JPH0635512B2 - 表面変性された基材およびその製法 - Google Patents

表面変性された基材およびその製法

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JPH0635512B2
JPH0635512B2 JP58018256A JP1825683A JPH0635512B2 JP H0635512 B2 JPH0635512 B2 JP H0635512B2 JP 58018256 A JP58018256 A JP 58018256A JP 1825683 A JP1825683 A JP 1825683A JP H0635512 B2 JPH0635512 B2 JP H0635512B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は表面変性された基材、および基材の表面変性方
法すなわち最初にあげた表面変性基材の製造法に関す
る。更に特定的には本発明による表面変性は一般に基材
表面に正または負のものであるうるイオン荷電を与える
ことを意味している。本発明による含有変性はイオン結
合して表面に陰イオン性または陽イオン性化合物を結合
させて強いかまたは弱い結合強度を生成できるような性
質を基材表面に付与しうることを意味している。強いま
たは弱いイオン結合の間の選択は以後により詳細に記述
されるように本発明の所望の使用による。しかしながら
本発明の適用性は表面に付与された荷電の利用に限定さ
れるのではない。その第一の目的はまたその他のもの例
えば化学的反応性基例えば以後に更にこれまた説明され
るように基材表面のアミノ基の包含でありうる。最後に
本発明は非荷電物質ならびに荷電物質の表面変性にに適
用可能であるがしかし非荷電表面に関しての使用が多く
の場合特に興味あることを認めるべきである。
表面処理の分野においては、特別の性質の達成の目的の
ための市場的に入手可能な標準的物質の表面変性方法に
対する無限に大なる要求が存在する。所望の性質の例と
して、改善された湿潤性、変化された接着性、上昇した
荷電密度または化学的反応性基への増強された接近性を
あげることができる。一つの特定的な産業上の問題は荷
電表面の製造のための簡単なそして応用のきく方法を見
出すことである。そのような方法の利用性は例えばスエ
ーデン特許出願第7708296-4号明細書によるヘパリン処
理表面の製造に対する臨界的必須要件である。前記製造
は逆の荷電を有する表面への荷電コロイド粒子の吸着に
基いている。しかしながら一般的に云つて多数の治療お
よび分析適用において生物学的活性物質の表面結合を可
能ならしめるような方法に対しては確かに大なる要求が
存在している。
本発明は数種のタイプの固体基材例えばスチール例えば
ステンレススチール、ガラスまたは重合体物質に適用可
能である。一般に本発明は表面への荷電の包含を意味し
ているという事実の故に、不充分な表面荷電密度を有す
る多少とも非荷電性物質に関しては勿論第一義的に特別
の興味のあるものである。本明細書に関して「不充分な
表面荷電密度」なる表現は充分には定義できないという
ことを認めるべきである。その理由は各別の場合にその
表面荷電密度がどの位高くあるべきかを決定するのは最
終適用であるからである。しかしながら本発明はこれに
関しては当業者が基材表面の荷電密度を特定の目的に対
して不充分であると決定しうるという点で価値がある。
しかしそれはまた出発表面がすでに充分に荷電している
場合にも有用であることを指摘すべきである。すなわ
ち、イオン性または共有結合により他の基材特に重合体
状陰イオン性化合物に強いまたは弱い結合を実現しうる
この変性基材表面の製造法は電荷を有する表面に関して
も等しく良好に利用されうる。
重合体物質のタイプの疎水性物質は簡単な方法で変性す
ることがこれまで困難であつた多少とも非荷電性の物質
群に属するのであるから、本発明がこのタイプの物質に
関して価値のあるものであることは明白である。そのよ
うな物質の中には例えば医療分野内のいくつかの一般に
使用されるプラスチック材料例えばポリ塩化ビニル、ポ
リスチレン、ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリテト
ラフオロエチレン（テフロン ）および安価なそして不
活性のポリオレフイン特にポリエチレンおよびまたポリ
プロピレンをあげることができる。ステンレススチール
はまた例えば本発明により変性された場合には医学分野
で非常に有用でありうる物質である。
前記スエーデン特許出願第7708296-4号明細書には表面
荷電を導入させるためのいくつかの方法が開示されてい
るがしかし例外なしにこれらは種々の限定を有してい
る。すなわち酸化剤を含有する濃硫酸による酸化はいく
つかの重合体物質にのみ適用可能であり、そしてそれに
加えてこの方法は厳しい環境的問題を意味している。例
えばステンレススチールまたはポリ塩化ビニルのエツチ
ングのための特定の方法はすべてのその他の物質に適用
することはできない。
英国特許出願第2041377号明細書は生物および血液相溶
性の物質および方法を開示している。しかし開示されて
いる原則は、前記英国特許出願によれば、二官能性アル
