CN101010332B - 用于雌酮和/或雌二醇衍生物制备的方法 - Google Patents

Abstract

制备通式II化合物的方法，其中R₁和R₂独立地为氢或羟基或烃基；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；R₃是氢；R′₄为硝基二苯甲酮基，并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基；该方法从通式I化合物起始，其中R₁、R₂、R₃、R₅和R₆的定义如上，并且R₄为氢；其中使通式I化合物在碱性条件下与2-氯-5-硝基二苯甲酮在链烷醇溶剂的存在下反应，并且使通式II化合物从该链烷醇溶剂中直接结晶出来。从上述方法得到的链烷醇与通式II化合物的复合物，以及使用上述方法或复合物的方法。

Description

用于雌酮和/或雌二醇衍生物制备的方法

技术领域

本发明涉及从3-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯衍生物制备Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚衍生物的方法，由该方法产生的复合物，以及该方法或产生的复合物的使用方法。 

人们已经熟知A-环芳香族类固醇如雌酮和雌二醇的治疗价值。除这些类固醇本身之外，这种类固醇的衍生物也具有治疗价值。在这个方面需要特别提及的是雌酮和雌二醇的2-烷氧基衍生物，如2-甲氧基-3，17β-雌二醇。 

2-甲氧基-3，17β-雌二醇，也称作1，3，5(10)-雌三烯-2，3，17β-三醇-2-甲基醚，是一种雌二醇的内源性代谢物，2-甲氧基-3，17β-雌二醇具有低的雌激素活性但具有重要的其他生物活性，如以下所述的抗癌活性。 

US-B-5,504,074、US-B-5,661,143和US-B-5,892,069描述了使用2-甲氧基-3，17β-雌二醇治疗以异常细胞有丝分裂为特征的哺乳动物疾病的方法。另外，WO-A-02/42319描述了2-甲氧基-3，17β-雌二醇用于治疗以异常血管发生为特征的疾病状态。 

不期望的细胞有丝分裂是许多疾病的特征，这些疾病包括但不限于癌症、动脉粥样硬化、实体瘤的增殖、血管机能障碍、子宫内膜异位、视网膜病、关节病以及异常创伤愈合。另外，细胞有丝分裂在各种生物功能中也很重要，这些功能包括但不限于正常的胚胎发育、黄体形成、子宫内膜的循环增生、创伤愈合、以及炎性反应和免疫反应。 

美国专利US-5,521,168描述了使用2-甲氧基-3，17β-雌二醇用于降低眼内压的用途。2-甲氧基-3，17β-雌二醇也可抑制Fisher 344大 鼠中由雌激素诱导的垂体瘤血管发生和抑制肿瘤生长，正如Banerjee，S.K.et al.，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.39，March 1998所报导的。 

制备2-甲氧基-3，17β-雌二醇的方法在本领域中已知。J.Fishman在题为“2-甲氧基雌激素的合成”的文章(出版于J.Am.Chem.Soc.5March 958，第1213-1216页)中描述了由雌二醇开始制备2-甲氧基雌二醇的方法。所描述的方法的第一步包括用2-氯-5-硝基二苯甲酮醚化雌二醇得到硝基二苯甲酮醚。然而，所描述的这一步骤非常麻烦并且产率相当低，以起始化合物雌二醇计每个循环大约只有45％m/m。用2-氯-5-硝基二苯甲酮进行的雌二醇的醚化在乙醇性氢氧化钾溶液中进行。回流48小时后，溶液浓缩至体积的一半并倾入氢氧化钠溶液中。之后，悬浮液用氯仿萃取三次，并在干燥后得到一种黄色粘性油。该油用1∶1石油醚-苯混合物溶解并在氧化铝上层析。用苯洗脱得到一种油，该油与醚研磨结晶得到雌二醇-硝基二苯甲酮醚。 

在接下来的步骤中，雌二醇-硝基二苯甲酮醚被乙酰化，接着被氧化和甲基化得到2-甲氧基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚。通过热的碱性水解或通过哌啶裂解接着用乙醇性氢氧化钾水解由该最后的化合物可以制备2-甲氧基-3，17β-雌二醇。 

