JPS6177A - 新規な７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１−メチレンスピロ〔５．５〕ウンデカ−３−カルバルデヒド、その製造方法、及び該化合物を有効成分とする肝障害改善剤 - Google Patents
新規な７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１−メチレンスピロ〔５．５〕ウンデカ−３−カルバルデヒド、その製造方法、及び該化合物を有効成分とする肝障害改善剤Info
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- JPS6177A JPS6177A JP11918184A JP11918184A JPS6177A JP S6177 A JPS6177 A JP S6177A JP 11918184 A JP11918184 A JP 11918184A JP 11918184 A JP11918184 A JP 11918184A JP S6177 A JPS6177 A JP S6177A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な２，２−ジメチル−２，３−エポキシ
−／／−メチレンスピロ［ｓ−ｓ 〕〕ウンデカー３−
カルバルデヒドその製造方法、及び該化合物を有効成分
とする肝障害改善剤に関するものである。
−／／−メチレンスピロ［ｓ−ｓ 〕〕ウンデカー３−
カルバルデヒドその製造方法、及び該化合物を有効成分
とする肝障害改善剤に関するものである。
和漢薬ゴミシ（五味子〕は、マツブサ（Ｓｃｈｉｚａｎ
ｄｒａｃｅａｅ ）のチョウセンコ゛ミシ（Ｓｃｈｉｚ
ａｎｄｒａｃｈｉｎｅｎｓｉｓ Ｂａ１ｌｌｏｎ ）の
乾燥果実であり、古来より強壮１強精、鎮咳などの目的
で漢方処方に配合されている。木発明者等は、このゴミ
シ中に含まれるリグナン類が肝障害改善作用を有するこ
とを見い出し発表した〔薬学雑誌、１０．２．ｐ３−７
９（１９ｇ−１り〕。
ｄｒａｃｅａｅ ）のチョウセンコ゛ミシ（Ｓｃｈｉｚ
ａｎｄｒａｃｈｉｎｅｎｓｉｓ Ｂａ１ｌｌｏｎ ）の
乾燥果実であり、古来より強壮１強精、鎮咳などの目的
で漢方処方に配合されている。木発明者等は、このゴミ
シ中に含まれるリグナン類が肝障害改善作用を有するこ
とを見い出し発表した〔薬学雑誌、１０．２．ｐ３−７
９（１９ｇ−１り〕。
本発明者等は、その後、ゴミシ精油中の主成分であり、
リグナン類とは全（構造の異なる、カミブレナール（２
１２−ジメチル−／／−メチレンスピロ（ｓ＋Ｊ−、］
］ウンデカーーーエンー３−カルバルデヒドにもリグナ
ン類と同様の肝障害改善作用があることを見い出し、ば
らにこのカミブレナールを化学的に変換する′ことによ
り、カミブレナール関係の文献にも発表されたことのな
い新規な肝障害改善作用を有する化合物である７、２−
ジメチルーユ、３−エボギシー／Ｉ−メチレンスピロ（
ｓ−ｊ〕ラウンカ−３−カルバルデヒドを製造すること
に成功し、本発明を完成した。
リグナン類とは全（構造の異なる、カミブレナール（２
１２−ジメチル−／／−メチレンスピロ（ｓ＋Ｊ−、］
］ウンデカーーーエンー３−カルバルデヒドにもリグナ
ン類と同様の肝障害改善作用があることを見い出し、ば
らにこのカミブレナールを化学的に変換する′ことによ
り、カミブレナール関係の文献にも発表されたことのな
い新規な肝障害改善作用を有する化合物である７、２−
ジメチルーユ、３−エボギシー／Ｉ−メチレンスピロ（
ｓ−ｊ〕ラウンカ−３−カルバルデヒドを製造すること
に成功し、本発明を完成した。
本発明の化合物は、式（１）
で表される新規な２，２−ジメチル−２，３−エポキン
ー／／−メチレンスピロ〔ｊ＋！〕ウンデカ−３−カル
バルデヒド〔以下、式（１）の化合物という〕である。
ー／／−メチレンスピロ〔ｊ＋！〕ウンデカ−３−カル