デヒドまたはアリールハライドにより活性化された例え
ば有機溶媒に溶解されたアミノ官能性シリル化剤の膨潤
により第１級または第２級アミノ基を与えられた表面か
ら出発しそして生物学的物質を、表面から外に延びてい
て自由なこれらアルデヒドまたはアリールハライド基に
結合させるという事実によつて、本発明によるものとは
異つている。すなわち英国特許出願第2,041,377号明細
書には表面結合安定性イオンコンプレツクスを生成する
方法を全く開示してはいない。更に本発明の方法は有機
溶媒を使用しないという利点を示す。
スエーデン特許第423,863号明細書は血管補綴製造のた
めのポリエチレンイミンの使用を開示している。この開
示された方法によれば、ポリエチレンイミンを孔中に融
着せしめて重合体を交叉結合形成により水不溶性とする
ことにより材料の孔中にポリエチレンイミンを孔中に包
含させる。次いでこのアミノ基を四級化させそしてヘパ
リンをイオン的にそれに結合せしめる。この既知の方法
の適用性は明らかに多孔性物質に限定されそしてそれは
本発明程簡単ではなくまたそれ程一般的に適用可能では
ない。
特公昭49-48336号公報は、プラスチック表面に結合した
カチオン基にヘパリンを結合させ、このヘパリン化プラ
スチック表面をジアルデヒドと接触させることにより安
定化する方法を開示している。この方法はジアルデヒド
のアルデヒド基とヘパリン中の基との反応によりヘパリ
ン鎖を架橋して安定化するものである。しかしこの方法
ではヘパリンの生理学的活性の少なくとも一部が失われ
る。
本発明によれば、前記に模式的に記載されている問題に
対する簡単な解決が与えられるがこの解決は得られる性
質に関してまた極めて満足すべきものである。これはそ
れぞれ本発明による表面変性基材および方法により達成
される。
本発明による表面変性基材は、変性されていない基材
に、それに吸着されそして第１級アミノ窒素原子ならび
に第２級および／または第３アミノ窒素原子を含有する
重合体状陽イオン性表面活性剤と２個のアルデヒド基と
の間に１〜４個の炭素原子を有するジアルデヒドとのコ
ンプレツクスを与えること、そして前記コンプレツクス
に場合によりイオン結合によつて陰イオン性化合物およ
び場合により交互に追加の陽イオン性および陰イオン性
化合物を結合させてそれによつて基材表面を正または負
に荷電させることができることに特徴を有している。
本発明による前記変性基材は非荷電ならびに荷電出発基
材から得ることができる。しかし出発物質がすでに負の
荷電を有している場合には、本発明による表面変性され
た基材の具体例は変性されていない基材が第１級アミノ
窒素原子ならびに第２級および／または第３級アミノ窒
素原子を含有するそれに吸着せしめられた重合体陽イオ
ン性表面活性剤を有すること、および場合により前記表
面活性剤にイオン的に、好ましくは多糖体タイプ最も好
ましくはヘパリンである重合体状陰イオン化合物を結合
させたことを特徴とする基材でありうる。
最初の非変性基材がすでに電気的に荷電されている場合
の本発明の表面変性固体基材のその他の具体例は非変性
基材が第１級アミノ窒素ならびに第２級および／または
第３級アミノ窒素を含有するそれに吸着された重合体状
陽イオン性表面活性剤を有していること、前記第１級ア
ミノ基が構造的に関連した生物活性剤を有する物質の共
有結合に対して意図されている場合にはそのアミノ基を
有する表面は本質的に静電結合を避けるような結合性を
有していることに特徴を有する基材でありうる。
ポリイミンタイプの重合体状陽イオン性表面活性剤はそ
れ自体水保持性改善のためのセルロース処理に対して周
知の薬剤である。それにより達成される好ましい効果は
「ジヤツク・イン・ザ・ボツクス」効果として説明され
ているがこれはその分子に比較的圧縮された構造を与え
るアルカリ性pHにおいて重合体状陽イオン性表面活性剤
を吸着させることにより得られる。分子を膨張させるよ
うにpHを低下させた場合それは膨潤により封入される。
一般的に入手可能な剛性重合体物質への重合体状陽イオ
ン性表面活性剤の直接の吸着により達成できる荷電密度
および湿潤性に関する効果は、実際の実験から判断して
非常に不充分であることが証明されている。しかしなが
ら本発明によれば、予期せざることに、それらを前記ジ
アルデヒドと反応せしめた場合には、非常に改善された
表面活性剤特性が重合体状陽イオン性表面活性剤に与え
られることが発見された。その他の利点は重合体状陽イ
オン性表面活性剤がそれが重合体状陰イオン性化合物と
予期せざる強い静電結合を示しうるような性能を獲得す
ることである。
この現象の簡単な説明は以下のとおりであるが、本発明
は可能な反応機構に関するいかなる特定の理論にも制約
されないことを考慮されたい。重合体状陽イオン性表面
活性剤の変性は、その分子を更により少く荷電したもの
とするジアルデヒドへの結合に第１級アミノ基を関与さ
せることによつて基材表面との疎水性相互作用の強い上
昇を与える。同時に、重合体表面活性剤の三次元構造は
より剛性となるがこれは残存する第２級および第３級ア
ミノ基に対する多重静電結合によつて重合体状陰イオン
化合物の強い固定に対して好ましい条件を生成させる。
この荷電した基は以下に更に説明されるように次いで陰
