HU185108B

HU185108B - Process for producing new imidazo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrimidines

Info

Publication number: HU185108B
Application number: HU822032A
Authority: HU
Inventors: Helmut Staehle; Herbert Koppe; Werner Kummer; Klaus Stockhaus; Wolfram Gaida; Hoefke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1981-06-24
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1984-12-28
Also published as: GR76833B; PL237052A1; JPS584784A; US4438118A; NO822076L; ES8308884A1; IL66111A0; ES8307811A1; EP0068302A1; PT75107A; PT75107B; ES513377A0; FI822236L; FI822236A0; YU135182A; DE3124718A1; CS226449B2; DK281882A; KR840000551A; ES518499A0

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új, szubsztituált imidazo[l,2-a]pirimidinek és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítására; a képletben R egy-, két- vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoportot jelent. A szubsztituensek egymástól függetlenül fluor, klór-, brómatom, metil- és trifluor-metil-csoport.

A 21 18 261 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat vérnyomást csökkentő, fájdalomcsoillapító, nyugtató és gyomorsav kiválasztást csökkentő hatású, nitrogéntartalmú kétgyűrűs vegyületeket ismertet.

Az 1 általános képletű imidazo[l,2-ajpÍrimidineket ügy állíthatjuk elő, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű — 60 és 180 °C közötti hőmérsékleten termikusán ciklizálunk; vagy

b) egy III általános képletű Ímidazo[l,2-a]pirimidiiit - ebben a képletben R a fenti jelentésű - erős bázis jelenlétében 40—60 °C-on izomerizálunk.

Az a) eljárás szerinti termikus ciklizálást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű vegyületet poláris vagy nempoíáris oldószerben 60 és 180 °C között hevítjük.

A hőmérséklet beállítása az alkalmazott II általános képletű vegyület reakcióképességétől függ.

Az a) eljárás során a találmány szerinti I általános képletű vegyületeken kívül IV általános képletű izomerjeik is képződnek - R jelentése a fenti —, ezeket el kell különíteni.

Az I és IV általános képletű izomerek pK-éríékeik különbözősége alapján (pKi > pKjv) jól elválaszthatók egymástól. Az I és IV általános képletű vegyületek vizes oldat-elegyének pH- értékét növelve és az elegyet frakcionáltan desztillálva a kevésbé bázisos IV általános képletű vegyületek extrahálhatók elsőként, az erősebben bázisos, találmány szerinti I általános képletű vegyületek pedig még vizes oldatban maradnak. A legnagyobb pK- értékű, tehát a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek kovasavgélen végrehajtott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal meghatározott Rf-értékeí. (alkalmazott oldószerrendszerek: A = 50:40:5:5 arányú toluol/dioxán/etanol/tömény ammónia; 13 = 70:50:20 arányú etil-acetáf/ízopropano!/ /tömény ammónia; C = 75:15:10 arányú szék butanol,'85 %-os hangyasav/víz) kisebbek, mint a IV általános képletű izomer vegyületeké. A találmány szerinti vegyületek a vizes oldatnak például nátrium-hidroxid-oldattal való további meglúgosítása után nagyobb pH-értéken ugyancsak tiszta alakban extrahálhatók, azaz elkülöníthetők; közben a kivonatok tisztaságát vékonyréteges kromatográfiai eljárással ellenőrizhetjük.

A III általános képletű vegyületek izomerizálásakor [b) eljárás] célszerűen poláris, aprotikus oldószerben dolgozunk erős bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében, valamint magasabb hőmérsékleten, például 4060 °C-on.

Az I általános képletű új imidazo[l,2-a]pirimidinek szerkezetét ‘Η-, illetve ¹³C-magrezonancia- és tömegspektroszkópiai vizsgálatokkal biztosan megállapítottuk.

A II általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, például a 25 23 103 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból.

A III általános képletű kiindulási vegyületek a 2-[N-(szubsztituált fenil)-N-propargil-amino]-2-imidazolinekből 60—180 °C-on termikus ciklizálással állíthatók elő.

z

A találmány szerinti I általános képletű imidazo[l,2ajpirimidinek szokásos módon átalakíthatok frzioló giailag elviselhető savaddiciós sóikká. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, vaícriánsav, oxálsav, malonsav, borostyankősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8klórteofillin és hasonlók.