バルデヒド〔以下、式（１）の化合物という〕である。
式（１）の化合物は、式（２）
で表されろカミブレナールに、浴剤中で゛アルカリ条件
−ドで過酸化水素を作用させろことにより製造才ろこと
かできろ０ 上記の式（１〕の化合物の製造法に於て、原料と抽出液
をシリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等に付すことにより得られるＣ Ｙ＋０ｈｔａ
ａｎｄ Ｙ＋Ｈｉｒｏｓｅ 、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ□
ｎ ＬｅｔｔｅｒｓＮｏｌ、、２０．ｐ、２．グｇ３（
／９乙ｇ））。
−ドで過酸化水素を作用させろことにより製造才ろこと
かできろ０ 上記の式（１〕の化合物の製造法に於て、原料と抽出液
をシリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等に付すことにより得られるＣ Ｙ＋０ｈｔａ
ａｎｄ Ｙ＋Ｈｉｒｏｓｅ 、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ□
ｎ ＬｅｔｔｅｒｓＮｏｌ、、２０．ｐ、２．グｇ３（
／９乙ｇ））。
このカミグ１／ナールの製造の具体例を示すと、次の如
（である。
（である。
具体例
ゴミシの粉末９．６２にツー、２グ〃の石油エーテルを
加え、３ｇＣでｇｕ間油加熱還流、その抽出液を１過し
た。抽出残渣に同様の操作を２回施し、得られた抽出液
を合わせて乾固し、エキス３− ／ ４）を得た。この
エキスをシリカゲル５眩を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルＣ２グ：乙〕て
゛展開し、６ｏｏｍｔずつ溶出ζせてフラクションを得
た。次に各フラクションの一部を薄層クロマトグラフィ
ーで展開（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−／７：
３〕し、アニスアルデヒド、モリブデン酸、硫酸試液を
噴霧して加熱した場合、Ｒｆ値約。、７ｊにスポットが
認められたフラクションを合併し、溶媒を留去してから
更に高速液体クロマトグラフィー〔機種：ウォーターズ
ｐｒｅｐＬＣ／システム５ｏｏＡ。
加え、３ｇＣでｇｕ間油加熱還流、その抽出液を１過し
た。抽出残渣に同様の操作を２回施し、得られた抽出液
を合わせて乾固し、エキス３− ／ ４）を得た。この
エキスをシリカゲル５眩を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルＣ２グ：乙〕て
゛展開し、６ｏｏｍｔずつ溶出ζせてフラクションを得
た。次に各フラクションの一部を薄層クロマトグラフィ
ーで展開（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−／７：
３〕し、アニスアルデヒド、モリブデン酸、硫酸試液を
噴霧して加熱した場合、Ｒｆ値約。、７ｊにスポットが
認められたフラクションを合併し、溶媒を留去してから
更に高速液体クロマトグラフィー〔機種：ウォーターズ
ｐｒｅｐＬＣ／システム５ｏｏＡ。
カラム：ｐｒｅｐ ＰＡＫ −３ＯＯ／ ０１８ （
’）オーターズ社製〕、溶媒：メタノール：水＝ｇＨβ
、Ｒ速： ｏ −ｉ ｓ Ａ／ｍｉｎ、保持時間ニー！
り分〕で精製することにより微黄色油状の性状を呈する
物質４．９ ／ ９− （収率０．１３％）を得た。こ
の物質の理化学的性質は文献に記されているカミブレナ
ールのデータと一致した。
’）オーターズ社製〕、溶媒：メタノール：水＝ｇＨβ
、Ｒ速： ｏ −ｉ ｓ Ａ／ｍｉｎ、保持時間ニー！
り分〕で精製することにより微黄色油状の性状を呈する
物質４．９ ／ ９− （収率０．１３％）を得た。こ
の物質の理化学的性質は文献に記されているカミブレナ
ールのデータと一致した。
式（２）で表されるカミブレナールと過酸化水素トノ反
