.

다른 구체예에서, 유기 퍼옥소산은 25분의 시간 내에서, 또 다른 구체예에서는 20분의 시간 내에서 첨가된다. 특정 구체예에서, 유기 퍼옥소산은 15분의 시간 내에서 첨가된다. 유기 퍼옥소산이 현장에서 제조된다면, 이러한 첨가는 예를 들어 상기한 시간 내에서 과산화수소의 첨가에 의해서 달성될 수 있다.

상기 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도가 각각 단계 a) 및/또는 단계 b), c) 및/또는 단계 d)에 적용될 수 있다. 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도가 각각 a) 및/또는 단계 b), c) 및/또는 d)에 적용된다. 단계 d)에서 유기 퍼옥소산의 첨가는 바람직하게는 25℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 수행되고, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다.

또한 광범위한 압력도 적용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 단계 a) 및/또는 단계 b), c) 및/또는 d)에서 상기 반응은 대기압하에서 수행된다.

다른 구체예에서, 단계 b)의 마지막에서 단계 b)의 물과 함께 단계 a) 내의 HO-C(O)-R₆ 산의 양(리터) 대 반응 혼합물 내의 17β-에스테르 유도체의 양(kg)의 비율은 4:1 내지 6:1 범위 내에 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 a), b), c) 및 d)에 잔류 유기 퍼옥소산 및/또는 과산화수소의 중화를 포함하는 선택적인 단계 e); 및 생성물의 세척 및 정제를 포함하는 선택적인 단계 f)가 더 부가된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르로부터 2-하이드록시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 제조하는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 이러한 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:

- p-톨루엔-술폰산의 존재 하에서 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르와 아세트산 무수물을 반응시키는 단계. 이 단계는, 예를 들어 1 mol % 의 p-톨루엔-술폰산이 사용되는 동안, 예를 들어 70℃에서, 에테르에 대하여 24 몰당량의 아세트산을 사용하여 수행될 수 있다.

- 물 첨가 단계. 예를 들어 이 단계는, 예를 들어 60℃에서, 에테르에 대하여 22 몰당량의 물을 사용하여 수행될 수 있다.

- 황산 첨가 단계. 예를 들어 이 단계는, 예를 들어 33℃에서, 에테르에 대하여 15 몰당량의 황산을 사용하여 수행될 수 있다.

- 2-하이드록시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 생성하기 위하여, 30분의 시간 내에서 에탄 퍼옥소산을 첨가하는 단계. 예를 들어 이 단계는, 예를 들어 33℃에서, 에테르에 대하여 2 몰당량의 에탄 퍼옥소산을 사용하여 수행될 수 있다.

이어서 수용성 황산나트륨이 첨가될 수 있고, 생성물은 결정화되고, 아세트산나트륨으로 중성으로 세척될 수 있다. 톨루엔/챠콜(charcoal) 처리가 행해질 수 있고, 최종 생성물은 메탄올로부터 결정화될 수 있다.

일반식 III의 화합물은 이어서 하기 일반식 IV의 화합물로 알킬화될 수 있다:

상기 식에서 R'₁은 식-O-C(O)-R₇의 에스테르기이고, R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R"₃는 알콕시기이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.

다른 구체예에서, 일반식 IV의 화합물의 R₂, R₅ 및 R₆는 모두 수소이다. 또한, 또 다른 구체예에서는, R₇은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.

2-알콕시기 R"₃는 당업계에 공지된 어떤 알콕시기도 될 수 있다. 한 구체예에서 알콕시기는 C1-C6 알콕시기이고, 다른 구체예에서는 알콕시기는 C1-C4 알콕시기이다. 적절한 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시를 포함한다. 특정 구체예에서 알콕시기 R"₃는 메톡시기이다.

다른 구체예에서, 이러한 방법은 2-하이드록시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔-3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르의 2-알콕시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르로의 알킬화를 포함하고, 특정 구체예에서는 2-메톡시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르로의 메틸화를 포함한다.

