JPS584784A - 新規イミダゾ−ピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 なる新規置換イミダゾ（１，２−ａ）ピリミジンおよび
有用な治療特性を有する生理学上相合れるその酸付加塩
に関する。式Ｉにおいて、Ｒは−ないし三−置換フェニ
ル基を表わす。置換基は同一でも又は異っていてもよく
、水素、フッ素、塩素および臭素原子ならびにメチルお
よびトリフルオロメチル基から選択される。

一般式Ｉなるイミダゾ［：１，２−ａ〕ピリミジンは ｆａ）　　一般式■ （式中Ｒ基は上記定義と同じである） なる化合物を、６０と１８０℃との間の凸度で熱環化す
るか、又は ｆｂ）　　一般式ｎＩ （Ｒ基は上記の定義と同じである） なるイミダゾ（１，２−ａ）ピリミジンを、強塩基の存
在下に、４０ないし６０℃の温度で異性化１−ることに
よって製造する。

方法（ａ＋による熱環化は一般式ＩＩなる化合物を、極
性もしくは非極性有機溶媒の存在下に、およそ６０ない
し１８０℃の温度まで加熱することによって行われるの
が適当である。

特定温度は当代■なる化合物の反応性による。

方法ｆａ）は本発明の一般式■なる化合物のみならず一
般式１■ （式中Ｒは上記定義と同じである） なるその異性化合物をも製造するため、これを分離せね
ばならない。

一般式■およびＩＶなる異性体はそれらのｐＫ値（ｐＫ
Ｉ＞ｐＫＩｖ）においてお互いに著しく異なるため、こ
れらはこの差に基づいてお互いに分離が容易である。式
Ｉおよび■なる化合物の混合物の水性溶液をＰＨ値を上
昇させて分別抽出することによシ、一般式Ｉ■なる弱塩
基性化合物がまず抽出され、一方より強塩基性化合物で
ある本発明の一般式■なる化合物は水性溶液中に残った
ままである。最も高いｐＫ値を有する物質、すなわち本
発明の一般式Ｉなる化合物、は一般式■なる異性化合物
よりもより低いＲＦ値を有することが、次の系：Ａ−１
ルエン／ジオキサン／エタノール／濃アンモニア（５０
：４０：５：５） Ｂ４酸エチル／イソゾロパノール／濃アンモニア（７０
：５０：２０） 〇−濃プタノール／ギ酸（８５％）　／’Ｈ２０（７５
：１５：１０） を用いた薄層クロマトグラフィー（シリカデル）による
調査から判明した。

水性溶液を、たとえば水酸化す）　ＩＪウム溶液で、さ
らにアルカリ性にしてより高いＰＨ値にした後、本発明
の化合物をさらに、純粋な形態にて抽出し、かつそれに
よって単離してもよく、また抽出物の純度は薄層クロマ
トグラフィーによって調べることができる。

一般式■なる化合物の異性化方法（方法（ｂ））は、極
性非プロトン性溶媒中にて強塩基、たとえばカリウムｔ
θｒｔ、ブトキシドの存在下に、高められた温度、たと
えば４０ないし６０℃で行われるのが適当である。

一般式■なる新規イミダゾ（１，２−ａ）ピリミジンの
構造ｉｉＩｇもしくけ１３０核共鳴および質量とえは、
ドイツ公開特許面細第２５　２３　１０３号に記載され
ている。

一般式■なる出発化合物１ｄ２−［Ｎ−（置換フェニル
）−Ｎ−ニア’ロパルヤルーアミノ）−２−イミダシリ
ンを、６０ないし１８０°Ｃの温度で熱環化することに
よって製造され得る。

本発明の一般式■なるイミダゾ［１，２−ａ〕ピリミジ
ンは、それらの生理学上相客れる酸付加塩に常法にて変
換され得る。塩生成に適当な酸と１〜ては、たとえは、
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素岐、フッ化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プローオン酸、酪酸、カ
プロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リン
ゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒ１０キシ安息香酸、ｐ−アミン
安息香酸、フタール酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコ
ルビン酸およびメタンスルホン酸、８−クロロテオフィ
リン等が挙げられる。