イオン性物質例えばヘパリンまたはデキストランサルフ
エートとの静電カツプリングのために利用できる。従つ
て本発明によるそのような陰イオン性分子の結合は予期
せざる程強いものであることが示されている。この強い
結合または安定性は例えばこのコンプレツクスを９のpH
を有するバツフアー溶液中で培養した後でさえもこの陰
イオン性化合物をまだ検出しうるという事実によつて示
される。しかしながら逆に、この重合体状陽イオン性表
面活性剤をグルタルジアルデヒドで処理しなかつた場合
には、pH９ではそのようなコンプレツクスの瞬間的切断
が生ずる。以下に論じられるように、重合体状陰イオン
性化合物は、また重合体状陽イオン性表面活性剤が高い
負の表面荷電密度を有する表面に７以上のpHで吸着され
ている場合には吸着による多重静電結合によりこの重合
体状陽イオン性表面活性剤強く結合されうる。
本発明の好ましい具体例によれば、重合体状陽イオン性
表面活性剤は少くとも２個、そして好ましくは２個以上
の第１級アミノ基を各重合体分子中に含有している。従
つて好ましい重合体はポリアミンである。しかしながら
重合体分野における一般的命名法は主鎖中の多少とも支
配的な反復単位に関して重合体を命名するべきなのであ
るから、以下においては別の命名法が使用される。しか
しながら本発明において好ましい「ポリアミン」官能性
はその命名中で表現されるべきである。
ポリイミンおよびポリアミドは本発明による特に適当な
重合体状陽イオン性表面活性剤であり、この物質は突出
している第１級アミノ基とは別に重合体鎖中における優
勢単位としての第２級アミノ基を有している。しかしな
がらポリイミンの場合には周知のように鎖中にかなりの
比率の第３級アミノ基が存在している。一方勿論ポリア
ミドの場合には第２級アミノ基はアミド結合（-NCHO-）
として存在する。
特に好ましいタイプのポリイミンはポリアルキレンイミ
ン、特にポリエチレンイミンである。その他に重合体状
陽イオン性表面活性剤の一般に好ましい基は重合体鎖中
のイミノ窒素原子の間に１〜６個の炭素原子を有してい
る基である。
本発明による適当なジアルデヒドの例はコハク酸ジアル
デヒドおよびグルタルジアルデヒドである。この中でグ
ルタルジアルデヒドが特に好ましい。
重合体状陽イオン性表面活性剤およびジアルデヒドから
得られたコンプレツクスの初期の吸着は正の表面荷電を
与えることのできる基材を生ずる結果となる。そのよう
な単一層によつて所望の表面荷電密度が達成されない
か、逆の記号の荷電が要求されるかまたは化学的反応性
基が基材表面に要求される場合には最初に通常の陰イオ
ン性化合物そして次いでその他の陽イオン性および陰イ
オン性物質のイオン結合を多分交互につづける。
このタイプの化合物を使用した場合の工業的適用性なら
びに本発明により達成されるこれら化合物の優れた結合
性に関しては、陰イオン性化合物については特に、好ま
しくは多糖体タイプの重合体状陰イオン性化合物が本発
明の性能に対して価値がある。特に興味ある多糖体はヘ
パリン、デキストランサルフエート、ヒアルロン酸およ
び硫酸化ポリキシランである。
本発明による表面変性基材の好ましい具体例は重合体状
陰イオン化合物が重合体状陽イオン性表面活性剤とジア
ルデヒドとの吸着されたコンプレツクスにイオン的に結
合されている基材である。場合によりその他の重合体状
陰イオン性化合物の層を記載の重合体状陽イオン性表面
活性剤とジアルデヒドとのコンプレツクスを包含しうる
かまたは単に第１級アミノ窒素ならびに第２級およびま
たは第３級アミノ窒素を含有する重合体状陽イオン性表
面活性剤のみを包含しうる中間イオン結合陽イオン層に
よつて表面にイオン結合させることができる。前記態様
の非常に価値ある適用は、その重合体状陰イオン化合物
がヘパリンである場合である。ヘパリンは周知の抗凝固
剤でありそしてヘパリンの結合は以下の実施例中に一層
詳細に説明されている。
ヘパリンが重合体状陰イオン化合物として使用される場
合には、その第一義的な目的は勿論ヘパリンの場合にお
いて生成される負の荷電よりはむしろヘパリンの固有の
特性の利点を利用することである。しかしながらその主
目的が負に荷電した表面を生成させることである場合に
は、ヘパリン（分子量10,000ドルトン）よりも大なる分
子量を有する重合体状陰イオン性化合物を選ぶことが好
ましい。従つて、イオン性コンプレツクスの安定性は吸
着された陰イオン性化合物の分子量と共に増大する。デ
キストランサルフエートはそのような場合に特に好まし
い化合物である。その理由はこの化合物は高分子量物質
（分子量〜500,000ドルトン）として入手可能だからで
ある。
正に荷電した表面および／または化学的に反応性の第１
級アミノ基を有する表面が要求されている場合には、本
発明の好ましい具体例は、重合体状陽イオン性表面活性
剤とジアルデヒドとの吸着コンプレツクスに好ましくは
多糖体タイプのそして前記理由の故に好ましくはデキス
トランサルフエートである重合体状陰イオン化合物をイ
オン的に結合させ、そしてその上に重合体状陽イオン性
表面活性剤とジアルデヒドとの前記コンプレツクスまた
は単に第１級アミノ窒素ならびに第２級および／第３級
アミノ窒素を有する重合体状陽イオン性表面活性剤をイ
