JPS5869870A - ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１）： （式中１！は佃またはＩ、Ｙはハロゲン原子、炭素数１
〜４個のアルコキシ基またはアで）基、Ｗは一般式−Ｑ
　−ＯＨ２−ＯＱＲ％　−ｗａ”ｍ”　ｔ　ｔ−ｉｔ　
−ｉｎ３残基（式中、Ｑは−ＭＨ−ｓ　−Ｎ　（ａｉｉ
３）−１−〇−または−８−１Ｒは水酸基、炭素数１〜
４個のアルコキシ基、ヒドラジノ基または一般式−ｍ８
Ｒ’　（式中、Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり水
素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、β−メルカプト
エチル基またはｎが２〜４であるー（ＯＨ！りｎｏＨを
表わす）で表わされる残基、Ｒ１およびＲ２は炭素数１
〜４個のアルキル基、−は水素原子または炭素数１〜１
０個のアルキル基を表わす）、ｚは一般式： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ４は水素原子
または炭素数１〜４個のアルキル基、Ｉｔ’およびＲ６
は同じかまたは興なり水素原子またはメチル基１鳳は水
素原子１炭素数１〜４個のアルコキシ基またはトリフル
オルメチル基）で表わされる残基）で表わされるピリミ
ジン誘導体、およびその１ｓ以上を有効成分として含有
する高脂血症治療剤に関する。

本発明の一般式（すで表わされる誘導体の製造法として
は、たとえば以下のものがあげられる。

前記の一般式（１）においてＸが国かつ！がＯｌである
はあい、Ｉ＠達する化合物は以下の反応式：（式中１ｚ
は前記と同じ）にしたがって製造てきる。すなわち弐Ｑ
ｌ）で表わされる２−メチルチオ−４，６−ジクーロー
ビリミジ＞　（Ｈ，Ｏ，１Ｃｏｐｐｅｌら、Ｊｅ　Ｑｒ
ｇ、　Ｏｈｅｍｓｔｒ７２６．１７９２（１９６１）　
＃ｊＭ　）をアミンである駅（式中ＳＺは前記と同じ）
と反応させて、えられた一般式（至）で表わされる２−
メチルチオ−４−ｚ−６−クロ冒ピリミジンを、例えば
タングステン酸すＹリウムの存在下で酢ｒＩｋ溶液中Ｈ
２０ｇを用いて、酸化して一般式叡）で表ゎさ　　゛れ
る２−メチルスルホニル−４−Ｚ−４−クロロビリ之ジ
ンとし、その一般式（転）で表わされる化合物のメチル
スルホニル残基をＭ基ｗ（ｗは前記と崗じ）と置換する
ことによって一般式（Ｉ）（式中、Ｘは国かっＩはＯｌ
である）で表わされる目的化合物が製造できる。

一般に前記のような置換は前記のＷＨ化合物（または対
応するＷ−アニオン）のいずれかを用いて行なうことが
できるが、Ｗが−ｑ　−ｏ１１ｉ２−房を表わすばあい
１一般式伽）で表われる化合物をＲがアルコキシ基であ
る対応する化合物と反応させることが好ましい。

前記のようにえられたエステルから、それぞれ翼が水酸
基であるばあいは加水分解によって、Ｒがヒドラジ７基
であるばあいはヒドラジツリシスによってまたＲが−ｍ
８Ｒ９（式中Ｒ８およびＲ９は前記と同じ）のばあいは
一般式ＥＭ１８Ｒ’で表わされるアミンを用いたアミツ
リシスによって１一般式（１）で表わされるピリミジン
の他の１１１１体を製造できる。前記の加水分解はメタ
ノールまたはエタノール溶液中水酸化す）リウムを用い
て行なうことができ、またヒドラジツリシスまたはアミ
ツリシスはアルコール溶液中てヒドラジン１アンモニア
またはアミンを用いて反応を行なうことができる。

Ｘが便かつＹがＯｌである一般式（１）で表わされる化
合螢から、アルコール溶液中またはクラウンエーテルの
存在するベンゼンあるいはアセトニトリル中で金属０１
〜ａ４アルコキシド（例えば了ルコキシＶナシリウム）
と反応させて１さもなくば０１〜０４のアルコール溶溶
中アルカリ金楓ヒドロキシドと長時間反応させてＹが炭
素数１〜４個のアルコキシ基である一般式（１）で表わ
される対応する化合物かえられる。同様にＸがＯＨかつ
！がＯｌである一般式（１）で表わされる化合物は、前
記のエステルのアミツリシスで用いたものよりやや激し
い条件でアンモニアまたはアミンと反応させて、Ｙがア
ミ７基である対応する一般式（１）で表わされる化合物
に変換できる。

さらに、Ｗが−Ｑ　−ＯＨ２−００Ｒ（式中、Ｒはヒド
ラジノ基または−ＭＲ＆１１９）である一般式（１）で
表わされる化合物は対応する酸すなわちＷが−Ｑ−ＯＨ
２−０００Ｈである一般式（１）で表わされる化合物を
出発物質として、その出発物質をそれ自体は公知の方法
（混合無水物、Ｍ−Ｎ’−ジシク胃へキシルカルボジイ
ミド）に従って活性化するコトニよってえられる。

ＸがＣＩＩ％ＹがＯｌおよび２が２，３−キシリジノま
たはＮ−イチルー２，６−キシリジノ残基である一般式
（１）で表わされる化合物は、常に本発明にしたがって
Ｓ’Ｗに対応する適切な求核性試薬を２が２．ＩＩ−キ
シリジノ残基のばあいは２，４−ジシク０−６−（２，
３−キシリジノ）ピリミジンと、また２がＮ−メチル−
２，８−キシリジ〉残基のばあいは２．４−ジシクロ−
６−（Ｎ−メチル−２，３−キシリジノ）ピリミジンと
それぞれ反応させて製造できる。その２，４−ジシク０
−６−（２゜３−キシリジノンピリミジンまたは２．４
−ジシクｕ−４−（Ｍ−メチル−２，３−キシリジノ）
ピリミジンは２，４．６−）ジクロロピリミジンをアル
コール溶媒中で２．３４シリジンまたはＮ−メチル−２
，！ｌ−キシリジンと縮合させてえられる。

また後記の２−（アルキル）−メルカプト−４−キシリ
ジノ（またはＮ−メチル−中シリジノ）−６−シクロピ
リミジンは以下の反応式：（式中、Ｒ３は前記一般式（
１）と同じ）にしたがって適切なアルキル化剤を用いて
テトラブチルアンモニウム塩をアルキル化しついでＰＯ
（Ｍ３によって塩素化し最後に２，３−キシリジン（ま
たは舅−メチル−２，３−キシリジン）で置換してえら
れる。

アルキル化剤として４−メトキシベンジル誌導体を用い
るばあい、最終的にえられる一般式（Ｉ＆）で表わ京れ
る化合物（ＩＩ３が０１１２−０６Ｈ４＋＋　４．００
１３のばあい）は対応するメルカプト化合愉ＩＢ’がＨ
であるばあい）中でａｙ、　、　０ＯＱＨと反応させる
ことによって容易に見られるが、前記の方法を用いない
ばあいは製造が困難である。

Ｘが夏である一般式（１）で表わされる誘導体は２．４
−ジクａｎ−４−Ｚ−１ｅｊＳｓ５−）リアジン（２は
前記と同じ）を１適切な求核性試薬を用いて置換基Ｗ（
例えば−Ｓ喧−ｍまたは、ＨＭＲ’Ｒ”）に反応させる
ことによって容易にえられる。またこれらの誘導体にお
いてＲすなわちアルコキシ基は、−Ｑ−ＯＨ２−００１
鎖をＦリアジン環に導入した後に前述した対応するピリ
ミジン誘導体に関する方法に従って１水酸基またはアミ
ノ基などの別の基に置換される。同様に゛残基Ｙすなわ
ちａｔを、ｓ−）リアジン環にすでに置換基Ｗがあるば
あいに残基！すなわちアルコキシ残基によって置換する
ことができる。

以下に実施例をあげて本発明による製造法を詳細に説明
するが１その製造法はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。

なお実施例１〜５は中間体の製造に関し、実施例６以降
は一般式（１）で表わされる目的誘導体の製造に関する
。

実施例１（中間体） （１）２−メチルチオ−４−クロロ−６−（２，３−キ
シリジノ）ピリミジンの製造 ２−メチルチオ−４，６−ジクロロピリミジン４０゜を
エタノール４００ｍ／に溶かした溶液に２．３−キシリ
ジン２８．５ｍｌおよびＩＪ　ａ、ａ　ＱＯ３２５ｇを
加えた。エラれた混合物を速流下１８時間加熱しついで
濾過して沈殿物をエタノールで洗浄した。エタノールか
ら結晶化して表題の化合物２６．をえた。

融　点τ１４９〜１５０°ｃＪ（結晶溶媒：エタノール
）前記と同じ方法で以下の中間体をえた。

〜）２−メチルチオ−４〜クロリー６−（Ｎ−メチル−
２，５−キシリジノ）ピリミジン 融　　　点：　１２１〜１２３’１ｌｌｌ　（結晶溶媒
ニア−ｋ）＝）リル）（ａ）　２−メチルチオ−４−ク
ロロ−６−アニリツビリミジン融　　　点＝１１６〜１
１８°ａ（結晶溶媒：エタノール）（（１）　２−メチ
ルチオ−４−り四ロー６−（ｆｆ−メ）キシアニリノ）
ピリミジン 融　　　点：１２８〜１５１’０（結晶溶媒：メタノー
ル／水）（・）２−メチルチオ−４−り田０−６−（ｐ
−）リフルオ四メチルーアニリノ）ピリミジン 融　点＝　１７８〜１８ｏｑＯ（結晶溶媒：りａａｋル
ム）実施例２ （ａ）　２−メチルスルホニル−４−クロ璽−６−（２
，３−キシリジノ）ピリミジンの製造 前記実施例１の（ＩＬ）でえられた２−メチルチオ−４
−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）ピリミジン５４
、を木酢＠　３４０ｍ／に溶かした溶液ＬＮａＷ。