일반식 IV의 화합물의 이러한 제조 방법, 특히 2-하이드록시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔-3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르의 2-알콕시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르로의 알킬화는, 예를 들어“2-메톡시 에스트로겐의 합성”이란 표제의 J. Fishman의 논문에서 기술된 것과 같은 디아조메탄의 도움으로 메틸화하는 것을 포함하여 당업계에 공지된 어떠한 방법으로도 수행될 수 있다.

그러나, 바람직한 구체예에서, 알킬화는 소위 미쯔노브 시약(Mitsunobu reagentia)이라고 부르는 것을 사용하여, 예를 들어 일반식 III의 화합물을 디알킬아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀 및 적절한 알칸올과 적절한 용매내에서 혼합하여 수행된다. 특정 구체예에서, 알칸올은 메탄올이고 알킬화는 메틸화이다. 또한, 광범위의 용매가 사용될 수 있다. 그러나, 특정 구체예에서, 사용된 용매는 톨루엔이다. 상기 반응은 다양한 온도와 압력에서 수행될 수 있다. 그러나 특정 구체예에서 상기 반응은 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도가 사용되는 동안 대기압하에서 수행될 수 있다.

일반식 IV의 화합물은 이어서 하기 일반식 V로 가수분해될 수 있다:

상기 식에서 R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R"₃는 알콕시기이고; R₄는 수소이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.

다른 구체예에서 일반식 V의 화합물의 R₂, R₅ 및 R₆는 모두 수소이다.

가수분해는 당업계에 공지된 어떤 방법으로도 수행될 수 있는데, 예를 들어 열 알칼리 가수분해 또는 피페리딘 분열 후 에탄올 수산화칼륨 가수분해에 의하여 수행될 수 있다. 이러한 열 알칼리 가수분해는 예를 들어 환류 온도에서 메탄올과 같은 알칸올에서 K₂CO₃로 수행될 수 있다.

다른 구체예에서, 이러한 방법은 2-메톡시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르와 같은 2-알콕시-17β-아세톡시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르의 2-메톡시-3,17β-에스트라디올과 같은 2-알콕시-3,17β-에스트라디올로의 가수분해를 포함한다.

따라서 본 발명은 하기 일반식 I의 화합물로부터 하기 일반식 V의 2-알콕시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 유도체를 제조하는 유리한 방법으로서, 상기의 어느 방법 및/또는 상기한 복합체를 이용하는 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서 R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R"₃는 알콕시기이고; R₄는 수소이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

상기 식에서 R₁, R_{2 ,} R_{4 ,} R₅ 및 R₆는 상기 정의와 같고, R₃는 수소이다.

본 발명에 따른 상기 방법 및/또는 복합체는 2-메톡시-3,17β-에스트라디올과 같은 2-알콕시-3,17β-에스트라디올의 제조 방법에 유리하게 사용될 수 있고, 따라서 본 발명은 또한 상기 방법 및/또는 상기 복합체가 사용되는 3,17β-에스트라디올로부터 2-알콕시-3,17β-에스트라디올과 같은 것의 제조 방법을 제공한다.

다른 구체예에서 본 발명은 하기 단계를 포함하는 3,17β-에스트라디올의 2-알콕시 유도체의 제조 방법을 제공한다:

a) 상기한 방법에 따라서 3,17β-에스트라디올을 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르로 반응시키는 단계;

b) 하나 이상의 단계로 3,17β-에스트라디올의 그 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 3,17β-에스트라디올의 2-알콕시 유도체로 반응시키는 단계.

3,17β-에스트라디올의 2-메톡시 유도체의 제조는 특히 유리한데, 왜냐하면 이 화합물의 폭넓은 적용성과 산업적 규모로 이 화합물을 제조하고자 하는 요구 때문이다.

