JPS58174312A - 持続的に放出する経口医薬付与装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬の予め定めた選択的服用量？経口的に投与
するための持続的放出型の多層式医薬付与装置に関する
。別の観点からすれば、これは本発明の医薬付与装置の
作製方法に関する。さらに別の観点からすれば、これは
その付与装置を作るための器具に関する。

長時間に縁って活性薬物を放出しそれｋよって継電ｖＩ
ｕ合の医薬の放出を達成する医薬の単一服用ｔｔ投与す
る便利さは長い間薬学の分野で認められてきた。単一服
用量医薬の経口投与は簡単かつ望ましいものであるため
、胃中の医薬の滞留時間な増加させることに著しい関心
が示された。

胃中に医薬を保持する一方法は、小腸の最初の部分への
入口である幽門を薬の投与前または投与中に締め切るこ
とである。Ｙ！！液と接触したときに膨爾し、ふくらみ
、または広がりそしてこのようにして一門を遡るには大
きすぎるようになる錠剤またはその他の医薬適用装置が
この技術では公知である。

胃液中で浮上がる持続性放出装置が開示された。

米国特許第４，１４０，７５５および４，１６７，５５
８各号は１．０よりも低い嵩密度を有しそして胃液中に
浮（ことができる持続性放出の液体力学的に安定した水
性コｏイ’ｆ　（ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄ　）−医薬
に関する。米国特許第３，９７６，７６４号は胃病に対
する固形治療用調合剤な教えるが、そこでは医薬および
添加剤？伴なう外表面上に中空の球状殻。

顆粒状塊、または尚浮力のポリスチロールフオームの卵
形核な被覆するみ別法として医薬を円鉦形錠剤として硬
質カプセル内に入れることができる。

単位服用菫形に分割できる医薬投与賦形剤は米国特許第
５．４４４，８５８　；　４，１２６．５０５および４
．１３６，１４５各号中で教えられる。

本発明は経口投与のための渕み性、持続性放出医薬装置
な与えるもので、これは＝（１）零根度の放出速度に接
近して医業を放出する、（２）長時間に亘つて医薬な放
出する、（３）医薬の放出中長時間に亘って胃中に浮カ
ケ有したままである、（４）医薬の放出速度を調節する
と共に浮揚？助ける多層ポリマーフィルムを含む、（５
）長さに従って処方した医薬服用量を容易に測定するた
めに都合よく印？つけそして＃ｉ漬する長さに容易に切
断することができる線状の形でありそして（６）圧縮し
た形で調剤しそして投与できこれは冑の中で広がって浮
揚性な保つ。

経口的に投与し、持続的に放出し、読み性のある医４装
置の多層式複合体構造は少なくとも一つの支持フィルム
と少な（とも一つの遮断フィルムから成り、支持フィル
ム（単または複）は医薬を含みそして遮断フィルム（単
または複）は少なくとも一つの水に不溶性でそして浸透
性のポリマーおよび医薬の放出を制御する添加剤で構成
する。

虐ｗｒフィルム（単または複）は支持フィルム（単また
は複）の一つまたは一つ以上の表面に空気な閉じ込める
ようにその周辺に沿って支持フィルム（単または（！ｌ
）に刺止しまたは貼り付けそれによつて持続的放出医業
装置な医業の放出中な通して冑の両液中に浮備させる。

成る医薬についての毒性服用量に対する有効服用菫の割
合は極めて少ないので、その例はジクマリン、本発明の
持続的放出医薬付与装置は受答体の必要とするものに対
し細かく調節できる望ましい特性を有する。これは必ず
しも単位服用量ではなくて巌寸法に従って正確に計りそ
して調剤される予め定めた選択的服用量で投与される。

連断フィルムおよび支持フィルムを）ａＩす医薬の放出
は浸出、拡散（透過性）、および侵食の組合わせによっ
て達成されるものと思われる。フィルムの最初の浸食と
引き続く医薬の浸出は賦形剤または水浴性可塑剤が１＃
漱中に溶解するときに起こる。透過性は溜め濃度（装置
内の医薬の濃度）、膜厚、ポリマーの硬さ、共−拡、散
物、拡散物の分□・、、′ 子讐、および活性成分の移送の□化学的機能性によって
決まる。例えば、３ａ断フイルムの厚さおよび硬さを変
えることで特別１Ｃｉｔｌ′制御した放出適用のための
特注の性ｊｔＹｋその中に４Ｉ１１み入れることができ
る。この装置が数週間に亘る期間までその完全な状態を
保ち、好ましくは４から２４時間までの後に冑から出て
ゆくかまたは劣化することが望ましいＯ 本発明は予め定めた選択的服用量の医薬な経口的に投与
するための撓み性でシート状になった持続的医薬放出装
置な５１供し、その装置は多層式複合体構造であって ｆａｔ　　少なくとも一つの水に不溶性のポリマーで構
成しそして医薬？含む少なくとも一つの支持フィルム、
および ｆｂｌ　　前記の支持フィルム？少なくとも一つのその
表面上に電ね合わせそして少量の空気を前記の支持フィ
ルムとの間に閉じ込めるようＫそれの周辺に沿って＃記
の支持フィルムに封止される少なくとも一つの遮断フィ
ルム、そ：１ のＪ新フイルム、は少なくとも一つの水に不溶でそして
水−および医薬−透過性ポリマーまたはコポリマーおよ
び医薬の放出な制御するための添加剤を含んでいる を含み、前記の多ノ一式複合体ｆｓｔ造物は１．０ＩＩ
／Ｃｅよりも少ない嵩密度を有しそして如何なる望みの
長さにも容易に分１ｌｌｉＯすることができる。

本申請書中で［重用するところの： 「涜み性」は柔軟なまたは応力下で新しい形に従うが、
なお依然としてその完全な状ｇｔ保つこと？意味し； 「持続的放出」は意図した効果？達成するようＫ　ｉｔ
画した速度と持続期間ｔＣ指定した目憚まで活性化学薬
品？利用できるようにする技法または方法を′意味する
： 「フィルム」は０．０５ｃｍまでの厚さ？有スルシート
状物質を意味し； ［透過性ポリマー」は水、医薬、賦形剤、または水溶性
可塑剤のような物質がそれを通した移動または移送なＷ
！ｆ容するポリマーを意味し；「苓程度」の放出速度は
一定である放出速度を意味し： ［医薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ　）　Ｊは薬学的応答？
生じる例等かの組成物または物質を意味し；そして「容
易に分割しうる」は例えば鋏によって切断するように必
ずしも単位服用量ではなく何等かの投薬量に直ちにそし
て容易に小区分するととを意味する。

添付図面な＃照すると、第１図は空気１４のポケットを
到じ込んだ外１１１　ｔ！　ｉｌ？フィルム１２を有す
る装置１（１−含む多層式持続的放出医薬の一実施自様
を示す。第２図は第１図の２−２の線に沿って描いた装
置１０の拡大横断面図である。遮断フィルム１２ｔＸ空
気ポケツト１４およびその中に医薬な有する支持フィル
ム１６の上に横たわって示される。フィルム１２と１６
は表面１３において封止できるように付着する。

第３図は本発明の装置１０の今一つの実施態様の拡大横
断面図であって遮断フィルム１２、空気ポケット１４、
および複数の支持フィルム１６な示し、これはその中に
それぞれ同一の医薬、異なる医薬を支持し、または、望
む場合は全熱医薬な含まない。フィルム１２および１６
は表［ｆ１１３において封止できるように付着しそして
フイルム１６は相互に表面１５において付着する。