応バー ＠イ！１（例オはメタノール、エタ／−ルなど
力アルコール石）中でアルカリ性条件下で過酸化水素を
０〜３Ｄ’Ｑ、３０分〜ｊ時間作用させることにより行
われろ。
応バー ＠イ！１（例オはメタノール、エタ／−ルなど
力アルコール石）中でアルカリ性条件下で過酸化水素を
０〜３Ｄ’Ｑ、３０分〜ｊ時間作用させることにより行
われろ。
アルカリ性条件にするために溶剤に加えろアルカリの具
体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が
挙げられる。
体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が
挙げられる。
この反応終了後、反応混合物を水中に注入し、エーテル
、酢酸エチル等のＭ機ｍ剤で抽出し、該有機溶剤層をそ
のまま、または水洗した後、飽和食塩水と共に振とうし
、飽和食塩水を除去、乾燥し、更に有機Ｃ＠剤を留去し
て粗生成物を得、この粗生成物をｎ−ヘギサンで再結晶
して式（１）の化合物を得る。
、酢酸エチル等のＭ機ｍ剤で抽出し、該有機溶剤層をそ
のまま、または水洗した後、飽和食塩水と共に振とうし
、飽和食塩水を除去、乾燥し、更に有機Ｃ＠剤を留去し
て粗生成物を得、この粗生成物をｎ−ヘギサンで再結晶
して式（１）の化合物を得る。
次に本発明に用いられる式（１）の化合物が肝障害改善
作用を有し、医薬品として有用・註であることについて
、実験例を示して説明才ろ〇本発明に用いられる式（１
）の化合物の肝障害改善作用を調べるにあたり、木発明
者らは、ヒキノらの方法を用いた〔日本生薬学会第、２
９回年会（札幌〕、講演要旨集、ｐ、ｘ、ｘ（７９ｇ、
り）。
作用を有し、医薬品として有用・註であることについて
、実験例を示して説明才ろ〇本発明に用いられる式（１
）の化合物の肝障害改善作用を調べるにあたり、木発明
者らは、ヒキノらの方法を用いた〔日本生薬学会第、２
９回年会（札幌〕、講演要旨集、ｐ、ｘ、ｘ（７９ｇ、
り）。
実験例 四塩化炭素肝細胞障害に対する作用（１）培地
イーグル（Ｅａｇｌｅ ）最小必項培地〔ディフコ社
製、以１” Ｍ Ｅ Ｍと称する〕２．グツ、Ｌ−グル
タミンｏ、２９．２９−１炭酸水素ナトリウム／、７９
−、ペニシリンＧカリウム／ｇｍ９、硫酸ストレプトマ
イノンｓｏｍ９を７リソトルの精製水に溶解し、インシ
ュリンを／Ｑ Ｍ、デキサメサゾンを１０ Ｍ（１
′″Ｉａ度に混合してｆ過滅菌した。
イーグル（Ｅａｇｌｅ ）最小必項培地〔ディフコ社
製、以１” Ｍ Ｅ Ｍと称する〕２．グツ、Ｌ−グル
タミンｏ、２９．２９−１炭酸水素ナトリウム／、７９
−、ペニシリンＧカリウム／ｇｍ９、硫酸ストレプトマ
イノンｓｏｍ９を７リソトルの精製水に溶解し、インシ
ュリンを／Ｑ Ｍ、デキサメサゾンを１０ Ｍ（１
′″Ｉａ度に混合してｆ過滅菌した。
これに非動化Ｃ！ＡＣ，３ｏ分間放置〕したコラン血清
（Ｃａ１ｆ Ｓｅｒｌｌｍ ）を７０係の濃度に混合す
ることにより調製した〔この培地を１０％Ｏ３−ＭＥＭ
液と称する〕。
（Ｃａ１ｆ Ｓｅｒｌｌｍ ）を７０係の濃度に混合す
ることにより調製した〔この培地を１０％Ｏ３−ＭＥＭ
液と称する〕。
（２）肝細胞の調製 ラットをエーテル麻酔後間に保温
した１％ウシ血清アルブミンフラクションＶ〔シグマ社
製〕及び０．、ｆｎＩＭのエチレングリコール−ヒス（
β−アミノエチルエ〜チル） Ｎ、Ｎ。
した１％ウシ血清アルブミンフラクションＶ〔シグマ社
製〕及び０．、ｆｎＩＭのエチレングリコール−ヒス（
β−アミノエチルエ〜チル） Ｎ、Ｎ。
Ｎ’、］ゼーテトラア士ティックアシドを含む無カルシ
ウムハンクス液〔文献： Ｊ、Ｈ，Ｈａｎｋｓ ａｎｄ
Ｒ−Ｅ、 Ｗａｌｌ、ａｃｅ＋ Ｐｒｏｃ−Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｊｏ］１Ｍｅｄ−＋ ７ ’。
ウムハンクス液〔文献： Ｊ、Ｈ，Ｈａｎｋｓ ａｎｄ
