JPS617227A - 新規なカミグレノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカミブレノール（２，２−ジメチル−
／ｊ−メチレンスピロ（：　Ｓ、　Ｓ　）ウンデカ−２
−エン−３−メタノール）誘導体、その製造方法、及び
該誘導体を有効成分とする肝障害改善剤に関するもので
ある。

和漢薬ゴミシ（五味子）は、マツブザ利（Ｓｃｈｉｚａ
ｎｄｒａｃｅａｅ　）のチョウセンゴミシ（ｓｃｈｉｚ
ａｎｄｒａｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　Ｂａｊｌｌｏｎ　）の
乾燥果実であり、古来より強壮、強精、鎮咳などの目的
で漢方処方に配合されている。木発明者等は、このゴミ
シ中に含まれるリグナン類が肝障害改善作用を有するこ
とを見い出し発表した〔薬学雑誌、ム０２．ｐ、３７９
ｃ　　）　２　ｇ　。２　　）　〕　。

本発明者等は、その後、ゴミシ精油中の主成分であり、
リグナン類とは全（構造の異なるカミブレナール（７１
２−ジメチル−／／−メチレンスピロ〔ｊ＋５〕ウンデ
カ−Ω−エンー３−カルバルデヒド）、及びこれを原料
として合成されたカミブレノールにもリグナン類と同様
の肝障害改善作用があることを見い出し、さらにこのカ
ミブレノールのヒドロキシメチル基を化学的に変換する
ことにより、カミブレノール関係の文献にも発表された
ことのない新規な肝障害改善作用を有する化合物でｋ〕
ろカミブレノール誘導体を製造することに成功し、本発
明を完成した。

本発明の化合物は、一般式（１） ０式中、Ｒは炭素数β〜Ｚ個のアシル基、炭素数７〜３
個のアルキル基、または３−カルボキシプロピオニル基
を示す） で表される新規なカミブレノール誘導体である。

一般式（１）におけろ炭素数−〜９個のアシル基の具体
例としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基が
挙げられ、炭素数７〜３個のアルキル基ノ具体例として
はメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられる。

一般式（１）で表されろカミブレノール誘導体〔以下、
一般式（１〕の化合物という〕は、下記式（２）ｆ表さ
れるカミブレノールと、一般式（３）Ｒ’　Ｘ　　　　
　　　（３） （式中、Ｒ′は炭素数２〜７個のアシル基を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示す） で表されるアシルハライド！トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、テトラメチル尿素よりなる群か
ら選ばれる塩基の存在下で反応させるか、または一般式
（４） ％式％（４） （式中、Ｒ“は炭素数）〜３個のアルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す） で表されるアルキルノ１ライドをリチウムヒドリド、ナ
トリウムヒドリド、カリウムヒドリド、ｎ−ブチルリチ
ウムよりなる群から選ばれる塩基の存在下で反応させる
か、あるいは式（５） で表されろ無水コハク酸を酸の存在下で反応させること
により製造することができる。

上記の一般式（１）の化合物の製造法において、原料と
して用いる式（２）で表されるカミブレノールは、例え
ば次の方法により得ることができる。

ビヤクシン属のスクアマタ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ　ｓｑ
ｕａｍａｔａＬａｍｂ、　１に含まれているＷｉｄｄｒ
ｉｎｇｔｏｎｉａ　ａｃｉｄ工Ｉを、アセトン、ヘキサ
ン等の有機溶剤で抽出し、これにメタノール中でジアゾ
メタンを作用させてメチル２，２−ジメチル−ノー−メ
チレンスピロ〔！＋ｊ〕ウンデカーλ−エンー３−カル
ボギシレイト（メチルエステル）を得、このメチルエス
テルなＬＡＨ（リチウムアルミニウムヒドリド）を用い
て還元することにより得られる［　Ｙ、　Ｈ，Ｋｕ。

ａｎｄ　Ｙ、　Ｔ、Ｌｉｎ、　Ｊ、Ｃ！ｈｉｎｅｓｅ　
Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　２７　。