Ｏ，４８６，および３０％濃度のＨ２Ｏ２４５ｍ１を加
える。

えられた混合物を室温で１６時間攪拌した。水３５０ｍ
１で希釈後えられた沈殿物を濾過し中性になるまで水洗
しＯａｋ／　　上で乾燥して表題の化合物をえた。

融　点：１４ｏ〜１４２〜 同様に以下の化合物を製造した。

（ｂ）　２−メチルスルホニル−４−りクロロ６−（Ｎ
−１ｆｋ−２，３−キシリジノ）ピリミジン 融　点：１８２〜１８３°０（結晶溶媒：酢酸エチル）
（０）　２−メチルスルホニル−４−クロ四−６−アニ
リノピリミジン融　点’＝２０４〜２０７°０（結晶溶
媒：酢酸エチル／ベン（ａ２−メチルスルホニル−４−
クロロ−６−（Ｐ−メトキシアニリノ）ピリミジン 融　　点：　１９７〜１９９％ （・）２−メチルスルホニル−４−クロロ−６−（Ｐ−
トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン 融　点：　１８４〜１８６％（結晶溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン） 実施例３（中間体） （ａ）　（２，４−ジクｏｎ−６−（２，３−キシリジ
ノ）−１，３，５−トリアジンの製造〕 塩化シアヌリン酸１８ｐを熱したアセトン７０ｒｎ！に
溶かした溶液を攪拌下水４０ｍｔに注いだ０えられた懸
濁液に、液温を５カに保持しつつ２．３−キシリジン２
４＋ｕを加えて、ついでえられた反応混合液を濾過し沈
殿物を中性になるまで水洗し、酢酸エチル中に溶解して
えられた溶液をＭａ　８０　４ 上で乾固して標題の化合物１６．８．をえた。

融　点８１８６〜１８８°ａ（結晶溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン） 同様に以下の化合物を製造した。

（ｂ）２．４−ジクロロ−６−ＣＭ−メチル−２，３−
キシリジノ）−１、３，５−）リアシン 融　点＝１４０〜１４１ｑｏ（結晶溶媒：酢酸エチル）
実施例４（中間体） ２−ｐ−メトキシベンジルチオ−４，６−ジクロロピリ
ミジンの製造 （１）チオパルピッリンＦ？１５９を５０％濃変エタノ
ール水溶液１８０ｍ１に溶かした溶液に、Ｎａ０Ｉｉ５
，１゜を５０％濃度エタノール水溶液７５ｍｔに溶か、
した溶液とｐ−メ）キシベンジルクロリド１８．７．を
加えた。えられた混合物を攪拌下６０分間６０°０に加
熱し、ついで冷却しえられた固形物を吸引濾過して水洗
し、ついでＯａＯ／２上で乾燥して２−ｐ−メトキシ−
ベンジルチオ−４，６−ジヒド田キシピリミジン１５．
をえた〇 （ｆｌ）前記でえた２−ｐ−メトキシベンジルチオ−４
，６−ジヒドワキシビリミジン４５ｇをＰＯＯ／３３２
０１ｍｌに懸濁した懸濁液をｗ、ｆ−ジエチルアニリン
４５ｍ１と反応させて８時間速流した。見られた反応混
合物を冷却後氷水上に注ぎ酢酸エチルで抽出し有機相を
中性になるまで洗浄して、ｌｉａ、８０４上で乾燥した
。濃縮して冷へ、キサンを加えた後吸引濾過によって固
形物な分離した。ついでえられた炉液を乾固した。真空
蒸留（０、０５ｍｍ１ｌｌｐ　、１７４　’Ｏ）に表題
の化合物５Ｌ５ｇをえた。

融　点＝４８〜４９’Ｏ（メタノール水溶液中）実施例
５（中間体）９，６ （ａ）２−　ｐ−メトキシベンジルチオ−４−クロロ−
６−（２，３−キシリジノ）ピリミジンの製造２−ｐ−
メトキシベンジルチオ−４，６−ジクロロピリミジン１
９．８　　をアセトニトリル１００！Ｉｔ／に溶かり した溶液に２．３−キシリジン１６ｍ１を加えてえられ
′た混合物を３６時間還流した。固形物を濾過し少量の
アセトニトリルで洗浄後、炉液を乾固した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題の
化合物１７ｐ　ｒｅえた。

融　点：　１１８〜１１９°ａ（ベンゼン／ヘキサン中
）同様に以下の化合物を製造した。

伽）２リーメトキシベンジルチオ−４−クロｏ　−６−
（Ｎ−ｙｒ＋ｔｖ−２．５−キシリジノ）ピリミジン 融　点８９６〜９７°０（ヘキサン中）なお、実施例１
〜５でえられた中間体の同定データを以下に示す。

〔２−メチルスルホニル−４−クリａ−６−（ｙ−メチ
ル−２，３−キシリジノ）−ピリミジン〕（実施例２−
　ｔｂ）　）ｘＲスペクトル分析（ヌジＷ−＃）！１５
９５．１５７０１１４９５．１４６５．１Ｓ１０．１１
４０．１１６０　ａｍ−１〔２，４−ジクｐロー６−（
２，Ｓ−キシリジノ）−１，：５．５−）リアジン〕（
実施例３−（→） ＩＲＸペク）＃分析（ＫＢｒ　）　：　３２５０．１５
８０１１２５０１８５０．８００　ａｍ−１ １Ｈ−ＭＭＲＸペク）ル分析（溶媒ａＤａｔ、、ａ値）
：２、１５ｐｐｇａ　（日、Ｓ　ａ　ｚ叩、−フェニル
基）、２．５１ｐｐｍ　（ｓ＋、１．ＯＨ，−フェニル
基）、７、１５１）Ｉｍ（１）＠、３Ｈ，ベンゼン環中
のＯＲ）、？−５２ｐｐｍ　（ｂｓ、　ｌａｓ　ＨＨ）
、（２−ｐ−メトキシベンジルチオ−４，６−ジクｏｎ
ピリミジン〕（実施例４） ｘＲスペク）ル分析（ａｌｌｏｔ、　）　＝　１６１０
．１４３０．１２８０．１１８５．１１００．１０５０
ｃｍ−１１Ｈ１０５Ｏスペクトル分析（溶媒ａＤＱｔ、
、−値）８５．７３ｐ戸（―、ｌ、　０Ｈ３−０）、４
．２９ｐｐｍ（ａｓ２ＨＳＯＲ２）、６．７９ｙｍ　（
（１１２Ｈ％　Ｊ＝８．５Ｈｇ、ベンゼン環中の憇−憇
）、６．９７ｙｒｍ　（ｓ、ＩＨ％ピリミジン環中のＯ
Ｒ）、７．５Ｏ１１ＦＦＩ（６ｓ　２Ｈ％ベンゼン環中
の０Ｈ−ＯＨ） 〔２−ν−メ）キシベンジルチオ−４−クロａ−６−（
ｍｌ−メチル−２，３−キシリジノ）ピリミジン（実施
例５−（ｂ）） １１（−ＭＭＲＸヘタ）＃分析（溶媒０ＤＯｊ３、−値
）：２．０６ｐｐｍ　（ｓ、３ＨＳ憇、−フェニル基）
、２．５３ｐｐｍ　（ｓ、ｉ、憇、−フェニル基）、乙
、ｓ９ｐｐｍ　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＯＨ，）、３．７８
ＰＩｍ（ｓ、１ＳＯＨ，−〇　）、４．３９１１ｐＷＩ
（ｂｓ、２　Ｈｚ姐、−８）、Ｌ６０１１Ｆ’　（ｂ＠
　％　Ｉ　Ｈ％ピリミジン環中の憇）、６．８０〜７．
６５Ｐ％（謙、′５Ｈ１ベンゼン環中の姐）実施例６ （ａ）Ｉ−（４−クリロー６−　（２，３−キシラン／
　）−２−ピリミジニル〕アミノ酢酸のエチルエステル
（以下、Ｄ−１という）の製造　４ 水素す）リウム７７ｇを無水テ）ラヒＦロアう＞　４　
ｍｌ　ニＩＩ　；６’　シタ溶液に町ＯＨ，，００２０
，ｊｌ、ＨＩ３１４７７　ｌｌ１１を加えた。１５分間
室温で攪拌後トリエチルア之ンＱ、５ｍｊと２−メチル
スルホニル−４−クー璽−６−（２，！ｔ−キシリジノ
）ピリミジンｏ、ｓｐ（実施例２−（−参照）を加えた
。えられた反応混合物を１５時間攪拌加熱後水で希釈し
、酢酸エチルで抽出してその抽出物をＭ＆２Ｓ０４上で
乾燥し溶媒を留去した。見られた油状物５００町からシ
リカゲルクｐマ）グラフィーによって表題の化合物（１
）−１）２１８町をえた。

融　　　　　点：　１６４〜１６６ｏａ結晶溶媒：酢酸
エチル 元素分析値：０□６Ｈ工ｅＮ４０２０　を計算値（５）
：　ｏ５７．５７　Ｈ５，７２ｗ　１６．７４実測値（
６）：　ｏ５７．５０　！Ｉｓ、６２　ｗ１６．６゜前
記の方法で以下の化合物を製造した。

