JPWO2011093471A1 - ネオポンコラノール類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
で表されるネオポンコラノール類の製造方法であって、構造式 [II]:
で表される4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノースに導いた後、得られた化合物(III)の残存する3種の水酸基をベンジル化して構造式[IV]:
で表される2,3−ジーO−ベンジル−4,6−O−p−メトキシベンジリデンーβ―およびα―D−グルコピラノシドの混合物を得、
次に、得られた化合物(IV)のベンジリデンアセタール部を加水分解して構造式[V]:
で表されるベンジル2,3−ジーO−ベンジルーβ―およびα―D−グルコピラノースを得、続いて得られた化合物(V)を環状硫酸エステル化して構造式[VI]:
で表される環状硫酸エステルを得、引き続き得られた環状硫酸エステル(VI)を構造式 [VII]:
で表されるチオ糖とカップリング反応し構造式 [VIII]:
で表されるカップリンク体を得、さらに得られたカップリング体(VIII)を接触還元して構造式 [IX]:
で表されるネオポンコラノール類を得ることからなるネオポンコラノール類の製造方法を提供する。
で表される化合物を得、得られた化合物(XII)を構造式 [VII]:
で表されるチオ糖とカップリング反応し構造式 [XIII]:
で表されるカップリング体を得、得られたカップリング体(XIII)をさらに反応して構造式[Ib]:
で表される化合物を得、得られた化合物(XIV)を処理して構造式[XV]:
で表される化合物を得、続いて得られた化合物(XVII)をチオ糖(VII)とカップリング反応して構造式[XIIIa]:
で表されるカップリング体を得、この得られたカップリング体(XIIIa)を前記と同様に処理することによって構造式[Ic]:
で表される化合物を得、さらに得られた化合物(XIX)を処理することによって構造式[Id]:
で表される化合物を得、引き続き得られた化合物(XXII)をさらに処理して構造式[Ie]:
(ベンジル2,3−ジーO−ベンジル−4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノシド(化合物IV)の製造方法)
D−グルコース(9.0 g, 0.05 mol)とp−アニサルデヒドジメチルアセタール(9.0 ml, 0.053 mol)をp−トルエンスルホン酸(PTSA:25 mg, 0.15 mmol)とジメチルホルムアミド(DMF:40 ml)との混合溶媒中で減圧下 60℃で2時間加熱した。冷却後、得られた反応混合物をトリエチルアミンで中和し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムおよび水で洗浄して、4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノース(9.3 g, 62%)(化合物III)を無色固体として得た。
引き続き、化合物(III;0, 4.0 g, 13.4 mmol)を少量ずつ、ベンジルブロマイド(6.6 ml, 55.2 mmol)、水素化ナトリウム(2.76 g, 69 mmol, 60% 鉱物油中)および DMF (80 ml)の混合物に 0℃で加えた後, 反応混合物を0℃で 2.5 時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(300 ml)に注加した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣(8.9 g)を酢酸エチルおよび n-ヘキサンの混合溶液から再結晶して、ベンジル2,3−ジーO−ベンジル−4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノシド(化合物IV)を無色結晶 (3.8 g、50%、α/β = 約1/1.5)として得た。
上記で得られたベンジル2,3−ジーO−ベンジル−4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノシド(化合物IV)(2.18 g, 3.83 mmol)、1%トリフルオロ酢酸水溶液(10 ml)および 1,4-ジオキサン(40 ml)の混合物を 2.5 時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水(200 ml)で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた無色固体(2.16 g)をn-ヘキサンで洗浄し、ベンジル2,3−ジーO−ベンジルーβ―およびα―D−グルコピラノース(化合物V)(1.66 g、91%, α/β = 約1/1.5)を得た。