ｐ、Ｉｓ（ｉ９ｇｏ）〕。

また、ゴミシな石油エーテル等の有機溶剤で抽出し、抽
出液をシリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィー等に付すことにより得られた７、２−ジメ
チル−／ｌ−メチレンスピロ〔Ｓ、　Ｓ　）ウンデカー
ス−エン−３−カルバルデヒド（カミブレナール〕［Ｙ
、０ｈｔａ　ａｎｄ　Ｙ、　Ｈｉｒｏｓｅ＋Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎ□、　２　Ｄ　、　
ｐ、　、２４１　ｇ　３　（／９Ａｇ）〕’！ｒＬＡＨ
（リチウムアルミニウムヒドリド）を用いて還元する方
法でも得ろことができる。

このカミブレノールの製造の具体例を示すと、次の如く
である。

具体例 ゴミシの粉末ダ、乙２印に、２グｐの石油エーテルを加
え、３ｇＵでｇ時間加熱還流し、その抽出液を１過した
。抽出残渣に同様の操作を２回施し、得られた抽出液を
合わせて乾固し、エキスｓｉｂノを得た。このエキスを
シリカゲルｊ　ｌｒＰを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（タグ：６）で展
開し、ｓｏｏｍｌずつ溶出させてフラクションを得た。

次に各フラクションの一部を薄層クロマトグラフィーで
展開（展ＩＪ　ｍ　媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−／７
：３）し、アニスアルデヒド、モリブデン酸、硫酸試液
を噴霧して加熱した場合、Ｒｆ値約０．２５にスポット
が認められたフラクションを合併し、溶媒を留去してか
ら更に高速液体クロマトグラフィー〔機揮：ウォーター
ズｐｒｅｐ　Ｌｃ７’システムｓｏ。

Ａ、カラム：　ｐｒｅｐ　ＰＡＫ　−５００／　Ｏ，Ｂ
　（ウォーターズ社製）、溶媒：メタノール：水＝ｇ：
３、流速：　Ｄ　、　／　！　７／ｍｉｎ、保持時間：
２グ分〕で精製することにより微黄色油状の性状を呈す
る物質乙、９／ｉ！−（収率０．／、３−％）を得た。

この物質の理化学的性質は文献に記されているカミブレ
ナールのデータと一致した。

次に、ジメチルエーテルク０蛯とリチウムアルミニウム
ヒドリド ール／ｊ９−をジメチルエーテル１０ｍｅに溶解した溶
液をＤ　Ｃｆ　３分間かけて滴下した。この後２０分間
ｏＣで攪拌した後、ＯＣで１０ｍｔＶの水を注意深（滴
下し、反応を終了させた。この反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を水洗乾燥し、溶剤を留去する
と、無色の油状物を得た。これを加圧下（約０　、　３
Ｋｆ／ｃｙｊ　）シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキザン：酢酸エチル−７：ノの混合浴剤
で３ｏｏｍ／Ｖ流出後、ｇｏ。

ｍＡ分取し、溶媒を留去し、カミブレノール９６０ｍ９
　（収率９ｔ−３％）を得た。この物質の理化学的性質
は文献記載のカミブレノールのデータト一致した。

式（２）で表されろカミブレノールと、一般式（３）で
表されるアシルハライドとの反応は、好ましくは芳香族
炭化水素類溶剤、エーテル類溶剤、ハロゲン化炭索類浴
剤等の溶剤中で、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、テトラメチル尿素よりなる群から選ばれる
塩基の存在下、ＯＣから使用する浴剤の還流温度までの
温度範囲内の条件下で１５分〜．２０時間行われろ。こ
の反応に用いられる芳香族炭化水素類溶剤の具体例とし
てハ、ヘンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、エ
ーテル類浴剤の具体例としては、ジエチルエルチル、テ
トラヒドロフラン等が挙げられ、ハロゲン化炭索類溶剤
の具体例としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が
挙げられ、これらの溶剤は無水であることが望ましい。

また上記の塩基は反応の除虫ずる酸をトラップするため
のも力である。

式（２）で表されるカミブレノールと、一般式（４）で
表されろアルキルハライドとの反応は、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジメトギシエタン、ジメチル
ホルムアミド等の溶剤中テ、リチウムヒドリド、ナトリ
ウムヒドリド、カリウムヒドリド、ｎ−ブチルリチウム
よりなる群から選ばれる塩基の存在下、ＯＣから使用す
る溶剤の還流温度までの温度範囲内の条件下で７−、２
り時間桁われる。使用する溶剤は無水であることが望ま
しい。上記の塩基は金属アルコキシドを生成するために
用いられろものである。