オン的に結合させることを意味している。すなわち、後
者の重合体状陽イオン性表面活性剤のみが使用される別
の例によれば、第１級アミノ基は第１級アミノ基と反応
性の適当な基への共有結合形成のために容易に利用され
うる。
本発明はまた基材表面上にイオン性荷電または反応性基
を導入することにより固体基材を表面変性させる方法に
関する。この方法の特性的性質は、重合体状陽イオン性
表面活性剤とジアルデヒドとからコンプレツクスが形成
され、そのコンプレツクスが基材表面に吸着されるよう
な条件下に第１級アミノ窒素ならびに第２級および／ま
たは第３級アミノ窒素を含有する重合体状陽イオン性表
面活性剤と２個のアルデヒド基の間に１〜４個の炭素原
子を含有するジアルデヒドとして基材を接触させるこ
と、そして表面のそれ以上の変性が要求される場合には
陰イオン性化合物を正の荷電を有する前記コンプレツク
スにイオン的に結合させること、そして場合により陽イ
オン性化合物および陰イオン性化合物を交互に使用して
イオン結合形成をつづけることである。
本発明の方法は非荷電ならびに荷電基材表面に対して適
用可能である。しかしながら実用的観点から最も一般的
状況は、表面変性を必要とする物質は不充分な含有荷電
密度を有しているということである。これは本発明の方
法を荷電していないかまたは弱く荷電した表面に対して
特に価値あるものとしている。
本発明のその他の重要な観点は、本来の表面がすでに電
気的に荷電している場合および重合体状陽イオン性表面
活性剤の吸着のpH変動が重合体状陰イオン性化合物のそ
の後での変性基材への吸着の間に形成されるコンプレツ
クスの特に第１級アミノ基との結合強度に及ぼす効果に
関するものである。
すなわち重合体状陰イオン性化合物は、重合体状陽イオ
ン性表面活性剤が７以下のpHで負に荷電した表面に吸着
されている場合には多重静電結合によつて強固に結合さ
れている。このことは、この効果が重合体状陽イオン性
表面活性剤をジアルデヒドで処理した場合に達成される
ものと同様であることを意味している。逆にそのような
強い結合は重合体状陽イオン性表面活性剤を８以下のpH
で負に荷電した表面に吸着させた場合には避けることが
できる。明らかに化学構造と密接に関連する生物学的活
性を有する物質例えばヘパリンの第１級アミノ基との共
有結合によるコンジユゲート形成のために基材を使用す
る場合には、多重静電相互作用に由来する強い固定を避
けることが本質的である。
従つて本発明の具体例によれば、この方法は７以下、好
ましくは３〜４の範囲のpHで基材を第１級アミノ窒素な
らびに第２級および／または第３級アミノ窒素を含有す
る重合体状陽イオン性表面活性剤と接触させること、そ
して場合により７以下、好ましくは２〜４の範囲内のpH
でそれに好ましくは多糖体タイプの重合体状陰イオン化
合物特にヘパリンをイオン的に結合させることを特徴と
している。
本発明のその他の観点によれば、基材を８以上、好まし
くは８〜10範囲内のpHで第１級アミノ窒素ならびに第２
級および／または第３級アミノ窒素を含有する重合体状
陽イオン性表面活性剤に接触させ、それによつて前記第
１級アミノ基が構造に関連する生物学的活性を有する物
質の共有結合のために意図されている場合には静電結合
が本質的に避けられるような結合性を有するアミノ基を
有する基材表面を生成させることを特徴とする方法が達
成される。
前記コンプレツクスの形成およびその基材表面への吸着
の条件に関しては、それらは好ましくは極性溶媒好まし
くは８以上のpHの水に溶解された重合体状陽イオン性表
面活性剤とジアルデヒドとを使用してまず基材との接触
を実施すること、そして次いで追加の表面変性が実施さ
れるべき場合には、極性溶媒好ましくは７以下のpHの水
に溶解された陰イオン性化合物をイオン的に結合させる
ことにより実施される。従つてジアルデヒドとの反応は
重合体状陽イオン性表面活性剤ととジアルデヒドとを別
々に極性溶媒に溶解させそして表面処理をまず一方の溶
液でそして次いで他方使用して実施することにより２段
階でかまたは重合体状陽イオン性表面活性剤を溶媒中で
ジアルデヒドと混合しそして得られた試薬を基材表面に
吸着させる１段階で実施させることができる。最初にあ
げた場合には、この表面処理は両段階とも８以上のpHで
実施され、その際後者の場合には２成分の混合は８以上
の前記pHで実施される。しかしながら以後の基材表面へ
の吸着は異つたpHで実施されうる。
８以上のpH値を選択する場合にはそれは好ましくは８〜
12、特に８〜10の範囲内、そして最も好ましくは約９の
値を選ぶことが好ましい。７以下のpH値としては好まし
くは１〜７、特に２〜４の範囲内そして最も好ましくは
約３の値を選ぶことが好ましい。
陰イオン性化合物を使用したその他の表面変性が実施さ
れない場合またはそれが後で実施されることになつてい
る場合には、重合体状陽イオン性表面活性剤とジアルデ
ヒドとによる処理は表面の極性溶媒すなわち通常は水に
よる表面洗浄によつて中断させることができる。これは
一般には表面が大約中性のpH値を獲得したことを意味す
る。後で正の荷電が要求される場合には、表面を酸性す
なわち７以下、好ましくは１〜７、特に２〜４、そして
最も好ましくは約３のpHを有する溶液で処理する。
