JPS58147404A - 共有結合体およびその製造法 - Google Patents

共有結合体およびその製造法

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JPS58147404A
JPS58147404A JP58018255A JP1825583A JPS58147404A JP S58147404 A JPS58147404 A JP S58147404A JP 58018255 A JP58018255 A JP 58018255A JP 1825583 A JP1825583 A JP 1825583A JP S58147404 A JPS58147404 A JP S58147404A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｆｉ２一７２ノー２ーデオキシグリコピラノシル
単位を含有する物質と第１級アンノ基を含有する基質と
の共有結合によるコンジュゲートを生成する九めの新規
な方法に関する。
種々の意味において、有機物質主としてオリゴ！−状お
よび重合体状物質を異ったタイプの基質に結合させるこ
とは興味あることである。
そのような基質は例えばへ／ソリンを送療器具に結合さ
せて抗凝固作用を与えるためのプラスチック表面により
構成されたものであ〕うる。それらは蛋白例えば細胞刺
戟、抗原決定基の製造その他の良めのネオグリコプロテ
ィン（合成゜グリコプロテイン）製造用の蛋白質であ９
うるし、またはそれらは例えばアフィニティークロマト
グラフ用ゲルにより構成されたものでありうる。
これに関しては、高度の％異性を有する結合を与えるこ
とができるならばそれは本質的利点である。基質にカッ
プリングさせるべき物質の生物学的活性および徒者の性
質は大して変化されないであろう。
本発Ｉ！Ｉｌ１は種々のタイプの基質への有機物質のカ
ップリングκ関する。基質の一般的デノミネーターはそ
れらが第１゛級アミノ基を有しているという事実である
。本発明は主として多糖体特に生物活性を有するものを
参照に例示されるがしかしζの例示は説明のためにのみ
意図されたものであって限定的なものではないことを認
識すべきである。主として４ｌｌの高分子量有機物質ス
なわちヘノ々リン、ヒアルロン酸、デル▼メンサル７エ
ートおよびキトサンが例示されてｉる、前記４種の物質
の化学構造をここに簡単に論する。
ヘパリン ヘパリンはグリクロン酸単位とグリコサミン単位とが交
互になって構成されている。グリクロン酸単位はＤ−グ
リクロン酸とＬ−イドウロン酸よりなっている。これら
ＦｉＤ−グルコ？　ミン単位にそれぞれβ−およびα−
（１，４）結合している。大部分のＬ−イドウロン酸残
基は２位において硫酸化されている。Ｄ−ゲルコサ２ン
単位Ｆ１６位でＮ−硫酸化されておりそしてウロン酸残
基に６−　（１，４）結合している。ある種のＤ−／ル
コサミン単位Ｆｉｓ位においても硫酸化されている。「
ＭＴＰ工ｎｔ＃　Ｒｅ　ｖ　−８Ｃｉ　−ｅ　Ｏｒｇ　
Ｃｈｅｗ　１Ｂｏｒ、■」第７巻第２８３−４１２１１
（１９７６）参照。
ヒアルロン酸 とフ゛ルロン酸は交互の１．４−結合一−Ｄ−グルクロ
ン酸単位と１，５−結合Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコ
サミン単位とが交互になって構成されている。ｒ　Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、ムｅｔａ　Ｌｉｂｒａｒ
ｙ　Ｊ第６巻参照。
デルマタンサルフエート デルマタンサル７エートはそれぞれｅｘ　−（１，！Ｓ
）−および−一（１，り結合されたＬ−イドウロン酸単
位およびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン単位が交互
になって構成されている。仁の多糖体は一部〇−硫酸化
されている。［Ａｄマ、Ｃａｒ−ｂｏｈｙｄｒ、Ｃｈｅ
ｍ、　Ｊ第１５巻第３７１〜５９３頁（１９６０）参照