式（２）で表されろカミブレノールと、式（５）で表さ
れる無水コハク酸との反応は、エーテル類浴剤、ハロゲ
ン化炭索類溶剤等の浴剤中、酸の存在下で、ＯＣから使
用する溶剤の還流温度まｆの温度範囲内の条件下′７″
ｉ６分〜！時間行われる。この反応に用いられろエーテ
ル類浴剤の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等が挙げられ、ハロゲン化炭索類溶剤の具体
例としてはジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ
、これらの浴剤は無水であることが望ましい。また、酸
の具体例としては鉱酸、ルイス酸、有機酸等が挙げられ
るが特にパラトルエンスルホン酸が好適であろ０ 以上の反応の終了後、反応混合物をそのままカラムクロ
マトグラフィー、分離薄層クロマトグラフィーに付すか
、もしくは反応副生成物または未反応物を除去したり、
溶媒を留去する操作を施すか、またはさらに必要に応じ
てカラムクロマトグラフィー、分離薄層クロマトグラフ
ィーに付すことにより一般式（１）の化合物を得ろ。

次に本発明の化合物である一般式（１）力化合物が肝障
害改善作用を有し、医薬品として有用性のあることにつ
いて、実験例を示して説明する。

一般式（１）の化合物の肝障害改善作用を調べるにあた
り、本発明者らは、ヒキノらの方法を用いた〔日本生薬
学会第２９回年金Ｃ札幌〕，講演要旨集，ｐ．．２２（
１９ｇ２）’Ｊ。

実験例　四塩化炭素肝細胞障害に対する作用（１〕培地
　イーグル（　Ｅａｇｌｅ　）最小必須培地〔ディフコ
社製，以下ＭＢＭと称する〕？．クツ、Ｌ−グルタミン
０．、２９．２ｆ．炭酸水素ナトリウム／−７ｉ！，ペ
ニシリンＧカリウムＩｇｍ９、硫酸ストレプトマイシン
！Ｏｍｇを７リツトル（７５　ｆＦｆ　Ｈ　水に溶解し
、インシュリンな１０　　Ｍ，デキサメサゾンを１０　
　Ｍの濃度に混合して１過滅菌した。

これに非動化（　ｓ　Ａ　ｃ　、　ｊ　ｏ分間放置〕し
たコウシ血清（　Ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ　）を１０％の
濃度に混合することにより調製した〔この培地を／Ｑ％
ＣＳ−ＭＥＭ液と称する〕０ （２）肝細胞の調製　ラットをエーテル麻酔後開腹し、
カニユーレを門脈に挿入し、５％炭酸ガスと９ｓ％酸素
ガスの混合ガスを通気させながら３２Ｃに保温した１％
ウシ血清アルブミンフラクションｖ〔シグマ社製〕及び
ｏ、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエ
チルエーテル）Ｎ、　Ｎ、　ＮＪ、　Ｎｌ−テトラアセ
ティツクアシドを含む無カルシウムハンクス液〔文献：
　Ｊ、ＨｏＨａｎｋｓａｎｄ　ＲｌＢ、Ｗａｌｌａｃｅ
　、　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｂｘｐ、Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、＋　７）、ｐ、／９６（／　９’１９　））　
〔３０ｍ１１分〕を流し、肝臓下の工大静脈を切断し十
分に脱血した。切断した工大静脈は結さっし、あらかじ
め右心房から横隔膜上部の工大静脈に挿入したカニユー
レから潅流液を流出させ、更に潅流液を３７ｃに加温し
たコラゲナーゼｓｏｍｇ、塩化カルシウム４７ｍＭを含
む無カルシウムハンクスＷＣ３０ｍｌｌ１分〕に換え、
７０〜１３分間循環させた。その後、肝臓を無カルシウ
ムハンクス液の入ったシャーレに移し、λ木のピンセッ
トを使って肝細胞を分散させた。細胞分散液を３重のガ
ーゼで１過し、グＣで遠心分離［ＳＯＧ、／分間〕した
。その後上清を除き無カルシウムハンクス液を加え遠心
分離を３〜グ回繰り返し上清が透明になったところでＩ
Ｏ％Ｃ！Ｓ−ＭＥＭ液に細胞を懸濁させた。トリバンプ
ルー法〔細胞のトリバンプルー代謝能を指標とし、トリ
バンプルーにより染色されない生存細胞数Ｃ死細胞は染
色される〕を血球計算器を計数し生存率を算出する。〕
による細胞の平均生存率はｇｓ％、細胞数はΩ〜グ×７
０８細胞７．２００１！一体重であった。