伽）Ｎ−（４−りａａ−６−（ＩＩ−メチル−２，Ｓ−
キシリジノ）−２−ピリミジニル〕−アミノ酢酸のエチ
ルエステル（以下、Ｄ−２という） 融　　　　　点：　１５４〜１５６°Ｏ結晶溶媒：酢酸
エチル 元素分析１１　：　Ｑ、、Ｉｆ２□Ｎ４０２０７計算値
（至）：　０５８．５３　Ｈ６，０７Ｎ１６．０６実測
値（４）：　０５８．５８　Ｈ６，１０Ｎ１６．００（
ｃ）　Ｎ　−（４−りａａ−６−アニソツー２−ピリミ
ジニル）アミノ酢酸のエチルエステル（以下、Ｄ−３と
いう）融　　　　　点：　１７９〜１８２’０結晶溶媒
寥酢酸エチル 元素分析値：０□ｔ１５Ｎ４０２０！ 計算値（イ）＝　０５４．７９　Ｈ４，９３ｉＮ８．２
７実測値ｉｓ　！　０５４．５７　Ｈ４，７７Ｎ１８．
１５（句ｙ−（４−り田ａ−６−（ｐ−メ（キシアニリ
ノ）−２−ピリミジニル）アミノ酢酸のエチルエステル
（以下、Ｄ−４という） 融　　　　　点：　　１７１〜１７３ａＯ結晶溶媒：酢
酸エチル／セキサン 元素分析値：０□、Ｈよ７Ｍ４０ｓ　Ｏｌ計算値ｅＩＱ
：　０６ｉＳ、４７１！５．０９　Ｎ　１６．６５実測
値（６）＝　ｍ５５．６５１１４．８６　Ｎ１６．８８
（ｅ）　Ｎ　−（４−クリロー６−（Ｐ−シリアルオロ
メチルアニリノ）−２−ピリミジニルコアミノ酢酸のメ
チルエステル（以下、１３−５という） 融　　　　　４　：　　２７５〜２５９°０結晶溶媒：
酢酸エチル 元素分析値：０□５町、璽４０□ａｔｖ３計算値（６）
−〇４８．０８　Ｈ５，７６Ｈ１４，９５夷測値（６）
：　ｍ４７．９５　Ｈ！１−７６１４．６５実施例７ （Ｎ−（４−＆ＷＷ−６−（２ｔ３−キシリジノ）−２
−ビリミジニル〕アミノ酢酸のエチルエステル（Ｄ−１
）の製造〕 （１）　２，４．６−　）リクａｎピリミジン２５９を
エタノール５０　ｍｊに溶かした溶液に２．３−キシリ
ジン１６．６鳳ｌおよび無水炭酸す）リウム１１．５り
奢加えた。えられた混合物を室温で１２時間攪拌しさら
に還流下５時間攪拌した。その混合物を冷却後水に注ぎ
固形物を胛集して中性になるまで水洗した。

塩化メチレンからの結晶化によって２．４−ジクリロー
６−　（２，５−キシリジノ）ピリミジン２７．４９を
えた。

融点　２０４〜２０６ｑｉ）　（結晶溶媒：塩化メチレ
ン１（ｎ）１ｏｏ≦水嵩ナシリウム２７ｍ！１９を無水
１．２−ジメトキシエタン１．５ｍ／に懸濁した懸濁液
をＭＨ２ｏｎ２ａｏ２ｏ２ｎ、ｕａ１１５６　ｍｇと反
応させた◇その混合物に）リエチルアミン０．１６ｍｊ
および２，４−ジクｖｓ　ｗｓ−６−（２，ｓ−キシリ
ジノ）ピリミジンＳ００■９を加ええられた混合物を１
８時間還流した。

トリエチル７オンＯ−１６ｍｌを再び加えて還流下２４
時間以上加熱した。反応終了後、えられた反応混合物を
冷却後水で希釈し塩化メチレンで抽出した。有機層を中
性になるまで洗浄しＮＡ３８０４上で乾燥した。溶媒を
留去して酢酸エチルから結晶化して表層の化合物５００
町をえた。

実施例８ （ａ）Ｍ−（４−クロロ−６−（２，５−キシリジノ）
−２−ピリｔジニル〕アミノ酢酸（以下、Ｄ−６という
）の製造 ■−〔４−り１１ｗ−６−（２，３−キシリジ／’）−
’２−ピリミジニル〕アミノ酢酸のエチルエステル２．
２５９　（実施例６の（荀および実施例５を参照）を６
０ｏａでエタノール２７ｍＡに懸濁した懸濁液に１１１
１１ａｏＨＩＬ５ｍｌを加えその混合物を５分間加熱し
てついで水で希釈し真空下溶媒を留去してジエチルエー
テル２０　ｍｌで２回抽出した。氷酢酸を用いて酸性化
したのちに沈殿物を中性になるまで水洗した。えられた
Ｉｉ形物を真空下Ｏａｏｌ　ｚで乾燥し表層の化合物（
ｎ−６）　１．９９　ｒｅえた。

融　　　　点：　　２０５〜２０６’０結晶溶媒：酢酸
エチル 元素分析値富’１４Ｈ１５１ｉ４ｏ！’！計算値（イ）
！　０５４．７９　Ｈ４，９３１１１８，２７実測値（
５）ｓ　Ｏ５４，５６Ｈ４，７５Ｎ　１８．００前記と
同じ方法で以下の化合物を製造した。

伽）Ｍ−（４−ターす−６−（夏−メチル−２，３−キ
シリジノ）−２−ピリミジニルコアミノ酢酸（以下、Ｄ
−７という） 融　　　　点：　１７０〜１７２°ａ 結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン 元素分析値；ａ工、町９Ｍ４０□Ｏ！ 計算値（５）＝０５６．１４　Ｈ５，５４Ｎ１７．４７
実測値ｆＥｒ　：　０５６．２０　Ｈ５，１８Ｎ１７．
２５（０）　（４−りａｗ−６−（２，３−キシリジノ
）−２−ピリミジニル〕−オキシ酢酸（以下、Ｄ−８と
いう）融　　　　　点：　１９０〜１９１　’０結晶溶
媒ニア七シン 元素分析値：　０１４Ｈ１，Ｈ３０，０１計算値（６）
：　ｍ５４−６１　Ｈ４，５８Ｈ１５，６６実測値（６
）＝　０５４．７５　Ｈ４，８２ｍ１５．４０（〜〔４
−クリロー６−（Ｍ−メチル−２，５−キシリジノ）−
２−ピリミジニル〕オキシ酢酸（以下５Ｄ−９という） 融　　　　点＝　１５４〜１５５°ａ 結晶溶媒；酢酸エチル 元素分析値”　’１５Ｈ１゜ｗ、ｏ３ａｔ計算値（６）
：　０５５．９６　Ｈ５，０２１ＬＯ７実測値ｆｌＱ　
：　０６６．０９　Ｈ４，８８ｙｌＬｏ２（・）〔４−
クロー−，６−□ｆ−メチル−２＃！！−キシリジノ）
−２−ピリミジニル〕チオ酢酸（以下、Ｄ−１０という
） 融　　　　　点＝　１７４〜１７６°ａ結晶溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン　。

元素分析１［：　Ｏｏ、町、Ｈ３Ｏ２ＥＪＯＩ計算値（
４）：　０５３．５Ｄ　Ｈ４，２７Ｎ１２．４４実測値
（４）：　０５３．２７　Ｈ４，６６Ｎ１２．２９ＩＲ
Ｘペタ）１分析（ＫＢｒ　）　：　５４２０１２９２Ｇ
、　１７２０゜１５５０．１４００、ｊ５６５．　ｊ２
０５．１２２５ａｍ−１１１−１１Ｍｌスペクトル分析
（溶媒ｏＤｏ１３、Ｉ値）：２．２７ｐｐｍ（−１！Ｈ
％憇、−フェニル基）、２．６２ｐ戸（１１％　３Ｈ％
　ＯＨ３−フェニル基）１、ｉｊｉ、７７ｐｐｍ　（−
１，ＳＲ，ａｉｉ、−ｉｒ　）、４．！Ｏｐｐｍい１２
Ｈ％シ！ｇ−ｓ　）、６．２５ｐｐｍ　＜　ｂｅ、１ｇ
、　ピリミジン環中のＯＲ）、７．２０〜８．ＯＯｐｐ
ｍ　（ＩＩＩ、　ｉｎ、ベンゼン環中の圧り、１１．７
０ｐｐｍ（ｂｍ、ＩＨ，ｏｏｏｎ）（ｒ）　（４−クリ
―−６−シメチルアミノー２−ピリミジニル〕チオ酢酸
（以下、ト１１という）融　　　　点：　１８７〜１８
９°０ 結晶溶媒ニア七トン 元素分析値：　０８Ｈ工。Ｎ、０，８（１！計算値（６
）：　０５Ｂ、７６　Ｈ４，０７Ｎ１６．９７実測値（
４）：　０５８．９５　Ｈ４，１７Ｎ１７．０９工Ｒス
ペクトル分析（ヌジョール）　：　１７７０．１７６５
．１６００、１２９０、１３１５、１０２５ａ重″″１
ω璽−メチル−ｙ−〔４−り田ロー６−Ｃ２，５−キシ
リジノ）−２−＊−トリアジニルコアミノ酢酸（以下、
Ｄ−１２という） 融　　　　点：　１８５〜１８６°ａ 結晶溶媒ニア七）ン 元素分析値：０□４Ｈ工。ｗ、ｏ２ａｔ計算値（６）：
　０５２．２５１１１５．０１　Ｎ２１．７７実測値（
至）：　０５２．０Ｄ　Ｎ５．１２　Ｎ２１．７０Ｃｈ
）（４−りＷｌｆｆ−６−（２，３−キシリソ／）７２
−ｓ−）リアジニル）オキシ酢酸（以下、Ｄ−１３とい
う）融　　　　　点：　　１７１〜１７２ｉ００結晶溶
媒：酢酸エチル 元素分析値：０□３Ｈ１３”４０３” 計算値（＋１１０５０．５５　Ｈ４，２４Ｎ１８．１５
実測値（６）寥０５Ｇ、８０　！！４．４１１１１８．
５５実施例９ （ａ）（４−クロ０−６−（２，５−キシリジノ）−２
−ピリミジニル７〕オキシ酢酸のエチルエステル（以下
、Ｄ−１４という）の製造 ２−メチルスルホニル−４−りジロー６−（２，５−キ
シリジノ）ピリミジン４ｇをグリコール酸エチル８ｍｊ
に懸濁した溶液に濃度１００％の水素化ナトリウム０．
４５９を液温を４５°０以下に保、ちつつ攪拌下加えた
。えられた反応混合液を室温で３０分間攪拌して０°ａ
に冷却しついで水で希釈した。