这一方法的缺点是第一步非常耗时，可能需要60小时。这个耗时的步骤当该方法用于工业规模的生产时尤其不具吸引力。此外，该第一步还导致了相当差的收率，仅约45％m/m。 

有利地，现在已经发现一种方法，该方法的第一步可以在经济上有吸引力的时间内以工业规模完成。根据本发明的方法，第一步可以在少于20小时之内完成，并且如果需要，甚至可以在少于10小时内完成。另外还可得到较高的产率。 

发明概述 

本发明提供制备通式II化合物的方法： 

其中R₁和R₂独立地为氢或羟基或烃基；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；R₃是氢；R′₄为硝基二苯甲酮基，并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基； 

该方法从通式I化合物起始， 

其中R₁、R₂、R₃、R₅和R₆的定义如上，并且R₄为氢； 

其中使通式I化合物在碱性条件下与2-氯-5-硝基二苯甲酮在链烷醇溶剂的存在下反应，并且使通式II化合物从该链烷醇溶剂中直接结晶出来。 

本发明方法的优点是减少了操作时间，因此该方法在工业规模中的应用具有经济上的吸引力。 

另外，本发明方法还产生了链烷醇与通式II化合物的复合物，其被认为是新颖的。因此，本发明还提供了链烷醇与通式II化合物的复合物， 

其中R₁和R₂独立地为氢或羟基或烃基；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；R₃是氢；R′₄为硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基；该复合物可通过包括将通式II化合物从一种这样的链烷醇溶液中结晶出来的方法得到。 

附图说明

以下附图用于阐明本发明。 

图1：17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚异丙醇复合物的晶体结构。     

图2：17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚乙醇复合物的晶体结构。 

本发明的详细描述 

在本发明的方法中，R₁和R₂独立地为氢或羟基或烃基。烃基被理解为任何含有一个或多个氢原子以及一个或多个碳原子的基团。这样的基团的实例包括取代或未取代的烷基、芳基、烷基芳基以及芳基烷基。优选的烃基包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，最优选1-6个碳原子。这样的基团可进一步包含一个或多个杂原子，例如S、O、F、Br、Cl、I、P或N。具体的烃基的例子包括甲基、乙基、丙基、甲基异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、苯基、苄基和甲苯基。在进一步的实施方案中，R₁为羟基，同时R₂为氢。 

R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基。烃基的例子如上述对于R₁和R₂ 描述的那些。在进一步的实施方案中，R₅和R₆都是氢。 

在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种方法，其中在通式 I化合物和通式II化合物中，R₁为羟基并且R₂为氢；或其中的R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；并且其中的R₅和R₆为氢。 

在另一个实施方案中，通式I化合物是3，17β-雌二醇；通式II化合物是17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚；并且本发明提供了一种从3，17β-雌二醇制备17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚的方法，其中使3，17β-雌二醇在碱性条件下在链烷醇溶剂的存在下与2-氯-5-硝基二苯甲酮反应，得到17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚，其可直接从链烷醇性溶剂中结晶出来。 

在本发明方法中用作链烷醇性溶剂的链烷醇可以是任何链烷醇。该链烷醇可以是单链烷醇或多链烷醇，例如链烷二醇或链烷三醇。在一个实施方案中，该链烷醇是单链烷醇。在另一个实施方案中，所述的链烷醇是含有1-6个碳原子的C1-C6-单链烷醇。合适的链烷醇的例子包括甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、正-丁醇、异丁醇、叔丁醇、正-戊醇、异戊醇、叔戊醇和己醇。在更进一步的实施方案中，链烷醇是含有2-6个碳原子的C2-C6单链烷醇，并且在另一个实施方案中，它是C2-C4单链烷醇，优选选自由乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇组成的组。在另一个实施方案中，该链烷醇是乙醇或丙醇。已经发现异丙醇特别适合本发明的方法。 