（３）培養　細胞懸濁液は７０％Ｏ８−ＭＥＭ液で３　
Ｘ　／　０５細胞／　ｍｌ、に希釈し、３５ｍｍシャー
レに１ｍ１３ツつまき、ｊ％炭炭酸ガスインキュベクタ
ー中３乙ｊ′Ｃで培養した。

（４）生物検定　四塩化炭素［１０ｍＭ、最終濃度〕を
エタノール〔１％、最終濃度〕に溶解させ、培地に混合
し、四塩化炭素培地とした後、もｉ主被検薬剤なジメチ
ルスルホキシド［：ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ
ｅ第１表に示す結果から、本発明の化合物である下記実
施例１．２．３．４、及び５で得られた化合物が、それ
ぞれ血清中の四塩化炭素によろＧ、ＰＴ値の上昇を抑え
てい４）ことより、肝障害改善作用を有することが確認
された。

また本発明の化合物である下記実施例１．２．３．４、
及び５で得られた化合物の急性毒性試験として、そ」ｔ
それをマウスに経口投与で、２．０００ｍ９／　Ｍｙ、
静脈内投与↑λ３０　ｍｇ　／　Ｋｙ投与しても死亡例
がみられないことより、本発明の化合物の安全性は極め
て高いことが確認された。

本発明の化合物の有効投与量は、肝障害改善作用につい
ての実験データ及び急性毒性試験の結果から考えて、患
者の年令、体重、疾患の程度に」こつて異なるが、通常
経口投与で・は成人に対して７日約３０ｍタ〜、：ｉｏ
ｏｍｇであり、１回または数回に分けて投与することが
できる。非経口投与では、ｉｏｍ９〜３０ｍ９を製造法
の常法に従って注射剤とし、皮下注射、静脈注射、また
は筋肉内注射することができる。経口投与形態としては
、本発明の化合物をそのまま肝障害改善剤として使用す
ることができるが、これに通常の製剤に用いられろ賦形
剤、補助剤等を加えて製剤製造の常法に従って散剤、顆
粒剤、錠；イ１１、カプセル剤等の製剤にして用いるこ
とがｆきろ。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれにより何ら制限さり、ろものではない。

実施例　１ −１−記具体例？得られたカミグレノール：ｌ、！Ｏｍ
９トトリエチルアミン／　ｍｅを無水ジエチルエーテル
３　ｍｅ　ＶＣ’ｆ４解し、水冷下で攪拌しながらアセ
チルクロリドｏ、ｓｍ１．を滴下した。滴下後、Ω時間
加熱還流し、放冷し、これに水を加え、ジエチルエーテ
ルで抽出した○このエーテル抽出液を水洗し、水層を除
去した後乾燥し、溶剤を留去して下記の式（６）で表さ
り、ろ２，２−ジメチル−１７−メチレンスピロ〔ｓ−
ｓ　）ウンデカ−λ−エンー３−メチルアセテート、２
１．ｏｍｇを定量的に得た。

〜　１９− 上記化合物（６）の理化学的性質は次の通りであろ０ 旋光度：〔α〕２５　＝　　、グ、７　（ｃ、　Ｄ−ｇ
９．０ＨＣ１３１赤外吸収スペクトル（Ｔ賀〕： ＣＨＣＬ３−１ ν　　　　側　　：　　ｉ７．２ｓ、　　／Ωｄ１ａＸ プロトン核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）：δｐ
ｐｍ　（ＣＤＣＩ、’）：００ｇ３（３Ｈ，Ｓ）、０．
ｇ７（３Ｈ、Ｓ　）　、Ｄ−９３〜、２．３３１（／、
２Ｈ，ｍ）、２，０．２（３Ｈ，Ｂ）。

り、３０（ｌＨ，ｂＳ）、グ、３２（ ，２Ｈ，ｄ）、グ、２ｇ（）Ｔ（、ｂｓ）。

５−ｓｓ（）Ｈ，ｂｓ） 質量スペクトル（ＭＳ）ニ ｍ／ｚ　（ｆｏ）：、２６．２（Ｍ　　、　　Ａ）、、
２０．２（６０’）。

１ｇ７（７ｇ　）、９／（９４）、グ３（１０ｏ）実施
例　２ 上記具体例で得ら」１４たカミブレノールｉｏｏｍｑ、
トリエチルアミングｌ乙ｍｇ及びジクロロメタンΩｍｌ
の混合物中に、室温で攪拌しながらｎ−酪酸クロリド゛
乙ｇ　ｍ９とジクロロメタン、２　ｍ１４を刀日えた。