。
キトサン キトサンはβ−（１，４）−結合されたＤ−グルコサミ
ン残基よりなって−る。
へ／々りンは血漿蛋白アンチトロピン（ムＴ）の活性化
によってその血液凝固防止作用を付与する活性化された
ムＴＦｉ血中の多数のセリンプロテアーゼを阻害する〔
ファクターＸ（Ｘａ）　）ロンビン・・・・・・・〕。
本発明によれば、ヘパリンＩＡＴに共有カップリングさ
せるための新規な方法が提供される。これはインビボ系
で血栓症阻止効果を有し、出血危陵性の低下を生ぜしめ
そしてへ）ＲＩＪンよりも長い半減期寿命を有する永久
的活性化ムＴを生成する。　ｒｎｒｉｔ、Ｍｅａ、Ｂｕ
ｘｘ、Ｊ第３４巻第１４３〜１５０貢（１９６８）参照
。贋通常の技術によれば、アンチトロンビンはへノリン
ーセファロースの７フイニテイークロマトグラフイーに
よシ血漿から単離される（ｒＴｈｒｏｍｂ。
Ｒ＠ｓ、Ｊ第５４１＠４５９〜４５２真（１９７４）参
照〕。
しかしながらゲルにヘパリンを結合させるためにこれま
でに使用されていた方法はその活性の有意部分を失った
ヘパリンを与える結果となっていた。ヘノリｙのこの活
性に関してはアンチトロンビンに親和性を有しているの
はヘパリン分子の小部分、すなわち下記−＋４）　−ａ
−ｐ−Ｉ　ｄＡｌ−（１−＋４）　−ａ−ｉ−ＧＩＣ−
ＮＡＣＩ−（１，４）−β−β−ＧｌｃＡ１−（１→４
）　−ａ−Ｉ２−ＧｌｃＮ８０３Ｂ−（１−＋４）　−
１１−，４−１ｄＡＨ−２０８Ｏ３−（１−＋４）　−
ａ−Ｂ−ＧｌｃＮｓｏｉＨ−（１−＋４）　−ａ−Ｉａ
−ｒｄＡＨ−２−ｏｓｏｉ　（１→、の構造を有する活
性配列のみである（ｒｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、
　Ｊ第８８巻第Ｃ’１〜４頁（１９８１）参照〕。この
配列においては、グルコサミン成分のほとんどは６−硫
酸化されておりそしてその一つ社５−硫酸基を有してい
る。本発明の技術の適用によって、通常のヘパリンゲル
中におけるよシもかなり一層大なる量のアンチトはンビ
ンを不動化へ、２リン１分子当υに結合させることがで
きる。
例えば医療器具例えは心肺機その他を使用する外科処置
において、血液が血管の新鮮な自然の壁以外の他の物質
に接触し九場合、ある循環ａｍおよび酵素系の活性化が
生じこれはなかんずく血液の凝固を生せしめる。そのよ
うな凝固物まＩＩ−Ｖｉ血栓が血液流れの接触した表面
で形成される場合には、それらが放出されそして重大な
る復製障害、いわゆる血栓症を生せしめる大なる危険性
が存在する。血栓症形成傾向の低い物質の発見のために
非常に大なる努力が表されてきた。これまてに最も有望
な結果を４えた技術は異物表面をヘノリンでコーティン
グすることである。
ヘノセリンを結合する５ｓの主要な方法がこれオでに試
験されている。単に重合体陰イオン化合物として記載さ
れうるヘパリンは陽イオン化合物と容易に水不溶性イオ
ンコンプレックスを形成し、このことはへ／Ｊ　リンの
表面結合イオンコンプレックスの製造のために使用され
ている。
しかしながらそのような方法の決定的に不利な点はへノ
でリンとのイオンコンプレックスは血液に接触させた場
合には、その効果が短時間しか持続せず不安定であると
いう事実である。迅速な解離を避けるために安定な共有
結合によってへｉＲＩＪンを結合させる別の方法が試み
られティる。この線に沿ってこれまでに実施された試み
は所望の結果には至らず、原則としてヘパリンの生物学
的活性を失わせる結果となった。絡５の方法はまず表面
結合イオンコンプレックスを形成させ（カナダ特許算９
４ａ１０５号明細書参照）、これを次いでグルタルジア
ルデヒドで化学的に還元して安定化させることよりなっ
て一九最後にあけた方法により製造されたヘノ（リン表
面＃ｉ明らかな非血栓形成性を有している。しかしなが
ら血液に接触させた場合、初期相の間に小量のへ、２り
ンが遊出される。
ヒアルロン酸を例えば眼外科用のプラスチック埋入−に
共有結合的にカップリングさせた場合、この埋入物はよ