在另一个实施方案中，本发明方法使用沸点为60-100℃、或更优选从75℃到100℃的链烷醇。这样的链烷醇可以有利地使用较高的反应温度，例如从60℃到100℃或更优选地从75℃到100℃。 

在进一步的实施方案中，链烷醇与通式I化合物的重量比落在1∶5至1∶50的范围内，更优选地在1∶10至1∶20的范围内。 

在更进一步的实施方案中，通式I化合物与2-氯-5-硝基二苯甲酮的摩尔比在1∶2至2∶1的范围内，更优选在1∶0.9至1∶1.5的范围内。在另一个实施方案中，此摩尔比在1∶1至1∶1.4的范围内，更优选地在1∶1.1至1∶1.3的范围内。 

在碱性条件下的反应是指使通式I化合物与2-氯-5-硝基二苯甲 酮在碱的存在下反应。合适的碱包括如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾和二-异丙基二氨基锂。在一个实施方案中，将通式I化合物溶解于一种碱性链烷醇性溶液中，然后将2-氯-5-硝基二苯甲酮加入该溶液并进行反应。该反应可在大气压下进行。在一个优选的实施方案中，该反应在链烷醇的回流温度下进行。在另一个实施方案中，该温度范围是从60到100℃。反应结束后，反应混合物经过过滤以除去固体副产物。 

随后，通式II化合物可直接从链烷醇性溶液中结晶出来。 

在更进一步的实施方案中，本发明提供一种上述方法，其中通式II化合物以一种链烷醇性复合物的形式、即链烷醇与通式II化合物的复合物从链烷醇性溶剂中结晶出来。链烷醇复合物优选至少部分地呈现为结晶性颗粒。该结晶性颗粒是固体物质沉淀，其中单个分子以规律的形式排列。产生的颗粒由晶体或晶体碎片组成。在后面的情况中，几个晶体碎片被一些无定形区域隔开。 

已经发现这样的复合物也是新颖的，因此本发明还提供上述的复合物。 

在一个优选的实施方案中，该复合物是一种链烷醇与通式II化合物的复合物，其中R₁是羟基，R₂是氢；或其中R₁和R₂一起为双键连接的氧；并且R₅和R₆是氢。在另外一个实施方案中，这样的复合物中的链烷醇是如上所述的C2-C6单链烷醇。在另一个实施方案中，该烷醇选自由乙醇、正丙醇和异丙醇以及丁醇组成的组。 

在另一个实施方案中，制备了新的17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚与链烷醇的复合物。这样的复合物的一些例子已经在图1和图2中说明，其中的链烷醇是乙醇和异丙醇。 

本发明的新方法和/或复合物可以有利地用于随后的加工步骤，例如在随后的步骤中制备雌酮和雌二醇的2-烷氧基衍生物，如2-甲氧基雌酮或2-甲氧基雌二醇。 

因此，本发明进一步提供制备通式III化合物的方法， 

其中R′₁是一个具式-O-C(O)-R₇的酯基，其中R₇代表氢或具有1-3个碳原子的烷基；R₂是氢或烃基；R′₃是羟基；R′₄是硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基； 

所述方法通过一步或多步从通式II化合物起始， 

其中R₁是羟基；R₂是氢或烃基；R₃是氢；R′₄是硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地是氢或羟基或烃基；其中通式II化合物以链烷醇复合物的形式提供。 

在另一个实施方案中，通式II和通式III化合物中的R₂、R₅和R₆都是氢。 

在另一个实施方案中，本发明还提供这样一种方法，其中在链烷醇复合物中的链烷醇是C2-C6单链烷醇。在另外一个实施方案中，链烷醇是C2-C4单链烷醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。 

在又一个实施方案中，提供了这样一种方法，其中起始化合物是以17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚与异丙醇或乙醇的复合物形式提供的。 