第４図は本発明の！１１１０をひだなつけた形でその中
に含んでいる開放したゼラチンカプセル２０を示す。

第５図（工避断フィルム１２、空気ポケット１４および
単位服用ｔを与えるように間隔？おいて設けたミシン目
２２を葡する装置１０の今一つの実施態様を示す。

第６図は本発明の装置をつくるためのｅｃｓ’ｒ示す。

ピストン３２はその下表面上に適当な模様の型押しダイ
スを有する加熱ブロック３４に動かす。

支持フィルム１６はスプール３６から巻き戻しそしてそ
の両表面上にスプール３８および４２から巻き戻した趨
萌フィルム１２によって重ね合わせれる。フィルムのあ
る区域に空気ボケツ）１１与えそして他の区域？封止す
るようにブロック３４の下表面上のダイスによって型押
しされた装置１１０か天の方向に移動しているのが示さ
れる。

装置１０はその中にミシン目２２＆有する。

、本発明の装置は、経口的に投与される持続的放出の医
薬付与装置であってこれは長さに従って処方した医薬服
用量の手軽なｉ重および分割に適しておりそして１．０
　ｇ／ｃｃよりも少ない嵩密度を有しそれによって長時
間両の中に浮揚を保ちその間に実質的に総ての医薬をそ
こから放出する。本発明の装置は線寸法ごとの既知槍の
医薬によってつくることができる。ミシン目は単位服用
ｉｌ？与えるために正確な間隔で設けることができる。

極めて正確に調剤した医薬を望む場合は、本発明の装置
は例えば鋏のようなもので、処方服用量に従って正確に
予め定めた長さに切ることができる。この医薬装置は目
の詰まった形でＡ刑しそして投与することができこれが
両の中で広がる。例えば、撓み性で、好ましくはストリ
ップの形のこの装置は巻くかまたはひだをつけて折たた
みそれによって経口投与のためにゼラチンカプセル中に
容易にはめ込むことかで鼾木。ゼラチンカプセルは胃液
中で生理的温度において短時間に溶けて押えつけた医業
装置を巻き戻しまたは広げる。

医業付与装置の全体の寸法は約０．００４から０、Ｑ８
ｃｍまでの厚さで好ましくは０．０２−０．０５α間の
厚さであり、処方した服用量に従って長さを適用するが
、１４ｃＩｎの長さが好ましい。装置の巾は約０．５　
ｃＩＲから７．５ｃＩｎまでが’ＯＴ　ｗｅであり、２
．１から６．１ｃｍ寸での巾が好ましい。獣医学的使用
に対しては、例えば、持続的放出医薬装置の寸法は動物
の医学的および物理的要求に応じてずつと大きくするこ
とができる。

本発明の医薬付与装置は異なる機能な有する二種のポリ
マーフィルムを含む貼り合わせた多層式構造である。一
つは支持フィルムであり第二のものは遮断フィルムであ
る。支持フィルムは少すくとも一つのその表面上にｉａ
断フィルム〇外＃’ｋｌね合わせるが、このフィルムの
数または配列は限定されない。支持および遮断フィルム
な形成するポリマーは元金に医薬を付与する間は残存し
、生理学的に不活性である。

支持フィルムは、少なくともその一つハ、ソノ中に分散
したまたは溶解したまたはその上に適用された医業また
は活性薬品または薬剤を含有するフィルム−形成ポリマ
ーまたは母材から成る。装置中に多数の支持フィルムを
組込むことによって放出する医薬の数および種類および
それらの放出速度な変えることが可能である。充填剤、
着色剤、賦形剤、および可塑剤のようなその他の添加物
は単なる混合によってポリマーに加えることができる。

ポリマー物質または母材は水に不峙でありそして６５重
ｔ％までの濃度で医薬を含む場合は撓み性で自立性フィ
ルムを形成することができる。

母材は水中で認めうる程の膨潤を来たさずそして正常な
生理的温度である３７℃以上の軟化点を有する。

支持フィルムに使用し、そして多数の層を含むことがで
きるポリマーの例は、エチルセルロース、ポリ（グルタ
ミン酸γ−ベンジル）、ポリｆｆ［ビニル、酢酸セルロ
ース７タラート、メチルビニルエーテルと無水マレイン
酸のコポリマー、および　　゛上記のポリマーにポリビ
ニルピロリドンを加えることができる。その他の有用な
ポリマーおよび制方法、理論、および適用、（Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ　ＲｅｌｅａｓｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ：　　ｍｅｚｈｏｄｓ、Ｔｈｅｏｒｙ、ａｎｄ　Ａｐ
ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）１巻、ｍｉｘ者Ａ、Ｆ、　Ｋｙ
ｄｏｎｉｅｕｓ、　ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ。

Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆ１ｏｒｉｄａ＋　　１−１
４頁（１９８０）中に与えられる。

下記の第１表中には本発明の実施例中で使用するポリマ
ーおよびポリマーフィルムに対する若干の機械的性質お
よび出典を要約する。

医業または冶僚剤または薬剤は母材中に均等に分散させ
ることができ、または医薬の濃度な支持フィルムの外壁
から内部へと増加させて放出作用を零根度に近ずけるこ
とか望ましいであろう。経口的に与え、そしてそれに対
して持続的放出作用が胃利でありまたは望ましい医業は
倒れも支持フィルム中に混入することができる。医薬は
少なくとも部分的には水浴性でありそ：１！−て曖性、
塩基性、中性、または両性物′葭を含むこ□とがある何
れの物質も０Ｔ１目である。支持層中の医薬の濃度は０
．０５から６５係まで変えることができる。支持体は多
数の層を含むことができ、一般にそれぞれは少な（とも
一つの医薬なその中に含んでいるが、明示した支持層は
伺等医薬を含まなくてもよ＾。

本発明の仕組みによって使用する好適な医薬は、例えば
、米国特許第３．６２５，２１４　：　４，２４８．８
５７および４，１６７，５５８各号および英国特許第１
，４２８，４２６号中に挙げられているものである。こ
れらの医薬のあるものシエ、例えば次のものである：ア
セタ１戸−ルアミド；戻酸カルシウムおよび水酸化アル
ミニウムのような制酸剤；アスピリン：ベラｒンナアル
カロイド；ペンツトロピン；ブロモクリプチン；セファ
ロテン；クロロプロマシン；シメチジン：ジピリダモー
ル：ジソピラミド；イソエフェドリン；イソソルビｒシ
ナイトレート：エフェドリン；エフドローダン：炭酸リ
チウム：メタトーン；ナロキソーン：ニトログリセリイ
；パパバリン；ペニシリン；フェニルプロパ・１：：ト ノールアミン：塩イＬ加里；プロプコール；ゾロクロー
ルペラジンニーＩ″口ｒステロン：キニジン；テルブタ
リン：テトラサイクリン：テオフィリン；トラゾリン；
およびトリへキシルフェニシル。

本発明の接続性放出処方物の支持フィルム中に使用する
ために好適な可塑剤には薬剤工業にお＾て使われる削皮
製迄の技術で鞠知のものな含む。

実例（エアセナル化モノグリセリケーフタル酸ジメチル
、フタル酸ジプチル、およびフタル酸ジオクチルのよう
なフタル酸のエステル；プロピレングリコール：グリセ
ロール；ひましｍ；　Ｄ−ソルビトール；ジアセチン：
トリアセチン；酒石酸シテチル；およびこれにｆＪ４す
る艦のである。可塑剤の好ましい％は３０重重重型で変
化しそして望ましい％は支持フィルムの１−１５％であ
る。