り良好な組織親和性ｔｌＩ得しうる。この様式において
は、外的攻撃に対する生体の防禦の一部である補体活性
化および単核細胞系の活性化が避けられる。本発明は固
体物質例えばプラスチックおよび金属へのヒアルロン酸
の有効且つ容易なカップリングを可能ならしめる。
生物学的材料においてはその物質の活性配列構造のわず
かな蜜化は関連する活性の損失を生ずる。特にヘノリン
に関しては、以前に記載の活性配列は例えばヘノリンを
基質にカップリングさせた場合には影響を受けることが
容１であり、そして本発明はなかんずくその目的に対し
てはその使用が生物学的活性を保時させることを意味す
るようかカップリング技術を与えることである。
原則として多糖体は第１図および１１１２図に示されて
るように二つの異った方法で表面に結合させることがで
きる。
異り九基質表面への多糖体の共有結合カップリングに対
してこれまて使用されていた方法は一般的タイブのもの
であった。すなわち交叉結合剤がある多糖体鎖に沿って
任意的に位置せしめられた官能基と反応する可能性を有
している（第１図）。この場合には最高の確率をもって
可能な活性配列がカップリングに包含され、そして生物
学的活性は失われる。本発明によれば第２図に説明され
ている方法に従ってカップリングを行わせるのを可能な
らしめそしてそれＫよって生物学的活性を保持せしめう
る技術が提供される。
すなわち本発明の目的は第１級アミノ基を含有する株々
のタイプの基質にオリゴマー状オたは重合体状有機物質
を共有結合的に結合させる方法を提供するにある。本発
明は特に基質に対してオリゴ糖または多糖類をカップリ
ングさせるための新規な技術に関する。
ヒの目的のためには、本発明の方法はカップリングさせ
るべき物質をジアゾ化による分ｊｉｌＦＫ付して遊離の
末端アルデヒド基を有する物質フラグメントを形成せし
めることにより特徴づ轄されている。次ｉでこの物質フ
ラグメントはそのアルデヒド基管介して基質のアイノ基
と反応してシップ塩基を生成し、これは次−で還元によ
って鮪２級７２ンに変換される。
前述したように、基質にカップリングさせるべき物質は
２−アミノ−２−デオキシグリコピラノシル残基を含有
しているのであるから、そのｊ１４安定なコンホメーシ
ョンにおけるＮＨ２−官能基はエカトリアル（ｅＱｕａ
ｔｏｒｉａｌ）に配向されてｉる。分解に伴ってこの成
分はジアゾ化されそして末端１−デオキシ−２，５−ア
ンヒドロへキシトール成分に変換される。このジアゾ化
反応は次の反応方程式により説明することができる。
この物質は一部分憤されそして反応性アルデヒド基が還
元末端に４見られる。末端アルデヒド基を有する形成さ
れた物質７ラグメントは次いで第１級アミノ基含有物質
と反応せしめられる。この反応／ｄ　ｐＨ３〜７の水中
でかまたは適当な有機溶媒例えばホルムアｉドまたはジ
メチルスルホキシド中で同−ｐＨ範囲内で実施させるこ
とができる。この反応によって不安定なシップの塩基が
形成される。これらを次いで適当な還元剤例えは好まし
く祉アルカリ金属例えばナトリウム、カリウムまたはリ
チウムのシアノボロハイドライドによる還元によって安
定な第２級アミン管形成すべく変換される（　ｒ　Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、Ｊ第９３巻第２８９７〜２９
０４１１　（１９７１）参照〕。
仁の反応は次の反応方程式により説明することができる
。
ジアゾ化は適ｍＫ＃ｉ適当なジアゾ化剤を使用して水性
溶液中で、例えば酸溶液中の亜硝酸塩例えば亜硝酸ナト
リウムまたは亜硝酸ブチルを使用して実施される。本発
明はいずれか特定の理論に限定されるものではないが、
ジアゾ化はＮＯ＋イオンの形成により与えられると推定
される。従ってその観点からジアゾ化は適当にはそのよ
うなイオンを形成しうる試Ｊｌを使用して実施される。
基質へのカップリングに対して好ましい物質の中にはグ
ルコサミンまたはガ２クトサオン成分を含有するオリゴ
糖または多糖＠をあけることができる。前記物質は好ま