実施例2で得られたベンジル2,3−ジーO−ベンジルーβ―およびα―D−グルコピラノース(化合物V)(1.66 mg, 3.69 mmol)、トリエチルアミン(1.53 ml, 11.1 mol)およびジクロロメタン(30 ml)の混合物に、0 ℃で塩化チオニル(375 μl, 5.16 mmol)のジクロロメタン溶液(30 ml)を滴下した後、反応混合物を 30 分間撹拌した。反応液を飽和重曹水(100 ml)に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して淡黄色残渣(2.54 g)を得た。
実施例3で得られた環状硫酸エステル体(化合物VI)(998 mg, 1.95 mmol)、チオ糖(化合物VII)(745 mg, 1.77 mmol)、炭酸カリウム(24 mg, 0.23 mmol)および、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP, 4 ml)の混合物を、70 ℃で4日間加熱した。反応液を濃縮後、淡褐色残渣(1.77 g)をカラムクロマトグラフィー(CHCl3 → CHCl3 : MeOH = 100 : 1 → CHCl3 : MeOH = 50 : 1)により精製し、カップリング体(VIII)のαおよびβの混合物(448 mg、27%、α/β = 約1/1.5)を無色油状物質として得た。これらアノマーの分析用サンプルは、カラムクロマトグラフィーにより得られた。
カップリング体(VIII)(300 mg, 0.32 mmol)、パラジウム炭素(235 mg)および90% 酢酸水溶液(11 ml)の混合物を 50 ℃で24時間接触還元した。反応液を吸引ろ過した後、ろ液を濃縮し、化合物(IX)(126 mg)を無色アモルファスとして得た。このものは、精製することなく次の反応に使用した。
ポンコラノール(化合物X)(14.7 mg, 0.038 mmol)および 5% 塩化水素含有のメタノール(1.5 ml)の混合物を 50 ℃で 2 時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣(16 mg)をメタノール(5 ml)に溶解し、イオン交換樹脂 IRA67 で処理後、反応液をろ過した。ろ液を濃縮して、ネオポンコラノール(化合物Ia)(14.3 mg, 90%)を無色固体として得た。
融点:無色プリズム状、mp 178.5-180 °C (MeOH水溶液).
比旋光度:[α]D 24 +6.83 (c= 0.41, H2O).
赤外線吸収スペクトル:IR (KBr): 3420, 1640, 1458, 1408, 1388, 1227, 1072, 1003 cm-1.
核磁気共鳴スペクトル
1H-NMR (700 MHz, CD3OD) δ: 3.61 (dd, J = 11.2, 5.6, H-6’a), 3.676 (dd, J = 11.2, 4.8, H-6’b), 3.680 (3H, s, CH3OSO3), 3.682 (dd, J= 7.6, 2.0, H-3’), 3.75 (dd, J = 13.2, 8.6, H-1’a), 3.76 (ddd, J= 5.6, 4.8, 4.8, H-5’), 3.81 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, H-4’), 3.86 (2H, d-like, J = 2.7, H-1a and H-1b), 3.91 (dd, J = 13.2, 3.2, H-1’b), 3.93 (dd, J = 10.6, 8.8, H-5a), 4.03 (br dd-like, J = ca. 8.8, 5.2, H-4), 4.05 (dd, J = 10.6, 5.2, H-5b), 4.19 (ddd, J = 8.6, 7.6, 3.2, H-2’), 4.37 (dd-like, J = ca. 2.5, 1.2, H-3), 4.62 (ddd-kike, J = ca. 2.7, 2.7, 2.5, H-2).
13C-NMR (175 MHz, CD3OD) δ: 51.9 (C1), 52.3 (C1’), 55.1 (CH3OSO3), 61.1 (C5), 64.0 (C6’), 69.6 (C2’), 70.7 (C4’), 73.7 (C4), 74.7 (C5’), 75.6 (C3’), 79.5 (C2), 79.6 (C3).
