JPS5877879A - Ｃ−β−Ｄ−キシロピラノシド系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本＊明祉新規なＣ−β−Ｄ−キシロビ２ノシド系化合物
Ｋ１１Ｉシ、さらに詳しくは、細胞ｌ１ｌｌＩ表囲に存
在する機会糖質（７”ａチオグリカン）の負及び量を変
える性質を有し、制陽作朗、動脈像化抑制作用、血゛栓
抑制作用勢が期待されるＣ　β−Ｄ−キシロピラノシド
系化合物に胸するものである。

従来、０−β−Ｄ−キシロピラノシド系化合物が、細胞
膜表面あるい扛細胞間に存在し、生体組織の重要な構成
景木となっているｈわゆるプロテオグリカンの量を変化
させ、成る樵の細胞膜表向の性質を大きく変化させるこ
とが知られている〔ジャーナル・オツ拳バイオケミスト
リー（Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、）ｔ　７４．１０６９−１０７３（１
９７３））。

この性質線、瘉ＩＩｍＪ＃ｌｔ−鉤にとると、０−β−
り一キシロビ２ノクド系化合物が、瘤ａ胞表向のプロテ
オグリカンの性質を変え、その１ｋを少なくして癌細胞
をいわけＩｌの伏線とし、もって生体の癌細胞に対する
免疫性を高めることによって発癌の予防、癌細胞の免役
による治療効果ｔ−尚めることが充分期待される。とこ
ろが、０−β−Ｄ−キシｐビッツシト系化会物紘−集に
よる加水分解ｔ”受は中すく、例えば、制瘉作市ｔＭ待
して、人体内に投与し九場合、その大部分が、作用ｔ−
表わす前に分解されてしまい役に立九なくなる。そこで
、本ｊ？ｉｇＡ者らは、ｈ素による加水分解を受は難く
、しかも、ｓａｉ表自のノルチオグリカンの質と量を変
化させることができるＣ−β−Ｄ−キンロビラノシド系
化合物を見出し、本発明ｔχ敗するに飼った。

本発明の目的は、新規なるＣ−β−Ｄ−キ／ロピラノシ
ド系化合物ｔ−提供することである。

本発明は、すなわち、次式（１）： 式中、Ｂは訳素数６〜２５Ｑアルキル基を訳わす。

で示されるＣ−β−Ｄ−キシロピ２ノンド糸化合物を提
供する−のである。犬山で示される化合物は、ｆＩｎ属
化合物であり１１式中、Ｒに血刺込アルキル基であるｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル９、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデフル、ｎ−ドデシル（ｎ−
２ウリル）、ｎ−）すデシル、ｎ−テトｔｒシル（ｎ−
ミリスチル）、ｎ−ペンタデフル、ｎ−ヘキ″ｔ−ｒシ
ル（ｎ−七ナル）、ｎ−ヘグタｒシル、ｎ−オクタｒ／
ル（ｎ−ステアリル）、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシ
ル、ｎ−へニコシル、ｎ−トコシル％”−）！Ｊコンル
、ｎ−テトラコシル、ｎ−ｄンタコンルに代表されるが
、分校状アルキル基であってもよい。