賦形剤は通常支持フィルムの母材中に含められる。賦形
剤は水浴性物質であってこれは胃液中に伽々に溶解する
。この徐々の溶解は母材中に多孔区域？生じさせる。こ
れらの多孔区域への胃液または水の浸透は医薬の制御さ
れた放出Ｔｋ−たらせる。賦形剤は一般に支持フィルム
の１．０から３０嵐ｒｊｋＳを含む。典型的賦形剤は薬
剤工業中に使用されるものであり若干の例は塩、砂樋、
ポリビニルピロリーン、およびポリエチレングリコール
（後者の２ポリマーの分子量は３００−２０，０００の
範囲である）である。

支持フィルムの厚さはｏ、ｏ　ｏ　ｉから０．０５（１
ｍまでであり、そして好ましくは０．０１５から０．０
２αまでの厚さである。

上８ｅのように５ｌｆｒフイルムは少なくとも一つの表
面で支持フィルム上に重ね合わされる。明らかに５．も
しも医薬が一枚の支持フィルム中に均一に分散されてお
れば、装置の一表面から他面よりもより早い医薬の放出
を希望するのでない限り遮断フィルムは支持フィルムの
両表面に重ねられるであろう。遮断フィルムの目的は支
持フィルム中に存在する医薬の放出速度を制＃すること
である。

連断フィルムの今一つの目的は制御速度の概要（ｐｒｏ
ｆｉｌｅ　）が零程度の放出速度の概要にまたは例等が
その他の希望する放出速度概要に近ずくように医薬の放
出速度を制御することである。その中の医薬放出装置に
浮力を与える。

遮断フィルムは少なくとも一つの水に不溶性の、浸透性
の、フィルム−形成ポリマーまたはコポリマー、そして
場合によっては水浴性ポリマーまたはコポリマー、また
はそれらの混合物、可塑剤、および−ＷｉＫ賦形剤を含
む。成る場合には、遮断フィルムはまた医薬ｔも含む。

有用な水に不溶性の、透過性、フィルム−形成ポリマー
はそれらから賦形剤または水浴性可塑剤が浸出した後に
、走査電子顧倣鏡で測定すると０．１から１０ミクロン
まで、そして好ましくは０．５から５ミクロンまでの範
囲の寸法の孔を有する。薬剤付与装置の最外ｓのａｍフ
ィルムの表面の部分は支持フィルムに対して空気または
気泡のポケットがこの外側フィルムと薬剤付与装置の残
余部分との間に閉じ込められるような風に固定し、到止
し、または貼り合わされて装置に対し胃中に浮（だけの
十分な浮力（即ち装置の見畢けの比重はｌ＃液のものよ
り啄小さく、後者＋ｓ　１．００４と１．０１の間の比
重を胃する）を長時間に亘って与えその間に実質的に酩
ての医薬が放出される。装置の崇密度は１．０１／印よ
りも少ない。遮断フィルムはひだをつけそしてそのフィ
ルムを薬剤付与装置に対して空気−閉じ込めの、または
「気泡」ポリマ−フィルムを生じるように刺止しまたは
貼り付けること？可能にするだけの好適な例み性と機械
的強度な有する。遮断フィルムは持続する放出装置の１
７から６０重盪優まで、そして好ましくは２５から４５
重蓋チまでの範囲な構成する。

速断フィルムをつくるための必要な透過度？有するポリ
マーまたはコポリマーを賢明に選べば、架剤付与系から
の医薬の放出速度？指図することができる。ａ断フィル
ムの必要な透過度は透過性ポリ！−によって出発しまた
は０．５から３０重重量型での水溶性ポリマーをフィル
ム−形成ポリマーＫ１ｍ加することによって得ることが
できる。水に不溶性で、透過性のフィルム−形成ポリマ
ーの例はエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、酢酸セル
ロースフタラード、低−密度および中間−密度ポリエチ
レンを貼り合わせたポリエステルおよびポリエチレンと
ポリ酢酸ビニルのコポリマーである。水溶性ポリマーの
例はポリビニルピロリーンおよびとｒロキシプロピルメ
チルセルロースである。第１表は本発明中で実施例とし
て使用するポリマーおよびポリマーフィルムのあるもの
の若干の機械的性質および出典な要約する。

ａ、数平均分子量；セルロースエステル膜材料に対する
流量および圧力限度データはＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｒ
ｐ、　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ＰＢＯ８５中に与えられ、こ
こに参照して記載する。

ｂ、粘度はパスカル−秒（Ｐａ−８）およびセンチポア
ズ（ｃＰ）で報告される。

ｃ、　　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ”　Ｅ　−ｉ　５　（Ｄｏｗ
　Ｃｈｅｍｌｃａｌ　Ｃｏ、）１７）ｆｔ［は２０℃に
おいて水中の２％溶液トシ？　ＩＩＪ　？　Ｌ　ｆ、−
０゜、ユ。ｃｅＰ−４５７７）Ｂ　Ｉｔ　（ＤｏｗＣｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）は２５℃においてトルエン−エ
タノール（８０：２０．ｖ／ｖ）中の５憾溶■ 液とシテ測定した。Ｅｔｈｏｃｅｌ　−７０（ＤｏｗＣ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）の粘度はトルエン−エタノー
ル（６０；４０．ｖ／ｖ）中の５優浴液として２５℃に
おいて測定した。

ｄ、　　８．　Ｂ、　Ｍｉｔｒａ、　Ｎ、に、Ｐａｔｅ
ｌおよびＭ、Ａｎｄｏｒ−ｓｏｎ、　Ｉｎｔ、　ｔｒ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ　！：ｅ　
５５（１９７９）の指示に従ってつくった。

ｅ６分子量はジクロル酢酸中で測定した。　Ｐ、Ｄｏｔ
ｙ。

Ｊ、Ｈ，ＢｒａｄｂｕｒｙおよびＡ、Ｍ、Ｈｏ１ｔｚｅ
ｒ、　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７８　、９４７　（１９５６）
　’ｌ参照。

ｆ、破損応力、Ｊ、Ｍ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｊ、Ｂｉ
ｏｍｅｄ。

Ｍａｔｅｒ−Ｒｅｓ、　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ＋、４．３
＋２５　（１９７２）によって＠告された。

ｇ、　　５ｃｏｔｃｈｐａｋ”　４４合ゎ＄７．−＝ｌ
、ｌＪ−ｖ−（５Ｍ）熱封しうるポリエステルフィルム
ＮＯ８，１１２−１１３，１１５，１２５゜ ■ ｈ、　　（）ａｎｔｒｅｚ　　ＡＮ−１６９＝ｒポリマ
ー　（ＧＡＦ）　。

■ ｉ、　　５ｃｏｔｃｈｐａｋ　　帖合わせたコポリマー
（３Ｍ）ＮＯ８，５、６゜ Ｊ、低密度ポリエチレンと貼合わせた。

ｋ、中間密度ポリエチレンと貼合わせた。

本発明の３Ｍ断フィルムに使うのに好適な可塑剤には薬
剤工業で１史用する被積？つくるためのこの技術でｆ＠
矧のものな含みそして本発明の支持フィルムに使用する
ために好適であるとして＃掲した可塑剤が町ぼ目である
。０Ｔ塑剤の優は１断フィルムの重量に対し０．５から
３（ｌまで、好ましくは２０から２５優までの範囲が町
＃Ｃである。