用于制备具有通式III的化合物、特别是制备2-羟基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚的方法可以通过本领域内已知的任何方式实现，包括J.Fishman在他的文章“2- 甲氧基雌激素的合成”中描述的乙酰化和/或氧化。该方法例如可包括将3，17β-雌二醇的17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚在吡啶溶剂中乙酰化得到非结晶性的17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)} -雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚。后者可随后，例如用过氧化氢氧化得到2-羟基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚。 

在另一个实施方式中，该方法中的乙酰化和氧化步骤被有利地合并在一罐中进行。因此，本发明还提供制备通式III化合物的一罐式方法， 

其中R′₁是具式-O-C(O)-R₇的酯基，其中R₇代表氢或具有1-3个碳原子的烷基；R₂是氢或烃基；R′₃是羟基；R′₄是硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基； 

该方法从通式II化合物起始， 

其中R₁是羟基；R₂是氢或烃基；R₃是氢；R′₄是硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地是氢或羟基或烃基； 

该方法包括： 

a)通过使通式II化合物与过量的具式R₇-C(O)-O-C(O)-R₇的酸酐在第一酸的存在下反应，酯化该化合物中的R₁羟基，其中R₇代表氢 或具有1-3个碳原子的烷基，其中第一酸可溶于该酸酐；得到含有该第一酸、通式II化合物的17β-酯-衍生物、具式HO-C(O)-R₇的酸，其中R₇代表氢或具有1-3个碳原子的烷基，以及剩余酸酐的反应混合物； 

b)加入足量的水将剩余的酸酐转化为具式HO-C(O)-R₇的酸，其中R₇代表氢或具有1-3个碳原子的烷基；得到一种含有该第一酸、通式II化合物的17β-酯-衍生物、具式HO-C(O)-R₇的酸，以及任选任何剩余水的反应混合物； 

c)加入第二酸得到一种含有该酸与通式II化合物的17β-酯-衍生物的复合物的反应混合物； 

d)通过在30分钟内加入任选就地制备的有机过氧酸氧化17β-酯-衍生物中的R₃氢；得到含有通式III化合物、具式HO-C(O)-R₇的酸，其中R₇代表氢或具有1-3个碳原子的烷基，以及任选任何剩余水和/或有机过氧酸的混合物。 

上述的乙酰化和氧化在一罐中的合并不仅带来了经济上的好处，该方法的优势还在于可以直接产生结晶性固体产物从而避免了上述J.Fishman文章中描述的对粘性油或吡啶的处理。 

在另一个实施方案中，R₇代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一个实施方案中，R₇代表一个具有1-3个碳原子的烷基。在另外一个实施方案中，R₇代表甲基，因此步骤a)中的酸酐是乙酸酐；17β-酯-衍生物是17β-乙酰氧基-衍生物；并且通式HO-C(O)-R₇的酸是乙酸。 

在另一个实施方案中，过量的酸酐同时被用作溶剂。步骤a)中的酸酐至少以超过通式II化合物的等摩尔量存在。尽管可以使用更高的量，为实际目的的酸酐的量可以是上至通式II化合物摩尔当量的100倍。在另一个实施方案中，酸酐与通式II化合物的摩尔比在5∶1至50∶1的范围内。 

在另一个实施方案中，步骤a)中提到的第一酸的 pKa值小于4，优选小于3，更优选小于2(在25℃水溶液中测定)。可用作第一酸的例子包括磷酸、硫酸、氢卤酸、磺酸以及卤化羧酸如三氟乙酸。特 别优选的是磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸、叔丁基磺酸、对甲基苯磺酸和2，4，6-三甲基苯磺酸。 

步骤a)反应之后，已经存在一定量的具式HO-C(O)-R₇的酸。在进一步的实施方案中，在步骤b)中加入足量的水并与步骤a)中任何残余的酸酐反应，从而没有或基本没有残余的酸酐存在。加入水的量优选使得几乎所有的水在加入后都与酸酐反应并且使残余的水不超过1.0％v/v，更优选在0.1和1.0％v/v之间。 