Ｒ−Ｅ、 Ｗａｌｌ、ａｃｅ＋ Ｐｒｏｃ−Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｊｏ］１Ｍｅｄ−＋ ７ ’。
ｐ／９乙（／９り９）〕〔３０罰／分〕を流し、肝臓−
Ｆの工大静脈を切断し十分に脱血した。切断した工大静
脈は結さつし、あらかじめ右心房から横隔膜上部の工大
静脈に挿入したカニユーレから潅流液を流出させ、更に
潅流液を３７０にカロ温したコラゲナーゼ、ｆ Ｏｍｆ
ｌ、塩Ｉｔｓ力ルンウムクｍＭヲ含む無力ルンウムハン
クス液〔３ｏｍｂ７分〕圧換え、ｌＯ〜ｌｊ分間循環ζ
せた○その後、肝臓を無カルシウムハンクス液の入った
シャーレに移し、ユ木力ピンセットを使って肝凡胞を分
散させた。
Ｆの工大静脈を切断し十分に脱血した。切断した工大静
脈は結さつし、あらかじめ右心房から横隔膜上部の工大
静脈に挿入したカニユーレから潅流液を流出させ、更に
潅流液を３７０にカロ温したコラゲナーゼ、ｆ Ｏｍｆ
ｌ、塩Ｉｔｓ力ルンウムクｍＭヲ含む無力ルンウムハン
クス液〔３ｏｍｂ７分〕圧換え、ｌＯ〜ｌｊ分間循環ζ
せた○その後、肝臓を無カルシウムハンクス液の入った
シャーレに移し、ユ木力ピンセットを使って肝凡胞を分
散させた。
細胞分散液を３重のガーゼで・ｆ過し、グＣで・遠心分
離［ｓｏＧ、７分間〕した。その後上清を除き無カルシ
ウムハンクス液を加え遠ノし・分離を３〜グ回繰り返し
上清か透明になったところで１０％Ｏ８−ＭＥＭ液に細
胞を懸濁させた。トリパンブルー法〔細胞のトリパンプ
ル′−代謝能を指標とし、トリパンブルーにより染色さ
れない生存細胞数ｃ死細胞は染色享れろ）を血球側算器
で割数し生存率を算出する〕による細胞の平均生存率は
ｇｓＬ′Ｉ０、細胞数は−〜り×７０８細胞／−００ノ
体重であった。
離［ｓｏＧ、７分間〕した。その後上清を除き無カルシ
ウムハンクス液を加え遠ノし・分離を３〜グ回繰り返し
上清か透明になったところで１０％Ｏ８−ＭＥＭ液に細
胞を懸濁させた。トリパンブルー法〔細胞のトリパンプ
ル′−代謝能を指標とし、トリパンブルーにより染色さ
れない生存細胞数ｃ死細胞は染色享れろ）を血球側算器
で割数し生存率を算出する〕による細胞の平均生存率は
ｇｓＬ′Ｉ０、細胞数は−〜り×７０８細胞／−００ノ
体重であった。
（３）培養 細胞懸濁液は１９％Ｏ８−ＭＥＭｉ’皮で
ｊ Ｘ ／ ０５細胞／ ｍｔに希釈し、３ ｊ ｍｌ
Ｔ＋ツヤ−１ノニｉ ｍｂ ツつマキ、ｊ％炭炭酸ガス
インキュベクター中３乙ｓ’ｃで・培養した。
ｊ Ｘ ／ ０５細胞／ ｍｔに希釈し、３ ｊ ｍｌ
Ｔ＋ツヤ−１ノニｉ ｍｂ ツつマキ、ｊ％炭炭酸ガス
インキュベクター中３乙ｓ’ｃで・培養した。
（４）生物検定 四塩化炭素ＣノＯｍＭ＋最終濃度〕を
エタノール［／ ＣＩｏ、最終濃度〕に溶解させ、培地
に混合し、四塩化炭素培地とした後、白編血被検薬剤な
ジメチルスルホキシドＣｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘ
ｉｄｅ度は培地／ ｍｌＶ中／ ｍ９の濃度である〕０
次に、２Ｚ時間培養した（３）に述べた初代培養細胞培
地から培地を取り除き、かわりに被検薬剤の四塩化炭素
培地／ ｍｌを加え、ｊ％炭酸ガスインギュベーター中
３乙−ｓＣで／ｅ間培養し四塩化炭素による肝細胞障害
を誘発させた後、培地０ 、、 Ｊ−ｍ１３を取りＺＣ
で遠心分離［１ｓｏｏＧ、ＩＯ分間〕し、上清ｏ０．２
ｍｂｗ採取し、この中のＧ Ｐ Ｔ ＣＧｌｕｔａｍｉ
ｃａｃｉｄ −Ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ −Ｔｒａｎ
ｓａｍｉｎａｓｅ 〕活性を測定した０ ＧＰＴは肝細胞中に含まれているアミノ酸転位酵素の一
つであり、培地中のＧＰＴ活性が低いということは肝細
胞の破壊が少ないことを意味し、すなわち肝細胞障害の
改善を意味する。
エタノール［／ ＣＩｏ、最終濃度〕に溶解させ、培地
