JPS5892700A - ３′′′−デヒドロ−カルデノリド−トリジギトキソシドのケタ−ル、その製法及び該化合物を含有する心不全用治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、１、　　　　　　本発明の課題は一般式■〔式中、Ｒ
１及びＲ，は炭素原子数１〜３の同一のアル中ル基を表
わすか、−緒になって炭素原子数２〜６の塊状ケタール
を表わし、Ｒ１は水素原子２個、 びＲｔ　は前記のものを表わす）を表わし、　Ｒ４は水
素又は低級アシル基もしくは低級アルキル基を表わす〕
の新規化合物、その製法及び＃ｆヒ合物を含有する心不
全用治療薬に関する。

アシル基とは炭素原子数１〜３を有するアルカ）４ル基
ＴｈＤ％有利にアセチル基である。

アルキル基としては訳素原子数１〜３を有するアルキル
基であり、有利にメチル基である。

心不全の治療に主に使用されているジギタリスグリコシ
ドであるジギト中シン及び例えば、ア七チルジｔキシン
、メチルジ：Ｐ今シンのような誘導体をも含めたジ♂キ
シンはこれらを使用する場合の安全性に関してまだ要求
が存在するニジビキシン及び誘導体は主に腎臓から排出
され、従って腎機能の低下した患者において中毒に導く
こともある。

ジギトキシンは有機体中で最も長い滞留時間を有するグ
リコシドであるので、生じる中毒（例えば過剰投与にお
いて）は非常にゅっ（りと弱する。

本発明による３＃−デヒドローカルデノリド、・、： 一トーリジギトキソシドのケタールは最適な中間位を占
めるということが４１１Ｉｌｊｉした。このケタールは
主に腎外性に排泄されるので腎機能の下がつた場合にも
あまり危険性紘な（、更にジギトキシンより著しく迅速
に排泄され、排泄時間はジノキシンの排泄時間と同じで
ある。

一般式■の新規化合物は次のように製造されるニ 一般式■ 酸素原子を表わし、Ｒ４は水素、低級アシル基又は低級
アルキル基を表わす〕の化合物を自体公知法で炭素原子
数１〜３の１価アルカノールＸＦｉ脚素原子数２〜６の
２価アルカノールと反応させ、ケタールとする。

この反応を常法で溶剤として轟該アルカノール中で酸性
触ｉＩＯ添加下Ｋｉ！温と溶剤の沸点の間の温度で実施
する。水結合剤、有利にオルト畷酸エステル又は水と共
沸蒸留される非極性溶剤、例えばペンゾール又はドルオ
ールは反応を促進する。

反応混合物の処理及び最終生成物の精製は常法、特にク
ロマトグラフィー法又は多重分配法及び結晶法により行
なわれる。

得られ良化合物の同定及び純駅は薄層クロマトグラフィ
ーにより調ぺた。この際、Ｄ〇−完成プレート（メルク
　キーゼルゲン６０／ｒ２５４、ア七トン中２０Ｘホル
ムアζド含ＷＬ）を使用し、展開剤へゾタン／メテルエ
チルクトン１：１＋ホルムア建ドｔ８％もしくは展開剤
キシー−ル／メチルエチルケトン２：３＋ホルムアミド
５％′　　で展開する。クロマトグラフィーの完了俵、
トリクロル酢酸−クロルアンン試薬を吹き付け、物質を
長波ＵＶ（λ−３６０ａｍ）中での螢光により調べる。

クロマトグラフィーの移動距離（６）はそれぞれニ緒に
実施した標準に関連させる。

この際、ＲＤｔは３″′−デｘ　）％ロージギトキシン
の移動距離に対すＡＲ値であｊ）、　ＲＤｔｉ、３”、
１２−ジデヒド關−ジ：／命シンの移動距離に対するＢ
値で６Ｃ１ＲＤｇは３′−デヒ〜−ジ♂キシンの移動距
離に対する８値である。

本発明によるカルデノリドグリコシドを個々の投与量０
．０５〜１．　ＯＴｑで１〜４回で毎日投与することが
できる。投与は有利に経口、しかし腸管外適用ももちろ
んできる。

経口投与剤形としては有利に錠剤、有蓋カプセル及び、
軟ゼラチンカプセルを使用する０個々　　　　　゛の投
与１例えば子供のために紘液剤としての調剤も好適であ
る。緊急の場合及び入院加療の場合、相応する溶液の注
入による適用も行なわれる。