본 발명은 이하의 실시예로 더욱 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

비교예 A

이소프로판올(1.6 L, 약 1,3 kg에 상응함)에 KOH(15.3 g, 273 mmol), 3,17β-에스트라디올(75 g, 275 mmol) 및 2-클로로-5-니트로벤조페논(69.4 g, 262 mmol)을 포함하는 용액을 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하여 480 mL 부피로 만들고, NaOH 수용액(1.0 M, 4.0 L)에 부었다. 생성물을 여과하고 디클로로메탄(750 mL)으로 녹였다. 상기 유기층을 염수(10% NaCl 수용액, 2 x 75 mL)로 세척하고, 여과하고, 상기 용매를 디에틸에테르로 치환하였다. 생성물은 50℃에서 진공으로 여과 및 건조하였 다. 수율은 3,17β-에스트라디올의 초기량에 대하여 갈색 결정(93.5 g, 188 mmol) 68% mol/mol을 구성하였다.

실시예 1

이소프로판올(1350 L, 약 1060 kg에 상응함)에 KOH(20.3 kg, 362 mol), 3,17β-에스트라디올(75 kg, 275 mol) 및 2-클로로-5-니트로벤조페논(88.5 kg, 338 mol)을 포함하는 용액을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하여 870 L 부피로 만들었다. 생성물을 50℃에서 진공으로 여과 및 건조하였다. 수율은 3,17β-에스트라디올의 초기량에 대하여 황색 결정(115.8 g, 233 mol) 85% mol/mol을 구성하였다.

생성된 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르-이소프로판올 복합체 결정의 결정 구조는 도 1에 나타낸다.

실시예 2(메탄올에서의 반응)

메탄올(550 mL, 약 435 g에 상응함)에 KOH(8.0 g, 143 mmol), 3,17β-에스트라디올(30.0 g, 110 mmol) 및 2-클로로-5-니트로벤조페논(34.5 g, 132 mmol)을 포함하는 용액을 22시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공으로 여과 및 농축하여 350 mL 부피로 만들었다. -10℃까지 냉각하여, 생성물을 결정화하였다. 생성물을 50℃에서 진공으로 여과 및 건조하였다. 수율은 3,17β-에스트라디 올의 초기량에 대하여 황색 결정(38.1 g, 76.6 mmol) 70% mol/mol을 구성하였다. 메탄올 함량은 0.2% w/w(가스크로마토그래피로 측정) 이었다.

실시예 3(에 탄올에서의 반응)

에탄올(280 mL)에 KOH(2.7 g, 48 mmol), 3,17β-에스트라디올(10.0 g, 37.7 mmol) 및 2-클로로-5-니트로벤조페논(11.5 g, 43.9 mmol)을 포함하는 용액을 3시간동안 환류에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하여 160 mL 부피로 만들었다. 6℃까지 냉각하여, 생성물을 결정화하였다. 생성물을 50℃에서 진공으로 여과 및 건조하였다. 수율은 3,17β-에스트라디올의 초기량에 대하여 황색 결정(14.0 g, 28.1 mmol) 77% mol/mol을 구성하였다. 에탄올 함량은 3.5% w/w(가스크로마토그래피로 측정) 이었다.

생성된 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르-에탄올 복합체 결정의 결정 구조는 도 2에 나타낸다.

Claims (12)

1. 하기 일반식 Ⅰ의 화합물로부터 하기 일반식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 방법으로서, 식 Ⅰ의 화합물을 알칸올 용매 존재하에서 2-클로로-5-니트로벤조페논과 알칼리 조건하에서 반응시켜, 식 Ⅱ의 화합물이 상기 알칸올 용매로부터 직접 결정화되는 것인 제조 방법:

   

   상기 식에서 R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

   

   상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₆는 상기 정의와 같고, R₄는 수소이다.
2. 제1항에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물 및 일반식 Ⅱ의 화합물에서, R₁이 하이드록시기이고 R₂가 수소이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; 그리고 R₅ 및 R₆가 수소기인 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알칸올이 C2-C6 모노-알칸올인 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 Ⅱ의 화합물이 알칸올 복합체로서 알칸올 용매로부터 결정화되는 것인 방법.
5. 알칸올과 하기 일반식 Ⅱ의 화합물의 복합체로서, 이러한 알칸올 내 용액으로부터 식 Ⅱ의 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 방법으로부터 얻을 수 있는 복합체:

   