賦形剤はｓ＠フィルムのフィルム−形成＃　ＩＪママ−
中通常含ませる。賦形剤は水溶性物質であってこれは胃
液中に徐々に溶解する。賦形剤と可塑剤（本しも水ｍ性
ならば）は医薬の遮断フ・イルム通過を許容する。賦形
剤の典型的例は上記で言及したように塩、砂糖、および
水浴性ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコ
ールである。

賦形剤はＳ断フィルムの１から６０重量％マでそして好
ましくは２０−２５％の範囲で調合する。

遮断フィルムは賦形剤または水溶性可塑剤を含むので、
これは使用時に胃液中に溶解し、フィルムは孔が明いて
残される。医薬が固体である場合は、遮断フィルムは好
ましくは液体の水によって濡れてきてそのために胃液が
開いた孔を通過しつるようになりセして医薬−含有支持
フィルムと接触するようになる。医薬は、有効であるた
めには少なくとも水中に０．１〜／ｌの溶解度？有し、
胃液中に溶けそしてその結果中じた医薬−含有胃液は再
びａ新フィルム中の孔を通過することができそして冑に
進入する。液体医薬はさらに容易Ｋｉ＃に進入するであ
ろう。

遮断フィルムの全体の寸法は約０．５　ａｔ＋から７．
５側までの巾、好ましくをよ２．１がら６．１ａまでの
巾でそして処方した医薬服用量に従って適用した長さ？
有する。３ａ断フイルムの最も好ましい全体寸法は支持
フィルムと同一寸法につくられ、一般に１４ｃｕの長さ
に２．１α巾を書けたもので、好ましくは０．００２と
０．００５１の間の厚さであるが、全体の大きさはこれ
らの寸法に限定はされない。

遮断フィルムの好ましい引張り強さは３．８　ｘ　１０
７から５．９　Ｘ　１０７Ｐａまで（５，５００から８
．５２０ＰＳＩまで）の範囲である。

連＠フィルムは持続する放出薬剤装置の１５から６０重
ｔ％を構成し、好ましい範囲は２５−４５重ｔ％である
。

避帖および支持フィルムはポリマーフィルムの製盾に使
用される通常の技法の何れによってもつくることができ
る。例えば、一つの方法は、希望するポリマーを通した
溶剤中に環境湯度でｆ＃解し、続いて可塑剤、賦形剤、
薬剤およびその他の添加剤のような他の成分を添加して
均質な分散物または高粘度（０，ｌ−０−５Ｐａ−８、
１００−５００ｃＰ）の浴液ｔつ（り続いて塗布（例え
ばナイフ塗布）によって適宜の厚さＫする。加熱または
蒸発またはそれらの組合わせ、例えば、によって溶剤な
除去すると自立性フィルムが残る。

７レルム形成のための今一つの方法には固体ポリマーを
必要な添加剤、例えば、可塑剤、賦形剤、医薬と混合し
、そしてこの混合物をフィルムに押し出しその厚さと形
は押し出しダイスの寸法によって指示し制御することな
含む。

持続的放出の薬剤付与装置は遮断および支持フィルムか
ら、それらの縁および空気ポケットの間を封止しまたは
貼り合わせ、一方同一周辺を維持して封筒の形状な与え
ることによって構成される。

ｒｌＩＪ筒」とは一枚またはそれ以上のシート材料によ
って形成しそれらの縁は一緒に固ぐ結合され、七〇封正
物は成分子ｋ封入するために必要な如何なる形もｉＴＤ
な何等かの完全な封止物を意味する。

フィルムは何等か好適な技法によって、例えば熱、圧力
または溶剤による封止、またはそれらの組み合わせによ
って一緒に封止しまたは貼り合わせることができる。

第６図中にその実施ゆ様の一つが示されている装置が、
空気を取り込んだ、気泡含有の、または「ワツフル」型
の遮断フィルム？その結果中じた本発明の複合体に対し
て到じるために与えられる。

イロ」等かの押し型をその上Ｋ１１ｉ’するダイスは付
設した加熱ブロックで加熱することができ、そしてそれ
は二つの機能を果たす。第一の！Ｍ＃８はその結果中じ
る一つまたは一つ以上の封止した空気貸、気泡または４
ワツフル」型の模様を最上部のフィルムとフィルム、ま
たはこの遮断フィルムの下の複数のフィルム間に型押し
する。押し型を督するダイスの第二の機能はフィルムの
総ての端部および空気ポケット間の区域？−緒に封止し
て封筒形状を与えることである。ダイスφエータ１ノの
都合よ（高くした小波形またはその他の適当に型押した
模様？含むことができこれがフィルム複合体上に−列の
ミシン目（第５または６図？参照）、または本発明の装
置を分離し、裂きまたは切断するために好適なその他の
印紮付した間隔設計に導く。

単にフィルムを一緒に刺止する第二の手段にはジョー（
ｊａＷ　）−型封止器の使用な含む（ロボットＭＯ（１
１３１ＲＴＰ　−Ｆ封止器、Ｐａｃｋ−Ｒｉｔｅ　Ｍａ
ｃｈｌｎｅＤｉｖｉｓｉｏｎ、　Ｗｒａｐｐｉｎｇ　Ｍ
ａｃｈｉｎｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｆｒａｎｋｓ　−ｖ
ｉｌｌｅ、　　Ｗ丁　　）　　。

総ての封止作業において、本発明の封止した医薬付与装
置が使用する封止装置に付着するの紮防ぐために保膜フ
ィルム、例えば、０．５ミルから１Ｓ　ルまで（０，０
０１−０，００２ｃｍ）の厚さのポリエステル裏打ちを
押し型上に使用する。

熱封編度は遮断フィルムのポリエステル／ポリエチレン
に対しては１４９−２０４℃、その他のフィルムに対し
ては１３５−１４９°Ｃの範囲であり、適用時間は０．
２−２秒、そ・龜て好ましい時間は０．７５−１秒、圧
力は０．０１−０．０６　Ｐａ−８（１０−６０ｐ８１
　）、好ましい圧力は０．０１２−０．０１５Ｐａ−８
（１２−１５ＰＳＩ　）である。

本発明の貼り合わせ複合体フィルム構造物の浮力に対す
る限界染付は総合的見掛けの比重が胃液の比重よりも少
ない、即ち１．０．９／ｃｉ−以下でなければならない
ことである。第１図に示される形状な有する本発明のテ
オフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ　）−言有様合
体フイルム構造物は種々の長さと巾なもって作られた。

同様に貼り合わせたが空気ポケットを有しないテオフィ
リン−含有複合体フィルムは対照実験として役立つ。そ
れらはまた第１表中に示すように同様に変化させた長さ
と巾？有する。総ての複合体構造物に対して単位面積に
ついての表面積および重量は本質的に同一であるが、な
お対照実験の見掛の比重は胃液の比重よりも大きくそし
て本発明の持続する放出装置のそれよりも犬きく、後者
の見掛けの比重は胃液の比重よりも小さい。その上ン対
照実験および本発明の装置１□□□１１オ、よ“ｌ’）
７’　１１１１　＠　Ｌ　”ｃゎ、１、性を有していた
：従って滴れ方は浮湯性能における因子ではない。