本発明の方法に適用される最も好ましい重合体状陽イオ
ン性表面活性剤およびジアルデヒドならびに基材に関す
る観点に関しては、生成物すなわち表面変性基材に関し
てて前記されているものと同じことが適用可能である。
極性溶媒中での重合体状陽イオン性表面活性剤とジアル
デヒドとの処理に関しては、0.0001〜１重量％、好まし
くは0.0001〜0.005重量％の重合体状陽イオン性表面活
性剤濃度および0.01〜２重量％、好ましくは0.1〜１重
量％のジアルデヒド濃度を有する溶液を好ましくは使用
すべきである。
本発明の方法の更にその他の特に好ましい具体例によれ
ば、前記した陰イオン性化合物の溶液にNaClを加えて溶
液の極性を上昇させることである。これは前記の陰イオ
ン性化合物の再配向を更に一層効率よくする筈である。
NaClの添加は好ましくは0.01−１Ｍ、好ましくは約0.15
Ｍの最終濃度までとするべきである。
表面変性基材に関しては、好ましくは多糖体タイプの重
合体状陰イオン化合物が陰イオン性化合物として特に適
当であることは前記に述べられている。そしてこのこと
は勿論、本発明の方法に関してもまた真である。ヘパリ
ン、デキストランサルフエート、ヒアルロン酸および硫
酸化ポリキシランはこの場合においても最も適当な多糖
体である。
前記の記載から、本発明の方法の好ましい具体例は、好
ましくは多糖体タイプの重合体状陰イオン化合物を基材
表面に吸着された重合体状陽イオン性表面活性剤とジア
ルデヒドとのコンプレツクスにイオン的に結合させるこ
と、そして場合により重合体状陰イオン化合物のイオン
性結合形成を追加の層中で継続することを意味してい
る。従つてこの方法は負に荷電した表面を生成させる結
果となるが、これは時には第一義的目的でありうる。し
かしながら本具体例のその他の価値ある観点は、多糖体
としてのヘパリンの使用に関する。ヘパリンの固有の特
性はすでに前述した点に関して第一義的な重要性を有す
るものである。追加加の層中で引続いて重合体状陰イオ
ン性化合物のイオン結合を実施する場合にはこの結合は
重合体状陽イオン性表面活性剤とジアルデヒドとのコン
プレツクスによるかまたは前記開示の重合体状陽イオン
性表面活性剤のみの使用のどちらかにより達成されうる
ものである。
最後にあげた具体例の特に関心ある別の態様は重合体状
陽イオン性表面活性剤とジアルデヒドとの表面吸着コン
プレツクス上に高度に負の表面荷電密度を与える陰イオ
ン化合物例えばデキストランサルフエートをイオン結合
させ、そして次いで７以下、好ましくは３〜４の範囲内
のpHで重合体状陽イオン性表面活性剤のみをイオン結合
させ、次いで７以下、好ましく２〜４の範囲内pHで重合
体状陰イオン性化合物をイオン結合させることを包含し
ている。そうすることによつて、予期せざることに、重
合体状陽イオン性表面活性剤のみの結合は重合体状陰イ
オン性化合物との安定なイオン性コンプレツクスの形成
に対して利用することのできる正の荷電を有するマトリ
ツクスの形成を生ずることが発見された。すなわち例え
ばヘパリンをそのような条件下にに重合体状陽イオン性
表面活性剤に結合させた場合には、血漿に接触させた場
合でさえもヘパリンが強く結合した状態に留まつている
表面が得られる。この効果は重合体状陽イオン性表面活
性剤を弱く荷電した表面にかまたは７以上のpH値で吸着
させた場合に形成される不安定なコンプレツクスに比べ
た場合予期せざるものである。
本発明による方法の更にその他の具体例は重合体状陽イ
オン性表面活性剤とジアルデヒドとのコンプレツクスの
最初の吸着の後で好ましくは多糖体である陰イオン性化
合物例えばデキストランサルフエートを表面に結合させ
ること、そして前に定義の重合体状陽イオン性表面活性
剤のみを使用して追加のイオン結合形成を次いで実施す
ることを意味している。最後にあげた重合体状陽イオン
性表面活性剤のみのイオン結合は２〜10の範囲内のpHで
実施されうる。その一般原則は、第一義的目的が正の荷
電を有する表面の生成である場合にはこのpH範囲の下方
の値が選ばれ、他方その第一義的目的が正の荷電の導入
ではなく表面への反応性第１級アミノ基の結合である場
合にはアルカリ側の方のpH値が選ばれるということであ
る。
本発明をここに更に以下の非限定的実施例により説明す
る。これらの実施例に関しては％は特記されていない限
りは重量基準である。
例 １ 分枝ポリアミンであるポリミン（Polymin）SN （BASF
社製品）をイソプロパノール中での沈殿により精製しそ
してその沈殿を次いで水に再懸濁させそして残存量のイ
ソプロパノールを薄膜蒸発装置により蒸発させた。0.5
重量％の標準溶液が調製された。
内径1.8mm×長さ100cmのポリエチレンチユーブを次のよ
うに準備した。
Ａ pH9.0の0.5％ポリミンSN溶液で室温で１０分培養
（インキユベーシヨン）、次いで水洗した。
Ｂ 前記Ａの処理を行ない次いでボレートバツフアー
（pH9.0）中の0.5％グルタルアルデヒドにより室温で１
０分間処理し次いで水洗した。
Ｃ pH9.0の0.005％ポリミンSN溶液で室温で１０分培養
し次いで水洗した。
Ｄ 前記ＣによつてpH9.0のボレートバツフアー中の0.5
％グルタルアルデヒドで室温で10分間処理し次いで水洗
した。
