CS226449B2 - Method of preparing new imidazo(1,2-a)-pyrimidines - Google Patents
Method of preparing new imidazo(1,2-a)-pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- CS226449B2 CS226449B2 CS824664A CS466482A CS226449B2 CS 226449 B2 CS226449 B2 CS 226449B2 CS 824664 A CS824664 A CS 824664A CS 466482 A CS466482 A CS 466482A CS 226449 B2 CS226449 B2 CS 226449B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- pyrimidines
- compounds
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných imidazo[l,2-a]pyrimidinů obecného vzorce I
R li) jakož i jejich fyziologicky snášitelných edičních solí s kyselinami, které vykazují cenné terapeutické vlastnosti.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I představuje R fenylový zbytek nesoucí 2 až 3 substituenty. Těmito substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atomy fluoru, chloru nebo· bromu, methylová skupina a trifluormethylová skupina.
Imidazo[l,2-a]pyrimidiny obecného vzorce í se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II * (II) ve kterém:
R má shora uvedený význam, termicky cyklizuje při teplotě 60 až 180 °C.
Termická cyklizace (podle vynálezu) se účelně provádí záhřevem sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla na teplotu zhruba od 60 do 180 °C.
Konkrétní reakční teploty závisejí na reaktivitě příslušné sloučeniny obecného vzorce II.
Při práci shora popsaným způsobem vznikají vedle sloučenin podle vynálezu ještě i s nimi isomerní sloučeniny obecného vzorce IV
R (IV) ve kterém.
R má shora uvedený význam, které je třeba oddělit.
Protože isomery obecných vzorců I а IV mají výrazně odlišné hodnoty pk (p^ > > pkJV), lze je na základě tohoto rozdílu dobře oddělit. Frakční extrakcí vodného roztoku směsi sloučenin obecných vzorců I a IV při stoupajících hodnotách pH je možno nejprve extrahovat slaběji bazické sloučeniny obecného' vzorce IV, zatímco silněji bazické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ještě zůstávají ve vodném roztoku. Látky s vyšší hodnotou pk, tedy sloučeniny obecného· vzorce I podle vynálezu, mají při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systémech
A = toluen — dioxan — ethahol — koncentrovaný amoniak (50 : 40 : 5 : 5],
В = ethylacetát — isopropanol — koncentrovaný amoniak (70 : 50 : 20),
C = sek. butanol — 85% kyselina mravenčí — voda (75 :15 :10), nižší hodnoty Rr než isomerní sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučeniny podle vynálezu je možno po další alkalizaci vodného roztoku, například louhem sodným, na vyšší hodnotu pH rovněž extrahovat v čisté formě a tím. izolovat, přičemž čistotu extraktu lze přezkoumat chromatografii na tenké vrstvě.
Strukturu nových imidazo[ 1,2-a Jpyrimidinů obecného vzorce I potvrzuje analýza jejich XH-, popřípadě 13C-NMR spekter a hmotnostních spekter.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou známé a jsou popsány například v DOS č. 25 23 103.
ImidazoJ 1,2-a ]pyrimidiny obecného vzorce I podle vynálezu je možno .obvyklým· způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Kyselinami vhodnými к přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina šfavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina fialová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina as korbová, kyselina methansulfonová, 8-chlortheofylin apod.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami působí analgeticky, snižují krevní tlak a srdeční frekvenci. Analgetický účinek byl zkoušen testem na myších v bolestivých křečích. Účinek na snižování krevního tlaku byl potvrzen měřením (krvavou cestou] krevního tlaku králíků. Vliv na srdeční frekvenci byl zkoumán na spinálních krysách a na intaktních narkotizovaných krysách. Na základě těchto účinků je možno sloučeniny obecného vzorce I používat jako léčiva к ošetřování bolestivých stavů, hypertonie a koronárních chorob. Účinné látky je možno aplikovat enterálně nebo paTenterálně. Dávkování se pohybuje od 0,1 do 80 mg, s výhodou od 1 do 30 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, je možno používat rovněž společně s účinnými látkami jiného druhu. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky nebo prášky. Při výrobě těchto lékových forem se používají obvyklé galenické pomocné látky, nosiče, desintegrační činidla, kluzné látky nebo látky к dosažení depotního účinku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
8-(2,6-dichlorfenyl)-2,3,5,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a] pyrimidin
5,4 g l-propa,rgyl-2-(2,6-dichl.orfenyliminojimidazolidinu se ve 40 ml ethanolu 10 hodin zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové a roztok se při stoupajícím pH (alkalizace 2N louhem sodným) frakčně extrahuje etherem. Extrakcí při nižších hodnotách pH je možno izolovat výchozí imidazolidin a isomerní sloučeninu odpovídající obecnému vzorci IV (podle chromatografie na tenké vrstvě). Jakmile je ve vodné fázi přítomen čistý žádaný imidazo[ 1,2-a]pyrimidin, pokračuje se v alkalizaci pomocí 2N louhu sodného a vzniklá nová sloučenina se extrahuje etherem (obsah etheřických extraktů se sleduje chromatografií na tenké vrstvě). Po odpaření ethe226449
S ru ve vakuu se ve výtěžku 1,1 g (20,5 % teorie] získá žádaný produkt o teplotě tání 156 až 166 °C. Hydr.ochlorid tohoto produktu taje při 203 až 204 °C, hydrobromid má teplotu tání 263 až 264 °C.