第Ｈ表 テオフィリン−含胃持婉性放出装置の 浮力検討０ ＳＲＤ　　　　　２．１ｘ１４　　　　０．０２４１　
　　　　　０．６２ｃ　　　　　３．１ｘ９．１　　　
　０．０２５５　　　　　　１．１８ＳＲＤ　　　３．
１ｘ９．１　　０．０２３２　　　　０．６２Ｃ４，２
ｘ７．０　　　０．０２３４　　　　　　１．２４ＳＲ
Ｄ　　　　　４．２ｘ７．ＯＯ，０２３１０，６４Ｃ５
，１ｘ５．１　　　　０．０２３０　　　　　　１．２
４８ＲＤ　　　　５．１ｘ５．１　　　０．０２３４’
　　　　　　０．６２ｃｇての場合、支持フィルムの厚
さはるミル（０，０１５σ）でありそして遮断フィルム
のそれはそれぞれ１ミル（０，００２ｃ＋ｎ　）である
。

ｂｃ二対照実験；　５ＲＤ一本発明の持続的放出装置。

Ｃピコメーターによって測定した：胃液の密度−１，０
０４−１，０１ 第１１表のデータはその中に空気ボケツ）ｋ閉じ込めて
いる本発明の装置は１．０１／印よりも少ない見掛の比
重な有するのに対し、閉じ込めた空気？萄しない類似の
装置は実質的に１．０．９／ｅｃよりも高い兇掛けの比
重を有することを示す。

本発明の持続的医薬放出装置からの医薬の放出速度な生
体外および生体内技法によって追跡した。

例えば装置の医栗含督フィルムからのテオフィリンの生
体外の放出挙ｇは合衆国薬局方（Ｕｎ　ｉ　１ｅａＳｔ
ａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）４．２　ｇ解装
置（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅ
ｉａ＋　ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、。

Ｅａｓｔｏｎ、　ＰＡ　１８０４２　＊　２０ｔｈＲｅ
ｖ１ｓｉｏｎ＋　１９８（Ｌ９５９貞）を用いて調べた
が、そこでは非−ペプシン含有人工′Ｎ欣中への薬剤の
放出された水準を２７０．５　ｎｍにおいて紫外縁分光
分析法によって監視した。結果は次の第１１１表中に示
される。

第　　■　　表 人工％［中へのテオフィリンの生体外の放出１　　　　
　　　１１ ２　　　　　　　１７ ３　　　　　　　２３ ４　　　　　　　２９ ５　　　　　　　６５ ６　　　　　　　４１ ７　　　　　　　４７ ８　　　　　　　５２ ９　　　　　　　５９ １０　　　　　　　６５ １１　　　　　　　７１ １２　　　　　　　７７ １６　　　　　　　８３ １４　　　　　　　８８ １５　　　　　　　９６ １６　　　　　　　９６ １７　　　　　　　９９ ｉｓ　　　　　　　　ｉｏ。

第１表中に数字で示された放出速度の概要（装置の調製
のための実施例１０を参照）はテオフィリンの放出速度
は零根度放出運度忙接近する、即ち一定量の医薬が放出
されること？示す。

本発明の装置の両生の滞留時間を測定するための生体内
の冑のａｌ＃食はピーグル大について放射線−不透過（
ｒａｄｉｏ−ｏｐａｑｕｉｎｇ　）技法を使って実験し
た。例えば、テオフィリン−含有放出制御装置内の放射
線−不透性ｔｋ＃Ｒバリウムで破覆した通断フィルムに
ひだｔつけてゼラチンカプセル中に入れた。次いでこれ
を下に記載する適当な経験的原案に従ってピーグル犬（
複数）に投与した。圧縮し錠剤化した鉛はんだ線とエチ
ルセルロースの混合物を含む崩壊しない放射線−不透性
錠剤が対照実験の没なする。犬はＸ−線を使用して多く
の時間恢査しその後の投薬物質の成行きな追うデータは
次のＭＩＶ表中に与えられる。

実験の偏差を最少にするように計画した生体内の冑の副
査は５段階の経験的原案に従った：１、　試験ＩｔｔＪ
物に対する食物および水は実験前および実験中用いるこ
とができた。

２、　フィルム全含有するカプセルは５０１４の水と共
に投与した。

３、　　Ｘ−線はカプセルまたは錠剤の投与ｌＩＬ後撮
りそして次は毎時間後に撮った。

４、実験大はＸ−線を撮る間はつり包帯（ｓｌｉｎｇ）
甲に入れた。その他の全時間は犬−樋中に保った。

５、　本発明のフィルム装置な犬に投与しそして次の日
に対照実験錠剤を同じ犬に投与した。

第　　ＩＶ　　　表 ビーグル大中の試料の胃中ｍ留時間 ２　　　　　　　５　　　　　　　１ ６　　　　　　　４　　　　　　　１ ８ａ６ ５　　　　　　　７　　　　　　　４ ８ａ１ ７　　　　　　　８　　　　　　　２ ８　　　　　　　６　　　　　　　１ ９　　　　　　　５　　　　　　　２ ０４４ １６１ ２５３ １３　　　　　　　　８ａ２ ４７４ １５　　　　　　　　８　　　　　　　　−ｂ１６　　
　　　　　　　　　　　　　　　２．５ｂ ７１ ８８ａ２ ９７５ 平均値　　　　　　　　６．５　　　　　　　　２．５
ａ、持続性放出装置は８時間もなお胃中に存在する。実
験はこの時点で中止した。

ｂ、測定しなかった。

第■表は、実験上の変化程度以内では制御した放出装置
はビーグルの胃内で実際に開きまたは広がりそして本発
明の装置の胃内滞留時間（６，５時間の平均値）は対照
実験のそれ（２，５時間の平均値）よりも著しく長いこ
とを示す。

本発明の目的と利点を以下の実施例によってさらに説明
するか、これらの実施例中で引用した何個の材料および
量、ならびにその他の条件および細部は不当に本発明を
制限するものと解すべきではない。別記しない限り部と
％は重量による、そして温度は摂氏である。