そうして単離した固形物を一集し水洗後ＯａＯｌ　２上
で乾燥して表題のエステル（Ｄ−１４）をえた。

融　　　　　点：　９６〜９８ｏＯ 結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン 元素分析値：Ｃ工。Ｈ１８１ｉ３０３”計算値（４）：
　ｏ５７．２．ｏ　ａ５．．４０　Ｎ１２．５２　　。

実測値し）：　０５７．６６　Ｎ５．４７　Ｎ１２．４
７゜”ｍ−ｗｗｘｘへｌ　Ｉ１分析（溶媒ｏＤａｔ、、
、Ｊ値口１．５９ｐｐｍ　（ｔｓ　ｌＨ％憇、０−）、
２．３ｈ〒（層、５ｍ１ＳＯＨ３−７エエル基）、２．
５７−（８％　＆ＨｓＯＨ３−フェニル基）、４４−６
Ｓｖｐ　（’１１２ｉ１％ＯＨ，−０Ｈ３）、５．２７
ｐｐｍ　（口、２Ｈ，ＯＨ，）、７．７０〜８．６５ｖ
ｙａ　（ＩＲｓ　ＳＨｓベンゼン環中のＯＨ）前記と同
じ方法で以下の化合物を製造した。

伽）エチル〔４−タソロー６−（Ｎ−メチル−２，３−
一シリジノ）−２−ピリミジニル〕オキシ酢酸−（以下
、Ｄ−１５とし４）う）　　　　　　　、融　　　　　
点８１０１〜１０５°Ｏ 結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン 元素分析値：０□、Ｈ２ｏＮ３０３０１計算値恨）：　
ｏ５８．５４　Ｎ５．７６　Ｎ１２．２０実測値（６）
：　０５８．６０　Ｎ５．５７　Ｎ１１．９７（Ｃ）エ
チル〔４−クロロ−６−アニソツー２−ピリミジニル〕
オキシ酢酸（以下、Ｄ−１６という）融　　　　　点：
　１３５〜１６７°０結晶溶媒；酢酸エチル／ヘキサン 元素分析値ｔ　ｏ□４ｍ、、ｉ、ｏ３ｏ！計算値（資）
：　０５６．６４　Ｈ４，５８Ｎｔａ、６ｓ実測値＄）
：　０５４．３８　Ｈ４，４０Ｍ　１５．７４（Ｑエチ
ル〔４−クロロ−６−（Ｐ−メ）キシアニリノ）−２−
ピリミジニル〕オキシ酢酸（以下、Ｄ−１７という） 融　　　　　点＝　１４３〜１４６　’０結晶溶媒冨メ
タノール 元素分析値＝０□５町、ｌ３０４０４ 計算値（６）：　０５Ｓ、＆２　　Ｈ４，７８１１１２
，４５実測値％：　Ｈ５５，２１Ｈ４，６７Ｈ１２，５
１（・）エチル（４−クロロ−６−（ｐ−）リフルオ田
メチルアニリノ）−２−ピリミジニル〕オキシ酢酸（以
下、Ｄ−１８という） 融　　　　点＝　１９９〜２０２°ａ 結晶溶媒：酢讃エチル 元素分析値：０□５町、ｗ、ｏ、ｏｔｖ。

計算値■：　０４７．９５　Ｎ５．４９　１ＮＬ１８実
１１値６１：　Ｈ４７，８ｉｓ　Ｎ５．３９　　！１１
１．２１実施例１０ 〔４−クロロ−６−（Ｎ−メチル−２，３−キシリジノ
）−２−ピリミジニル〕チオ酢酸のエチルエステル（以
下、Ｄ−１９という）の製造 ４．６−ジクロロ−２−ビワミジニルチオ酢酸のメチル
エステル１０．７９をエタノール１００ｍｊに懸濁した
懸濁液に無水Ｍ＆、００３（４，６６９）およびトメチ
ル−２，！１−キシリジン６．２ｇを加え、えられた混
合物を攪拌下２４時間還流した。見られた反応液を一過
しｐ液を濃縮して表題のエステル（Ｄ−１９）５Ｆをえ
た。

融　　点ニア８〜８０ｏａ 結晶溶媒：酢酸エチル 元素分析値”　’ｘｔＨ２ｏ”ｓＯｚ”’　　”計算値
（４）：　Ｈ５５，８０Ｈ５，５１Ｎ１１．４９実測値
（４）：　０５５．４０　　Ｎ５．４６　１１１１．ｓ
５実施例１１ 〔４−クロａ−６−シメチルア之）−２−ピリミジニル
コチオ酢酸のエチルエステル（以下％　Ｄ−２０という
）の製造 ４．６一ジクｗ＊−２−ビリミジニルチ“オ酢酸のエチ
ルエステル６ｇをア七トニ）リル２５　ｍｌに溶かした
溶液を濃度６３％のジメチルアミン水溶液６．４！１１
１と反応させた。えられた反応混金物を１時間室温に放
置し、ついで２時間Ｑ’Ｏに冷却した。見られた沈殿物
を一集し少量のアセ）ニトリルで洗浄して表題のエステ
ル（１）−２０）４．８５Ｆをえた。

融　　　　　点：　９７〜９８ｏａ 結晶溶媒：アセ）二）リル 元素分析値：　ａｌｏｍｌ、ｗ、ｏ２ｓａｔ計算値（６
）ｓ　０４５．５３　Ｎ５．１１　１１１５．２４実測
値（４）：σ４５．７０１！５．０１　　Ｎ１５．００
１Ｈ−１ｇＭ！ｌスペク）ル分析（溶媒０ｎ）ｊ、、Ｊ
値Ｊ：１．２４ｐｐｗｓ（ｔｓ　３Ｍ、憇、−０Ｈ２）
、３．０む―←１６ａｓ　（ｏｎｓ）ｊｌ！ｌＮ　）、
Ｌ７５ＩＩＦｌ　（８％　２１１％憇、−８）、４．１
５ｐｐ＋ａ　（（１％　２１１．０１１，０１！、　）
、６．０７Ｆ％（＠。

ＩＨ％ピリミジン環中のＯＨ） 実施例１２ （ａＪ２−ジメチルアミン−４−り胃Ｕ−６−（２，５
−キシリジノ）ピリミジン（以下、Ｄ−２１という）の
製！１１ シリエチルアミンＩＬ８ｍａｊをベンゼン１５０ｉａｊ
に溶かした溶液に濃度！１３％のジメチルアミン水溶液
ＩＬ５ｍｊおよび２−メチルスルホニル−４−クロｔｙ
−６−（２，３−キシリジノ）ピリミジン１５Ｆを加え
１えられた混合物を室温で１６時間攪拌した。

有機相を水洗し１ｉａａ　８０４上で乾燥して減圧下乾
固した。残液をシリカゲルクロマ）グラフィーで精製し
て表題の化合物（Ｉ）−２１）　７．２　ｖをえた。

融　　　　　点；　１４６〜１４７ａＯ結晶溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン 元素分析値：ａ工Ｊ工７Ｍ、０１ 計算値（イ）：　０６０．７３　Ｈ６，１９Ｎ２０．２
５実測値（至）：　０６０＝ｆｊＯＨ６，１５２ｍ２０
．０２ＩＩスペクトル分析（ヌジョール）　：　３２５
０．１ｉ！６０ｏｍ−、１　　　　　　　、　　　　　
　−１Ｈ−ＮＭＲスベク）ル分析（溶媒ｏＤｏｔ５、−
値）！２．１４ｐｐｍ（ｍｓ　５１１％　ＯＨ，−７工
＝ｓｔ基）、２−２９Ｆ％（１，５Ｈ，０Ｂ３−フェニ
ル基）、Ｅｂ、　１１　ｐｐｍ（８％　６Ｈ％　（ＯＨ
３）２Ｎ　）、５．５７Ｆ％　（ｔｓ。

ＩＨ％ビ９４ジン環中のＯＨ）、７．０８ｐＰ　（ｍ５
ＳＨ−ベンゼン環中のＯＨ） 前記と同じ方法で以下の化合物を製造した。

伽）２−ジメチルアミン−４−りｕａ−４−（買−メチ
ルー２．３−キシリジノ）ピリミジン（以下％　Ｄ−２
２という） 融　　　　点：　９９〜１０１°ａ 結晶溶ＩＩ＆；ヘキサン 元素分析値”　’１５Ｈ１Ｇ’４” 計算値（６）ｓ　０６１．９５Ｈ６，５８Ｈ１９，２７
実測値（イ）！　０，６１．８８　　Ｈ６，５２Ｎ１９
．１６実施例１３ （−２−ジメチルアミン−４−り田四−６−（２，５−
午シリジノ）ピリミジン（］）−２１）の製造２．４−
ジクｐロー６−　（２，：５−キシリジノ）ピリミジン
１０りをエタノール７０　ｍｊに懸濁した懸濁液にＮａ
、Ｇｏ、　７９および濃度４０≦のジメチルアミン水溶
液５．２ｍｊを加えた。えられた混合物を１８時間還流
した。冷却し水で希釈したのちに固形物をｐ集しシリカ
クロマ）グラフィーで精製しメタノールから結晶化して
表層の化合物（Ｄ−２１）７炉をえた。

前記と同じ方法で以下の化合物を製造した。

（ｂ）　２−ジｌ　＋に７　ｔ　ン−４−ｌ　ａ　Ｗ−
６−（２，！Ｉ−＋シリジノ）−ｇ−）リアジン（以下
％　ｎ−２５という）融　　　　点：　１６７〜１６８
°０ 結晶溶媒：酢酸エチル 元素分析値；０□、Ｈよ。Ｍ、０７ 計算値７％）　：　０５６．１９　Ｈ５，８０Ｈ２５，
２２実測値６Ｇ）　：　Ｈ５６，３５Ｈ５，６１ｍ２５
Ｊ９実施例１４ （荀■−〔４−クロ０−６−（２，３−キシリジノ）−
２−ピリミジニル）アミノ酢酸アミド（以下、Ｄ−２４
という）の製造 ４−クロロ−６−（２Ｊ−キシリジノ）−２−ピリミジ
ニルアミノ酢酸のエチルエステル５００　ｗａｇを濃度
１０５Ｇのアンモニアのメタノール溶液５１ノと密閉容
器中１２０°０で２０時間加熱した。えられた反応混合
物を水１０ａｎで希釈しｐ集して表題のアｔ　Ｆ　（ｎ
−２４）　！ＧＯ＋ａｐをえた。