具体的化合物としては、 １、ｃ−ｎ　−へキシル−β−Ｄ−キ７０ビンノシド（
Ｃ−β−Ｄ−キシロピラノシルヘキサン）Ｚ　　　Ｃ−
ｎ−へグチル−β−Ｄ−キシロピラノシド（Ｃ−β−Ｄ
−キシロビ２ノンルヘグタン）：ｌ　　　Ｃ−ｎ−オク
チル−β−Ｄ−キンロビラノ７ド（Ｃ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシルオクタン）４、　　Ｃ−ｎ−ノニル−β−Ｄ
−キシロピラノシド（Ｃ−β−Ｄ−キシロピラノシルノ
ナン）＆　　　Ｃ−ｎ−デシル−β−Ｄ−キシロビ２ノ
シド（Ｃ−β−Ｄ−キシロビ２ノシルｒカン）６、　　
Ｃ−ｎ−ウンデシル−β−Ｄ−キシロピラノシド（Ｃ−
β−Ｄ−キシロビラノシルウンｒカン）□ ７、　　　Ｃ−ｎ−ｙウリル−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド（Ｃ−β−Ｄ−キシロピラノシルドデカン）＆　　　
Ｃ−ｎ−）リゾシル−β−Ｄ−キシロビ２ノンド（Ｃ−
β−Ｄ−キシロビ２ノシルトリデカン）ｇ　　　Ｃ−ｎ
−ｊ’）スチル−β−Ｄ−キシロピ２ノシド（Ｃ−β−
Ｄ−キシロピラノシルテトラｒカン）ｌｏ、Ｃ−ｎ−ペ
ンタデシルーβ−Ｄ−キシロピラノシド（Ｃ−β−Ｄ−
キシロビ２ノシルペンタデカン）１１　　Ｃ−ｎ−セチ
ル−β−Ｄ−キ７０ピラノシド”（Ｃ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシルへキサデカン）ｌｚ　　Ｃ−ｎ−へｌタデシ
ル−７１−１）−キンロビンノンド（Ｃ−／−１）−キ
シロ上２ノシルヘグタｒカン）ｌｓ　　Ｃ−ｎ−ステア
リル−β−Ｄ−キシロじラノシト（Ｃ−β−Ｄ−キシロ
ビ２ノシルオクタｒ刀ン）ｌｔ　　Ｃ−ｎ−ノナｆ−／
ルーβ−〇−キシロピ２ノシド（Ｃ−７−Ｄ−キシｐピ
シノシルノナｒカン）ｌｔ　　Ｃ−ｎ−エイコシル−β
−Ｄ−キシｐピ２ノシド（Ｃ−β−Ｄ−キシロビ２ノシ
ルエイコサン）１＆　Ｃ−ｎ−へニコシルーβ−Ｄ−キ
シロピラノ７ド（Ｃ−β−Ｄ−４シロピラノシルへニコ
サン）１７．０−ｎ−トコシル−β−Ｄ−キシロピラノ
シド（Ｃ−）−Ｄ−キシロビラノシルドコサン）１＆　
　Ｃ−ｎ−）リコ／ルー７−Ｄ−キシロビンノシド（Ｃ
−β−Ｄ−キンロビラノシルトリコサン）Ｉｇ、Ｃ−ｎ
−テトラコンルーβ−Ｄ−キシロビンノ７ド（Ｃ−β−
Ｄ−キシロピラノンルテトラコサン）２０．０−ｎ−ペ
ンタコシルーβ−Ｄ−キシロピラノシド（Ｃ−β−Ｄ−
キ７０ビ２ノンルペンタコプン）勢が挙げられる。

式（１ンで示される本発明化合物は、次に示す反応経路
に従って合成することができる。

（１）　　　　　　　　　　　　（１）（Ｖ）　　　　
　　　　　　　　　　　　（１）〔前記経路及び式中、
Ａｃはアセチル（（、’Ｈ３Ｃ（Ｊ）を貴わし、Ｘは臭
素原子等の７・ロダン原子１嵌わし、ＲＦｉ前述の意味
を有する。〕すなわち、Ｄ−中シロース（ｉｔ）　ｔ　
ノ・ドンン（）ｌｕｄｓｏｎ　）等の方法〔シー・ニス
・ハドソン（ＣＳ、　Ｈｕｄｓｏｎ　）、ジュー・エム
・ゾ曹ンソン（Ｊ、Ｍ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　）、ジャー
ナル−オツ・ジ・アメリカン書ケミカル・ソサイエテイ
−（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　　）　＋　３
７　＋２７４８（１９１５））によジアセチル化してテ
トラアセテート（脂）ｔ−得、これをホランド（Ｈｏ鳳
１ａｎｄ　）勢ノ方法〔シー・ブイ−ホラ７　ト（Ｃ，
Ｖ、）ｉｏｌｌａｎｄ）、ディー・ホルトン（Ｄ、　Ｈ
ｏｒｔｏｎ　）、ジュー・ニス・ジューウェル（Ｊ、Ｓ
、Ｊｅｗｅ目）、ツヤ−ナル・オプ・オーガニック−ケ
ミストリー（Ｊ　、　（Ｊｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）。