に混合し、四塩化炭素培地とした後、白編血被検薬剤な
ジメチルスルホキシドＣｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘ
ｉｄｅ度は培地／ ｍｌＶ中／ ｍ９の濃度である〕０
次に、２Ｚ時間培養した（３）に述べた初代培養細胞培
地から培地を取り除き、かわりに被検薬剤の四塩化炭素
培地／ ｍｌを加え、ｊ％炭酸ガスインギュベーター中
３乙−ｓＣで／ｅ間培養し四塩化炭素による肝細胞障害
を誘発させた後、培地０ 、、 Ｊ−ｍ１３を取りＺＣ
で遠心分離［１ｓｏｏＧ、ＩＯ分間〕し、上清ｏ０．２
ｍｂｗ採取し、この中のＧ Ｐ Ｔ ＣＧｌｕｔａｍｉ
ｃａｃｉｄ −Ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ −Ｔｒａｎ
ｓａｍｉｎａｓｅ 〕活性を測定した０ ＧＰＴは肝細胞中に含まれているアミノ酸転位酵素の一
つであり、培地中のＧＰＴ活性が低いということは肝細
胞の破壊が少ないことを意味し、すなわち肝細胞障害の
改善を意味する。
測定はカルメン（Ｋａｒｍｅｎ 〕法〔文献：Ａ。
Ｋａｒｍｅｎ＋ Ｆ−Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ
Ｊ−Ｌａｄｕｅ＋ Ｊ、 Ｃｌ１ｎ＋Ｉｎｖｅｓｔ−、
３４１、ｐ ／、２１． （／ ９！３ ） ）［ヨ’
１自動分析計［ＲａＢＡ−８ＵＰＥＲ：ｌを用いて行っ
た。
Ｊ−Ｌａｄｕｅ＋ Ｊ、 Ｃｌ１ｎ＋Ｉｎｖｅｓｔ−、
３４１、ｐ ／、２１． （／ ９！３ ） ）［ヨ’
１自動分析計［ＲａＢＡ−８ＵＰＥＲ：ｌを用いて行っ
た。
結果はすべて３回の実験の平均値上標準誤差で示し、−
次元分散法を用いて検定した０下記第１表にその結果を
示す。
次元分散法を用いて検定した０下記第１表にその結果を
示す。
第１表
式（１）の化合物の四塩化炭素肝障害に対する作用コン
トロールは四塩化炭素の存在下で培養した投与した場合
、薬剤が培地中のＧ Ｐ Ｔ値をコントロールに比べて
、どの程度低下づせているかを示すＯ 第１表に示したように、本発明の化合物である式〔１）
の化合物が、愈ｉ酵也血清中の四塩化炭素また式（１）
の化合物の急性毒性試験として、これ幸諷をマウスに経
口投与で−ｏｏＯｍ９／Ｋｆ、静脈内投与で２４１０
ｍ９７Ｋｆ投与しても死亡例がみられないことより、本
発明に用いられろ式（１）の化合物の安全性は極めて高
いことが確認された０式（１）の化合物の有効投与量は
、肝障害改善作用についての実験データ及び急性毒性試
験の結果から考えて、患者の年令、体重、疾患の程度に
よって異なるが、通常経口投与では成人に対して１ロ約
ｓｏｍ９〜−２００ ｍ９であり、１回または数回に分
けて投与することができる。非経口投与では、ｉｏｍ９
〜５０ｍ９を製造法の常法に従って注射剤とし、皮下注
射、静脈注射、または筋肉内注射することができる。経
口投与形態としては、式（１）の化合物をそのまま肝障
害改善剤として使用することができるが、これに通常の
製剤に用いられる賦形剤、補助剤等を加えて製剤製造の
常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の製剤
にして用いることができる。
トロールは四塩化炭素の存在下で培養した投与した場合
、薬剤が培地中のＧ Ｐ Ｔ値をコントロールに比べて
、どの程度低下づせているかを示すＯ 第１表に示したように、本発明の化合物である式〔１）
の化合物が、愈ｉ酵也血清中の四塩化炭素また式（１）
の化合物の急性毒性試験として、これ幸諷をマウスに経
口投与で−ｏｏＯｍ９／Ｋｆ、静脈内投与で２４１０
ｍ９７Ｋｆ投与しても死亡例がみられないことより、本
発明に用いられろ式（１）の化合物の安全性は極めて高
いことが確認された０式（１）の化合物の有効投与量は
、肝障害改善作用についての実験データ及び急性毒性試
験の結果から考えて、患者の年令、体重、疾患の程度に
よって異なるが、通常経口投与では成人に対して１ロ約