融　　　　点：　２０９〜２１１°ａ 結晶溶媒：酢酸エチル／ベンゼン 元素分析値：　ａ□、ｍ、、ｗ５ｏａｔ計算値−：　０
５４．９７　Ｈ５，２８Ｎ２２．９２実測値（６）：　
０５４．８１　　Ｈ５，２０Ｈ２２，７９ＸＲスペクト
ル分析（ヌジョール）　：　！３５５．１５２２０．１
６８０．１５９５ａｍ−１ 前記と同じ方法で以下の酸を製造した。

（６）菖−（４−りｎｕ−４−（１１−メチル−２４−
キシ９ジ／）−２−ピリミジニル）アミノ酢酸（以下、
Ｄ−２５という） 融　　　　点＝　１８６〜１β８勺 結晶溶媒：エタノール 元素分析値”　”ｉ５Ｉ［１Ｂ’６”’計算値％：　０
５６．５１　　Ｈ８，６８１２１，９１実測値■：　０
５６．１３１１５．７６１２１．８５（ａ）　（４−ク
ロａ−６−（２Ｊ−キシリジノ）−２−ピリミジニルア
ミノ酢酸（以下、ト２６という）融　　　　　点：　２
１１〜２１２　ｏａ結晶溶媒：エタノール 元素分析値：０□ｔニー、ｏ２ａｔ 計算値（６）：　Ｏｂ４．７９　Ｈ４，９３Ｈ１８，２
７実測・値■：　０５４．５３Ｂ５．０！　　買１８．
１７（句〔４−クロリー６−〇トメチルー２．３−キシ
リジノ）−２−ピリ之ジニル〕オキシ酢酸（以下、Ｄ−
２７という） 融　　　　点８２０７〜２０９°０ 結晶溶媒富エタノール 元素分析値：０□、Ｈ工、Ｎ４０□ａｔ計算値（イ）！
　０５６．１４　　Ｈａ、Ｈ４Ｈ１７，４８実測値（Ｈ
１！　０５６．２６　　Ｈ６，４７Ｈ１７，６６（・）
〔４−り＊ａ−４−（ｘ−メチル−２，５−キシリジノ
）−２−ビリ々ジェル〕チオ酢酸（以下、Ｄ−２８とい
う） 融　　　　　点！　１２３〜１２６ａＯ結晶溶媒雪エタ
ノール／水 元素分析値：　ａ、、Ｈ，ｗ４ｏｓａｔ計算値■：　０
５２Ｓ、４６　　Ｈ５，０９Ｈ１６，６４’実測値暮ロ
０５Ｌ２ｓｆ　　Ｈ５，００Ｍ　１６．６４（ｆ）　（
４−りｐロー６−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニ
ル）千オ酢酸（以下、ト２９という０融　　　　点：　
２０δ〜２０５　’０結晶溶媒諺酢酸エチル 元素分析値８０８Ｈ工、ｙ、ｏｓｏｚ 計算値（６）ｔ　Ｏ＄８．９２　１１４．５０　　Ｈ２
２，７２実測値ｅｌｓ　ｏｉ＄８．８０　　Ｈ４，４６
ｍ２２．４９ＩＲスペクトル分析（Ｘジ曹−ル）：！１
２Ｓ４ｏ、６１５０．１６４０．１５８５．１４７５％
　８０５６１１１−１実施例１５ 〔４−クロｗ−６−（２Ｊ−キシリジノ）−２−ピリミ
ジニル〕オキシ酢酸ヒドラジド（以下、Ｄ−１゜という
）の製造 〔４−タＷリー６−（２，３−キシリジノ）−２−ピリ
ミジニル〕オキシ酢酸のエチルエステル２４０畔なエタ
ノール２閣ｌに溶かした溶液に、室温で攪拌下水和ヒド
ラジン０．６鳳Ｉｔ加えた。３分後沈殿した固形物をｒ
集しエタノールから再結晶させて表題の化合物（１）４
０）　１０（ｌａｐをえた。

融　　　　　点：　１８２〜１８４’Ｏ’結晶溶媒冨エ
タノール 元素分析値：　０１４Ｈ工、翼ｓ　Ｏ２０１計算値■ｔ
　０５２．２ＩＳＨ５，０１ｍ２１．７５１実測値６Ｇ
）　：　０５２．１５　Ｈ５，０９１２１，５０実施例
１６ （以下、Ｄ−４１という）の製造 〔４−ニジキシ−６−（２，５−キシリジノ）−２−ピ
リ文ジニル〕チオ酢酸０．５ｇをエタノールを含まない
無水りａｎ７オルム５ｍｊに懸濁した懸濁液を）リエチ
ルアミン０．２５ｍ１と反応させ、ついで零下５°０ま
で冷却し、イソブチルクロロホルム酸０−２５ｍｊをり
田ロホルム１ｍｊに溶かした溶液に滴下反応させた。つ
いでエタノールアミン０．１０ｍｊをクロロホルム１ｍ
ｊに溶かした溶液を加えた。液温を１０ａＯまで上昇さ
せその温度で１５時間保持した。ついで溶媒を留去し残
渣を酢酸エチルで希釈し飽和１１ａＨＯＯ３溶液２０ｍ
１で２回、さらに水で洗浄した。有機相をＮ＆２８０４
上で乾燥し溶媒を留去し１５０ｇの粗生成物をえた。そ
の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
純粋な表題の化合物（Ｄ−３１）の５２０ｍｐをえた。

融　　　　　点！　１１２〜１１４°Ｏ結晶ｆ１１ｆｌ
ｌＬＩＷｎｌｌエチル／ぺ）ロールエーテル元素分析値
”　’１８”Ｍ”４０３” 計算値（至）！　０５７．４３　　Ｈ６，４２１１１４
，８８実測値＄）　３　ｏ５７．１９　Ｈ６，２９）Ｉ
１４．９Ｇ前記と同じ方法で以下の化合物を製造した。

（ｂ）（４−タ田田−６−シメチルアミノー２−ピリミ
ジニル〕チオ酢酸の夏−！−ヒトーキシエチルγくド（
以下、ト４２という） 融　　　　点：１３７〜１ｉ＄９＠０ 結晶溶媒：酢酸エチル 元素分析値：　ｏ□ｏＨ１，ｗ、ｏ、ｓａｔ計算値−２
０４１，２８Ｈ５，２０Ｈ１９，３８実測値（６）！　
０４１．１６　Ｈ５，１４Ｈ１９，２４−（ｏ）（４−
ｚ）キシ−６−（２，ｉｓ−キシリジノ）−２−）リア
ジェル〕チオ酢酸のＭ−７１−ヒト四キシエチルアミド
（以下、Ｄ−４！＄という）融　　　　　点＝　１５１
〜１５３°ａ結晶溶媒冨酢酸エチル 元素分析値”　ｌ？ＨＪ！３”！Ｓ’３ｓ計算値■：　
０５４．０９　Ｈ６，１４Ｈ１８，５５実測値（１１９
１０５４，３５Ｈ６，５２Ｎ１８．８１（句（４−クリ
ロー４−（Ｍ−／チルー２．６−キシリジノ）−２−ビ
リ尖ジェル）オキシ酢酸の夏−！−ヒドロキシエチルア
ミド（以下１トロ４という）融　　　　点＄　１３２〜
１６４°Ｏ 結晶溶ｇ　！　１１１１１！工チル 元素分析値ｓ　Ｏ，ＩＩ２、−０．０７計算値（５）冨
０５５．９４　　Ｈ５，８０Ｎ１５．３７夷置値＆Ｑ：
　０５５．７４　　Ｈ５，７５Ｎ１５．１７（・）（４
−クリロー４−　（２，Ｓ−キシリジノ）−２−ピリミ
ジニル〕オキシ酢酸のｗ−７１−ヒト１２中シエチルア
之ド（以下、Ｉ）−５８という）融　　　　点！　１９
１〜１９２°０ 結晶溶媒：酢酸エチル 元素分析値ｔ　Ｏｏ、Ｈｌ、Ｉ４０３０７計算値（％）
　ｓ　０５４．７６　　Ｈ５，４６ｍ１５．９８実測値
（４）富ｏ　５４．５６　Ｈ５，４７Ｎ　１５．７８（
ｆ）　（４−エトキシ−６−＜２．５−キシリジノ）−
２−８−）リアジニル〕千オ酢酸アミド（以下、Ｄ−５
６という） 融　　　　　点！　　２０５〜２０７　ａＯ結晶溶媒冨
酢酸エチル 元素分析値！０□５Ｈ１Ｇ”ｌ’ｇ８ 計算値６１ｓ　０５４．０１　　Ｎ５．７５　Ｎ２１．
０２実測値（６）冨ｏ５Ｌ９８　　Ｎ５．６６　ｍ２１
．１５（２）（４−りｗｏ−６−（２，ｉＳ−キシリジ
ノ）−２−ピリミジニル〕オキシ酢醗の買−ブチルアミ
ド（以下、］）−５７という） 融　　　　　点１１２８〜１２９’ａ 結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン 元素分析値＋　０．８１１．、Ｎ、０．０７計算値６９
１０５９．５６　　Ｈ６，ｌ＄９　１１５．４５実瀾値
（４）ｓ　０５９．５６　Ｈ６，２９１ｒ１５．５０実
施例１７ （亀）（４−り四ロー６−（Ｍ−メチル−２，５−キシ
リジノ）−２−ビリ叱ジニル〕チオ酢酸のＮ−／−ヒド
ロキシエチルア主ド（以下、Ｄ−１＄８という）の製造
〔４−りａ　ｖｓ−４−（Ｎ−／　ｆ１４ｔ−２，ｌｓ
−ｄＰ　シ！Ｊジノ）−２−ピリミジニルコチオ酢酸０
．５−をＯＨ，，０７゜２Ｊｍｌに溶かした溶液に、Ｍ
、ＭＩ−ジシクリヘキシルカルージイミド５ＱＳ１１９
をｏＨ８０１，２＋ａｔに溶かした溶液を液温を零下５
°０に保ちつつ加えた。