以下の実施例中、本発明の物品？構成するために使用し
た溶液、分散体およびその他の材料は第Ｖ表中の物品か
ら選んだ。　　　・。

第７表 本発明の物品罠対する処方 ｌ　　　Ｅｔｈｏｃｅｌ−７０７５−固体を液体混合物
クロロホルム　　　　　　−６７５中に溶かすメタノー
ル　　　　　　　−１２５ １ＩＥｚｈｏｃｅｌ−４５７５−固体を液体混合物クロ
ロホルム　　　　　　−３７５中に浴かすメタノール　
　　　　　　−１２５ ■Ｍｅｔｈｏｃｅｌ−Ｅ１５　　　　７５　　−　　固
体を液体混合葡クロロホルム　　　　　　−４５０中に
浴カスメタノール　　　　　　　−１５０ バ　処方１　　　　　２０．４　　−　混合する（Ｅａ
ｓｔｍａｎ） ポリエチレングリコール　　２．４　　−ＰＥＧ　　３
８０ （Ｕｎｉｏｎ　　Ｃａｒｂｉｄｅ） ■　　処方１ｖ　　　　　　　　　５　　　　　　　空
気駆動モーター処方■　　　　　　□：：１．２　　　
　　　　で混ぜるｖｌ　　処方Ｉ　　　　　　８５．７
　　−　　ａ処方１１　　　　　８５．７　　− Ｍｙｖａｃ　ｅ　ｔ、９−４０　　　　　Ｂ　、　４　
　−塩、籾米化　　　１０．１　　− ■　処方１　　　　　２１．７　　−　　ａｐＥＧ３８
０　　　　　　　　１．１６　−Ｍｙｖａｃｅｔ９−４
０　　　　１．０９　　−１　処方１　　　　　２１．
７　　−　　ａＰＥ０３８０　　　　　　　１．６　　
　−Ｍｙｖａｃｅｚ９−４０　　　　１−６　　−■　
処方１　　　、、　　　２１．７　　−　　ａＰＥｏ　
３８０　　　　　　　１．１６　　−Ｍｙｖａｃｅｉ９
−４０　　　　１．０９　　−Ｘ　処方１　　　　　２
１７．６　−　　ａｐｇｏ　３８０　　　　　　　１１
．＜５　　　−Ｍｙｖａｃｅｔ９−４０　　　１０．９
　　−テオフィリン　　　　　４８．０．　　−匁　処
方Ｖｌ　　　　　　４０　　　−　混合する処方Ｉ　　
　　　１６　　− Ｍｙｖａｃｅｔ　９−４０　　１．４　　−酢酸　　　
　−８ テオフィリン　　　　　６、〇− ＸＩ　　処方１　　　　　６．８　−　混合するＰＥ（
）３８０　　　　　−　　０・６５ＭｙＶａｃｅｔ　９
−４０　　　　　０．３５ＸＩＶ　　処方１　　　　　
６．１　−　混合する処方１　　　　　　０．７　　− ＰＥ（）　３８０　　　　　−　　０．３５Ｍｙｖａｃ
ｅｔ　９−４０　　−　　０−３５ＸＶ　処方１　　　
　　４．７　−　混合する処方１　　　　　２．１　　
− ｐＥｏ　３８０　　　　　−　　０．３５Ｍｙｖａｃｅ
ｔ　９−４０　　−　　０・３５ｘｖｉ　処方１　　　
　　２．１　−　混合する処方Ｂ　　　　　　　４．７
　　− ＰＥ０３８０　　　　　−　　０．３５Ｍｙｖａｃｅｉ
　９−４０　　−　　０．３５テオフイリン　　　　　
１２．０　　　−　　８）ＸＸ　　Ｇａｎｔｒｅｚ　Ａ
Ｎ−１６９５０−溶解するアセトン　　　　　−２００ ＸＭ　　処方ＸＸ　　　　　　　　７．２　　−　　混
合しそして均質ＰＥＧ　３８０　　　　　　３．０　　
−　　化する０テオフイリン　　　　　　１０　　− ＸＸｎ　　＃酸セルロース　　　　２５　　　−　溶解
する７タラート アセトン　　　　　　−１００ ＸＸＩＩＩ　　処方ＸＸＩ［４，８−混合するＰＥＧ３
８０　　　　　２．６　　− Ｍｙｖａｃｅｔ　９−４０　　２−４　　−ＸＸＩＶ　
　処方ＸＸＩＩ　　　　　　　４．８　　−　　混合し
そして均質ＰＥＧ　３８０　　　　　　　２．６　　　
−　　化する１Ｍｙｖａｃｅｔ、　９４０　　　２−４
　　−テオフィリン　　　　　ＩＱ、２　　　−ｘｘｖ
　処方１　　　　　　　２１．７　　−　　混合しそし
て均質ＰＥＧ　３８０　　　　　　　１．６　　　−　
　化する０Ｍｙｖａｃｅｔ９−４０　　　１．６　　−
テオフィリン　　　　　６．６　− ＸＸＶＩ　　処方１　　　　　　　２１．７　　−　　
混合しそして均質ＰＥＧ　３８０　　　　　　　１．６
　　　−　　化する０Ｍｙｖａｃｅｔ　９−４０　　　
１−６　　−テオフィリン　　　　　１．２− ｘＸｖｌｌ処方１　　　　　８５．７　　−　　ａ処方
ＩＩ　　　　　　８５．７　　− Ｍｙｖａｃｅｔ　９−４０　　　８．４　　−粉末砂＄
１ｉ１’０．１　　− 処方ｔｅｌ　　　　　　　１６− ａ　成分を液体（単または複）に加え、そして尚速度機
低情拌装置で混合する。分散体は手動ホモジナイデー？
１更って均質化し次いで被覆フィルムに使用する前に０
．５時間毎分２５０′　回転でロールミルにかける。

ｂ　酊岸り＊云後フィルム中のｎｔｔ％。

実施例１　テオフィリン含有持続性放出装置の調製。

４ミル（０，０１ＣＩｎ）の支持ポリエステル（ポリエ
チレンテレフタラート、３Ｍ）シート上に２５ｇの処方
Ｘ（第７表）をナイフ塗布して支持フィルムをつくった
。塗布機のナイフと塗布機の不錆鋼床上に支持されるポ
リエステル間の間隙は１５ミル（０，０３８傭）であっ
た。流低フィルムを工数時間自然乾燥させ次いで真空中
で一日乾燥させた。

支持ポリエステルフィルムは乾燥テオフィリン−倉荷フ
ィルムから剥ぎ取り後者のフィルムは厚さ６　ｉ　ル（
０−０１５ＣＭ）であった。この支持フィルムを２．１
α×１４ｃＩｎの矩形ストリップに切断しこれは０．５
ｇであった。

上記のポリエステルフィルム上にナイフ間隙を４ミ”（
０，０１ｃ＋ｎ）に調整し２０，４．９の処方■（第７
表）をナイフ塗布して遮断フィルムをつくった。このフ
ィルムを数時間自然乾燥させ次いで一日真空乾燥させた
。ポリエステル裏打ちフィルムな乾いた遮断フィルムか
ら剥離し後者フィルムの厚さは１ミル（０，００２５ｃ
Ｉｎ）であった。上記の乾いた３ａ＠フイルムから切り
取った２、１Ｃ７ｎ×１４傭矩形遮断フイルムストリツ
プケ生成した中間のテオフィリン−含有支持フィルムス
トリップの各側上に適合させそれによって空気を閉じ込
めそして同じ周辺な耐筒形状に維持した。三枚のフィル
ムのス）　ＩＪツデの周辺端部１に１３．５℃で９．６
５Ｘ　１０’　Ｐａ　（ｌ　４０　ＰＳＩ　）の加圧下
で０．７５秒關Ｓ封止した。この医薬装置をひだ付はシ
して零サイズのゼラチ、フカデセル中にはめ込んだ。

この実施例の持続的放出装置の放出速度の概要は試験管
内で３７℃において９００　ａｔの０．ＩＮ−塩酸を含
む１立答１の合衆国薬局方（ＵＳＰ　）　／ｆ６．２溶
解装置（Ｈａｎｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｒｐ、
　、　Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ　。

ＣＡによって製造したもの）紮使用して測定した。

テフロン■（１）ｕＰＯｎｔ　）網ｔｆｇ解フラスコの
底から２．５備の所にｉｔいた。テフロンを被憬したａ
ｔ網の直ぐ上に保って毎分５０回転で回わした。

医薬装置を含む上のカプセルは紙クリップで重みケかけ
そして溶解フラスコの内側に置いた。約１０分間でカプ
セルは溶解しそして医薬−含有値ｍは浮いたがテフロン
網によって櫂との接＠は防いだ。帛解媒買は常時紫外線
分光分析器によって２７０．５　ｎｍにおいて監視して
医薬装置によって希改瘉液中に放出されたテオフィリン
の童な１１　定した。放出された医薬の時間に対する優
？次の第■表中に表示した。