しくはヘパリンおよびへ／Ｊ　リン誘導体少くとも一部
脱アセチル化されたデルマタンサルフエート、キトサン
および少くとも一部脱アセチル化されたヒアルロン酸か
ら選ばれる。
基質の中ＫＦｉ第１級アミノ基を含有するプラスチック
表面例えば非血栓形成性表面を付与することが望ましい
プラスチック物質、・アきノ化ゲルおよび蛋白質をあけ
ることができる。
本発明のその他の態様によれば、前記物質と基質とから
形成されたコンジュゲートが与えられる。このコンジュ
ゲートは多糖体中に末端成分を構成しそして１位におい
て基質結合アきノ基に共有結合的に結合している１−デ
オキシ−２，５−アンヒドロヘキシトール成分よりなっ
て−る。このフンシュゲートに含有されているヘキシト
ール成分は好ましくはマンニトール成分である。この多
糖体は好ましくはへノ（リン、ヒアルロン酸またはキト
サンから導かれる。あるいはｔ＋、ヘキシトール成分は
タリトール成分である。この多糖体は例えばデルマタン
サルフエートから導かれる。
以下に本発明を非限定的実施例により説明する。
遊離アミノ官能基含有するゲルコサミノグリカンのジア
ゾ化 例　　１ ５０−の水中の１０１００ｌの多糖体の溶液を２℃に冷
却する。この溶液ｔ−１，６Ｘ７ｔｓのダウエックス（
Ｄｏｗｅｘ）５０−８Ｘ（Ｈ”）（２００〜４００メツ
シュ〕を有するカラムに２−７分の速度で通過させる。
このカラムを２０ｍの水で洗う。溶出させるために５０
−のパーオキシド不含の１．３−ジメトキシエタンとα
０１Ｗａｔの１−！チルナイトライドとを加えそしてこ
め混合物を一２０Ｃに２４時間放置する。この反応混合
物を蒸留水に対して透析処理しそして凍結乾燥させる。
例　　２ ３００Ｗ、ｔの水中のヘパリン（粘液状、カビ・ビトラ
ム社製品）（１Ｆ）の溶液ｔｏ℃に水浴中で冷却する。
亜硝酸ナトリウム１０ｓｆを攪拌しつつ加える。次いで
酢酸を滴加する（２−〕。この溶液を０℃で爽に２時間
攪拌放置する。この反応混合物を蒸留水に対して透析処
理しそして凍結乾燥させる。
血液に親和性を有する表面の製造 例　　５ ２１／ｌの腹ｎＱ４を含有する濃硫酸で２分間処理する
ことＫよってまず負の表面荷電備欺基〕をポリエチレン
チューブに与えた。洗浄後このチューブを５分間ｐＨ９
の重合体状陽イオン表面活性剤（ボｔＪ　ミソ８Ｎ 溶液に露出させ良。新友に洗浄した後、例２におけるよ
うにしてジアゾ化し喪ヘパリン（２０ｑ／ｍ）ｋ）オた
は２岬／ｓｇ（ｂ）およびシアノポロハイドライドナト
リウム（（Ｌ５ｍ１ｆ／ｍ）の燐酸バッファーｐＨ１０
中の溶液で２４時間室温で培養した。ヘパリン処理表面
を最後に注意して水洗し良。
カルバゾール試験（　ｒＭｅｔｈｏａｓ　Ｃａｒｂｏｈ
ｙｌｒ．Ｃｈ＠ｍ．Ｊ第１巻第４８１〜２真（１９６２
）参照〕は〜１　０　ｐｔヘパリン／ａ＋２が１および
ｂの場合共に表面に結合してｉることを示した。蛋白質
との相互作用に対して利用可能なヘノリン量は次の方法
で半定量的に分析され＆．１１ｊ定はトロンビンがヘパ
リンに結合するという事実に基いている。その後で表面
結合トロンビンの量をトロンビン特異的基質８−２２３
８　（カビＱディアグノスティカ社製品）の反応（加水
分解）Ｋよシ測定し、その変換速度管スイクトル分析に
より簡単に確立させる仁とができる。実際には掬定は最
初に試験表面を４−アルブ１ン溶液に溶解させて２　０
　ＮＸＨ成分／ｍ（Ｎ工ＨｘＮａｔｉｏｎａ’ｌ工ｎ５
ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　）の最終含量とし
た牛トロンビンと５分間培養することにより実施される
。次いでその表面を注意して食塩水で洗い、そして残存
トロンビン量を製造者の指示に従ってｐａａ４のバッフ
ァー溶液に＠解させた基質８−２２３８と４５秒間培養
するととにより掬定する。表面結合トロンビンの量およ
び更にまた有効へＡ　リン量は反応した基質量に比例す
る。この値は吸収単位（ｕｎ．ａｂ．　）で欄定される
。この場合１１００吸収単位以下の値は不充分な結合能