在另一个实施方案中，步骤c)中的第二酸在25℃水溶液中的pKa值小于2，而在更进一步的实施方案中，该值小于1。可用的酸的例子包括硝酸、硫酸和磷酸。在一个特别实施方案中，该第二酸是硫酸。 

在另一个实施方案中，步骤d)中的有机过氧酸是一种具有1-6个碳原子的有机过氧酸，如甲烷过氧酸、乙烷过氧酸、丙烷过氧酸、丁烷过氧酸、戊烷过氧酸和己烷过氧酸。在一个优选的实施方案中，该有机过氧酸是乙烷过氧酸(有时也称作过氧乙酸)。 

该有机过氧酸可以原样加入，或在反应混合物中通过过氧化氢与合适的第二酸反应原位制备。例如，可通过向已经含有式HO-C(O)-R₇ 的酸的反应混合物中加入过氧化氢产生式R₇-CO₃H的有机过氧酸，从而原位制备得到有机过氧酸，其中R₇代表氢或具有1-3个碳原子的烷基。例如，向含有乙酸的混合物中加入过氧化氢可原位制备过氧乙酸，而过氧酸可随后氧化17β-酯-衍生物中的R₃氢。 

在另一个实施方案中，步骤d)中加入的有机过氧酸与起始通式II化合物的摩尔比为1∶1至1∶5，在更进一步的实施方案中，该摩尔比为1∶1至1∶2。 

在另一个实施方案中，该有机过氧酸在25分钟内加入，而在更进一步的实施方案中，该有机过氧酸在20分钟内加入。在一个具体的实施方案中，该有机过氧酸在15分钟内加入。如果所述有机过氧酸是原位制备的，这样的加入可通过例如在此期间加入过氧化氢完成。 

该反应可在很宽的温度范围内进行。例如从0℃至100℃的温度范围可独立地应用于步骤a)和/或步骤b)、c)和/或d)。优选地，从20 ℃至80℃的温度范围可独立地应用于步骤a)和/或步骤b)、c)和/或d)。步骤d)中有机过氧酸的加入可优选地在25℃至45℃，更优选在30℃至40℃之间进行。 

另外还可以应用宽范围的压力。然而，在步骤a)和/或步骤b)、c)和/或d)的反应优选地在大气压下进行。 

在另一个实施方案中，在步骤b)结束时，步骤a)中HO-C(O)-R₆ 酸和步骤b)中水合在一起的立升数与反应混合物中17β-酯-衍生物的千克数的比为4∶1至6∶1。 

在另一个实施方案中，上述方法的步骤a)、b)、c)和d)之后还有任选的包括中和任何残余有机过氧酸和/或过氧化氢的步骤e)；和任选的包括洗涤和纯化产物的步骤f)。 

在进一步的实施方案中，本发明提供一种方法，其中2-羟基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚是从17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚制备的。 

在进一步的实施方案中，这一方法包括以下步骤： 

-使17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚与乙酸酐在对甲苯磺酸的存在下反应。这一步可以使用例如相对于所述醚而言24倍摩尔当量的乙酸，在例如70℃下进行，同时可使用例如1mol％的对甲苯磺酸。 

-加入水。这一步可使用例如相对于所述醚而言22倍摩尔当量的水，在例如60℃下进行。 

-加入硫酸。这一步可使用相对于所述醚而言15倍摩尔当量的硫酸，在例如33℃下进行。 

-以及在30分钟内加入乙烷过氧酸，从而得到2-羟基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚。这一步可以使用例如相对于所述醚而言2倍摩尔当量的乙烷过氧酸，在例如33℃下进行。 

此后加入硫酸钠水溶液，产品可结晶并用乙酸钠洗至中性。可以使用甲苯/木炭处理，并且最终产品可以从甲醇中结晶出来。 

通式III化合物可随后烷基化为通式化合物IV： 

其中R′₁是一个具式-O-C(O)-R₇的酯基，其中R₇代表氢或一个具有1-3个碳原子的烷基；R₂是氢或烃基；R″₃是烷氧基；R′₄是硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基。 