一般式■なる新規化合物およびその酸付加塩は鎮痛、血
圧降下および心搏数−減少効果を有する。

鎮痛作用はマウスにおける苦悶試験を用いて試験する。

さらに、家兎における血圧測定から、本化合物が血圧降
下活性を有することがわかった。心搏数に対する効果は
を髄ラットおよび無傷の麻酔下ラットにおいて調べた。

これらの効果から考えて、一般式Ｉなる化合物は疼痛、
高血圧および冠状疾患の治療用医薬品として有用である
と居われる。本活性成分は経腸的にでも又は非経口的に
でも投与され得る。投与量は０．１ないし８０ｍｇ、好
ましくは１ないし６０ηである。

式Ｉなる化合物およびその酸付加塩をさらに他種の活性
物質と一緒に用いてもよい。投与の適当なガレン形態と
しては、たとえば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤もし
くは散剤、が含まれ、これらは一般的なガレン賦形剤、
担体、崩壊剤もしくは潤滑剤又は持効性を得るための物
質を用いて製造され得る。

次側は本発明および新規化合物の製造を例証するもので
あるが、これによって本発明を限定するものではない。

製造例 例１ ８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３゜５．８−
テトラヒドロ−イミダゾ（１，２−ａ〕−５，４ｇの１
−ノロパルイル−２−（２，６−シクロロフエニルイミ
ノ）−イミダゾ−リジンを４０ｃｃのエタノール中にて
１０時間、攪拌しながら、還流する。反応混合物を次に
減圧下にて蒸発乾燥させる。残留物を１Ｎ塩化水素酸中
に溶か（７、得られた溶液をＰＨ値を上昇させながら（
２Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性にする）エーテルで分別抽
出する。

出発イミダゾリジンおよび式■なる異性化合物は低ＰＨ
値で抽出することにより分離され得る（薄層クロマトグ
ラフィーによって監視する）。所望のイミダゾ（１、’
　２−　ａ　）−ピリミジンが水性層中に純粋な形態で
存在するようになったら、すぐにこれを２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液でさらにアルカリ性とし、そして新規化合物
をエーテルで抽出する（エーテル分画を薄層クロマトグ
ラフィーによって監視する）。エーテルを減圧下に除去
ｊ−た後、理論値の２０．５　％に相当する１、１ｇの
収量を得る。

Ｍ、Ｉ）、：　　１５６ないし１６６℃。

臭化水素酸塩は２０６ないし２０４℃で融解する。

例２ ８−（２−ゾロモー６−フルオロフェニル）−２，３，
５，８−テトラヒドロ−イミダゾＣＩ　、２−８．９　
ｆｌの１−プロパルイル−２−（２−プロモー６−フル
オロフェニルイミノ）−イミダゾリジンを６０ｍ１の無
水エタノール中にておよそ１１時間還流する。次に溶媒
を減圧下に除去し、出発イミダゾリジンからなる残存す
る残留物、１−　（２−プロモー６−フルオロフェニル
）−２，３，５゜６−テトラヒドロ−２−メチレン−１
Ｈ−イミダゾ−（１，２−ａ）イミダゾールおよび所望
のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを希１Ｎ塩化水累
酸中に溶かす。

次に、ＰＨ値を上げてゆき（２１１ＮａＯＨでアルカリ
性にする）先に述べた二つの化合物を酢酸エテルによる
分別抽出によって除去する。水性層が新規イミダゾ（ｉ
　、　２−ａ）１？リミジンのみを含有するようになっ
たら（薄層クロマトグラフィーによって調べる）、これ
をさらにアルカリ性にし、そして新規化合物を酢酸エチ
ルで抽出する。