D-グルコース (30 g, 167 mmol) と無水酢酸 (120 ml) との混合物に30%臭化水素―酢酸溶液 (60 ml)を-10 ℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、30%臭化水素酢酸溶液 (140 ml) をさらに添加し、得られた混合物を室温でさらに12時間撹拌した。得られた反応混合物は、ジクロロメタン (200 ml) で希釈した後、氷冷水 (500 ml)中に注加し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は、引き続き、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、濃縮したところ、淡黄色の個体(69 g)を得た。この個体をジエチルエーテルで再結晶すると化合物XIVが無色針状結晶 (66.5 g, 97%) として得られた。
上記で得た化合物XIV (66.5 g, 162 mmol)、ベンジルアルコール (22.8 g, 211 mmol)、炭酸銀 (92 g, 335 mmol)、MS 4A (83 g)およびジクロロメタン(200 ml) の混合物を暗中で1時間撹拌した。得られた反応混合物を、セライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて濃縮すると淡黄色の油状物質が得られた。この油状物質から減圧化で蒸留すると、ベンジル2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド (化合物XVa)が淡黄色の油状物質 (73.2 g) として得られた。ついで、この油状物質 (73.2 g) を、ナトリウムメトキシド (1.1 g, 20.3 mmol)のメタノール溶液 (200 ml) 中において室温で30分間処理した。溶媒を除去すると、残渣としてベンジルβ-D-グルコピラノシド (化合物XVIb)が淡黄色の油状物質(化合物 XVb、44.3 g) として得られた。この得られた油状物質 (2.7 g) と、イミダゾール (1.36 g, 20 mmol)と、ジメチルホルムアミド (50 ml) との混合物に、tert-ブチルジフェニルクロロシラン (2.9 ml, 11.2 mmol) を0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で7時間撹拌した。次に、得られた反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 (550 ml)中に注加し、この反応混合物をn-ヘキサンで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄して、濃縮すると淡黄色の油状物質 (4.2 g)が得られた。この油状物質をカラムクロマトグラフィ (n-ヘキサン-AcOEt, 10:1) で精製すると目的化合物 (XVIa) が収量(3.1 g;化合物 (XIV) からの収率61%)で得られた。
上で得られた化合物(XVIa)(780 mg, 1.53 mmol) のジメチルホルムアミド溶液 (5 ml) を水素化ナトリウム (308 mg, 7.7 mmol, 60% 液体パラフィン中) と、臭化ベンジル (0.9 ml, 7.6 mmol)と、ジメチルホルムアミド (5 ml) との混合溶液にO℃で滴加し、O℃で5時間撹拌した。得られた混合物を氷水 (50 ml) に注加し、n-ヘキサンージエチルエーテル混合液 (v/v, 1/1)で抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄した後、濃縮すると淡黄色の油状物質 (1.13 g)が得られた。この油状物質をカラムクロマトグラフィ (n-ヘキサン-AcOEt, 20:1) で精製すると目的化合物 (XVIb) が無色油状物質として収量(850 mg, 76%)で得られた。
上で得られた化合物 (XVIb) (1 g, 1.26 mmol) のジメチルホルムアミド溶液 (20 ml)にTBAFの1 M THF(2.7 ml, 2.7 mmol) 溶液を0℃で添加し、得られた反応混合液を50℃で10時間撹拌した。この混合液から溶媒を除去すると、淡褐色の油状物質が得られ、この油状物質をカラムクロマトグラフィ (n-ヘキサン-AcOEt, 10:1) で精製すると目的化合物 (XVIc) が無色油状物質として収量(671 mg, 97%)で得られた。
アルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (Tf2O, 0.6 mL, 1.6 mmol) を2,6-ルチジン(2,6-lutidine) (0.4 mL, 1.5 mmol) のジクロロメタン溶液 (12 ml) に-20℃で添加した。5分後、この溶液に上で得られた化合物 (XVIc) のジクロロメタン溶液を-20℃で滴加した。この溶液を-20℃で5時間撹拌し、次いで0℃でそらに30分間撹拌した。得られた混合物を氷冷水に注加し、ジクロロメタンで抽出した。得られた抽出液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の油状物質 (300 mg)が得られた。この油状物質をカラムクロマトグラフィ (n-ヘキサン-AcOEt, 20:1) で精製すると目的化合物 (XVII) が無色油状物質として収量(282 mg, 94%)で得られた。
[α]D 24 +11.0 (c= 1.13, CHCl3). IR (neat): 1456, 1377, 1308, 1213, 1148, 1073, 963 cm-1. 1H-NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 3.44 (1H, dd, J = 10.0, 9.0, H-4), 3.52 (1H, dd, J = 9.0, 7.6, H-2), 3.56 (1H, ddd, J = 10.0, 6.2, 2.0, H-5), 3.67 (1H, dd, J = 9.0, 9.0, H-3), 4.41 (1H, dd, J= 10.6, 6.2, H-6a), 4.52 (1H, d, J = 7.6, H-1), 4.56/4.71 (each 1H, d, J= 11.0, PhCH2), 4.58 (1H, dd, J = 10.6, 2.0, H-6b), 4.66/4.92 (each 1H, d, J = 11.7, PhCH2), 4.77/4.952 (each 1H, d, J = 11.0, PhCH2), 4.89/4.956 (each 1H, d, J = 11.0, PhCH2), 7.23-7.37 (20H, m, arom.). 13C-NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 71.1 (PhCH2), 72.3 (C-5), 74.7 (C-6), 74.9/75.0/75.7 (PhCH2), 76.3 (C-4), 82.0 (C-2), 84.4 (C-3), 102.0 (C-1), 118.6 (q, J = 317, CF3SO3), 127.8/127.9/128.0/128.1/128.16/128.23/128.3/128.39(2xC)/128.44/128.5/128.7 (d, arom.), 136.9/137.2/138.12/138.16 (s, arom.). FABMS (pos.) m/z: 695 [M+Na]+.