Az I általános képletű új vegyületek és savaddiciós sóik fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő és szívfrekvenciacsökkentő hatásúak. A fájdalomcsillapító íratást egereken a vonaglási próbával (Writhing-teszt) határoztuk meg. A vérnyomáscsökkentő hatást nyulakon véres úton végzett vérnyomásméréssel állapítottuk meg. A szívfrekvencia befolyásolását spinális patkányokon és kezeletlen narkotizálí patkányokon vizsgáltuk. A talált hatások alapján az I általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók fájdalom, magas vérnyomás és koszorúér-betegségek kezelésére. A hatóanyagokat enterálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, adagjuk 0,1-80 mg, előnyösen 1-30 mg.

Az Ϊ általános képletű vegyületek, illetve savaddiciós sóik más hatóanyagokkal együtt is beadhatók. Előnyös galenikus beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; előállításukhoz a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő, csúsztatóanyagokat vagy késleltetett hatást biztosító anyagokat használhatjuk.

A következő példák az új vegyületek előállítását mutatják be, korlátozó jelleg nélkül.

1. példa

8-(2,6-Diklór-feniI)-2,3,5,8-tetrahídro-ímidazo- [l,2-a]pirimidin

5,4 g l-propargil-2-(2,6 diklór-fenil-imino)-imidazo!idiní 40 ml etanolban 10 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben hevítünk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároíjuk, a maradékot π sósavban feloldjuk, és a kapott oldatot a pH-érték növelése közben (!úgosítás 2 n NaOH-oldattai) éterrel frakcionáltan desztilláljuk. A kiindulási imidazolidin, valamint egy IV általános képletű izomer vegyület kis pH-értéken végrehajtott éxtrakcióva! leválasztható (ellenőrzés vékonyréteges kromatografálással). Amint az imidazo[l,2-a]pirimidin célvegyület tisztán van jelen a vizes fázisban, ezt 2 n nátrium-hidioxid-oldattal meglúgosítjuk, és az új vegyületet éterrel extraháljuk (az étejes frakciókat vékonyréteges kromatográfiás vizsgálatokkal ellenőrizzük.) Az étert vákuumban kiűzve 1,1 g anyagot kapunk (20,5 %). Olvadáspontja 156-166 °C. Hidrobromidja 203204 °C-on olvad.

2. példa

8-(2-Bróm-6-fluor-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo [l,2-a]-pirimidin

8,9 g l-propargil-2-(2-brőm-6-fluor-fenil-iminc)-imidazolídint 60 ml vízmentes etanolban körülbelül 11 óra hosszat visszafolyatás közben hevítünk. Az oldószert

-2185 108 ezután vákuumban kiűzzük, és a maradékot, amely akiindulási midazolidinből, 1 -(2-bróm-6-f!uor-fei!íl)-2,3,5,6-tetrahidro-2-meíilénlH-imidazo[l,2-a!imidazoibóI és az előállítani kívánt imidazo[l ,2-ajpirimidinböl áll, híg n sósavban feloldjuk. 5

Az oldat hígosságát növelve (higosítás 2 n nátrium-liidroxid-oldattai) etil-acetáttlal végrehajtott frakcionált extrahálással eltávolítjuk először az elsőnek említett két vegyületet. Amikor a vizes oldat már csak új imidazol 1_:2-alpirimidint tartalmazza (ellenőrzés vékonyréteges kro- tQ matografálássai), az oldatot újra meglúgosítjuk, és az új vegyületet etil-acetáttal extraháljuk.

Kitermelés (vákuumban való bepárlás után): 0,9 g (10,1 %). Olvadáspontja 116-120 °C.

Ci eC

19,6 91-94

16,0 113-117

3. példa

8-(2-Klór-6-metíl-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-iniidazo [1,2-ajpirimidin jq

620 mg 8-(2-klór-6-metil-fenil)-2,3,7,8-tetrahidro -imidazc[l,2-a]pininidint 5 in! dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 280 mg kálíum-terc-buíiláíot adunk. Az elegyet ezután 48 óra hosszat 25 50-60 °C-on melegítjük, ennek elteltével a 2,3,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-ajpirimidin egy része 2,3,5,8-tetrahidiO-imidazo[l,2-a]pirimidinné izomerizálódott.