Ｅ pH9.0のボレートバツフアー中の0.5％グルタルアル
デヒド溶液に撹拌しつつポリミンSNを加えて0.005％の
最終濃度とした。ポリエチレンチユーブをこのようにし
て製造された溶液と室温で１０分間培養し次いで水洗し
た。
ＡおよびＣ群からのチユーブは劣つた湿潤性を示し、一
方Ｂ、ＤおよびＥ群からのものは顕著に良好な湿潤性を
示した。
表面結合正荷電を検出するために、各群からのチユーブ
を次のようにして試験した。初めに各群からのチユーブ
をヘパリンの水溶液（20IU/ml、pH３）と培養し（55
℃、５分）、に次いで注意してチユーブを水洗した。次
いで表面結合へパリン量を半定量的に次の方法で分析し
た。
このアツセーはトロンビンはヘパリン（またはその他の
多糖体）に結合されているという事実に基く。その後で
表面結合トロンビン量をトロンビン特異基質Ｓ−2238
（カビ・ダイアグノスチカ社製品）との反応（加水分
解）により測定する。その反応速度は分光光度計で容易
に測定することができる。実際的観点から、このアツセ
ーは４５cmの試験チユーブを最初に５分間、４％アルブ
ミン溶液に20NIH単位／ml（NIH＝National Institute o
f Health）の最終濃度に溶解させた牛トロンビン0.5ml
と共に培養する。次いでこの表面を注意して食塩水で洗
い、そして残存量のトロンビンを製造業者により与えら
れている指示に従つてpH8.4のバツフアー溶液に溶解さ
せた基質Ｓ−22381mlと４５秒間培養することにより測
定する。
表面結合トロンビン量そして従つてまた有効ヘパリンの
量は反応した基質の割合に比例的となる。この値は吸収
単位（absorbance unit）で測定される。0.004吸収単位
／cm2以下の値は表面結合ヘパリンの不充分な結合能力
を示し、そして0.020吸収単位／cm2以上の値は表面結合
ヘパリンの充分に高い結合能力を示す。
次の結果が得られた。
Ａ群 0.001吸収単位／cm2 Ｂ〃 0.028 〃 Ｃ〃 0.000 〃 Ｄ〃 0.027 〃 Ｅ〃 0.027 〃 本例は所望の効果を与えるのは重合体状陽イオン性表面
活性剤とグルタルジアルデヒドとの組合せのみであるこ
とを示す。
例 ２ 次の陽イオン性表面活性剤が使用された。
1) ポリミンＰ （BASF社製品、直線状ポリエチレンア
ミン） 2) キメン（Kymene）557Ｈ （ハーキユレス・ケミス
カ社製品、ポリアミド） 3) ナルコ（Nalco）7134 （ナルコ・ケミカル社製
品、低分子量ポリアミン） 4) ナルコ8102 （ナルコ・ケミカル社製品、四級塩化
ポリアミン） 5) キメン435 （ハーキユレス・ケミスカ社製品、尿
素ホルムアルデヒド樹脂） 6) ポリミンSN （BASF社製品、分枝状ポリアミン） これら物質は例１におけるポリミンSNに対する記載と同
一の方法で精製された。４５cm長さおよび1.8mm内径の
ポリエチレンチユーブが試験に対しては使用された。
Ａ pH９の前記６種の重合体状陽イオン性表面活性剤の
各々の0.5重量％水溶液と共に室温で１０分間チユーブ
を培養した。
次いでこのチユーブを水洗し、その後でpH９のボレート
バツフアー中の0.5％グルタルアルデヒドによる室温１
０分の処理を実施例しその後で水洗した。
Ｂ pH９のボレートバツフアー中の0.5％グルタルジア
ルデヒド溶液を製造し、これに撹拌しつつ0.015％の最
終濃度まで前記陽イオン性表面活性剤の各々を加えた。
チユーブをこのようにして製造された各溶液と１０分間
室温で培培養した。最後にチユーブを水洗した。
Ａ群およびＢ群の各々からのチユーブを水湿潤性に関し
て検査したがこれは＋（劣る）〜＋＋＋（完全）の範囲
にあつた。A4、A5およびB4、B5以外のすべてのチユーブは
湿潤性を示した（表参照）。
表面結合正荷電の密度の定量のためすべてのチユーブを
ヘパリン中で培養し、その後で表面結合ヘパリン量を例
１記載により測定した。そのような試験の結果は次の表
に与えられている。
この試験は四級化ポリアミンは表面変性基材を製造する
ための反応剤としては作用しないことを示す。尿素ホル
ムアルデヒドの効果ははつきりしない。これら物質はグ
ルタルジアルデヒドとの反応に臨界的な第１級アミノ基
を有していない。すなわちこの試験は第１級および第２
級（および／または第３級）アミノ窒素の両方を含有す
る陽イオン性表面活性剤のみが表面変性作用反応剤とし
て働くことを示している。分枝程度は臨界的ではなく重
合体の分子量も臨界的ではない。
例 ３ 次の溶液が製造された。
Ａ pH９のポリアミンSNとグルタルアルデヒドとのコン
プレツクスを含有する溶液を例１Ｅにより製造した。
Ｂ 100mgのデキストランサルフエートを１の水に溶
解させた。塩化ナトリウム0.15Ｍの最終濃度に加えた。
pHを最終的に3.0に調整した。
次の材質のチユーブが使用された。
ポリエチレン PVC テフロン ポリスチレン ポリウレタン シリコーンゴム ステンレススチール ガラス 種々の材料を、最初にＡで室温で１０分処理し、そして
水性後更にＢで５５℃で１０分処理した。この工程をす
べての物質に対してもう一度くりかえしたがただしシリ
コーンに対するものにはこの一連の操作を４回反復し
た。
表面結合デキストランサルフエートの量は例１記載の方