ｓｏｍ９〜−２００ ｍ９であり、１回または数回に分
けて投与することができる。非経口投与では、ｉｏｍ９
〜５０ｍ９を製造法の常法に従って注射剤とし、皮下注
射、静脈注射、または筋肉内注射することができる。経
口投与形態としては、式（１）の化合物をそのまま肝障
害改善剤として使用することができるが、これに通常の
製剤に用いられる賦形剤、補助剤等を加えて製剤製造の
常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の製剤
にして用いることができる。
次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。
、本発明はこれにより制限されるものではない。
実施例 １
上記具体例で得られたカミブレナール３００ ｍ９．３
０％過酸化水素Ｏ，グｍ乙及びメタノール、２ｍｂの混
合物に、乙規定水駿化ナトリウムｃｊ−１ｉｍｌを添加
し、これを、２０〜ユｊ′Ｃで＋２時間攪拌した。
０％過酸化水素Ｏ，グｍ乙及びメタノール、２ｍｂの混
合物に、乙規定水駿化ナトリウムｃｊ−１ｉｍｌを添加
し、これを、２０〜ユｊ′Ｃで＋２時間攪拌した。
反応終了後、この反応混合物を水中に注入し、ジエチル
エーテルで抽出し、このジエチルエーテル層を水洗した
後、飽和食塩水と共に振とうし、更に飽和食塩水を除去
、無水硫醒す） リウムで乾燥、浴媒を留去して粗生成
物を得た。この粗生成物をｎ−へキサンを用いて再結晶
して式（１１の化合物／１０ｍ９を得た。
エーテルで抽出し、このジエチルエーテル層を水洗した
後、飽和食塩水と共に振とうし、更に飽和食塩水を除去
、無水硫醒す） リウムで乾燥、浴媒を留去して粗生成
物を得た。この粗生成物をｎ−へキサンを用いて再結晶
して式（１１の化合物／１０ｍ９を得た。
式（１）ｆｌ化合物の理化学的性質は次の通りであるＯ
融 点 ： ９２〜９３Ｃ
旋光ｆｉミニ−−／２−．ｆ（ｃ、Ｏ，ｇＩＣＨＣ１３
）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）： プロトン核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）：δｐ
ｐｍ （ｃＤｃ １３ ） ： ’ 、 ｌ： ０（３
Ｈ＋ ｓ ） 、 ０ 、 ｇ ！ （３Ｈ１ｓ）、／
−０〜２−グＣｌ２Ｈ。
）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）： プロトン核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）：δｐ
ｐｍ （ｃＤｃ １３ ） ： ’ 、 ｌ： ０（３
Ｈ＋ ｓ ） 、 ０ 、 ｇ ！ （３Ｈ１ｓ）、／
−０〜２−グＣｌ２Ｈ。
ｍ ） 、 ３−￥３（ｚＨ，ｂｄ、 Ｊ＝ｓ）。
グ＋３！（／Ｈ，ｂｓ ）、４ｔ、ｇ２（／Ｈ，１）３
）、ｇ−ｇ３（／Ｈ，ｓ）質量スペクトル（Ｍｓ）： ｍｌＺ （％）：２３ｔｘ（ｍ＋ｇ２〕、２／ＡＣ￥
３）。
）、ｇ−ｇ３（／Ｈ，ｓ）質量スペクトル（Ｍｓ）： ｍｌＺ （％）：２３ｔｘ（ｍ＋ｇ２〕、２／ＡＣ￥
３）。
２０’Ｊ（ｇｇ）、／２３Ｃ７３）。
１０１０９（９，乙９（１００”）
実施例 ２
実施例１で得られた式〔１）の化合物ｌＯｇ−を乳糖１
９５１及びステアリン酸マグネシウム／ｉと混合し、こ
の混合物を単発式打錠機にて打錠して直径２０ｍｍ、重
量約−２３９のスラッグ錠をつ（す、これをオシレータ
ーにて粉砕し、選別して２０〜ｊ Ｏメツシュの顆粒剤
を得た。この顆粒剤を７日０−、ｆ−２９−服用する。
９５１及びステアリン酸マグネシウム／ｉと混合し、こ
の混合物を単発式打錠機にて打錠して直径２０ｍｍ、重
量約−２３９のスラッグ錠をつ（す、これをオシレータ
ーにて粉砕し、選別して２０〜ｊ Ｏメツシュの顆粒剤
を得た。この顆粒剤を７日０−、ｆ−２９−服用する。
実施例 ３