Příklad 2
8-(2-brom.-6-fluorfenyl)-2,3,5,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a ]pyrimidin
8,9 g l-propargyl-2-(2-brom-6-fluorfenyliminojimidazolidinu se v 60 ml absolutního β
ethanolu cca 11 hodin zahřívá к varu pod zpětným, chladičem·. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek obsahující výchozí imidazolidin, l-(2-brom-6-fluorfenyl]-2,3,5,6-tetrahydr o-2-methylen-lH-imidazo [ 1,2-a ]imidazol, jakož i žádaný imidazof 1,2-a ]pyrimidin, se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové.
Frakční extrakcí ethylacetátem při stoupajících hodnotách pH (alkalizace 2N louhem; sodným) se odstraní nejprve obě prvně jmenované sloučeniny a jakmile vodný roztok obsahuje již pouze žádaný nový imidazo[ 1,2-a]pyrimidin (podle chromatografie na tenké vrstvě], pokračuje se v alkalizaci a nová sloučenina se extrahuje ethylacetátem.
Po odpaření ve vakuu činí výtěžek produktu 0,9 g (10,1 % teorie).
Produkt taje při 116 až 120 °C.
Další příklady sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce:
Příklad ičíslo výtěžek (% teorie] teplota tání (°C)
15,9 107—113
12,0 115—117
22,4 144—146
18,9 146—151
Br
F
17,8 104—108
113—117
16,0
26,0
134—138
Br
120-123
Br
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem obsahujících jako účinné složky sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu.
Příklad A
Dražé účinná látka podle vynálezu 5mg mléčný cukr 65mg kukuřičný škrob 130mg monohydrogenfostorečnan vápenatý 40mg rozpustný škrob 3mg stearát hořečnatý 3mg koloidní kyselina křemičitá 4mg celkem 250 mg
Příprava:
Očinná látka se smísí s částí pomocných látek, intenzívně se prohněte s vodným roztokem rozpustného škrobu a obvyklým způsobem se granuluje přes síto. Granulát se smísí se zbývající částí pomocných látek a vylisují se z něj jádra dražé o hmotnosti 250 mg, které se pak obvyklým způsobem a arabpovlékají za použití cukru, mastku ské gumy.
Příklad В
Ampule účinná látka podle vynálezu chlorid sodný destilovaná voda do
Příprava:
Očinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve vodě a roztokem. se pod dusíkem plní skleněné ampule.
Příklad 0
Kapky
1,0 mg 18,0 mg
2,0 ml účinná látka podle vynálezu 0,02 g methylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,07 g propylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,03 g demineralizovaná voda do 100,00 ml
Claims (2)
1. Způsob výroby nových pyrimidinů obecného vzorce I čující se tím, že se sloučenina obecného vzo-rce II ve kterém
R znamená fenylový zbytek substituovaný dvěma nebo- třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-
R ni) ve kterém
R má shora uvedený význam, cyklizuje při teplotě 60 až 180 °C, načež se popřípadě získaný produkt ve formě volné báze převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti polárního nebo- nepolárního organického1 rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813124718 DE3124718A1 (de) | 1981-06-24 | 1981-06-24 | Neue imidazo (1,2-a)pyramidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226449B2 true CS226449B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=6135235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824664A CS226449B2 (en) | 1981-06-24 | 1982-06-23 | Method of preparing new imidazo(1,2-a)-pyrimidines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438118A (cs) |
| EP (1) | EP0068302A1 (cs) |
| JP (1) | JPS584784A (cs) |
| KR (1) | KR840000551A (cs) |
| AU (1) | AU8531482A (cs) |
| CS (1) | CS226449B2 (cs) |
| DE (1) | DE3124718A1 (cs) |
| DK (1) | DK281882A (cs) |
| ES (2) | ES513377A0 (cs) |
| FI (1) | FI822236L (cs) |
| GR (1) | GR76833B (cs) |
| HU (1) | HU185108B (cs) |
| IL (1) | IL66111A0 (cs) |
| NO (1) | NO822076L (cs) |
| PL (1) | PL237052A1 (cs) |
| PT (1) | PT75107B (cs) |
| YU (1) | YU135182A (cs) |
| ZA (1) | ZA824437B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4636502A (en) * | 1982-12-27 | 1987-01-13 | Eli Lilly And Company | Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines |
| JPS60193990A (ja) * | 1984-03-12 | 1985-10-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規なポリアザ複素環誘導体 |
| JPS6152118A (ja) * | 1984-08-21 | 1986-03-14 | 三菱電機株式会社 | 電源装置 |
| US5252563A (en) * | 1991-12-19 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Company | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidine compounds for treatment of neurotoxic injury |
| JP4209165B2 (ja) | 2002-09-30 | 2009-01-14 | 本田技研工業株式会社 | 車両用情報表示装置 |