収量＝（減圧下に蒸発させた後）　：　０．９　ｇ（理
論値の１０．１％） Ｍ、ｐ、：１１６ないし１２０８Ｃ 例５ ８−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２，３，
５，８−テトラヒドロ−イミダゾ−（１、２−６２０９
の８−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２，６
，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ（１，２−ａ）ビリ
ミシンを５ｃｃのジメチルスルホキシド中に溶かし、そ
して２８０ダのカリウムｔｅｒｔ、ブトキシドをこの溶
液に攪拌しながら添加する。次に混合物を５０ないし６
０℃まで４８時間加熱する。この後で、入っている２、
６゜７．８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジンのあるものを異性化して２，６，５゜８−テト
ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを生成す
る。溶媒を蒸発させ、そして異性体の混合物を希ｌ　Ｎ
　Ｈ（Ｊ中に、例１および２に記載した如く、溶かし、
異性体はβ値を上昇させてゆきながら分別抽出すること
によって分離されてもよい（薄層クロマトグラフィーに
よって監視する）。

Ｍ、Ｉ）、：１０７ないし１１６℃。

次表に一般式Ｉなる化合物の例を挙げる：例番号　　　
　　Ｒ収量（理　Ｍ、ｐ。

製剤例 例Ａ：被覆錠剤 本発明の活性成分　　　　　　５■ 乳糖　　　　　　　　　　　６５雫 コーンスターチ　　　　　１６０〜 第ニリン酸カルシウム　　　４０Ｉｖ 可溶性デンプン　　　　　　　６■ ステアリン酸マグネシウム　　　　３ｍｌ１コロイド状
ケイ酸　　　　　　４■ 総量　２５０ｒｎ９ 製造： 活性成分を数種の賦形剤と混合し、可溶性デンプンの水
性溶液と完全にねり混ぜ、そして常法にてフルイによシ
顆粒状とする。顆粒を残りの賦形剤と混合し、そして圧
縮して重量２５０■の錠剤コアを生成し１次に常法にて
糖、メルクおよびアラビアイムを用いて被覆する。

本発明の活性成分　　　　　１．０ダ 塩化ナトリウム　　　　　１８．０Ｉｎ９蒸留水　　　
　　全量　　　２．０ｍ／製造： 活性成分および塩化す）　ＩＪウムを水中に溶かし、そ
して窒素雰囲気下にガラス製アンプル中に移す。

例０：液剤 本発明の活性成分　　　　　０．０２．９ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸 メチル　　　　　　　　　　０．０７　、！ｉ＋ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸 プロピル　　　　　　　　　０．０５９脱鉱物質水　　
　　　全量　１００ｍ／代理人　浅　　村　　　皓 外４名 第１頁の続き （老発　明　者　クラウス・ストックハウスドイツ連邦
共和国ビンゲン・フ ァーラーーヘベラーーストラー セ３５ ０発　明　者　ヴオルフラム・ガイダ ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム・ポールークレメンーストラ ーセ１４ ０発　明　者　ヴオルフガング・ホッケドイツ連邦共和
国ビーズバーデ ン・ロゼルストラーセ２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中Ｒは水素、フッ素、塩紫もしくは臭素原子によっ
   て又はメチルもしくはトリフルオロメチル基によって−
   ないし三置換されたフェニル基を表わすが、但し置換基
   は同一でも又は異っていてもよい） なる新規イミダゾ（１，２−ａ）ピリミジンおよびその
   酸付加塩。 （２、特許請求の範囲第１項の化合物を製造するにあた
   ９、 ａ）一般式 （式中Ｒは上記定義と同じである） なる化合物を６０ないし１８０℃の温度にて環化するか
   ：又は ｂ）一般式 （式中Ｒは上記の定義と同じである） なるイミダゾ［１，２−ａ）ピリミジンを強塩基の存在
   下に４０ないし６０℃の温度で異性化し、所望ならば、
   得られた塩基を酸付加塩に変換することを特徴とするそ
   の製造方法。 （３）反応を極性又は非極性有機溶媒の存在下に行うこ
   とを特徴とする請求 （４）活性成分として一釉もしくは二稙以上の特肝請求
   の範囲第１項の化合物を含有することを特徴とする製剤
   。