実施例１で得られた式（１）の化合物ｊＯノをバレイシ
ョデンプン、２９０９と混合し、水を加えて練合し、１
ｍｍｘ１ｍｍの網目を有するスクＩＪ−ンで造粒し顆粒
錠とした後乾燥させ、ＮＯ−／ 乙メソシュのふるいで
整粒した。これにステアリン酸マグネシウム１０ｇ−を
混合し、打錠機にて打錠して１錠３ ｊ Ｏｍ９の錠剤
を製′漬した。木矢イｌ ／銑中には実施例１で得られ
た式〔１）の化合物がｓｏｍ？含まれており、症状に合
せて７日／−４錠服用“する。
ョデンプン、２９０９と混合し、水を加えて練合し、１
ｍｍｘ１ｍｍの網目を有するスクＩＪ−ンで造粒し顆粒
錠とした後乾燥させ、ＮＯ−／ 乙メソシュのふるいで
整粒した。これにステアリン酸マグネシウム１０ｇ−を
混合し、打錠機にて打錠して１錠３ ｊ Ｏｍ９の錠剤
を製′漬した。木矢イｌ ／銑中には実施例１で得られ
た式〔１）の化合物がｓｏｍ？含まれており、症状に合
せて７日／−４錠服用“する。
実施例 ４
実施例１で得られた式（１〕の化合物ｊＯｆに、乳糖／
９Ｑ９−及びステアリン酸マグネシウム１０ノを混合し
２ 、ｔ Ｏｍｑずつ硬カプセルに充填した。
９Ｑ９−及びステアリン酸マグネシウム１０ノを混合し
２ 、ｔ Ｏｍｑずつ硬カプセルに充填した。
本カプセルｌカプセル中には実施例１で得られた式（１
〕の化合物がＫ Ｏ、’ｎ９含まれており、症状に合せ
て１日’／−４カプセル服用する。
〕の化合物がＫ Ｏ、’ｎ９含まれており、症状に合せ
て１日’／−４カプセル服用する。
実施例 ５
実施例１で得られた式（１）の化合物、ｆＤ９−を結晶
セルロース／７０ｆ及びステアリン酸マグネシウＡ ｊ
ｙと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して
直径７ｍｍ、２２３ｍｇの錠剤を製造した。本錠剤７錠
中には実施例１で得られた式（１）の化合物が３ｏｍｇ
含まれており、症状に合せて１日ｌ−Ｚ錠服用する０ 実施例 ６ 実施例１で得られた式〔１〕の化合物ｊ９−を注射ぶり
製造の常法に従ってＡｏＣに加温した注射用蒸留水／Ａ
に浴解し、塩化ナトリウムにて等張化した後、アンプル
に封入した。木注射剤／ ｍｌは、実施例１で得られた
式（１）の化合物を−ｉ ｍ９含有するＯ木注射剤は症
状に合わせて１日ユ〜／ ０ ＋ｎ、ｔｒを皮下注射、
静脈注射または筋肉内注射する。
セルロース／７０ｆ及びステアリン酸マグネシウＡ ｊ
ｙと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して
直径７ｍｍ、２２３ｍｇの錠剤を製造した。本錠剤７錠
中には実施例１で得られた式（１）の化合物が３ｏｍｇ
含まれており、症状に合せて１日ｌ−Ｚ錠服用する０ 実施例 ６ 実施例１で得られた式〔１〕の化合物ｊ９−を注射ぶり
製造の常法に従ってＡｏＣに加温した注射用蒸留水／Ａ
に浴解し、塩化ナトリウムにて等張化した後、アンプル
に封入した。木注射剤／ ｍｌは、実施例１で得られた
式（１）の化合物を−ｉ ｍ９含有するＯ木注射剤は症
状に合わせて１日ユ〜／ ０ ＋ｎ、ｔｒを皮下注射、
静脈注射または筋肉内注射する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔１〕式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表される７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１
−メチレンスピロ〔５，５〕ウンデカ−３−カルバルデ
ヒド。 〔２〕式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で表されるカミグレナールに、溶剤中でアルカリ性条件
下で過酸化水素を作用させることを特徴とする式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表される７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１