力管意味し、そして（１５００吸収単位以上の値は表面
結合ヘノリンの満足すべき高い結合能力を示してｉる。
次の値が得られた。
ａ、１．３４０吸収単位 す、１．０００１に収単位 表面結合トロンビンの量の測定は表面の機能的非血栓形
成性の試験にも利用することができる。この場合へＪ　
９ン表面（試験表面）ｔｌＥ面Ｋｌｆｌ幽する蛋白吸収
物を与える目的で最初に４０分間人クエン酸加血秦と共
に培養する。同時に血漿は可能なヘノ５リンの洩れの検
出のために利用される。血漿露出費、試験表面を２群に
分割する。第１群社生理食塩水のみで洗い、他方祉フィ
ブリノーゲン除去血漿（フィブリノーゲンを除去したそ
して従って非凝固性血漿）ても洗った。非血栓形成性表
面に対する基準は前記と同一の条件下Ｋ　１ｌｌｊ定さ
れたトロンビン摂取が第１群においては少くともα５Ｗ
ｋ収単位であり、そして第１Ｎにおいては［１０５吸収
単位以下であるとｉうことである。
次の値が得られた。
ａ、α８６０　　００１０ ｂ、　　α８００　　　　　　α００５正の試験結果は
血漿蛋白との相互作用による−１・ぞリン表面がトロン
ビンを阻害する能力を有していることを示す、すなわち
この表面は生物学的活性を示す。試験用チューブ中を循
環する血漿中のヘパリン活性の糊定祉、α００２工Ｕヘ
パリン／ｃｔｓ２以下が表面から遊出されたことを示す
。
これはこの方法の誤差範囲内である。
最後に投球結合に関してヘパリン表面を試験し次。チュ
ーブを２０分間新鮮人クエン酸加血箪で循環させ、そし
て次いで食塩水で標準的方法て洗った。最後にムＴＰ　
（アデノシントリホスフェート）をバッファー溶液で結
合投球から抽出しそしてそのムＴＰ量を測定し友０次の
結果が得られた。
未処履ポリエチレ７　　２５５７Ｘ１０−１１にリモル
ムＴＰ／ｍ’ＩＬ　　　　　　　　１４ｘ１Ｑ−１１ｇ
ｌ）　　　　　　　　２２Ｘ１０−１１　　　　　を試
験はこの投球結合が相当する無感１１！！面に比べて強
ｆ／ＩＫ減少している仁とを示す。
例　　４ ポリエチレン（Ｐ幻チューブを重合体状陽イオン表向活
性剤〔ポリきン８Ｎ■（ＢＡ８Ｆ））の吸着により２ｍ
ｌの方法でア建ノ化し良。
１：　例３の方法により硫酸化させた後、ホースを５分
間ｐＨ９，０のポリ電ンのα１饅水性溶液で培養した。
そして次いでこれを注意して水洗した。
ｂ：　　ｐｇ水ホース先述の硫酸化なしで１５慢グルタ
ルアルデヒドおよびα０００５−ボリミンを含有するｐ
Ｈ９のボレートバッファーｒｉｉで室温で５分間処理し
た。水洗後チューブを硫酸デキストランの水性浴１１（
ファルマシア・ファイン・ケミカルズ社製品）（１％’
ｍ、α１５Ｍ　ＮａＣ１，５０℃において５分、ｐＨ１
０）で培養しそして次いで注意して水洗した。
この処理の結果は表面が負の荷電を与えられたことであ
る。最後にチューブを５分間ｐＨ９，０のポリ・ミンの
α１嘩水性ｗ液で培養し、そして注意して水洗した。
ａおよびｂで製造されたチューブを次いで５５℃で２時
間例２でジアゾ化させたべ／セリン（粘液状、カビ・ヒ
トラム社製品）α２５ｇ９／−およびナトリウムシアノ
ボロヒドリドαＯ２５１１９／ｓｇｌ含有するｐＨＡ９
のホス７エートバツ７アーテ培養した。この処ｍを注意
渫い水洗によシ停止させた。
ヘパリン処理チューブｔＳＳの記載と同一の方法で試験
した。次の結果が得られた。
１、　プラスマ露出を先行させない場合のトロンビン摂
取 ａ　　　１．１００ ｂ　　　　１．９９０ ２　血漿蛋白質吸着を与えたヘパリン表面でのトロンビ
ンの吸着および阻害の測定による機能試験 食塩水洗浄のみ　食塩水＋フィブリノ−モノ除去血漿亀
　　α８７０　　　　　　　　α０１０ｂ　　　（Ｌ９
００　　　　　　　　　α０１〇五　栓球結合（ｔｈｒ
ｏｍｂｏｃｙｔ＠ａｄｈ＠５ｉｏｎ）試験無処理ＰＫ、
　　２８００ＸｉＯ−１’ｍｍｏｌＡＴＰ／ｃｓ＋２ａ
　　　　　　１１Ｘ１０−１１ ｂ　　　　　　１１５ｘ１０−１１ この試験はａおよびｂが共に満足すべき低い栓球結合性
を有していることを示す。
例　　５ エタノール中の１，６−ジアミツヘキサン（５ｆ／１０