零下５°ａで１５分間攪拌後エタノールアミンａｊＪ９
＋ａ／を加えた。液温を１時間で２０°０まで上けた。

えられた反応混合物を一過して溶媒を留去した。

その残液を酢酸エチルに溶かした溶液を飽和ＭａＨＯＯ
ｓ溶液で、ついで水で洗浄した。えられた粗生成物を二
酸化ケイ素を用いたり田マドグラフィーで精製して表題
の化合物（Ｄ−３８）の１６０ｆｌｌｌｊをえた。

融　　　　虚言　１４０〜１４２ａＯ 結晶溶媒８酢酸エチル 元素分析値＄　０□７Ｊ、Ｍ４０２ＢＯ１計算値６１９
　：　０５４．６１　Ｎ５．５６　　Ｎ１４．７１実測
値（４）ｓ　０５５．６２１５．７５　　Ｎ１４．５８
前記と同じ方法で以下の化合物を製造した。

（ｂ）Ｍ−（４−りａａ−６−（ｙ−メチル−２，墨−
キシ９ジ／）−２−ピリミジニルコアミノ酢酸のＮ−ｌ
−ヒドロキシエチルアミド（以下、ｎ−１ｓ９という）
融　　　　　点！　２０４〜２０５°０結晶溶媒：酢酸
エチル／メタノール 元素分析値二０．７”ＪＪ’５’Ｊ！”計算値（５）ｓ
　Ｏ５６，１；　Ｈ６−０９Ｎ　１９．２５実測値（５
）！　ｏ５６．１４　Ｎ６．２１Ｓ　１１１９．１２実
施例１８　　　　　　　　・ （１−（４−り＊Ｗ−６−（２，３−午シリジノ）−２
−ピリミジニルコア竜ノ酢酸の夏−β−ヒドロキシエチ
ルアセト（以下、Ｄ−４０という）の製造〕 トリエチルホスフィン４６０■を四［化炭素２ｗＪおよ
びテトラヒト−７テン６−に溶かした溶液を攪拌下ＩＳ
Ｏ分間沸騰させ、５ｏｏに冷却後Ｍ−（４−タロ＊−６
−Ｃ２ｅ！Ｉ−キシリジノ）−２−ピリミジニル）アミ
ノ酢酸０．５炉を加え、１０分後エタノールア竜ン０．
２ａｊを加えてえられた溶液を６時間沸騰させた。つい
で溶媒を留去し残渣を酢酸エチルで処理し、飽和Ｍ１０
３溶液で二度、ついで水で洗浄しｌｉａ、５１０．上で
乾燥した。溶媒を留資してえられた油状物からシリカタ
ロ！）グラフィーによって表題の化合物（Ｄ−４０）の
２５１１１１１えた。

１１　　　　　点！１７６〜１７８ｏＯ結晶溶媒２酢酸
エチル 元素分析値ＩＯ１＾０Ｗｊｓ０．０７ 計算値（Ｓ　ｔ　ｏ５４．９１　　ｍｓ、７７　　ｍ２
０．０５実測値（４）：　０５５．１７　　Ｈ５，９４
Ｎ２０．１５実施例１９ （ａ）（４−＃　ｗ　ｗ　−６−（２Ｊ−キシリジノ）
−２−８−トリアジニル）チオ酢酸のエチルエステル（
以下、ト４１という）の製造 １００％水素ナトリウ＾１−を無水１，２−ジノ）キシ
エタン４０ｍ１に溶かした溶液に２，４−シタｐ騨−６
−＜２２８−キシリジノ）　−１＃ＩＳ＃５−　＞リア
ジン（実施例６参照）１０ｇを加え、ついでグリコール
酸エチルエステル４．４１ｉｊを液温を２５０ａ以下に
保ちつつ滴下し加えた。見られた反応混合物を室温で６
０分間攪拌後１２時間還流した。分離したＭ＆０１をｐ
別し、熱１シージメＦキシエーン５０ｍｊで洗浄した。

溶媒を留去してえられた粗生成物をシリカタ田！トグラ
アイーで精製して表題の化合物（ｎ−４１）の６炉をえ
た。

融　　　　　点；　６９〜７１°０ 結晶溶媒：酢酸エチルｌベキ量ン 元素分析値：　Ｏ□、ＩＩ、７Ｎ４ｏ１！ｐＯｊ計算値
（４）：　０５１．０４　　Ｈ４，８５１１１５，８８
実測値（ｊｇ）：　Ｑ５１．２Ｄ　　Ｈ５，０２Ｈ１５
，６７］スペクトル分析（Ｄｒ）＋　　５Ｂ５０，１７
４２．１５５０゜［５９５，１２９５，１２！＄５ｏｍ
１１Ｈ−烏ａＸ　ヘｌ　）　ｈ　分析ｃ溶媒０１ＴＯｊ
ｓ、ａｍ）？　１．２３ｐ。

（ｔ、、　！ａｓ　ｏＨ，）、２．１７ｐｐｍ　（ｓ、
　ｉｓｎ、　ＯＨ，−）ｘ＝ニル）％　２．５０ｐＩｍ
（１，５ＨＳａ！！５−）ｘ、ｘｈ基）、５．７０ｐｐ
ｍ（ｓ、２１１．　ＯＨ，−８）、４．０６ｇｍ（１１
，２Ｈ，ＯＨ，）、６．９８ｖｙａ（＋ｍ、５ｇ、ベン
ゼン環中のａｌｌ）、７．５０ｐｐｍ（ｂｇ、ＩＨ，舅
Ｈ）前記と同じ方法を用いて以下の化合物を製造した。

伽）〔４−タ＊ａ−６−（２ｅ５−キシリジノ）−２−
・−）リアジニル〕オキシ酢醗のエチルエステル（以下
、Ｄ−４２トいう）融　　　　点：　８０〜８２’０ 結晶溶媒：酢酸エチルｌベキ管ン 元素分析値ｉ　ｏ、、ｌ１１７Ｎ４ｏｓａｔ計算値６Ｇ
）　＋　Ｏ６！１．４７　　Ｈ５，０９Ｈ１６，６４夷
測値（％）：Ｏ５δ、２８　　Ｈ５，０１ｙ１６．７９
（ａ）Ｎ−１＋ルーＮ−（４−１ｍ’ｔ’−６−Ｃ２５
Ｓ−’Ｐｋリジ／）−２、−５−）リアジニル〕ア電ノ
＃醗のエチルエステル（以下、Ｄ−４５という） 融　　　　　点：　９２〜９５’０ 結晶溶媒：酢酸エチル 元素分析値二〇□〇”２♂、０．０７ 計算値（４）：　０５４．９４　　Ｈ６，７６Ｎ２０．
０２実測値（４）：　ｏ５５．１０４５．８４　　Ｈ１
９，９１実施例２０ （Ｍ−エトキシ−６−（２，３−命シリ２〕）−２−１
−トリアジニルコチオ酢酸（以下、Ｄ−４４という）の
製造４−夕ｗ　ｗ　−６−（２＊ｉ５−キシリジノ）−
２−ｓ−）リアジニルチオ酢酸のエチルエステル１４．
５９をエタノール１５０ｍｊに懸濁した懸濁液に１Ｍ水
酸化ナトリウム８８ｍ１を液温を６０°ａに保ちつつ加
え、えられた反応混合物を２０分間沸騰させた。

冷却後エタノールを留来し残渣を濃＃ｉ酸で酸性化して
から中性になるまで水洗した。ＣＷＪＩ上で真空下乾燥
して表題の酸（Ｄ−４４）のｔ３．ｓｐをえた。

融　　　　点＝　２２０〜２２１ｏＯ 結晶溶媒＝ア七）ン 元素分析値：０□−□１１１４０，８ 計算値ｍ：　０５Ｂ、８９　　Ｈ５，５８Ｈ１６，７６
実１１０１１（ｊＥ）：　Ｑ５４．０６　　Ｈ５，５０
１６，７０コスペクトル分析（Ｘ！ジ’ｌ　−１ｋ＞　
：　　３２２＄Ｏ％２９７０Ｓ２４００．１７００，１
５５５．１１０５　ｏｗｅ１１ト脇敏スペクトル分析（
溶媒ＩＭＩＯ−ａ、、δ値）：１．２２１１ｐ１１　（
ｔ、　５Ｈ，０Ｈ３）、２．０５ｖｘｘｍ　（１％　ａ
Ｈ。

”ｓ−フェニＡＭ）、２．２１ｐｐｍ　（ｓ、　５１１
ｘ　ＯＨ３−Ｎ）Ｉ）、　７・００ｐｐｍ　（ｂｇ、　
ＳＨ，ベンゼン環中のＯＨ）、１ｏ、ＯＯｐｐｍ（＊、
１Ｈ％０ＯＯＨ）実施例２１ （４−りｗａ−６−（２＠！ｉ−キシリジノ）−２−＊
−トリアジニルツーチオ酢！！（以下、Ｉ）−４５とい
う）の製造ｆｔり’）　コ−ｈ９０．０７６ｍ１をヘキ
サメチルリン酸トリアミド２ｍ７に溶かした溶液に１０
０％水素化ナトリウＡ４６ｒ！１ｇを室温で加え１５分
間攪拌した。ついで２，４−シタ”ｖ’−６−＜２ｍ５
−キシリジノ）　−１１Ｌ５−　）リアジン０．２６９
　をヘキサメチルリン酸）リア竜ド１．５−に溶かした
溶液を加え、さらに６０分間攪拌した。見られた反応混
合物をエチルエーテル１５＋ａＪで希釈後濃度１０％の
塩酸７ｍｊを加えて１０分間攪拌した。有機相を分離し
中性になる亥で水洗してｈ２０４上で乾燥した。