ｌｊｆ分後、反応混合物乞冷却した飽和重曹水中に注入
し、更にこの混合物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
後、浴剤を留去して油状粕成物を得た。これを分離薄層
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−へキサン
−ｌニアの展開溶媒で展開し、展開後、紫外線照射によ
り識別されるメインバンドを薄層プレートより剥離し、
酢酸エチルで抽出することにより分離精製し、下記の式
（７〕で表される２１クージメチル−／／−メチレンス
ピロ〔ｊ、ｓ　）　ウンデカ−ノーエン−３−メチルブ
チレー　１−　／　、２７　、乙ｍｇ　（収率９７，７
％ｌを得た。

上記化合物（７）の理化学的性質は次の通りである０ 旋光度：〔α漕＝−グア、乙（Ｑ、Ｄ、ｇグ、ＣＨＣｌ
３〕赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）： ０Ｈ”Ｃｒｎ”　：１７１３．／Ａ、２！；、ｌ’ｌｊ
Ｏ。

ν ａＸ ノーｇｏ、　　ｇ９３ プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｈ−ＮＭＲ）：δＰＰ
ｍ　（Ｃ！ＤＣ！１３’）：ｏ、１３（３Ｈ，Ｂ　）、
ｏ、ｇｇ（３Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝９Ｈ７）、１．２０〜２，６０ （／４１Ｈ，ｍ）、’１＋３り（２Ｈ２Ｓ）、Ｆ、に、
２（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

グ　８３（／Ｈ＋ｂＳ）＋ｊ　、乙０〔／Ｈ，１）ｓ） 質量スペクトル（ＭＳ）： ｍ／ｚ（’ｊ５）：、１９０（Ｍ　　、２７）、２ａＯ
（￥；２）。

、ＩＯ，２（１００）、１ｇ７（９９）実施例　３ ナトリウムヒドリド１０１：ｍＬ；／と無水テトラヒド
ロフランスｍＬの混合物に、上記具体例で得られたカミ
ブレノールｉｏｏｍｇと無水テトラヒドロフラフ／、、
ｆＩＢｌ（１１混合物を加えた後、ヨウ化メチルｏ、５
ｍ１３’ｆｇ）加えて室温′″ｒ″２時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した
後、水層を除去し、酢酸エチル層を乾燥し、溶剤暑留去
して粗生成物を得た。これを分離薄層、クロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−ｌニアの展開
溶媒で展開し、展開後、紫外線照射により識別されるメ
インバンドを薄層プレートより剥離し、酢酸エチルで抽
出することにより分離精製し、下記の式（８）で表され
る７、２−ジメチル−１／−メチレンスピロ〔ｊ、ｊ〕
ウンデカース−エン−３−メトキシメチル９３　ｍ９　
（収率ｇｇ％）を得た。

上記化合物（８）の理化学的性質は次の通りであるＯ 旋光度：　〔ａ〕”、、’＝−３ｇ、ｏ（ｃ、　ｉ、ｏ
、　　ａｎａ１３）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）： プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｈ−ＮＭＲ）：δｐｐ
ｍ　（ＣＤＣｌ２）：０１ｇ３（３Ｈ，ｓ）、０．ｇｇ
（３Ｈ，ｓ）＋７．−〇〜コ、グＯ（ ／　２Ｈ，ｍ）　、　３　、Ｏｊ　Ｃ３Ｈ、８）　＋３
．７＋１．（２Ｈ，ｂｓ）、ｙ、ｓｏ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝
３Ｈ７）、＜１．ｇ７ （／Ｈ，ｂ９）、ｊｊＯ（／Ｈ，ｌ）９’）質量スペク
トル（ＭＢ）： ｍ　／　ｚ　（％）：１３’、ｌ（Ｍ、９０）、、、２
ノ９（３０）。