０ｍ）の溶液で処理することによってＰｖＣｆ　ｚ−ブ
（タイゴｙ　８−５Ｏ−ＨＬクラＸＷ、内径５　ｗｍ　
）　ｆ　２４時間室温でアミン化した。このチューブを
１）エタノール（１ｔ）および２）水（１ｔ）で洗い、
そして例３におけるようＫしてヘパリン処理した。カル
バゾール反応Ｆｉ〜３μｆヘパリン／３２が表面に結合
したことを示した。
例３による先行させた血漿露出なしでのトロンビン摂取
測定はα５２０吸収単位を与えた。
ヘパリンセファロースの製造 ＰＩ１６ 吸引乾燥セファローズＣＬ　４Ｂ　（７アルマシア・７
フイン・ケンカルズ社製品）（７５ｒ　）を［Ｌ２ＭＢ
ｒ２（１１５岬）で酸化した。すべてのＢｒ２が消費さ
れたら、このゲルを蒸留水（１ｔ）で洗った。
ｐＨ４４の５０１１　ＨＯム０−Ｈ２Ｏ中に溶解させ７
ｔ１，６−ジアきノヘキサｙ（２５Ｆ）とＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ　（（Ｌ　７　ｆ　）とをこの酸化ゲルに加えた。こ
のゲルを６４時間振盪させそして次いで蒸留水、５−Ｈ
Ｏムｃ１水中２５．５０Ｊ５および９５優のエタノール
、次いで蒸留水（それぞれ約５００ｍｇ）で洗った。そ
の結果、〜１０モル悌（〜７重量−）の１，６−ジア建
ノヘキサンがゲルに結合していることが認められた（Ｄ
Ｃｔ中ＮＭＲによシ分析）　（ｒ　Ｂｉｏｃｈｉｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、ムａｔａ　Ｊ第４１２巻第５１〜６１
員（１９７５）参照〕。
吸引乾燥ヘキサンジアミンゲル（ＩＣ１）ト５００岬の
例２におけるようにして亜硝酸塩分解七たヘノリン（粘
液状、カビ・ビトラム社製品）およびα２Ｍ燐酸バッフ
ァーｐＨ７中のＮａＢＨ３ＣＮ　（１０ｍｇ）５００岬
を４日間振盪させた。このゲル管蒸留水、Ｉ　Ｍ　Ｎａ
ＣＬ、蒸留水、α５　Ｍ　ＨＯムｃ（ｐ）１５）、蒸留
水（それぞれ〜２００ｍ）で洗つ九。硫黄分析Ｆｉ２．
２嘔で、このゲルが〜２２％ヘパリンを含有しているこ
とを示した。このゲル結合は市販ヘパリン−セファロー
ス（ファルマシア・ファイン・ケミカルズ社製品）に比
べてＡＴ１モル不動化へ／Ｊ　ＩＪンの量の２倍となる
。
永久的に活性化させ７ｔＡＴの製造 例　　７ 例１におけるように亜硝酸分解ヘパリン（粘液状、カビ
・ビトラム社製品）　（１０！、Ｍｗ２８００）ｔ−Ａ
Ｔセファｏ、−ヌカラム上で分画した（　ｒＰｒｏｃ　
、Ｎａｔｘ。
Ａｃａｄ、８ｃｉ、　、ＵＳＡ　Ｊ第７６巻第３１９８
〜３２０２負（１９７？）参照〕、イオン強度の上昇に
よって（ＩＭ　ＮａＣＬ）高活性７ラクシヨン（〜２Ｉ
ＩＦ）がカラムから溶出された。　ＮａＢＨ３ＣＮ　（
５”Ｆ　）と共に７ラグメントを１０−燐酸バツ７アー
（１２Ｍ％ｐＨ７，０）中１．２：１（ヘパリン：ムＴ
）モル比でムＴ（５０ｗｇ）に加え友。２４時間後、こ
の混合物を２ｍｇＫ濃縮しそしてセファデックスＧ−１
００（７アルマシア・ファイン・ケきカルズ社製品）の
カラムに移した。仁の蛋白ピーク（３５ｗｇ）ａＡＴｌ
−ｔ−ル当りα３毛ルのヘパリン７ラグメン）（Ｍｗ２
８００で計算）を含有しておりそしてこれは過剰のへ、
Ｊリンを加えることなしに最大値の７４畳に相当する活
性を有してい＊ｏこの蛋白フラクシ曹ンを非反応ＡＴが
結合するヘパリン−セファロースカラム（ファルマシア
・ファイン・ケンカルズ社製品）上で精製した。カラム
に結合しないクラクシ１ン（翫５岬）はＡ丁１モル当り
１．７　％ルの７ラグメントを含有しそして最大活性の
１００囁を有していた。この活性は非共有結合ＡＴへ／
ぞリンコンプレックスを切断する試薬であるポリブレン
（ｐｏ１ｙｂｒ＠ｎ）の存在下では８５−に低下した。
この結果は蛋白７ラクシヨン（〜５ｗｖ）の８５饅がム
Ｔに共有結合的に結合したヘパリンを蛋白質全永久的に
活性化させるような様式で含有していることを示し九確
かにその収率は活性化およびカップリングに至適のモル
１景を有するヘパリン７ラグメンの使用によって上昇さ