   상기 식에서 R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.
6. 제5항에 있어서, 일반식 Ⅱ의 화합물에서, R₁이 하이드록시기이고 R₂가 수소이거나; 또는 R₁ 및 R₂가 함께 이중 결합 산소이고; 그리고 R₅ 및 R₆가 수소기인 것인 복합체.
7. 제5항에 있어서, 상기 알칸올이 C2-C6 모노-알칸올인 것인 복합체.
8. 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르 및 C2-C6 모노-알칸올의 복합체.
9. 하기 일반식 Ⅱ의 화합물로부터 하기 일반식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 방법으로서, 일반식 Ⅱ의 화합물이 알칸올 복합체로서 제공되며, ⅰ) 아세틸화 및 ⅱ) 산화 단계를 포함하는 제조 방법:

   

   상기 식에서, R'₁은 식 -O-C(O)-R₇의 에스테르기이고, R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R'₃는 하이드록시기이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

   

   상기 식에서, R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이다.
10. 하기 일반식 Ⅱ의 화합물로부터 하기 일반식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 원-포트(one-pot) 제조 방법으로서,

    

    상기 식에서, R'₁은 식 -O-C(O)-R₇의 에스테르기이고, R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 갖는 알킬기를 나타내고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R'₃는 하이드록시기이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

    

    상기 식에서, R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R₃는 수소이고; R'₄는 니트로벤조페논기이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

    a) 산 무수물에 용해되는 제1산의 존재하에서, 일반식 II의 화합물을 과량의 식 R₇-C(O)-O-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산 무수물과 반응시켜서, 일반식 II의 화합물 내의 R₁ 하이드록시기를 에스테르화하여; 제1산, 일반식 II의 화합물의 17β-에스테르 유도체, 식 HO-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산, 및 잔류 산 무수물을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;

    b) 상기 잔류 산 무수물을 식 HO-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산으로 변화시키기에 충분한 양의 물을 첨가하여; 제1산, 일반식 II의 화합물의 17β-에스테르 유도체, 식 HO-C(O)-R₇의 산, 및 선택적으로 잔류 물(water)을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;

    c) 제2산을 첨가하여, 이러한 산과 일반식 II의 화합물의 17β-에스테르 유도체의 복합체를 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;

    d) 30분의 시간 내에서, 유기 퍼옥소산(peroxoic acid)의 첨가(선택적으로 현장에서(in-situ) 제조된)에 의해 17β-에스테르 유도체 내의 R₃ 수소기를 산화시켜; 일반식 Ⅲ의 화합물, 식 HO-C(O)-R₇(상기 식에서 R₇은 수소 또는 1 내지 3개의 C 원자를 가진 알킬기를 나타냄)의 산, 및 선택적으로 잔류 물, 유기 퍼옥소산, 또는 잔류물 및 유기 퍼옥소산을 포함하는 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
11. 하기 일반식 I의 화합물로부터 하기 일반식 V의 2-알콕시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 유도체를 제조하는 방법으로서, 제1항 또는 제2항의 방법; 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 복합체; 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법; 또는 이들의 조합이 사용되는 것인 제조 방법:

    

    상기 식에서 R₁은 하이드록시기이고; R₂는 수소 또는 하이드로카빌기이고; R"₃는 알콕시기이고; R₄는 수소이고; 그리고 R₅ 및 R₆는 각각 수소 또는 하이드록시기 또는 하이드로카빌기이고;

    

    상기 식에서 R₁, R₂, R₄, R₅ 및 R₆는 상기 정의와 같고, R₃는 수소이다.
12. a) 제1항 또는 제2항의 방법에 따라 3,17β-에스트라디올을 이의 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르로 반응시키는 단계;

    b) 하나 이상의 단계에서, 3,17β-에스트라디올의 17β-하이드록시-△^{1,3,5 (10)}-에스트라트리엔 3-(2-벤조일-4-니트로)-페닐 에테르를 3,17β-에스트라디올의 2-알콕시 유도체로 반응시키는 단계로서, 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 복합체; 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법; 또는 이들의 조합이 사용되는 것인 단계

    를 포함하는 3,17β-에스트라디올의 2-알콕시 유도체의 제조 방법.

Images