−〇２（グ０）、１ｇ９（１００） 実施例　４ ナトリウムヒドリド／　Ｏｇ　ｍ９と無水テトラヒドロ
フラン２　ｍ１３の混合物に、」−記具体例で得られた
カミブレノール７００ｍｇと無水テトラヒドロフランｊ
、！ｍｌｌの混合物を加えた後、ｎ−ヨウ化プロピルｇ
　２　ｇ　ｍ９を加えて、２り時間加熱還流した。反応
終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した後
、水層を除去し、酢酸エチル層を乾燥し、溶剤を留去し
て粗生成物を得た。これを分離薄層クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−ｌニアの展開溶媒
で展開し、展開後、紫外線照射により識別されるメイン
バンドを薄層プレートより剥離し、酢酸エチルで抽出す
ることにより分離精製し、下記θ）式（９）で表される
７、２−ジメチル−１／−メチレンスピロ〔Ｓ、Ｓ　］
］ウンデカココ−エン−３−ノルマルプロポキンメチル
６１５ｍ９を得た。

上記化合物（９）の理化学的性質は次の通りであろ０ 旋光度：〔α］２５−、２５　、０　（Ｃ，０−グ、　
　０ＨＣ１３”１赤外線吸収スペクトル（工Ｒ）： ＯＨＣ！１・−一゛：／乙２３．ｌ灯Ｑ、１０ｇ３．ｇ
灯ν ａＸ プロトン核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）：δ１
）ｐｍ　Ｃ０Ｄ（Ａ３）：ｏ−δ３（３■（、Ｂ）、ｏ
、ｇｇ（３Ｈ，Ｂ）、０．９．２（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝９Ｈｚ　）、／　、ＤＯ〜：ｌ＋￥０（ノブＨ，ｒ
Ｈ）、３．．２３（，２Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７７（：ＡＨ。

１）３１．グ＋ｊ／Ｖ（）Ｈ、ａ：　　Ｊ＝ｊ’Ｈ７’
）　。

１１、δ７（／Ｈ，ｂｓ）、　、ｆ−ｂＯ（／Ｈ，ｂＢ
）質量スペクトル（Ｍｓ）： ｍ、／ｚ（％１：、２Ａ、２（Ｍ　　、　　ｑ３）、、
２ｏ、２（乙３）。

１ｇｐ（ｙ３）、９１（ｉｏｎ） 実施例　５ 上記具体例で得られたカミブレノール７　／　ｍ９と無
水コハクｆｆ１３ｇ、７ｍ９、及びジクロロメタンノｍ
βの混合物を触媒量のパラトルエンスルホン酸存在下、
１３分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水洗１−だ後、水層を除去し、酢酸エ
チル層を乾燥し、浴剤を留去して粗生成物を得た０これ
を分離薄層クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝ｌ：３の展開俗媒で展開し、展開後、紫外
線照射により識別されるメインバンドを薄層プレートよ
り剥離し、酢酸エチルで抽出することにより分離精製し
、下記の式（１０）で表される７、７・−ジメチル−／
／−メチレンスピロ（ｓ、　！−）　ウンデカ−λ−エ
ンー３−メトキシカルボニルプロピオニックアシド乙７
＋６ｍｇを得た。

ＣＨ。

上記化合物（１０）の理化学的性質（ま次のｊ重りでろ
Ｏ 旋光度：〔α〕ｔ−−１７！コ、　３　（ｃ、　０．！
、２．　ＣｌＣｌ、）赤外線吸収スペクトル（工ＩＲ）
： ０ＨＯ１ｓ　、、、、　’　：　３ｓ　ｏ　ｏ−，２ｔ
、ｔ　（７０、／　７　／　３　、　／　Ａ：１３　ｒ
ν ａＸ ／／７０．δ９３ プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｈ−ＮＭ１’ｌ：δｐ
ｐｍ（ＣＤＣＩ、、）　　：Ｏ−ｇＥｃ３Ｈ，Ｓ）、０
．δ７（３Ｈ，ｓ）、／−００−，２，，２０（７２Ｈ
＋ｍ）、２＋乙、＋（ＫＨ，ｓ）。