法によつて表面に吸着させたトロンビン量アツセーする
ことにより測定された。次の結果が得られた。 材 料 吸収単位／cm2 ポリエチレン 0.035 ポリプロピレン 0.030 PVC 0.040 テフロン 0.020 ポリスチレン 0.050 ポリウレタン 0.020 シリコーンゴム 0.020 ステンレススチール 0.078 ガ ラ ス 0.070 この結果はすべての試験表面を開示の方法によつて変性
しうることを示している。
例 ４ 撹拌しつつポリミンSNをpH9.0のボレートバツフアー中
のグルタルジアルデヒドの0.5％溶液に0.005％最終濃度
になるように加えた。ポリエチレンチユーブをこの溶液
と５分間室温で培養し、次いで水洗した。次いでこのチ
ユーブを３群に分割した。
Ａ 10,000の平均分子量を有するデキストランサルフエ
ートの水溶液（0.5mg/ml、0.15Ｍ NaCl、pH３、60℃、
５分）で培養し次いで水洗した。
Ｂ 500,000の平均分子量を有するデキストランサルフ
エートの水溶液（0.5mg/ml、0.15Ｍ、NaCl、pH３、60
℃、５分）により培養し次いで水洗した。
Ｃ SP54（硫酸化ポリキシラン）の水溶液により培養し
（0.5mg/ml、0.15Ｍ、NaCl、pH３、60℃、５分）次いで
水洗した。
次いでこのチユーブを例１に従つてトロンビン吸着に関
して試験した。次の結果が得られた。
Ａ 0.027吸収単位／cm2 Ｂ 0.023 〃 Ｃ 0.026 〃 例 ５ ポリエチレンチユーブを次のようにして処理した。
Ａ ポリミンSNをpH9.0のボレートバツフアー中のグル
タルジアルデヒドの0.5％溶液に加えて0.005％最終濃度
とした。チユーブをこの溶液と室温で５分間培養し、こ
れを次いで水洗した。この段階の次にヘパリン水溶液で
培養し（20IU/ml、pH３、0.15Ｍ NaCl、60℃、５
分）、これを次いでまずpH9.0のボレートバツフアー
で、そして次いで水で洗つた。
Ｂ この群からのチユーブを正確にＡに従つて処理した
がしかしポリミン−グルタル溶液次いでヘパリン溶液を
含有する一連の段階を合計２回実施した。
次いでこのチユーブを例１に与えた記載に従つてトロン
ビン吸着に関して試験した。
次の結果が得られた。
Ａ 0.038吸収単位／cm2 Ｂ 0.039 〃 別個の試験において、ヘパリン表面を血小板接着に関し
て試験した。このチユーブに２０分間新鮮人クエン酸加
血液を循環させそして次いで標準的方法で食塩水で洗つ
た。最後にバツフアー溶液で接着血小板からATP（アデ
ノシントリホスフエート）を抽出しそしてそのATP量を
測定した。次の結果が得られた。
無処理ポリエチレン 193・10-11モルATP/cm2 Ａ群 818・10-11 〃 〃 Ｂ群 20・10-11 〃 〃 この結果は基材表面（ポリエチレン）が２回の一連の操
作に基く方法によつて完全に血小板反発性ヘパリン層に
より覆われることを示す。
例 ６ ポリエチレンチユーブを次のように処理した。
pH9.0のボレートバツフアー中のグルタルアルデヒドの
0.5％溶液にポリミンSNを加えて0.005％最終濃度とし
た。このチユーブをこの溶液と共に室温で５分間培養し
次いで水洗した。次いで高分子量デキストランサルフエ
ートの水溶液（平均分子量500,000、0.1mg/ml、pH３、
0.15Ｍ NaCl、50℃、５分）による培養を行ないそして
次いでこのチユーブを水洗した。記載の一連の方法をも
う一度くりかえした。次いでpH3.5のポリミンSNの0.05
％水溶液による５分間室温の処理を実施し次いで水洗し
た。最後にヒアルロン酸の水溶液による処理（0.1mg/m
l、pH３、0.15Ｍ NaCl、50℃、５分）を実施した。同
一の方法を正確にくりかえしたがただしヒアルロン酸の
代りにヘパリン（20IU/ml、pH３、0.15Ｍ NaCl、50
℃、５分）が使用された。次いでこのチユーブを２群に
分割した。この第１のものは水のみで洗浄しそして第２
のものは最初にpH9.0のバツフアー溶液で、そして次い
で多量の水で洗つた。
次いでこのチユーブを例１記載によりトロンビン摂取に
関して試験した。次の結果が得られた。
本例はヒアルロン酸およびヘパリンが表面に強く結合し
ていることを示す。
例 ７ ポリエチレンチユーブを次のように処理した。
pH9.0のボレートバツフアー中のグルタルアルデヒドの
0.5％溶液にポリミンSNを加えて0.005％最終濃度とし
た。このチユーブをこの溶液と共に室温で５分間培養し
次いで水洗した。次いで高分子量デキストランサルフエ
ートの水溶液（平均分子量500,000、0.1mg/ml、pH３、
0.15Ｍ NaCl、50℃、５分）による培養を行ないそして
次いでこのチユーブを水洗した。記載の一連の方法をも
う一度くりかえした。次いでpH９のポリミンSNの0.05％
水溶液による５分間室温の処理を実施し次いで水洗し
た。このようにして変性された基材にジアゾ化によつて
遊離の末端アルデヒド基を備えたヘパリンを使用してヘ
パリンを結合させた。それを行なわせるためにはチユー
ブを0.25mg/mlのジアゾ化ヘパリンおよび0.025mg/mlの
ナトリウムシアノボロハイドライド含有水溶液（pH3.