せることができる。
Ｎ−アセチルグルコサミン成分を含有する多糖体の部分
的Ｎ−説アセチル化 例　　８ ヒアルロン酸（１００ｖ）を水（１ｏｅ）に１１鱗させ
そして水酸化す）　ＩＪウム（４ｆ）を加えた。
この溶液を血清びん中でＤＭ８０　（５０ｗｔ）と混合
し、　　　　゛窒素ガスをこのびんに吹き込みこれを次
いでシールした。この混合物を１００℃の水溶上で加熱
しそして時々振盪させた。１時間後、この混合物を５０
ｓ酢酸（１５ｍｇ）中に注き゛、そして次いで１）水道
水および２）蒸留水に対して透析させた。
凍結乾燥後、部分脱アセチル化多糖体（９５ｓＦ）が得
られた。
例　　９ ２−アεノー２−デオキシーＮ−アセチルグルコサミン
成分（Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクト−およびグルコピラ
ノシル成分）を含有するデルマタンサルフエー）（１ｔ
）をヒドラジン硫酸塩（１，５Ｆ）含有ヒドラジン溶液
３〇−中に溶解させた。この混合物をアンプル中で１０
５℃にα５時間加熱した１次いでこの試薬を減圧下での
蒸発により除去した。この多糖体を０１０１ｉ酢酸（１
ｔ、−ｅｋ）ｓｐｘび２）蒸留水（５ｔ、−晩〕に対し
て透析させた。
デルマタンサルフエートおよびアルロン酸のプラスチッ
ク表面への結合 例　　１０ 例９におけるようにして脱アセチル化させ、そして例２
におけるようＫしてジアゾ化されたデルマタンサル７エ
ー）　（５０４）を５−の燐酸ノ２ツ７アー（α２Ｍ％
ｐＨ７，０）に溶解させた。この得られた溶液Ｋ　Ｎａ
ＢＨｊＣＮ　（５”Ｉ　）を加えそしてこの混合物を例
３におけるようなボリアｉン処理チューブと反応させた
。トルイジンブルーによる着色はデルマタンサルフエー
トが讐ユープに結合されていることを示した。
蛋白質との相互作用に対して有効なデルマタンサルフエ
ートの量は例３におけるようにして表面結合トロンビン
の測定によって半定量的に示された。
次の値が得られた。
リα８２０　ｕｎ、ａｂ。
２）　　α８９０　　　ｕｎ＠ａｂ。
例　　１１ 例９におけるようにして脱アセチル化しそして例２にお
けるようにして亜硝酸塩分解されたヒアルロンＩＩ　（
Ｈ＠ａ１ｏｎ■、ファルマシア社１１ｆ＆　）（５０Ｗ
ＩＩ）を例１０におけるようにしてチューブと反応させ
た。アシアンプル−による着色はヒアルロン酸がこの表
面に結合していることを示し良。
表面結合ヒアルロン酸の量を例３および１０におけるよ
うにして表面結合トロンビンに関して分析した。
次の値が得られた。
リ　（Ｌ７３Ｇ吸収単位 ２）α７５０吸収単位 多糖体の１．６−ジア電ノへキサンへの結合例　　１２ 例２におけるようにして亜硝酸塩分解されたへ／々リン
（５０ｗｇ）を燐酸バッファー１０ｍｇに溶解させた。
水（５ｍｇ）中の１．６−ジアミツヘキサン（１００ｑ
）の溶＊ｔｐＨ７，０（［Ｌ５Ｍ　ＨＣｔ）に調整し、
そしてＮａＢＨ３ＣＮ　（１ｏｓｖ　）と共にヘパリン
溶液に加えた。４時間俵、この反応混合物をり１０囁酢
酸（２４’）および２）蒸留水（５ｔ）に対して透析さ
せた。濃液および凍結乾燥後、このカップリング生成物
をＤＣ１中ＩＨ−ＮＭＲ（ｒ　Ｂｉｏｃｈｉｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　Ｊ第４１２巻１Ｅ５１〜６
１員（１９７５）参照〕で分析した。このへ／々リン＃
ｉ７．５重量畳の１，６−ジアミツヘキサンを含有して
いる。
例　　１′５ 例１０におけるようにしてＮ−説アセチル化および亜硝
酸塩分解したデルマタンサル７エー）（５０１１１ｆ）
ｔ、例１２におけるようにして１，６−ジアミツヘキサ
ンにカップリングさせた。この混合物を例１２における
ようにして処理しそして分析した。仁のデルマタンサル
７エートは１重量−の１，６−ジア建ノヘキサンを含有
していた。
例　　１４ それぞれ例９および例１０におけるようにしてＮ−説ア
セチル化および亜硝酸塩分解されたキトサン（１００ｑ