在进一步的实施方案中，通式化合物IV中的R₂、R₅和R₆都是氢。此外，在更进一步的实施方案中，R₇代表一个具有1-3个碳原子的烷基。 

2-烷氧基R″₃可以是本领域已知的任何烷氧基。在一个实施方案中，该烷氧基是C1-C6烷氧基，而在另一个实施方案中，该烷氧基是C1-C4烷氧基。合适的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。在一个具体的实施方案中，该烷氧基R″₃是甲氧基。 

在进一步的实施方案中，这一方法包括烷基化2-羟基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3 ，5(10)}-雌三烯-3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚为2-烷氧基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3 ，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚，并且在一个具体的实施方案中，通过对其甲基化得到2-甲氧基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚。 

这样的制备通式IV化合物的方法，特别是烷基化2-羟基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯-3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚为2-烷氧基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚可以通过已知得方法进行，包括例如J.Fishman在他的文章“2-甲氧基雌激素的合成”中描述的在重氮甲烷帮助下进行的甲基化。 

然而，在优选的实施方案中，该烷基化通过所谓的“Mitsunobureagentia”方法进行，即将通式III化合物与二烷基偶氮二羧酸酯、三苯基膦和一种合适的链烷醇在一种合适的溶剂中混合。在一个具体 的实施方案中，该链烷醇是甲醇，并且该烷基化是甲基化。此外，很多溶剂都可以使用。然而，在一个具体的实施方案中，使用的溶剂是甲苯。该反应可以在各种温度和压力下进行。然而，在一个具体的实施方案中，该反应在大气压和20℃至60℃的温度范围内进行。 

通式IV化合物可随后水解为通式化合物V： 

其中R₁是羟基；R₂是氢或烃基；R″₃是烷氧基；R₄是氢；并且R₅ 和R₆独立地为氢或羟基或烃基。 

在进一步的实施方案中，通式V化合物中的R₂、R₅和R₆都是氢。 

该水解可以通过本领域已知的任何方式进行，例如热碱水解或哌啶裂解后用乙醇性氢氧化钾水解。这样的热碱水解可以例如用K₂CO₃ 在链烷醇如甲醇中在回流温度下进行。 

在进一步的实施方案中，这一方法包括水解2-烷氧基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚，如2-甲氧基-17β-乙酰氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚，成为2-烷氧基-3，17β-雌二醇，如2-甲氧基-3，17β-雌二醇。 

因此，通过使用以上方法和/或上面提到的复合物，本发明提供一种有利的方法用于从通式I化合物 

其中R₁、R₂、R₄、R₅和R₆如上定义，并且R″₃是烷氧基， 制备具有通式V的2-烷氧基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯-衍生物 

其中R₁是氢；R₂是氢或烃基；R″₃是烷氧基；R₄是氢；并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或烃基。 

根据本发明的方法和/或复合物可以有利地用于制备2-烷氧基-3，17β-雌二醇，如2-甲氧基-3，17β-雌二醇的方法，并且本发明因此也提供一种从3，17β-雌二醇制备这样的2-烷氧基-3，17β-雌二醇的方法，其中使用了上述方法和/或上述复合物。 

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备3，17β-雌二醇的2-烷氧基-衍生物的方法包括以下步骤： 

a)使3，17β-雌二醇根据上述方法反应得到其17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚； 

b)使3，17β-雌二醇的17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚通过一步或多步反应得到3，17β-雌二醇的2-烷氧基-衍生物。 

制备3，17β-雌二醇的2-甲氧基-衍生物是特别有利的，因为该化合物具有广泛的用途并且需要工业规模上的制备。 

以下非限制性的实施例进一步说明本发明。 

对比实施例A

在回流下加热含有KOH(15.3g，273mmol)、3，17β-雌二醇(75g，275mmol)和2-氯-5-硝基二苯甲酮(69.4g，262mmol)的异丙醇(1.6L，相当于约1.3 kg)溶液20小时。冷却至室温后，反应混合物过滤并在真空下浓缩至480mL，并倾倒入NaOH水溶液(1.0M，4.0L)中。产品过滤并用二氯甲烷(750mL)提取。有机相用盐水(10％NaCl水溶液，2× 75mL)洗涤，过滤，并将溶剂替换为乙醚。过滤产品并在50℃下真空干燥。相对于起始量的3，17β-雌二醇，由褐色晶体(93.5g，188mmol)组成的产率为68％mol/mol。 