溶媒を留去して見られた油状物の０．２４−を酢酸エチ
ルおよびへ午すンから結晶化して表題の化合物（り−４
５）のｏ、ｔａｐをえた。

融　　　点１２１５°Ｏ（分解） 結晶溶媒゛：酢酸エチルｌヘキすン 元素分析値：０□−０ｓ）ｒａｏｇ８０ｊ計算値（％）
：　０４８．０５　１１４．０５　　Ｈ１７，２５実測
値（％）：　０４８．２０　　Ｈ４，１１５１１１７，
０７実施例２２ ２−オタチｈチオ−４−りａｗ−６−（２，５−キシリ
ジノ）ピリミジン（以下、１）−４６という）の製造（
１）水酸化テ）ラブチルアンモニウム２０１ヲ濃度４０
％になるように溶かした水溶液にチオパルピッリン１１
４Ｆを室温で加えた０えられた反応混合物を１０分間攪
拌して＃ｗｗホル＾で希釈した。

分離した固形物をｐ集して真空下ＯａＯ％上で乾燥して
チオパルピッリン醗のテトラブチルアンモニウム塩ｔ、
ａｌｔ−えた。

前記て見られた塩１６ｇをメタノール２４０−に溶かし
た溶液に１−曹一ドオクタン４０ｍｊを加えた。見られ
た反応混合物を８時間還流後冷却し濃縮してから水で希
釈した。分離した残渣をまずア−ｋ）ンでついで酢酸エ
チルで処理しｐ集して２−オタチルチオー４．６−ジヒ
ド豐キシビ９電ジン７．６−をえた。

回前記で見られた２−オタチル、チオ−４，６−ジにド
ーキシビリ電ジン６．５炉な攪拌下ｐｏｏｔ、　５Ｇ−
ＧＣ加え、えられた反応混合物を８時間還流した。

ついで過剰のＰＯＯｊ、を留置しえられた残渣を氷水１
５０ｍＪ中に注いだ。有機相を飽和１１＆ＯＪ水溶液で
洗浄しｌｉａ、！−上で乾燥させて溶媒を留去し、シリ
カゲルタ胃マドグラフィーで精製して純粋な２−オクチ
ルチオ−４，６−ジ＃！四ビ９叱ジン５．８１を油状物
としてえた。

（２）前記で見られた２−オーチルチオ−４，６−ビリ
セジン６ｐをエタノール２５ｗＪに溶かした溶液に２、
ｉｓ−キシリジ：／１．５１１１７および無水Ｍａ、Ｇ
ｏ、　１−２５　ｙを加え、見られた反応混合物を２０
時間還流した。

残渣を熱ｐ集し溶媒を留責した。見られた残渣をシリカ
ゲルタ―マ）グラフィーで留去して表題の化合物（ｎ−
４６）　１．９りをえた（油状物）。

元素分析値ＩＯが、、Ｗ、８０７ 計算値（６）２０６２５．６６　　Ｈ７，４２Ｍｌｌ、
１０実測値（４）：　０６！１．９５　　Ｈ７，４０１
１１０，８９ｎスペタ）ル分析（フィルム”）２　５２
００．２９２０１１ｉ−ｍａ　Ｘへ＃　）　ル分析（溶
媒ＧＤＯＪ、、δ値）：０．８６　　（ｓ、　　３１！
、　”ｓ”ｔ　）、　１．６０（ｂｓ、　１０■、ｏＨ
ｓ（ａ！！ｄａ”ｇ）、１．７０　（ｔ、　２ｍ！、き
（Ｉｌｌ、、８　）。

２．１５（ｓ、錦、ω−−７工エル基）、２４５　（Ｉ
Ｉ、Ｂｘｘω〜−７二二ル基）、８．１０　（ｔ、　２
１１゜Φ−−ｓ）、５．９１　（ｓ、凰ピリミジン環中
の圧４６．７６　（１１＠、１１Ｉ、）ＩＩり、７．１
０　（ｋ露、紅、ベンゼン環中のａＨ） 実施例２６ （＆）２−メルカプ）−４−夕豐ｗ−６−（２ｓｉＳ−
キシリジノ）ピｌジン°（以下、ト４７という）の製造
２−１１−メトキシベンジルチオ−４−？Ｗ豐−６−（
２Ｊ−キシリジノ）ピリミジン（実施例５参照）ａｇｅ
）”）ｙルオ四酢酸８ｏ耐に懸濁した懸濁液にア具ソー
ｈ２．７−を加え、えられた反応混合物を５０分間還流
した。冷却後＞リフルオ胃酢酸を留去した。見られた残
渣をエチルエーテルにア七トンでついで再びエチルエー
テルで洗浄して表題の化合物（：ｏ−４７）の５ｇをえ
た。

融　　　点：２％ａｏｏ以上 結晶溶媒：エチルエーテル 元素分析値：０１ＩＡｉＩｓ”’ 計算値（Ｓ：　Ｈ５４，２ｉｓ　　Ｈ４，５５Ｈ１５，
８１実測値（％）：　０５４．１０　　Ｈ４，５０１１
５，９０ｐＸペタ）＃分析（ＩＧｒ）＋　　３４００〜
２００Ｇ、１４２Ｇ。

１５７０、１１９６．１０１０ｅｊ’ ”ｍ−ｗｔｎｘへｐ　ｈｈ分析（１（ＫＴＭＢｏ−ａ、
、ａ値）８２．０９７Ｆ　（ｂｓ、！ＩＩ％　％−７！
！ＡＭ）、。

２．２４ＰＦ　（ｂｓ、６本き−フェ品ル基）、７、ｏ
ｏ　（ｍ１１ｓＨ，フェニル基の０１１）、６．２５ｐ
ｐｍ（′ｂ−１０．６Ｈ）および７．ｉＳ■―（ｔ’ｓ
、０．４幻（それぞれ２−チオ−ピリミジン型の２−メ
ルカプＦビ９Ｈ７ンの５位１７）［）、９．９２１１％
（ｂｇ、１１％）０（）さらに同様にして以下の化合物
をえた。

２−１＋ｌｋチオ−４−夕ｗｗ−６−（２，ｉｓ−キシ
リジノ）ビリ叱ジン（以下ト４８という） 融　　　　点：　１４９〜１５０ｏＯ 結晶溶媒ｔエタノール 元素分析値二〇□−１，１１．２１０７計算値（６）：
　０５５．９１　１１５．０１　　Ｎ１５．０５実測値
（Ｑ＋　ｏ５６．０５　　Ｎ５．２８　　Ｎ１５．０８
２−メルカプ）−４−夕ｗｗ−４−（ｌｊ−メチル−２
，６−キージリジノ）ビリ電ジン（以下ト４９という）
融　　　点；２９０°ａ以上 結晶溶媒＝酢酸エチル／エチルエーテル元素分析値”ｘ
ｓ”ｕｌｆｆｓ” 計算値（％）＋　０５５．８１　　Ｎ５．０４　１１５
．０２実測値（４）！　０５５．９５　１５．２２　１
１４．９２■薬理試験 本発明による化合物の臨床的および実験的高脂血症に対
する活性を確かめるためにとくに以下の試験をおこなっ
た。

１）正常ラットを用いた標準食試験による脂肪低下活性
の評価（ｋａｈｍｓａ、Ｊｏｕｒ＊　Ｍａｄ、　（７ｎ
ｏｍｓ、１２／６．１００１．１９６９参照）。

その試験は供試化合物を４日間経口投与して行い、血中
コレステロール値、血中Ｆリグリ七すド値および高密度
りｌプルティン値（以下−１！ＤＩｔ値という）を測定
した・ の事前のスタリーエングによって特に活性が高いことが
わかったいくつかの化合物の１食事によってひきおこさ
れた高脂血症における試験（Ｍａｔｈ、Ｔａｕｔ、　１
ｕｔｒ、　４７．２８９．１９５９）およびＡＯＴＩ！
　（副腎皮質刺激ホル令ン）や飢餓によってひきおこさ
れた脂肪分解における試験。

３）とくに標準食および高脂肪食の両方におけるｎｎｚ
ｎｈ！ＩＩＩ濃度に関するリポタンパク組成検査。

４）最も有望な化合物な用いたばあいの肝臓重量および
その形態学的特性に関する光学および電子顕微鏡を用い
た予備試験。

りｗフイプレートのような薬品は肝臓細胞において長期
的には腫瘍性増殖にりながる恐れのあるベルオキシソー
ムの増殖を誘発しうるということが知られている（Ｒ＠
１１ａＦら、Ｎａｔｕｒｅ、μμ、！Ｉ９７、１９８０
）。

平均体重２００〜２５０ｇのオスのスプテーグードウレ
ー（ｔｐｒａｇｕ・−Ｄａｗｌ・ｙ）種のラットを用い
てあらゆる試験を行ったＯ 比較物質として〔４−夕ｗ　ｗ−６−（２ｅｌＳ−キシ
リジノ）−２−ピリミジニルコチオ酢酸すなわち′ｗｙ
−１４＊６４Ｂ　（ム、ム、　Ｂａｍｔｉｌｌｉら、ｋ
ｐ＊ｒ１ｘｍｔＬｈ　ｓ　ｌ５Ｏ１１１１Ｇ、１９７４
　）、（−のエタノ−ルア竜ドすなわちビリエキシル（
Ｐｈｒ加ｔｘ）　ｔ　（ｌｌｉｒｔｏｒｉら、ム辿・四
−＃（１１＠ｒｏ虐１ｍ、２６．７９．１９７７）およ
びメ）ホルミン（ジメチルビグアニド）　（８１ｒｔｏ
ｒｉら、社勘ｒｏ蓼６１・ｒ−ｏ−１−１ｎｏ、４５．
１９７８　）を選択した。

これら比較物質の選択は、分子構造の特徴に基づいて行
った。すなわち２位にチオ酢酸置換基を有するビリ叱ジ
ン様化舎物のばあいは、Ｗｙ−１４，６４ｉＳを比較物
質とし、ビリエキシルの活性は本発明の化合物（：ｏ−
８１）の活性と比較した〇一方、メトホルミンは）ラア
ジン環を有する化合物あるいは２位にジメチル７ミノ基
を有する化合物との比較に用いた。ＩＦｙ−１４ｔ６４
ｉＳとビリエキシルはその関連化合物と同様にｓｏｍＩ
Ｉ４重の投与量で、メトホルミンおよびその関連化合物
は２００　ｗ４／に４幻体重の′投与量で試験した。ベ
ルオキシソームの検査はフィッシャー（Ｗｉ＠ｈｅｒ　
）種ラットを用いて行った。石−麓による試験の結果を
供試化合物の構造の特徴と併せて第１〜第４表に示す。