アルゴン雰囲気下で、トリフレート(triflate)(ベンジル2,3,4-トリ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシド (化合物XVIc):230 mg, 0.34 mmol)と、ベンジル保護チオ糖(化合物 VII)(95 mg, 0.23 mmol)と、テトラヒドロフラン (0.5 ml)との混合液を40℃で7時間加熱し、反応混合液から減圧下で溶媒を除去すると、淡黄色の油状生成物が得られた。この油状生成物をカラムクロマトグラフィ (CHCl3-CH3OH, 200:1) で精製すると目的化合物 (XIIIa) が無色油状物質として収量(161 mg, 64%)で得られた。
[α]D 24 +9.94 (c= 1.63, CHCl3). IR (neat): 1589, 1497, 1454, 1362, 1250, 1223, 1153, 1100, 1030 cm-1. 1H-NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 3.364 (1H, dd, J = 8.8, 8.8, H-4’), 3.366 (1H, dd, J = 8.8, 7.8, H-2’), 3.43 (1H, dd, J = 13.0, 7.2, H-6’a), 3.61-3.64 (1H, m, H-1a), 3.636 (1H, dd, J= 8.8, 8.8, H-3’), 3.642 (1H, dd, J = 10.4, 8.8, H-5a), 3.69-3.73 (1H, m, H-1b), 3.70 (1H, dd, J = 10.4, 6.0, H-5b), 3.75 (1H, dd, J = 13.0, 2.8, H-6’b), 3.76 (1H, ddd, J = 8.8, 7.2, 2.8, H-5’), 4.04 (1H, br dd, J = ca. 8.8, 6.0, H-4), 4.18 (1H, dd, J = ca. 1.8, 1.8, H-3), 4.42/4.43/4.47 (each 1H, d, J = ca. 12.0, PhCH2), 4.48 (1H, d, J = 7.8, H-1’), 4.49-4.51 (1H, m, H-2), 4.49/4.50/4.56/4.58/4.63/4.64/4.772/4.776/4.83/4.86/ 4.93 (each 1H, d, J = ca. 12.0, PhCH2), 7.16-7.35 (35H, m, arom.). 13C-NMR (175 MHz, CDCl3) δ: 47.2 (C-6’), 47.5 (C-1), 66.5 (C-5), 66.9 (C-4), 70.7 (C-5’), 72.0/72.2/72.4/73.6/74.3/74.8/75.7 (PhCH2), 77.5 (C-4’), 81.7 (C-2’), 82.3 (C-2), 82.5 (C-3), 83.9 (C-3’), 103.1 (C-1’), 120.8 (q, J = 318, CF3SO3 -), 127.6/127.76/127.82/127.9/128.0/128.1/128.3(2xC)/128.37/128.44/128.49(2xC)/128.51(2xC)/128.59(2xC)/128.68/128.73/128.79/128.82/129.1 (d, arom.), 135.95/135.99/136.6/137.1/137.4/138.0(2xC) (s, arom.). FABMS (pos.) m/z: 943 [M-CF3SO3 -]+.