）を例１２におけるようＫして１，６−ジア建ノヘキサ
ンにカップリングさせえ、との混合物を例１２における
ようにして処理しそして分析した。このキトサン＃′ｉ
１５重量暢の１．６−ジア建ノへキサンを含有していた
。
【図面の簡単な説明】
添付図面の菖１図および第２図は多糖体の結合の良めの
二つの様式を示す説明図である。 ＦＩＧ、　ｊ ＦＩＧ、　２ ニー活性配列

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）最も安定なコンホメーシｌンのそのアミノ官能基が
    二カドリアルに配位している２−アンノー２−デオキシ
    グルコピラノシル単位を含有する物質と第１級アミノ基
    を含有する基質とのコンジユゲートを共有結合を生成さ
    せるヒとＫより製造するにあたシ、前記物質ｔジアゾ化
    による分解に付して遊離の末端アルデヒド基含有する物
    質フラグメントを生成させ、前記フラグメン）ｔそのア
    ルデヒド基を介して基質のアミノ基と反応させてシップ
    の塩基を生成させこれを次いで還元により第２級アミン
    に変換させることを特徴とする方法。 ２）ジアゾ化を水性５ｉｌｌ中でＮＯ＋イオンを形成し
    うる薬剤例えば亜硝酸す）　ＩＪウムまたは亜硝酸ブチ
    ルを使用して実施することを特徴とする特許 ３）アルデヒドとアミノ基との反応を有機溶媒または水
    性溶液中で実施するζとを特徴とする前記特許請求の範
    囲路１またｔｉＺ項記載の方法。 ４）シッフ塩基の還元をシアノボロハイドライドを使用
    して実施することを特徴とする前記特許請求の範囲第１
    〜４項のいずれかの項に記載の方法。 ５）前記物質がグルコサミンまたはガラクトサミン残基
    金含有するオリゴ糖または多糖類から選ばれることを特
    徴とする前記特許請求の範曲第１〜５項のいずれかの項
    に記載の方法。 ６）前記物質がへ・々りンおよびへｚｆ　＋）ン誘導飢
    少〈とも一部分脱アセチル化されたデルマタンサルフエ
    ート、キトサンおよび少くとも一部分脱アセチル化され
    たヒアルロン酸から選ばれることを特徴とする特許 第５項記載の方法。 ７）基質が表面アミノ化プラスチック物体、ア建ノ化ゲ
    ルおよび蛋白質よ９選ばれる前記特許請求の範１！ｊｌ
    ｌ１〜６項のいずれかの項κ記載の方法。 ８）前記物質が生物学的活性を有していることを特徴と
    する前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれかの項に記
    載の方法。 ９）オＩＪ−’ＩＩｔたは多糖類中の末端単位を構成し
    そして１位において共有結合的に基質結合アミノ基に結
    合している１−デオキシ−２，５−アニヒドロヘキシト
    ールよりなるコンジュゲート。 １０）へ４シト一ル成分がマンニトール単位てあること
    を特徴とする前記特許請求の範１ｔｉ第９項記載のコン
    ジｚｐｙ’−｝。 １１）多糖体がヘパリンから誘導されることを特徴とす
    る前記特許請求の範囲第１０項記載のコンジュゲート。 １２）多糖体がヒアルロン酸から誘導されることｔ−特
    徴とする前記特許請求の範囲第１１項記載のコンジュゲ
    ート。 １３）多糖体がキトサンから誘導されることを特徴とす
    る前記特許請求の範囲第１０項記載のコンジュゲート。 １４）へキシトール成分がタリトール成分であること１
    ＊黴とする前記特許請求の範囲第９項記載のコンジュゲ
    ート。 １５）多糖体がデル▼タンサル７エートから誘導される
    ことを特徴とする前記特許請求の範囲第１４項記載のコ
    ンジュゲート。 １６）基質がプラスチック物品、ゲルおよび蛋白質よシ
    選ばれるζとを特徴とすこ前記特許請求の範囲第９〜１
    ５項のいずれかに記載のコンジュゲート。
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