経口投与のための錠剤又紘有蓋カプセルの製こで１回の
投与量が少ないので予混合の製造が有利である１作用物
質−助剤−混合物を好適な助剤の選択にょル乾燥粉末物
質として、又は結合剤、２例えばデンプン糊又はポリビ
ニルピロリドンと造粒することにょ夕顆粒として有蓋カ
プセル中に充填してもよいし、又は夏に常用の崩壊剤及
び滑沢剤を添加混合して打錠し、錠剤としてもよい。

軟ゼラチン力！セルの担持物質は常用のグリ七リンー脂
肪酸エステルであってよいが、ポリエチレングリコール
も作用物質の丸めの溶剤であってよい。液剤又はアンプ
ル形の場合、溶５剤としてエタノール又祉多価アルコー
ルを、場合によシ水及び他の常用の助剤の添加下に使用
することがでをる。

ジーキシン及びシイトキシンに対する本発明による化合
物の利点、すなわち迅速な排泄と胆汁／３１を介しての
高い排泄速度との結合を次の実験報告で記載する。

実験報告 それぞれ猫４匹に次表にあげたグリコシド２０μ？／ｋ
ｇ　　の静脈内投与を行なう。グリコシドはハーノ々−
ランドとマーテン法（）Ｔｕｂｅｒ　１ａｎｄ　ｕｎｄ
Ｍａｅｒｔｅｎ、西ドイツ国特許出願公開第１９５９０
６４号公報）により、ジーキシンはグアルトプルグ法（
Ｗａｒｔｂｕｒｇ　＊　Ｂｒｏｃｈｅｍ　、　Ｐｈａｒ
ｍ　、　＠１４巻、１８８３頁％　１９６５年）により
トリチウムで標識化する。

２日及び７日後にそれぞれわけて集めた原発と翼間との
放射能を測定する。

真中に記載した値は排泄量ｆ（第１欄）及び尿中への排
泄量（＠■欄）である。

第１欄及び第■欄は次の意味ｔＶする：第■欄＝７日後
の全排泄量に対する２日後に尿中糞中に排泄量・れた量
（％）。

第■欄ニア日後に尿中糞中に排泄された全量に対する７
日後に尿中に排泄された量（％）。

例　　１ ３＃−デヒドロ−シイトキシン−ジメチルケタール ３１−デヒドロ−シイトキシン２Ｆを塩ｔヒメチレン（
無水）４０＊及びメタノール４０ｍ中に溶かし、オルト
蟻酸トリエチルエステル１０ｍ及Ｕｐ　”　ドルオール
スルホン酸５０岬ヲ添加し死後ｓ　ＳＸＸ脚本水素ナト
リウム溶液８ｏで希釈し、りａａホル＾で振出し、咳り
ロロホルム相を水で洗浄し、真空中でａｍ−／る。粗住
成物をシクロヘキサン／ｅｌｌエステル２：ｌで＊゛　
ルロースヵラム（ホルムアミドで含浸）上分離する。り
ａＷ）グラフィーにおいて単一なアラクシ１ノをアセト
ンから結晶化させると、３”−デヒドロータイト中シン
ージメチルケタール６４０ａＩが得られる。

融点：２０６〜２１０℃５ＲＤｔ：１．９６゜例　　２ ３＃　−デヒドロ−シイトキシン−ジエチルケタール ３＃　−デＥ）′冑−ジギトキシン２ｔを塩化メチレン
４０−及びエタノール（無水）４０ｓｊ中に溶かし、オ
ルト蟻酸トリエチルエステル１０ｄ及びｐ−ドルオール
スルホン酸５０■を加え、室温で２日間放置し、例１に
記載したように処理し、粗生成物をヘプタン／メチルエ
チルケトｙｓｔｔでセルロースカラム（ホルムアミドで
含浸）上分離する。クロマトグラフィーにおいテ単一の
フラクシ璽ンをアセトンから結晶化すせると３＃′−デ
ヒドａ−シイトキシン−ジエチルケタール７２０ｑが生
じる。