| GB2456961A (en) * | 2006-10-19 | 2009-08-05 | Blaise Harrison Llc | Exothermic personal lubricant |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| BE786028A (fr) | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| DE2523103C3 (de) | 1975-05-24 | 1979-11-29 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
-
1981
- 1981-06-24 DE DE19813124718 patent/DE3124718A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-16 EP EP82105264A patent/EP0068302A1/de not_active Withdrawn
- 1982-06-17 US US06/389,284 patent/US4438118A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-21 YU YU01351/82A patent/YU135182A/xx unknown
- 1982-06-22 FI FI822236A patent/FI822236L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-22 NO NO822076A patent/NO822076L/no unknown
- 1982-06-22 PL PL23705282A patent/PL237052A1/xx unknown
- 1982-06-23 ES ES513377A patent/ES513377A0/es active Granted
- 1982-06-23 JP JP57108262A patent/JPS584784A/ja active Pending
- 1982-06-23 CS CS824664A patent/CS226449B2/cs unknown
- 1982-06-23 DK DK281882A patent/DK281882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-23 PT PT75107A patent/PT75107B/pt unknown
- 1982-06-23 KR KR1019820002812A patent/KR840000551A/ko unknown
- 1982-06-23 GR GR68539A patent/GR76833B/el unknown
- 1982-06-23 ZA ZA824437A patent/ZA824437B/xx unknown
- 1982-06-23 HU HU822032A patent/HU185108B/hu unknown
- 1982-06-23 IL IL66111A patent/IL66111A0/xx unknown
- 1982-06-24 AU AU85314/82A patent/AU8531482A/en not_active Abandoned
- 1982-12-23 ES ES518499A patent/ES518499A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR76833B (cs) | 1984-09-04 |
| PL237052A1 (en) | 1983-06-20 |
| JPS584784A (ja) | 1983-01-11 |
| US4438118A (en) | 1984-03-20 |
| NO822076L (no) | 1982-12-27 |
| ES8308884A1 (es) | 1983-10-01 |
| IL66111A0 (en) | 1982-09-30 |
| ES8307811A1 (es) | 1983-07-01 |
| EP0068302A1 (de) | 1983-01-05 |
| PT75107A (de) | 1982-07-01 |
| HU185108B (en) | 1984-12-28 |
| PT75107B (de) | 1985-05-31 |
| ES513377A0 (es) | 1983-07-01 |
| FI822236L (fi) | 1982-12-25 |
| FI822236A0 (fi) | 1982-06-22 |
| YU135182A (en) | 1986-04-30 |
| DE3124718A1 (de) | 1983-01-13 |
| DK281882A (da) | 1982-12-25 |
| KR840000551A (ko) | 1984-02-25 |
| ES518499A0 (es) | 1983-10-01 |
| AU8531482A (en) | 1983-01-06 |
| ZA824437B (en) | 1984-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3998A3 (en) | Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| CA1140922A (en) | (ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| CN1284078A (zh) | 抑制胃酸分泌的杂环化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| US4772607A (en) | Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| DE2818676A1 (de) | Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPH0725785B2 (ja) | アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| JPS58109474A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤 | |
| JPH0240069B2 (cs) | ||
| CS226449B2 (en) | Method of preparing new imidazo(1,2-a)-pyrimidines | |
| CS207774B2 (en) | Method of making the new substituted 2-phenyliminoimidazolines | |
| US4166859A (en) | 2-Bromo-6-fluoro-N-(2-imidazolidinylidene)-benzamine and salts thereof and the use to treat hypertension | |
| US4213995A (en) | 2-Phenylimino-imidazolidines and salts thereof | |
| Remy et al. | (+)-and (-)-3-Methoxycyproheptadine. A comparative evaluation of the antiserotonin, antihistaminic, anticholinergic, and orexigenic properties with cyproheptadine | |
| JPS6140268A (ja) | イミダゾリン、その付加塩及びその製造方法並びにイミダゾリン又はその付加塩を有効成分とする医薬 | |
| US4302455A (en) | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines | |
| US4361575A (en) | Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof | |
| US4381303A (en) | 1,4,9,10-Tetrahydro-pyrazolo [4,3-]pyrido[-3,2-b][1,4]diazepin-10-ones | |
| DE2011970A1 (en) | Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn | |
| US4454149A (en) | Imidazo[1,2-a]imidazoles in the treatment of pain, hypertonia and coronary diseases | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| WO1988000192A1 (en) | 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES | |
| JPH0127073B2 (cs) | ||
| KR830001441B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 | |
| CS138391A3 (en) | Pyrrolo (2,3-b/indole ketones and their analogues, method of their preparation and their application as drugs | |
| IE53482B1 (en) | Imidazole derivatives |