３２．１８１８（１９６７））により増化アルミニウム
で処理して１ヒ合物＜ｙ＞を得る。このとき、（ｌｉｌ
）ｔ−環化アルミニウムで蝮時間処理すると（＆）　＋
２）β一体が得られるが、長時間処理すると熱力学的に
よｐ安定なα一体が得られる。（ｙ＞はまた（ｉｔ）　
’ｔｆｉ化ｊｉ鉛存在下、１化アセチルと処理すること
によっても得ることができる〔前記、Ｊ　、　ＡＩｎ　
、　Ｃｈｅｍ　。

８ｏｃ、、３７，２７４８（１９１５）参蝋〕。

次に、化合物ＣＭ）　ｔ−過剰のグリニヤール試薬で処
理して本発明のｉ的１ヒ合一（１）を得ることができる
。ま九、化合物（ＩＶ）ｔ−過剰のグリニヤール試薬で
処ｍ俵、アセチル化して得た化合物を精製してβ一体を
単離した後、メタノール中、触媒蓋の水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム勢の塩基で処理しても本発明の目的化
合物（１）を得ることができる。

かくして、得られる本発明のＣ−β−Ｄ−キシロピラノ
シド系化合物は、恢配試験ガ、第２表に於て示すように
、コンドロイチン硫酸生合成の良き一始剤（１旧ｔｉａ
ｔｏｒ　）となる。しかも本発明のＣ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシド系化合物を開丸卸」として合成されるグリコ
サミノグリカンは、正常なグロテオグリカン（分子ｉ１
２．５Ｘ１０以上）に比べて、タンパク質成分を結合し
ておらず、しかも分子量が極めて低い（分子蓋２．ＯＸ
　ｌ　Ｏ’〜３０ＸＩＯ’）ため組織中にとどま）離く
、組滅場書糸では、培地中に、動物体内では、組滅を躯
れて血流中に遊離されることになる　このことは、本発
明のＣ−β−Ｄ−キシロビ２ノシド系化合物を生体に投
与することによって、組織を構成する細胞層表向のグロ
テオグリカンの鎗を減少せしめ、本発明のＣ−β−Ｄ−
キシｐピラノシド系化合′＠を一始剤としてでき九低分
子量のグリコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸等）
が血流中に放出される結果となる。癌細胞を例にとって
駅明すれは、癌細胞１ｉｆＩ　Ｃ）ｆロテオダリカンの
簾が極めて９簾となり、癌細胞はいわば憚の伏動となっ
て、免役細胞による免疫力を高める結果となる。従って
、本発明化合物は癌の予防及び市僚に１剛ですることが
充分期待される。

また、皿尤申に放出されるグリコサミノグリカン（コン
ドロイチン硫酸等〕は、体外から特別に投与されたコン
ドロイチン−除とｒｒｆＪ様の効呆を生体に及ぼし、血
管壁への脂實沈看、１隊硬化に白米する＃＃疾患の予防
及びｆＩ３僚に１由でめることが期待される。さらに、
本発明のＣ−β−Ｄ−キ／ロビラノシド系化合１４ｉｌ
に、従来の〇−β−Ｄ−キシロピラノシド系化合物に比
べ、飯や＃巣による加水分解を受けにくく、本発８Ａ＋
ζ台物がいわゆる像的暢官に網達するまでに分解を受け
るおそれがなく、生体に投与されたものが有効に作用す
ることになり、この点で従来ガの０−β−Ｄ−キシロピ
ラノシド系化合物にはないオリ点を有している。