前記の表に示された化合物のいくつかは、トリグリセリ
ド過剰症および血漿中の抗アテフー＾性動脈硬化性りメ
タンバクの主な分画をなすａ−リポタンパクないしはＨ
ＤＬに本質的に作用して相当顕著な低脂血化性を示した
（狙１１・ｒおよびＭｉｌｌ＠！”ｘ　　％　１６．１
９７５）　、この予備活性試験の結果、最も有望と思わ
れる化合物をさらに深く調べることにした。これらの化
合物は高脂質性食餌試験を行い高脂血症羅患率および肝
臓重量を測定し、さらにいくつかの脂肪分解試験によっ
て選択した。本発明の誘導体Ｄ−６％　Ｄ”２１および
Ｄ−６１はネース（Ｍ＆ｔｈ）による高脂肪性食餌試験
できわめて脂肪低下活性が高いことがわかった。

誘導体トロおよびＩ）４１は約６．２５〜２５ｗＱ〜体
重、誘導体ト２１は約５０〜２００Ｗ４／ｋｇ体重の投
与量で血中のトリグリセリド含量を対照群よりも約１３
．５〜３８％減少させることができた。一方、血中のブ
レステ胃−ル値は投与量に応じて２対照群よりも約６．
７〜２５襲減少した。

この試験においては、上記６つの供試化合物はいずれも
肝臓重量の増加なひきおこさなかったという事実を強調
しておくことが大切である。

ちなみに誘導体Ｄ−６およびＤ−２１の投与においては
肝臓容積のさしたる変化がなく、一方誘導体ト６１、と
くに投与量が最大のばあいには若干の増加がみられた。

本発明の代表的なこれらの化合物の肝腫瘍に対する効果
についてさらに調べるために、それらの化合物をベルオ
午シソー人および肝発がん性増加作用に対する感受性が
最も高いフィッシャ一種うツ）　（７−１５４４）に投
与した（Ｒ＠Ｑら、Ａｒｏｈ。

Ｐｈ＆ｒｆｌＩ＆ｏｏ争、、’！ｌｕｇｒ、、２３４．
４１４．１９７８）ｏ化合物り−６１は被検動物を電子
顕微鏡で観察したところ、肝臓容積およびベルオキシソ
ームへの影響はまったく認められなかった。同様に化合
物トロおよびＤ−２１においても肝臓ベルオキシソーム
の増殖は認められなかった。

誘導体Ｄ−４はペルオキシソー＾−カタラーゼやエノイ
ル−Ｏｏム−ヒドラターゼの酵素機能を促進する〇 前記試験においてはすべての供試化合物を体重の０．２
％量食餌に混ぜて６〜８運間投与した。

最後にこれらδつの物質の抗脂肪分解活性を、ＡＭＨ（
１００ｔＦ／ｌｃｙ′体重）および２４時間絶食による
脂肪分解効果に対して調べてみた。３つの供試化合物の
うちどれもＡｍに対しては適切な作用をしなかったが、
そのいずれも絶食による脂肪分解には活性があるようで
、遊離脂肪酸の増加率が対照群と比較して約２６〜！１
５−減少している。

前記で見られた薬理試験の結果から、本発明の化合物は
低脂血化活性のレベル、リポタンパクの変異および肝臓
構造への作用に関して非常に興味深いものであることが
確認される。一般に本発明の化合物は高フレステ田−ル
血症に対するよりも高トリグリ七リド血症に対してより
顕著な効果な有する。

とくに興味深いことは、高密度リボタンパ？（ＥＩＩＬ
ｔたはα−リポタンパク）に対し化合物の多くがひきお
こす効果である。

この効果にはコレステリールの組織からの流動性を高め
るリボプ胃ティンリバーゼノ活性化が介在すると考えら
れる（　Ｎ１ｋｋｉｌａら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２
６．１７９．１９７７）。い・ずれにしろ最も重要な所
見は、本発明による化合物は肝臓ベルオキシソームの増
殖をひきおこさないことである。したがって最近クロフ
ィブレーシ様物質に関してくり返し指摘されている仮説
上の発がん性の危険（ｗＨｏＩｔｔｕｄｙ、ｌ１ｒｉｔ
、　Ｈｅａｒｔｓ　ＪＯｖｏ、４０．１（１６９，１９
７８）がないということである。

急性および亜急性毒性の予備試験データに基づいて、本
発明の化合物には重篤な毒性副作用が認められないので
、それらが高すポタンパク向症の治療やアテ四−五性動
脈硬化症の予防にきわめて有効である可能性を与えてい
る〇第１頁の続き ０発　明　者　カル口・各コラスチコ イタリア共和国ミラノ・ビア・ バリスネリ１３／ビ ０発　明　者　チェサーレ・ジルトリ イタリア共和国ミラノ・ピアゼ ツタ・５エンメ・ボツシ１ 手続補正書（自発） １事件の表示 昭和５７年特許願第　１４４５７５　　号、発明の名称 ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする高脂血症
治療剤 ３補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 代表者　ガブリニレ・プラッリア 国籍　イタリア共和国 ４代理人〒５４０ ５補正の対象 （１）　　明細・書の「発明の詳細な説明」の欄６補正
の内容 （１）　　明細書６４頁下から５行の［Ｄ−２１ＪをＩ
’ｆ−３３Ｊと補正する０ 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（■）： （式中、ＸはＯＨまたはＮＳＹはハｐゲン原子、炭素数
   １〜４個のアルコキシ基また曇まアミノ基、Ｗは一般式
   −ｑ−町−００Ｒ１−皿ｌ−または一−残基（式中、ｑ
   は一皿−１−Ｍ（喘）−１−〇−または−Ｂ−１Ｒは水
   酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ヒドラジノ基ま
   たは一般式−［Ｒ８Ｒ’　（式中、−およびＲ９は同じ
   かまた４１員なり１水素原子１炭素数１〜４個のアルキ
   ル基、β−メルカプトエチル基またはｎが２〜４である
   −（０Ｈ２）ＨＯＨを表わす）で表わされる残基・Ｒ１
   およびＲ２は炭素数１〜４個のアルキル基、Ｒ３は水素
   原子または炭素数１〜１０個のアルキル基を表わす）、
   ｚは一般式： （式中、ＲおよびＲは前−記と同じ、Ｒ４は水素原子ま
   たは炭素数１〜４個のアルキル基、Ｒ５およびＲは同じ
   かまたは異なり水素原子またはメチル基ｓＲ７は水素原
   子、炭素数１〜４個のアルコキシ基またはトリフルオロ
   メチル基）で表わされる残基）で表わされるピリミジン
   誘導体。 ２　　ｗ−（４−クロロ−６−（２，５−キシリジノ）
   −２−ビリ之ジニルアミノ酢酸である特許請求の範囲第
   １項記載のめ導体。 ３　　Ｍ−（４−クロロ−，６−（２，３−キシリジノ
   ）−２−ピリミジニルコアミノ酢酸のエチルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４　　Ｎ−（４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）
   ＝２−ピリミジニルコアミノ酢酸のアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ５　１ｌ−（４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）
   −２−ピリミジ；ル〕アセノ酢醸のＮ−β−ヒドロキシ
   エチルアミドである特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ６　〔４−クロ０−６−（２，３−キシリジノ）−２−
   ピリミジニル〕オキシ酢酸である特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体。 ７　　〔４−りｐロー６−（Ｍ−メチル−２，６−キシ
   リジ／　）−２−ピリミジニル〕オキシ酢拳のＭ−β、
   ヒドロキシエチルアミドである特許請求の範囲第１項記
   載の誘導体。 ８　〔４−エトキシ−６−（２，！−キシリジノ）−２
   −ピリミジニルコチオ酢酸の舅−β彎ヒドロキシエチル
   アミドである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９２−ジメチルアミノ−４−クロロ−６−（２，３−キ
   シリジノ）ピリミジンである特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体。 １０　〔４−クロロ−６−＜２．５−キシリジノ）−２
   −−一トリアジニル〕チオ酢酸である特許請求の範囲第
   １項記載の誘導体。 １１　　〔４−エトキシ−６−（２，Ｓ−キシリジノ）
   −２−（ １−トリアジニル〕チオ酢酸である特許請求の範囲第１
   項記載の誘導体。 １２　〔４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２
   −ａ−トリアジニル〕チオ酢酸のＮ−Ｂ−ヒトルキシエ
   チルアミドである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １６　一般式（１）： （式中、ＸはＯＨまたはＭ、Ｙはハロゲン原子、炭素数
   １〜４個のアルコキシ基またはア之）基、Ｗは一般式−
   ｑ−町一顛、−ｍ’Ｒ２また番よ−８”　８４　基（式
   中％　Ｑは−ｍ　−＊　−Ｎ（ａｕ３）　−５−０−ま
   たは−８−１Ｒは水酸基、炭素数１〜４個のアルコキシ
   基１ヒドラジノ基または一般式一顧８Ｒ’　（式中−％
   Ｒ８およびＲ９は同じかまたは黒なり水素原子、炭素数
   １〜４個のアルキル基、β−メルカプ）エチル基または
   −が２〜４であるー（ＯＨ２）ｎＯＨを表わす）で表わ
   される残基　Ｒ１およびＲ２は炭素数１〜４個のアルキ
   ル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜１０個のアルキ
   ル基を表わす）、ｚは一般式： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、−は水素原子ま
   たは炭素数１〜４個のアルキル基　１５および−は同じ
   かまたは異なり水素原子またはメチル基、Ｒ？は水素原
   子、炭素数１〜４個のアルコキシ基またはシリフルオロ
   メチル基）で表わされる残基）で表わされるピリミジン
   誘導体の一種以上を有効成分として含有する高脂血症治
   療剤。