−メチレンスピロ〔５，５〕ウンデカ−３−カルバルデ
ヒドの製造方法。 〔３〕式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表される７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１
−メチレンスピロ〔５，５〕ウンデカ−３−カルバルデ
ヒドを有効成分とする肝障害改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11918184A JPS6177A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規な７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１−メチレンスピロ〔５．５〕ウンデカ−３−カルバルデヒド、その製造方法、及び該化合物を有効成分とする肝障害改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11918184A JPS6177A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規な７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１−メチレンスピロ〔５．５〕ウンデカ−３−カルバルデヒド、その製造方法、及び該化合物を有効成分とする肝障害改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6177A true JPS6177A (ja) | 1986-01-06 |
| JPH043394B2 JPH043394B2 (ja) | 1992-01-23 |
Family
ID=14754910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11918184A Granted JPS6177A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規な７，７−ジメチル−２，３−エポキシ−１１−メチレンスピロ〔５．５〕ウンデカ−３−カルバルデヒド、その製造方法、及び該化合物を有効成分とする肝障害改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6177A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5353330A (en) * | 1991-02-06 | 1994-10-04 | Nec Corporation | Power conserving mobile telephone usable as a portable phone and as an installed phone |
-
1984
- 1984-06-12 JP JP11918184A patent/JPS6177A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5353330A (en) * | 1991-02-06 | 1994-10-04 | Nec Corporation | Power conserving mobile telephone usable as a portable phone and as an installed phone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH043394B2 (ja) | 1992-01-23 |
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