以下、実施例及び試験例會示して本発明をδらに詳しく
説明する。

ブタン）の合成 （＆） 過刹緻のｎ−ヘグチルマダネシウムグロｉどのエーテル
溶液（３００ｍｓ（）Ｋ、）ソー０−アセナル−（１−
１）−キシロンルクロリト２３．９　ｔ　（０，ＬＩＪ
１１１モル）のエーテル溶液（３００ｍｇｌｒ３０分で
胸下し丸。滴下終了後、反応混合物を２時ｒｋＩＪｍム
Ｌした。反応混合物をｉｉ龜まで冷却後、水−水６（１
０−にゆっくりと注ぎ込んだ。これをＤ＃Ｒで酸ａ　ｒ
ｃした俵、水層を分層した。有機層を紙圧−動した後、
真空乾燥に供してシロンｆを得た。この／ロングをシリ
カグルカラムクロマトグラフィーＫ　ｆｌして目的とす
るＣ−ｎ−へグチル−ｐ−ｏ−−１−／ｐピラノシＰ６
ｆ（収率３１．９　％　）　’ｉ得た。

黛０ 〔α）Ｄ　　　４３．５＠（ｃ−１、ＣＨｍＯＨ）核龜
気共＠吸収スペクトル（ＮＭＲ） ’＜ＣＤｓＯＤ）ｐｐｍ　：　０．９０　（Ｌ　、　３
　Ｈ、ＣＨｓ）　。

１．１〜２．０　　（ｍ、　ｌ　２１−１．ＣＨａ　）
　　、　　２．８−　、Ｌ７（ｍ、５Ｈ）、３．９４　
（ｄｄ　、Ｊ＝４．２．１０．０　Ｈｚ。

ＩＨ）。

融点：１１０〜ｌｌＩＣ ン）の合成 実施９１１１と同様に、過ｇＩ＠蓋のｎ−ｊ”シルマグ
ネシウムプロイドのエーテル溶液（３００ｍ／）に、ト
リー〇−アセチルーα−Ｄ−キシロシルクロリド２３．
９　Ｆ　（０，０８１モル）のエーテルＩＩ！）叡（３
００ｍｇ）１に滴下して反応させ、目的とするＣ−ｎ−
デシル−β−Ｄ−キシｐピラノシド７．８ｆ（収率３５
．１　％　）を得た。

〔α〕Ｄ−３３，０＠（Ｃ＝１．ＣＨＩＯＨ）ＮＭＲＪ
（Ｃへ０Ｄ）９戸：　　０．９０（ｔ、３Ｈ，ＣＨ，）
。

１．１〜２．０　（ｍ、１８Ｈ，ＣＨｍ　）、２．８〜
３．７（ｍ、５Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．２，１
０．０Ｈｚ。

ＩＨ）。

融点＝９０〜９１℃ （＆） 夷ＩＩＩＡガｌと同機に、過剰量Ｏｎ−ミリスプルマダ
ネシクムｆｏ　ｉ　Ｙ（Ｄｘ−ｆル＠ｌ＆（１５０１Ｉ
ＩＩ／）に、トリー〇−７セテルーα−Ｄ−キンロ／ル
クロリド１２．８　Ｆ　（０，０４３モル）のエーテル
酊獣（１５０ｍｇ）を滴下して反応させ、目的とするＣ
−ｎ−ミリスチル−β−Ｄ−キシロピラノシド６、ｔｌ
ｆ（収率４２．３　％　）を得た。

〔α）Ｄ−２７，５°ＣＣ＝　１　、　Ｃ）ｉｉ（Ｊ）
Ｉ）ＮＭＲＪ（ＣＤ、（ＪＤ）ｐｉ）ｍ　：　０．９（
１（ｔ　、　３Ｈ，ＣＨ，）　。

１．１〜２．０（ｍ、２６Ｈ，ＣＨｓ）、２．８〜３　
７（ｍ、５Ｈ）　、　３．９４　（ｄｄ　、Ｊ＝４．２
　、　ｌｕ、ＯＨ２゜ＩＨ）。

融点：１００〜ｌｏ１℃ （Ｐり 実施−１と同機に、過剰量のｎ−ステアリルマグネシウ
ムプロイドのエーテル浴＆（２００ｍ）に％）！７−０
−アセチルーα−Ｄ−キンロシルク０！７）’１７．７
Ｆ（０，０６０モル）のエーテル溶液猷（２００ｍｇ）
を隣下して反応させ、目的とするＣ−ｎ−ステアリル−
！−Ｄ−キシロピラノシド８．８　Ｆ　（収率３８．０
％）を得た。