80% 酢酸水溶液 (10 mL) の 10% Pd-C (600 mg) 懸濁液を水素でプレ平衡化し、得られた懸濁液に化合物(96 mg, 0.088 mmol)の 80% 酢酸水溶液 (5 ml) を添加し、この混合液を常圧60℃で水素の吸収が終了するまで水素化した。その後触媒をろ去し、メタノールと水の混合液で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮して、得られた残渣 (90 mg) をジクロロメタンで洗浄すると無色油状物質 (45 mg) が得られた。この油状物質をメタノール (2 ml) 中のイオン交換樹脂 IRA 400J (Cl- form, 2.5 g) で室温で3時間処理した後、樹脂をろ去し、メタノールで洗浄した。次に、このろ液と洗浄液とを合わせ、減圧下で濃縮すると無色油状物質(42 mg)が得られた。この得られた油状物質をNaBH4(90 mg, 2.4 mmol) と水 (10 mL)との混合物で0℃で20分間処理し、ついで2M 塩酸で約pH4に酸性化し、減圧下で濃縮すると白色固体(150 mg)が得られた。この固体をカラムクロマトグラフィ (CHCl3/MeOH, 10/1 →4/1) で精製すると目的化合物 (Ic) が無色固体として収量(14.0 mg, 収率:化合物(XIIIa)に対して45%)で得られた。
Claims (3)
- 構造式 [ I ] :
で表されるネオポンコラノール類の製造方法であって、構造式 [II]:
で表される4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノースに導いた後、得られた化合物(III)の残存する3種の水酸基をベンジル化して構造式[IV]:
で表される2,3−ジーO−ベンジル−4,6−O−p−メトキシベンジリデンーβ―およびα―D−グルコピラノシドの混合物を得、つぎにこの得られた化合物(IV)のベンジリデンアセタール部を加水分解して構造式[V]:
で表されるベンジル2,3−ジーO−ベンジルーβ―およびα―D−グルコピラノースを得、続いて得られた化合物(V)を環状硫酸エステル化して構造式[VI]:
で表される環状硫酸エステルを得、引き続き得られた環状硫酸エステル(VI)を構造式 [VII]:
で表されるチオ糖とカップリング反応し構造式 [VIII]:
で表されるカップリンク体を得、さらに得られたカップリング体(VIII)を接触還元して構造式 [IX]:
で表されるネオポンコラノール類を得ること;または構造式 [XI]:
で表される化合物を得、得られた化合物(XII)を構造式 [VII]:
で表されるチオ糖とカップリング反応し構造式 [XIII]:
で表されるカップリング体を得、得られたカップリング体(XIII)をさらに反応して構造式[Ib]:
で表される化合物を得、得られた化合物(XIV)を処理して構造式[XV]:
で表される化合物を得、続いて得られた化合物(XVII)をチオ糖(VII)とカップリング反応して構造式[XIIIa]:
で表されるカップリング体を得、この得られたカップリング体(XIIIa)を前記と同様に処理することによって構造式[Ic]:
- 構造式[XVIII]:
で表される化合物を得、さらに得られた化合物(XIX)を処理することによって構造式[Id]:
で表される化合物を得、引き続き得られた化合物(XXII)をさらに処理して構造式[Ie]:
- 構造式 [II]:
で表される4,6−O−p−メトキシベンジリデンーD−グルコピラノースに導いた後、得られた化合物(III)の残存する3種の水酸基をベンジル化して構造式[IV]:
で表される2,3−ジーO−ベンジル−4,6−O−p−メトキシベンジリデンーβ―およびα―D−グルコピラノシドの混合物を得、つぎにこの得られた化合物(IV)のベンジリデンアセタール部を加水分解して構造式[V]:
で表されるベンジル2,3−ジーO−ベンジルーβ―およびα―D−グルコピラノースを得、続いて得られた化合物(V)を環状硫酸エステル化して構造式[VI]:
で表される環状硫酸エステルを得、引き続き得られた環状硫酸エステル(VI)を構造式 [VII]:
で表されるチオ糖とカップリング反応し構造式 [VIII]:
で表されるカップリンク体を得ることを特徴とするカップリング体の製造方法。
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