Az 1. és 2. példákban leírtakhoz hasonlóan az oldószer bepárlása és' az izomerelegy híg sósavban való feloldása 3c után az izomer-elegyet növekvő pH-értékeknél frakcionált extraháiássaí szétválaszthatjuk (ellenőrzés vékonyréteges kromatografálással).

Előállíthatjuk továbbá a következő táblázatban feltüntetett I általános képletű vegyületeket. 35

Példa száma

Kitermelés Op.

% CC)

Cl

26,0 134-138

21,9 120-123

12,0 115-117

CF.

22,4 144-146

18,9 146-151

Br 17,8 104-108

Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását 19—24 g-os, vegyesivarú NMRI egereken vizsgáltuk. A vegyületeket hidrokloridjukként vizes oldatban szubkután adtuk be. A fájdalomcsillapoító hatékonyságot az ún. „vonaglási próbával [„writhing-test” H. Blumberg, P. S. Wolf és II B. Dayton: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 118, 763 (1965)] adagonként 8-8 állaton határoztuk meg.

A következő vegyületeket vizsgáltuk:

A 8-(2’,6’-dikiór-f enil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-imidazo{1,2-ajpirimidín-hidroklorid (ismert, 3 769 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás);

B 8-(2’,6’-diklói-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo[ 1,2-aj-pÍrimidin-hidroklorid;

C 8-(2’-klór-6^,-fluor-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-iinidazo[ 1,2-ajpirimidin-hidroklörid;

D 8-(2',6’-dibróm-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-imidazo[1,2-aj-pirimidin-hidroklorid.

Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.

1.5

Vegyület	„writliing-test ED_S0 (mg/kg) s.c.
A (ismert)	3,5
B	0,7
C	0,5
D	0,4

-3Gyógyszerkeszítmenyek

A. példa: Drazsék

Találmány szerinti hatóanyag tejcukor

kukoricakeményítő	130 mg
szek-kalcium-foszfát	40 mg
oldható keményítő	3 mg
magnézium-sztearát	3 mg
kolloid kovasav	4 mg

250 mg

Előállítás

A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, az oldható keményítő vizes oldatával alaposan összegyűljük, és szokásos módon szitán granuláljuk. A granulátumot a segédanyagok fennmaradt részével összekeverve 250 mg súlyú drazsémagokká préseljük, és ezeket szokásos módon cukor, talkum és arabmézga segítségével drazsírozzuk.

B. példa: Ampullák

Találmány szerinti hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 18,0 mg desztillált vízzel feltöltve 2,0 ml-re.

Előállítás

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot vízben feloldjuk, és nitrogéngáz alatt üvegampullákba töltjük.

185 108 ₂

C. példa: Cseppek

Találmány szerinti hatóanyag 0,02 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,07 g mg 5 p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,03 g mg ásványmentesített vízzel felöltve 10 ml-re.

Claims

1. Eljárás az I általános képletű új imidazo[l,2-a]pirimidinek és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben

R egy-, két- vagy háromszorosan szubsztituált fentiig csoportot jelent, és a szubsztituensek egymástól függetlenül fluor-, klór-, brómatom, metil- és trifluor-metil-csoport — azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet — R jelentése a fenti — 60° és 180 °C közötti hőmérsékleten ciklizálunk, ₂q majd a IV általános képletű izomert elválasztjuk, vagy

b) egy ΠΙ általános képletű imidazo[l,2-a]p:rimidint — R jelentése a fenti — erős bázis jelenlétében 40— 60 °C hőmérsékleten izomerizáljuk, és kívánt esetben egy így kapott bázist savaddíciós 25 sójává alakítjuk át.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris vagy tempoláris, szerves oldószerben hajtjuk végre.

3. Eljárás I általános képletű vegyületet — ebben a 3Q képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos galenikus segéd-, bnr35 hozó-, szétesést elősígítő-, csúsztatóanyagokkal vagy késdetetett hatást elősegítő anyagokkal együtt gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.