〔α）Ｄ−２５，０！（Ｃ＝１　、　Ｃ）ｉｓｏＨ）Ｎ
　ＭＲＪ　（ＣＤｓＯＤ　）Ｐｐ”　ａ　　０６９０　
（１、３Ｈｅ　ＣＨｓ）　。

１．１〜２．０（ｍ、　３４Ｈ，ＣＨａ）　、　２．８
〜３．７（ｍ、　５Ｈ）　、　３．９４　（ｄｄ　、Ｊ
＝４．２　、１０．０Ｈｚ。

１）１）。

融点：９８〜９９℃ 次に以上の実ａｈと同様の方法にょｐ合成され九本発明
の代表的化合物の融点、比旋尤皺及び薄層クロマトグラ
フイー（ＴＬＣ）（−足相：シリカｆｋ、移動相：　（
ＣＨＣｌ、　：　ＣＨ，ＯＨ＝　ｓ　：　１）　）にて
Ｒｆ値を一定した。結果を第１表に示した。

第　　１　　表 試験内 １５日９のニワトリ胚（ｃｈｊｃｋ　ｅｍｂｒｙｏ　）
　　からタイロート培地（’ｌ’ｙｒｏｄｅ’ｓ　ｍｅ
ｄｉｕｍ　）中で一１ｔ−軟骨を水冷しながら採取し、
余分な組織を散り除い友。５匹分に和尚する軟１ｔ１５
０１１１に５ｓ／の１１（ｊＪｆｉ〔完全合成培地、Ｇ
ＩＢＣＯ社（Ｑｒａｎｄ　ｉｓｌａｎｄＢｔｏｊｏｇム
ｃａｌ　ＣｏＯ］ｐａｎＹ　）の処方に従ってＸ製）　
ｔ７Ｎえ、３７℃で前項Ｉｔ　（ｐｒｅ−ｉｎｃｕｂａ
ｔｉｅａ　　）　ｋｆＴなった。培地を交換した俵、新
たにｌ−を肌え、２μＣムＯＮ１ｍ　　８０４を添加し
て３７℃で２時間株諷し良。さらに、アイソトープを含
まないｉｌＴ＃な培地（ｃｈａｓｅ　ｍｅｄｊｕｍ１ｉ
１４跡培地）１−と交換し、３７℃で１時間株１を行な
ってから培地と組織に分離した。キシロシド化合物のグ
リコサミノグリカンの合成に及はす影４１ｔ−調べるた
めには、罰ｊ＠養及［１１１Ｏｊｌｉｊｌｋ中にキシロ
シド化合物のりメチルスルホキシド（ＤＭ１９０）ＩＩ
献を一定劇皺になるように添加した。

培養後、２ペル培地（ｌａｂｅｌｅｄ　ｍｅｄｉｕｍ　
、　Ｎａ２ｓｓ８０４を含む培地）と追跡培地（ｃｈａ
ｓｅ　ｍｅｄｉｕｔｎ　）を合わせテ０．５　ＭＴ　ｒ
　ｒ　５−ＨＣｔｋｌｌｌｉ　（ｐＨ８，０）中でプロ
ナーゼ−Ｐを加え、５０Ｃで１６時間消化した。消化反
応ｉ＆を、０．２ＭｄｆｍアンモニウムｉＩ［を溶出黴
として／曽イオーグルＰ　−２（Ｂｏｏ　−Ｑｅｌ、Ｂ
ｉｏ−ｈａｂ社製商品名〕を光掘したカラム（ｔ、５ｘ
１４３）を朗いてｒルろ場に付し、■ｏｌｉｌＩ分を集
めた挟、凍＃Ｉｉ乾課して粗グリコサミノグリカンを得
九。