実施例２−６ 下記は特殊実施例２−６に対する標準手順゛である。試
験ｆ試験の結果は次の第■表中に要約する。

’Ｊｍｆｔ１２−４の支持フィルムは４ミル（０，０１
ｃｆｎ）のポリエステルシート上に２５ミル（０，０６
４ｃＩＲ）のナイフ塗布間隙を使用して処方Ｘ［ｌ（第
７表）ｔナイフ塗布してつくった。生じたフィルムを乾
かして６ミル（０，０１５ｃＩｎ）の厚さのフィルムな
残した。実施例５の支持フィルムは上記のようＫしてつ
くつたが、処方■の代りに処方ＸＶＩＩＩ（第７表）を
使用した。実施例乙に対する支持フィルムは実施例１に
記載したフィルムであった。

実施例２−６の遮断フィルムは実施例１に詳記するよう
にして１ミル（０，００２５ｃ７ｎ）厚さの遮断フィル
ムａｌ！Ｉｎに対する手引きに従って下記の第Ｖ１１表
中に示した％Ｂｅ処方物をナイフ塗布してつくった。

適当数の２．１Ｃｍｘ１４ｃｍ矩形ストリップヶそれぞ
れの乾＊ａ断フィルムおよび支持フィルムから切り取り
そして組合わせそして実施例１中に記載するようにして
熱封止して持続性放出医薬を与え、これらの数値で表わ
した放出速度概要は下の第■表中に与えられる。

第　　■　　表 実施例１−６に対するテオフィリン試験管内での放出 ４　　２１　　　４　　４　　　７　　５２　　４５６
　　３０　　　６　　７　　１１　　６９　　６５８　
　３７　　　９　　１１　　１５　　８０　　８１１０
　　４４　　１１　　１４　　２０　　　Ｂ６　　９２
１２　　５０　　１３　　１６　　２４　　９０　　９
７１４　　５６　　１５　　１９　　２８　　９４　　
１００１６　　６０　　１８　　２１　　３２　　９７
１８　　６６　　２０　　２５　　３７　　９８２０　
　７０　　２５　　２７　　４（）　　　９９２２　　
７４　　２５　　３１　　４５　　１００２４　　７９
　　２７　　３３　　４９２６　　８３　　３０　　３
６５４ ２８　　８７　　　３２、　　４０　　　５８３０　　
９３　　３４　　４３　　６２３２　　９５　　３７、
ｊｉ、４６６６３４　　　　９９　　　　　４０　　　
冒　４９　　　　７白６６　１００　　４３　　５２　
　７３６Ｂ　　　　−４４５４７７ ０４７ ＭＶｆｌ　　　表 持続的放出医薬に対する遮断フィルム処方２　　　　　
　　　　Ｘ１ｌｒ ３　　　　　　　　　ＸｆＶ ４　　　　　　　　　ＸＶ ５　　　　　　　　　ＸＶＩ ６■ ａ、処方番号は第Ｖ表中の本のｔ指す。試験管内放出速
に概要は実施例１中に記載するようにして測定した（デ
ータは第■表？参照）。

実画例７−９ 下記は実施例７−９に対する標準手順であって試験′ｇ
内の結果は下の第Ｖ表中に要約される。

実施例７−９の支持フィルムは第１表中に示す支持フィ
ルムに対する明記した処方物ｔ４ミル（０，０１ｃｍ）
のポリエステルシート上に２４ミル（０，０５ｃＩｎ）
のナイフ塗装間ｄ＆使用してナイフ塗布してつくった。

生じたフィルムを乾かすと第１表中に報告するような厚
さを有するフィルムを残した。

実画例７−９の遮断フィルムは藁シー表中に示すａ新フ
イルムに対する明記した対応処方を使って実施例１に記
載するようにしてつくった。これらのフィルムの厚さ本
また第Ｖ１表中に与えられる。

２．１Ｃ′ｂ の相当する遮断および支持フィルムから切り取りそして
組み合わせそして実施例１に記載するようにして熱封し
て下のＭｒ１表中に数値で示す放出速度概要を有する持
続的放出医薬を与えた。

第ｖ１表 実施例７−９の持続的放出医薬に対するフィルムＺ　　
　ＸＩＸ　　　　８　　（０，０２０）　　　Ｖ　　　
　１　　（０，００２）８　　　ＸＸＩ　　　　’ｙ’
、５（０，０２４）　　　Ｖ　　　’１　　（０，０（
１２）９　　　ＸＸｊＶ　　　８　　（０，０２０）　
　　ＸＸＩ［１（０，００２）ａ、処方番号は第ｖ表中
のものを指す；厚さは乾燥フィルムについて報告する。

試験管内放出速度概要は実施例１に記載するようにして
測定した（データについては第１Ｘｔ参照）。

第　ＩＸ　　表 ２　　　　４１　　　２６　　　２１ ３　　　　５５　　　４２　　　２９ ４　　　　６７　　　５９　　　３５ ５　　　　７６　　　７５　　　４１ ６　　　　８３　　　８５　　　４７ ７　　　　８７　　　８９　　　５２ ８　　　　９０　　　９１　　　５７ ９　　　　９２　　　９２　　　６１ １０　　　　９り　　　　９！１　　　６５１１　　　
　９４　　　　９３、　　６９１２　　　　９５　　　
９４　　　７２１３　　　　９５　　　９５　　　７５
４７８ ５８０ ６８６ ７８５ ８８６ の製造および加工。

それぞれか１８％、４０％および５１優のテオフィリン
？含む支持フィルムｋＭＸｆｉ中に与えられる処方を便
って実施例１中の手引きＶＣ従ってつくった。

ｗＥ　ｘ　表 実施例１０に対する支持フィルムの調製Ａ　　　　　Ｉ
　（０，００２）　　　　　１８　　　　　ＸＸ％’ｌ
Ｂ　　　　２．７（０，００７）　　　　　４０　　　
　　ＸＸＶＣ３（０，００８）　　　　　５１　　　　
　Ｘａ、乾燥フィルムのフィルム厚さ す、処方番号は帳Ｖ表中のものを指す。

支持フィルムＡ、Ｂおよびｃｔ！−使用し、５一層支持
フイルム複合体？つくったが、支持フィルムＣＧ！二つ
の支持フィルムＢの間にサンドインチ状に挾み、これを
順に二つの外側の支持フィルムＡの間にサンｒイツテに
した。構成に際し、各支持フィルムは約１３５℃におい
て１４ＰＳＩ（９，６Ｘ１０’　Ｐａ　）の圧力下で約
０．７５秒逐次的に加圧貼り合わせた結果８ミル（０，
０２ｔｌ’ｌｌ＋）厚さの支持フィルム複合体なつくっ
た。これｔ２．１ｃｒｎ×１４ｃＩｎ矩形ス）　ＩＪツ
ゾに切断した。

実施例６に記載するようにしてつくったＳ断フィルムを
支持フィルム複合体と刺部につくった。

侍られた６Ｍフィルム封筒の四つの側をその境界におい
て上述の条件下で支持フィルム上に空気が支持フィルム
と遮断フィルムの二つの大きい外側表面の間に閉じ込め
られるように熱封止した。この結果中じた持続的放出医
薬は数字で表わした前記のａｇＩ表中に示す放出速度概
要な有していた。