融点＝１８９〜１９３℃　ＲＤｌ　：　２．８９例　　
３ ３−−ｙ’ヒｒＨ−−）ｄｒ’トキシン−エチレンケタ
ール ３＃′−デヒドローライト中シン２ｆを塩化メチレン４
０Ｉｌｌ及びエチレングリコール中に溶かし、オルト蟻
酸トリエチルエステル１０ｍｇ及びｐ−ｔ−ルオールス
ルホン酸５ＱＩ９を添加した螢、例−２に記載し良よう
に反応させ、処理する。粗生成物を四環ｆヒ炭素−酢酸
エステル３ニア（＋水２Ｘ）を用いてシリカゲル（＋水
２Ｎ）上で分割する。クロマトグラフィーにおいて単一
のフラクションをアセトンから結晶化させると３＃′　
　−デヒドローライト中シンーエチレンケタール５５０
ａｙが得られる。

融点：１５２〜１５６℃％ＲＤｔ　＊　１・２６゜例　
　４ ３１−デヒドロージギトキシンープロ、ｉレフケタール ３＃′　−デヒドロージギトキシン２ｆを塩化メチレフ
４０ａｆｉび１，２−ノ四ノ臂ンジオール４゜ｄ中に溶
かし、オルト蟻酸トリエチルエステル１０ｍ及びｐ−１
ルオールスルポン酸５ｏｔ／ｖを加え、例２に記載した
ように反応させ、処理する。粗生成物をシクロヘキサン
−酢酸エステル２：１でセルロースカラム（ホルムアミ
ドで含浸）上で分離する。クロマトグラフィ−において
率−の７２クシヨンをアセトンから結晶化させると３″
′−デヒドロ−ツギ１キシンーゾロビレ７’ｒｌｌ−ル
６３０ｉ％ｌが得られる。

融ｉ：１５９〜１６３℃、Ｒｎｔ：　１．６８゜例　　
５ ３”、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン−ビス−ジエチル
ケタール ３”、１２−−／７’ヒドロージゴキシン２ｆｆエタノ
ール（無水）４０−及び塩化メチレン４゜１中に溶かし
、オルト蟻酸トリエチルエステル１０ａｌｊ及びｐ−ド
ルオールスルホン酸５ｏＩＩＪｇを添加した後、室温で
１日放置する６反応混合物を５係炭酸水素ナトリウム溶
液８０ｄで希釈し、６Ｘ３０ｍｅｐロロホルムで振出し
、クロロホルム相を水で洗浄し、真空中で鎖線する。粗
生成物をシクロヘキサン及び増加量酢酸エステルを用い
てシリカゲル上り。マドグラフィーを行なう、クロマト
グラフィーにおいて単一なフラクションをアセトンから
結晶化させると３”、１２−−）ｆ’ヒドロージ：／中
シンービスージエチルケタール０．６　ｆ／が得られる
。

融点：１９０〜１９５℃、Ｒｎ　：　６．０例　　６ ３＃′　−デヒドロージ：？、？シンージメチルケター
ル ３Ｎ−デヒードロージゴキシン１を−を塩化メチレン（
無水）２ｏｎｇ及びメタノール２ｏ−中にｓカｔ、、オ
ルト蟻酸トリエチルエステに５ａｄ及びｐ−ドルオール
スルホン酸２５１１ｆｔ”添加した後１例１に記載した
ように反応させ、処理する。

粗生成物をキシロ−ルーメチルエチルケトン３：１を用
いてセルロースカラム（ホルムアきドで含浸）上分離す
る。クロマトグラフィーで単一のフラクションをアセト
ン−エーテル−石油エーテルから結晶化させると、３１
−デヒドロ−ジ−キシン−ジメチルケタール４１０ｗｇ
が得られる。

融点：１３．１〜１３５℃　ＲＤ、　：　１．６７゜例
　　７ ４＃−アセチル−３″′　　−デヒドロージギトキシン
ーエチレンケタール ３”−デヒドローライト中シンーエチレンケタール１ｔ
をジメチルホルムアミド１０−中に溶かし、トリエチレ
ンシアオン２３０キ及び無水酢酸０．２０−を添加した
彼、室温で２４時間放置し、水８０−で希釈し、クロロ
ホルムで振出し、クロロホルム相を真空中で湊縮する。

粗主成物をヘプタン−メチルエチルケトン３：１でセル
ロースカラム（ホルムアミドで含浸）上で分離する。ク
ロマトグラフィーにおいて単一のフラクションをアセト
ン−エーテルから結晶化させると、４＃−ア七チルー３
＃−デヒドロージギトキシンーエチレンケタール５１０
”９が得られる。