实施例1

在回流下加热含有KOH(20.3kg，362mol)、3，17β-雌二醇(75kg，275mol)和2-氯-5-硝基二苯甲酮(88.5kg，338mol)的异丙醇(1350L，相当于约1060kg)溶液3小时。冷却至室温后，反应混合物过滤并在真空下浓缩至870L。过滤产物并在50℃下真空干燥。相对于起始量的3，17β-雌二醇，由黄色晶体(115.8kg，233mol)组成的产率为85％mol/mol。 

产生的17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚-异丙醇复合物晶体的晶体结构如图1所示。 

实施例2(在甲醇中反应)

在回流下加热含有KOH(8.0g，143mmol)、3，17β-雌二醇(30.0g，110mmol)和2-氯-5-硝基二苯甲酮(34.5g，132mmol)的甲醇(550mL，相当于约435g)溶液22小时。反应混合物过滤并在真空下浓缩至350mL。冷却到-10℃产物结晶。过滤产物并在50℃下真空干燥。相对于起始量的3，17β-雌二醇，黄色晶体(38.1g，76.6mmol)组成的产率为70％mol/mol。甲醇含量为0.2％w/w(气相色谱测定)。 

实施例3(在乙醇中反应)

在回流下加热含有KOH(2.7g，48mmol)、3，17β-雌二醇(10.0kg，37.7mmol)和2-氯-5-硝基二苯甲酮(11.5g，43.9mmol)的乙醇(280mL)溶液3小时。反应混合物过滤并在真空下浓缩至160mL。冷却至6℃产物结晶。过滤产物并在50℃下真空干燥。相对于起始量的3，17β-雌二醇，黄色晶体(14.0g，28.1mmol)组成的产率为77％mol/mol。乙醇含量为3.5％w/w(气相色谱测定)。 

产生的17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚乙醇复合物晶体的晶体结构如图2所示。 

Claims (7)

1.制备包含1至3个碳原子的单链烷醇与通式II化合物的复合物的方法

其中R₁和R₂独立地为氢或羟基或包含1至6个碳原子的烃基；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；R₃是氢；R′₄为硝基二苯甲酮基，并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或包含1至6个碳原子的烃基；

该方法从通式I化合物起始，

其中R₁、R₂、R₃、R₅和R₆的定义如上，并且R₄为氢；

其中使通式I化合物在碱性条件下与2-氯-5-硝基二苯甲酮在单链烷醇的溶剂的存在下反应，所述单链烷醇包含1至3个碳原子，并且使通式II化合物从该溶剂中直接结晶出来。

2.根据权利要求1的方法，其中在通式I化合物和通式II化合物中，R₁是羟基，R₂是氢；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；并且R₅和R₆为氢。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述单链烷醇是C2-C3单链烷醇。

4.包含1至3个碳原子的单链烷醇与通式II化合物的复合物

其中R₁和R₂独立地为氢或羟基或包含1至6个碳原子的烃基；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；R₃是氢；R′₄为硝基二苯甲酮基；并且R₅和R₆独立地为氢或羟基或包含1至6个碳原子的烃基。

5.根据权利要求4的复合物，其中在通式II化合物中，R₁是羟基，并且R₂是氢；或其中R₁和R₂一起为一个双键连接的氧；并且R₅和R₆为氢。

6.根据权利要求4或5的复合物，其中所述单链烷醇是C2-C3单链烷醇。

7.17β-羟基-Δ^{1，3，5(10)}-雌三烯3-(2-苯甲酰基-4-硝基)-苯基醚与C2-C3单链烷醇的复合物。

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