グ、　３ｇ　（３Ｈ、ｂｓ’）、グ１ｇ０（”　＋　ｂ
　ｓ　）　＋　５．６．２　（／Ｈ、ｂｓ）。

９．７０（／１−（、ｂｓ） ＝　２９　＝ 質量スペクトルｒＭ５）： ｒｎ／ｚ（％）：３．．２ｏｒＭ＋　、　　１ｇ　）、
３ｏｓｒ　／、２　）。

、２．２０（グ６）ｌフ０．２　（１００）　、　１δ
７実施例　６ 実施例１で得られた化合物Ｃ６）　／　０ノを乳糖ｇ９
？及びステアリン酸マグネシウム１５１と混合し、この
混合物を単発式打錠機にて打錠して直径、２０■、重量
約、２３ノのスラッグ錠をつ（す、これをオシレーター
にて粉砕し、選別して、、２Ｄ　−３’　０メツシユの
顆粒剤を得た。この顆粒剤を１日０．！〜スを服用する
。

実施例　７ 実施例２で得られた化合物Ｃ７）ｓｏｊＰをバレイショ
デンブン、！９０！と混合し、水を加えて練合し、／　
ｍｍ　Ｘ　／　ｍｍの網目を有するスクリーンで造粒し
顆粒錠とした後乾燥させ、ＮＱ、／　Ａメッシュノふる
いで整粒した。これにステアリン酸マグネシウム７０ノ
を混合し、打錠機にて打錠して１錠３ｆＤｍｇの錠剤を
製造した。木錠剤１錠中には実施例２で得られた化合物
〔７）が５０ｍｇ含まれており、症状に合せて７日／−
ｐ錠服用する。

実施例　８ 実施例３で得られた化合物（８）！Ｏｆに、乳糖／９０
ｉ！−及びステアリン酸マグネシウムＩＱ！ｉＩ−を混
合し２　ｊ　０Ｉｖずつ硬カプセルに充填した。本カプ
セル剤ｌカプセル中には実施例３で得られた化合物（８
）がｓｏｍ９含まれており、症状に合せて７日／−ｇカ
プセル服用する。

実施例　９ 実施例４で得られた化合物（９）ｊ’ｏノを結晶セルロ
ース／７０ｉ！−及びステアリン酸マグネシウムＪ−ｉ
！−と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して
直径７ｍｍ、２２６ｍ９の錠剤を製造した。

本錠剤７錠中には実施例４で得られた化合物（９）がｓ
ｏｍ９含まれており、症状に合せて１日／　−ｐ錠服用
する。

実施例　１０ 実施例５で得られた化合物（１０）Ｊ−ｉＰを注射剤製
造の常法に従ってＡＤＣに加温した注射用蒸留水ｌ！に
浴解し、塩化ナトリウムにて等帰化した後、アンプルに
封入した。本注射剤／　ｍ１３は、実施例５″′ｒ−得
られた化合物（１０）を、ｆｒｎ９含有する。本注射剤
は症状に合せて１日コ〜ｉｏｍｌ’ｘ皮下注射、静脈注
射または筋肉内注射する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔１〕一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは炭素数２〜４個のアシル基、炭素数１〜３
   個のアルキル基、または３−カルボキシプロピオニル基
   を示す） で表される新規なカミグレノール誘導体。 〔２〕下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で表されるカミグレノールと、一般式（３）Ｒ′Ｘ（３
   ） （式中、Ｒ′は炭素数２〜４個のアシル基を示し、Ｘは
   ハロゲン原子を示す） で表されるアシルハライドをトリエチルアミン、ピリジ
   ン、ジメチルアニリン、テトラメチル尿素よりなる群か
   ら選ばれる塩基の存在下で反応させるか、または一般式
   （４） Ｒ″Ｘ（４） （式中、Ｒ″は炭素数１〜３個のアルキル基を示し、Ｘ
   はハロゲン原子を示す） で表されるアルキルハライドをリチウムヒドリド、ナト
   リウムヒドリド、カリウムヒドリド、ｎ−ブチルリチウ
   ムよりなる群から選ばれる塩基の存在下で反応させるか
   、あるいは式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） で表される無水コハク酸を酸の存在下で反応させること
   を特徴とする一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは炭素数２〜４個のアシル基、炭素数１〜３
   個のアルキル基、または３−カルボキシプロピオニル基
   を示す） で表される新規なカミグレノール誘導体の製造方法。 〔３〕一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは炭素数２〜４個のアシル基、炭素数１〜３
   個のアルキル基、または３−カルボキシプロピオニル基
   を示す） で表される新規なカミグレノール誘導体を有効成分とす
   る肝障害改善剤。