融点＝２３９〜２４３℃　ＲＤｌ　：　２．６８６例　
　８ ４１−メチル−３″′−デヒドロージ！トキシンージエ
チルケタール ４＃−メチル−３”−デヒドロージギトキシンｌ？を塩
化メチレン２ｏ−及びエタノール（無水）２０−中に溶
かし、オルト蟻酸トリエチルエステル５ｍｇ及びｐ−ド
ルオールスルホン酸２５１１Ｐを加え、室温で２Ｅ間放
置し１例１に記載したように処理し、粗生成物をヘゾタ
ンーメチルエチルケトン４：１でセルロースカラム（ホ
ルムアζドで含浸）上で分離する。りｔｉＹトゲラフイ
ーにおいて単一のフラクションをエーテル−石油エーテ
ルから結晶化させると。

４Ｎ−メチ、ルー３″″−デヒドロージギトキシンージ
エチルケタール３２０ｗｔｔが得られる。

融点＝２２６〜２３０℃５ＲＤｔ：４．６８出発物質と
して使用した４＃＃＃−：メチルー３１−デヒドロージ
ギトキシンは新規物質であり、次のように製造される：
′ ピリリン８−及び塩化メチレン１５０−の混合物中に室
温で攪拌下に三酸化クロム６ｖを加え、室温で１５分間
攪拌する。ピリジン１０＋＋＋／及び塩化メチレン１０
〇−中の４＃　−メチルジギトキシン８１の溶液をゆつ
く、９と添加し、室温で１５分間攪拌し、還流下に・１
時間加熱沸騰５ル、水５００−で希釈し、クロロホルム
で振出し、このクロロホルム相を炭酸水素ナトリウム溶
液（，５Ｘ）及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮する。粗生成物をへブタン−メチル
エチルケトン２：ｌを用いてセルロースカラム（ホルム
アｉドで含浸）上で分離する。クロマトグラフィーにお
いて単一のフラクションをクロロホルム−エーテルから
結晶化させると、４＃′−メチル−３′＃−デヒドロー
ジギトキシン４．２ｆが得られる。

融点＝２１３〜２１７℃。

第１頁の続き ０発　明　者　エドガー・ホイヤー ドイツ連邦共和国マンハイム・ イン・テン・アルテン・ヴイー ゼン５５ ０発　明　者　ベーター・ノイベルト ドイツ連邦共和国ヴアインハイ ム・テレマンシュトラーセ５ −９５（ ）−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式■ 　　０ １ ＩＲ４ ■ 〔式中、朗及びＲｔは炭素原子数１〜３の同一のアルキ
   ル基を表わすか、−緒になって炭素原子数２〜６の環状
   ケタールを表わし、Ｒ１は水素原子２個、 びＲ３は前記の゛ものを表わす）を表わし、Ｒ４は水素
   又唸低級アシル基もしくは低級アルキル基を表わす〕の
   ３Ｍ　−デヒドローカルデノリドートリジギト中ソシド
   のケタール。 ２、一般式■ 表１ん ｃ式中、　Ｒ１及びＲ，は縦索原子数１〜３の同一のア
   ル中ル基を表わすか、−緒になって炭素原子数２〜６の
   環状ケタールを表わし％Ｒ。 は水素原子２個、 及びＲ，は前記のもの１−表わす）を表わし、Ｒ４は水
   素又は低級アシル基もしくは低級アルキル基を表わす〕
   の３″　−デヒドローカルデノリドートリジギトキソシ
   ドのケタールを製造するために、一般式■ Ｉ 酸素原子を表わし、　Ｒ４は水素、低級アシル基又は低
   級アルキル基を表わす〕の化合物を炭素原子数１〜３の
   １価アルカノール又は炭素原子数２〜６の２価アルカノ
   ールと酸性触媒の存在下に反応させることを特徴とする
   ３＃′−デヒドローカルデノリドートリジギトキソシド
   のケタールの製法。 ３、　水結合剤又は水除去剤を添加する特許請求の範囲
   第２項記載の製法。 ４、一般式■ ４− 〔式中、恥及びＢ１紘炭素原子数１〜３の同一のアル中
   ル基を表わすか、−緒になって炭素原子数２〜６の環状
   ケタールを表わし、Ｒ畠は水素原子２個、５ 及びＲ，は前記のものを表わす）を表わし、Ｒ４は水素
   又は低級アシル基もしくは低級アルキル基を表わす〕の
   ３ｍ−デヒドローカルデノリドートリジギトキソシドの
   ケタールを含有している仁とを特徴とする心不全用治療
   薬。