一方、前記に於て、培地とターされた組織には、水冷し
た４Ｍグアニジン塩＃ｋを加え、−２０℃にて一夜放麹
後均一にす９虜しく　ｈｏｒｎｏｇｅ旧ｚｅ）ｌ、た。

得られたホモジネートをＮ１で一夜放置彼、　８．５０
Ｏｒｐｍで遠心し、上溝を得た。この土浦に３倍蓋の水
ｔ−ｍえ、さらにその３倍量の９５％エタノール（１，
３−の酢酸カリウムを含む）ｔ−カロえて、沈殿を得九
。この操作をさらに２回線シ返した彼、゛得られた沈殿
を合わせて、ｆジケータ中で乾簾させた。得られた沈殿
を０．０２ＭＴ目５−ＨＣｔ＊衝液（ｐＨ８，０）に触
かし、前記した培地の場合と同様Ｋｆｔ２ナーゼーＰに
よる消化を行なって粗グリコサミノグリカンを得た。

キシロシド化合物として、本発明の代表的化合物である
Ｃ−ｎ−へキシル−β〜Ｄ−キシロビアノシド、Ｃ−ｎ
−へグチル−β−Ｄ−キ／ロビラノシド、Ｃ−ｎ−オク
チル−β−Ｄ−キンロビフノシド、（’−ｎ−ノニルー
β−Ｄ−キンロビンノシド、Ｃ−ｎ−ラウリル−β−Ｄ
−キンロビシノシド及びＣ−ｎ−セチル−β−Ｄ−キ／
ロビフノシとを用Ｈ１［ＪＩＳ８）グリコサミノグリカ
ンの総合収量（３〜堆り込み蓋）に対する影響をみた。

即ち、遣ず溶媒であるＤＭＳＯ添加のｔ畳をみた後、培
地中にシクロヘキシミドをＮ１１ｉｌｔ０．３ｍＭとな
る様に加えて　［：３１１８）　　グリコサミノグリカ
ンの合成を約９５％まで阻止した。次いで、〃・くして
ブリコサミノグリカフＧ合成全阻害された培地中にキシ
ロシド化合物の槍々の一皺のｌ）ＭＳ（ＪＳａｔ加えて
、“８ｓＭり込み割合〔無ね加（ｃｏｎｔｒｏ口培地中
における織込み１１１００としたときの、ａｌｉＳ取ｐ
込み量の相対麹ｔパーセントで表わしたもの〕の胞復状
況ｔみた。結果を紀２表に示した。

第　２　表 第２六から明らかな様に、培地中に終磯良０．１〜１．
０−のＤＭ８０を添加した揚台には、　Ｓ堆シ込み割合
が±１０％と、少ない変動率となるが、これに　（Ｎｌ
５３　グリコサミノグリカフ台成の臨書となるシクロヘ
キシミドを加えると約５〜６優に低下する。

かかる状態の培地に、０．２〜１．ＯｍＭの本発明のキ
シロシド化合物のＤＭ　Ｓ　Ｏｍ＆ｔ−加えると、１１
ＳＢ取９込み割合が、低いものでも川ｋを辿択すること
によシ、６８１６１で（ロ）復し、Ｃ−【１−へキシル
−β−Ｄ−キシロピラノ７ド或いはＣ〜０−へグチル−
β−Ｄ−キシロピラノンドの１．９ｍＭ（ＤＤＭ８０１
１Ｍ准を用い九場合には、本発胸化合物が、コンドロイ
チン員数合成の開始剤（ｉｒ＋＋　ｔｉａｔｏｒ　）と
して極めて有効であることを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式： 式中、Ｒ社員素数６〜２５のアルキル基ｒ嵌わす。 で示されるＣ−β−Ｄ−キシロピラノシド系１し合物。