次のを工特殊実施例１１−１６に対する＋Ｉｓ＄手順で
ある。使用する処方は下の第Ｘ表中に要約する。

実施例１１−１４の支持フィルムは実施例１に記載する
ようにしてつくった。実施例１５および１６に対する支
持フィルムは処方Ｖｌｌ（第ｖ表）のナイフ塗布によっ
て同様につくりその結果７ミル（０，０１７ｃｍ）厚さ
の乾燥支持フィルムな与えた。

支持フィルムは矩形ストリップに切断した（２．１函×
　１４備）。

遮断フィルムは実施例１の手引きに従って第１表中に示
される遮１ｆｒフィルムに対する特殊処方な５ミル（０
，０１ｃｒｒＬ）のナイフ塗布厚さでナイフ塗布によっ
てｔ＃Ｌ延した。中央支持フィルムと二つの外方速断フ
ィルムから実施例１に詳記するようにして接続的放出医
業装置を集成したそして数字で表わした放出概要は次の
第ＸＩＩ表中に与えられる。

第　　Ｘｌ　　　表 実施例１１−１６に対する５ｅｔ−ｙイルムのＩｉｉ製
１１■ １２　　　　　　　　　Ｘｌ １３　　　　　　　　　ＸＸ鴨 １４　　　　　　　　　ｘｘ■ ５ｖ １６　　　　　　　　　ＩＶ ａ、処方番号は第Ｖ表中のものを指す。試験管内の放出
速度概要は実６１１Ｊ１に記したよ５Ｋ”して到った（
データは第ｘＩ１表な参照）。

実施例１７−キニシングルコナートを含む多層式％式％ ５逐次段階で支持フィルム複合体？つくった。

実施例１の手引き忙従って処方ＩＫ（第７表）ｔ４ミル
（０，０１１）ポリエステルシート上にナイフ塗布し乾
燥時に１ミル（０，００２ｃＩｎ）厚さの支持フィルム
を生じた。このフィルム上に処方ＶＩ（第７表）をナイ
フ塗布しこれは乾燥時に全厚６ミル（０，００８ｆｆｉ
）のフィルムを与えた。この複合体の最上部に第三の処
方列を塗布し、これは乾燥時に５ミル（０，０１３ｃｌ
ｎ）の全厚のフィルムを与えた。続いて処方■そして次
に処％ｒｔｔ同様に塗布：・１ して８ミル（０，０２６Ｉｎ）の全厚のフィルムな与え
た。生じた複合体を矩形（２，１ｘ１４α）シートに切
断した。これｉｋ実施例１００手引きに従って実＃Ｉ例
２に記するようにしてつくった遮断フィルムによって封
筒につくった。数字で示したこの装置に対する医業放出
概要はｇｘｎ表中に与えられる。

・・覧 第■表 実施例１１−１７に対する医薬の試験管内放出１７　　
　８５　９９　８９　　　　　　　６０　　９９１８　
　　８９　９９　９２　　　　　　　６３１００１９　
　　９１　９９　９５　　　　　　　６５２０　　　９
５　１００　９７　　　　　　　６７２１　　　９５　
　　　９８　　　　　　　６９２２　　　９８　　　　
９９　　　　　　　７０ａ、テオフィリンは実施例１１
−１４中の医薬であり：キニジングルコナートハ実施ｆ
ｌＪ１５−１７中の医薬である。

【図面の簡単な説明】

添付図面において： 第１図はス）　ＩＪツデの形にした医薬含有装置の上部
平面図であって閉じ込めた空気ボケツ）を示し； 第２図は第１図の２−２の線に沿った装置の拡大横断面
図であり； 第６図は第２図中に示すものと類似の拡大横断面図であ
って本発明の今一つの実織り様を示し；第４図はひだを
つけたストリップの形で本発明の装置をその中に含んで
いる開いたゼラチンカプセルの拡大透視図であり； 第５図は本発明の一部変更した実施１様の上部平面図で
あって単位服用量に分割のためのミシン目？示し； 第６図は本発明の装置ｌ１ｌｔつくるための機砿装置の
透視図である。 代理人　　浅　村　　　皓 外４名 Ｆｗ；、　３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）予め定めた選択的服用電の医薬？経口的に投与す
   るための涜み性でシート状になった持続的自薬放出装蓋
   において、その装置は多層式複合体構造であって ｌａｌ　　少なくとも一つの水に不溶性のポリマーで構
   成しそして医薬を含有する少なくとも一つの支持フィル
   ム、および ｌｂｌ　　前記の支持フィルムを少なくとも一つのその
   表面上に痕ね合わせそして少量の空気？前記の支持フィ
   ルムとの間に閉じ込めるようＫそれの周辺に沿って！Ｉ
   ｔＩ紀の支持フィルムに封止される少なくとも一つの遮
   断フィルム、そのＳ新フイルムは少なくと本一つの水に
   不溶性でそして水−および医薬−透過性ポリマーまたは
   コポリマーで構成する、 を含み、前記の多層弐憤合体構ｍ物は１．ＯＮ／ＱＣよ
   りも少ない嵩密度な有しそして如何なる望みの長さにも
   容易に分割することができる装着。 （２）前記の遮断フィルムが前記の装置の全重量の１７
   から６０係までの範囲な構成する特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の装置。 （３）前記の装置が肌００４から０．０８ｃｒｎまでの
   範囲の厚さを臀する特許請求の範囲第（１）または（２
   ）項に記載の方法。 （４）　　前記の装置が０．５から７．５　ｃｍまでの
   範囲の巾を有するス）　ＩＪツゾである特許請求の範囲
   第（１）から（３）項までの何れかの項に記載の装置。 （５）　　前記の支持フィルムが少なくとも一つの医薬
   の６５電ｔチーまで？さらに含む特許請求の範囲第（１
   ）から（４）項までの何れかの項に記載の装置。 （６）前記の支持フィルムおよび前記の遮断フィルムが
   独立して可Ｗ剤および賦形剤の少なくと４　一つな含む
   ％許請求の範囲第（１）から（５）項までの何れかの項
   に記載の装置◎ （７）前Ｍｅｆ）ＩＩＷｆｒフィルムが０．５から３０
   ］ｉｔ％までの範囲の水浴性ポリマーを含む待ＩｖＦ請
   求の範囲第（１）から（６）項までの何れかの項に記載
   の装置。 ＋８１＠１己の遮断フィルムが３．８　ｘ　１０’から
   ６．９×１”Ｑ’　Ｐａまでの範囲の引張り強さを有す
   る特許請求の範囲第（１）から（７）項までの何れかの
   項に記載の装置。 （９）　　単位服用菫を与えるために＠紀の装置に旧っ
   て間をおいてミシン目をさらに含む特許請求の範囲第（
   １）から（８）項までの何れかの項に記載の装置。 ａＯ特許請求の範囲第（１）から（９）項までの何れか
   の項に記載の持続的放出医薬装置？つくる方法において
   、その方法が ｌａｌ　　少なくとも一つの水に不溶性のポリ！−で構
   成されそして医薬な含有する少なくとも一つの支持フィ
   ルムを用意し、 ｌｂｌ　　少なくとも一つの水に不溶性でそして水−お
   よび医薬−透過性ポリマーまたはコポリマ”Ｓ −を含む少なくとも一つの遮断フィルムと前記の支持フ
   ィルムを少なくと４一つのそれの表面上に重ね合わせ、
   そして ｔｅｌ　　少菫の空気す前記の両フィルム関に閉じ込め
   るように前記の！！断フィルムを前記の支持フィルムに
   封止する の各段階を含む方法。