9、0.15Ｍ NaCl）で、５０℃で２時間培養した。注意
深い水洗によつてこの処理を停止させた。
このヘパリン処理チユーブを次いで例５の記載と同一の
方法で試験した。次の結果が得られた。
先行させた血漿露出なしの場合のトロンビン摂取は0.03
2吸収単位／cm2の結果であつた。
表面結合トロンビンの測定のためのこの方法はまた表面
の非血栓形成性試験にも適用することができる。この目
的のためには試験表面を最初に表面上の関連する蛋白吸
着物を確立させるために６０分間人クエン酸加血漿に露
出させる。この露出の後、試験物を２群に分割する。第
１群(I)は食塩水のみで洗うがしかし他方の群はまたフ
イブリノーケン除去血漿すなわちフイブリノーケンを除
去したそして従つて凝固物を形成しえない血漿）と共に
培養する。非血栓形成性表面が満足させるべき判定基準
は記載のようにして測定されるトロンビン摂取が第Ｉ群
においては少くとも0.020吸収単位／cm2の量であるべき
であり、そして第II群においては0.0020吸収単位／cm2
以下であるべきであるということである。次の結果が得
られた。
血小板吸着試験は次のとおりである。
無処理ポリエチレン 1750・10-11ミリモルATP/cm2 ヘパリン処理ポリエチレン 29・10-11 〃 〃 〃 本例はヘパリン処理表面が優れた非血栓形成性特性を有
していることを示す。
本例はまた前記のそして第１級アミノ基と反応する基に
共存結合的に結合させることのできる遊離第１級アミノ
基を有する基材を生成させる目的のための表面変性を包
含する一般法をも説明する。
この場合、ジアゾ化により分解されて遊離末端アルデヒ
ド基を有する物質フラグメントを生成させたヘパリンへ
の結合が行われる。次いでこのアルデヒド基を基材の第
１級アミノ基と反応させてシツフ塩基を生成させ、これ
を還元によつて第２級アミンに変換させる。
従つてカツプリングにより得られたコンジユゲートは、
多糖体の末端単位を形成し、そしてこの場合にはヘパリ
ンから誘導されそして基材に結合したアミノ基に１位に
おいて共有結合した１−デオキシ−2,5−アンヒドロマ
ンニトー残基よりなるコンジユゲートとして定義するこ
とができる。
ヘパリンのジアゾ化は好ましくは水溶液中で適当なジア
ゾ化剤例えばナイトライト例えば酸溶液中の亜硝酸ナト
リウムまたは亜硝酸ブチルにより実施される。このジア
ゾ化剤は一般にはNO+イオンを形成しうる試薬である。
アルデヒド基と基材のアミノとの間の反応は、３〜７の
pHの水中でかまたは同一pH範囲内で適当な有機溶媒例え
ばホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で実施す
ることができる。
最後に安定な第２級アミン形成のための還元に関して
は、それは適当な還元剤例えば好ましくはアルカリ金属
例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムのシアノボ
ロハイドライドにより実施される。
変性ヘパリンのアルデヒド基と基材のアミノ基との間の
反応は次の反応式により示される。
例 ８（参考例） ポリエチレンチユーブに過マンガン酸カリ（２ｇ／）
を含有する濃硫酸を満たし、そして２分間培養しそして
次いで注意して純水で洗つた。この処理はカルボキシル
基および硫酸基の導入により高度に負の表面荷電を与え
る結果となる。次いでこのチユーブに２種の処理によつ
て表面結合アミノ基を与える。
Ａ pH3.0のポリエチレンイミンの0.01％水溶液で室温
で５分培養し次いで水洗した。
Ｂ pH9.0のポリエチレンイミンの0.01％水溶液で室温
で５分培養し次いで水洗した。
このアミノ化表面を次いで次の２群によつてヘパリンで
処理した。
イオン結合 pH3.5の未変性ヘパリン（0.2mg/ml）およ
び塩化ナトリウム（0.15Ｍ）を含有する水溶液で５０℃
で２時間培養し次いで完全に水洗した。
共有結合 pH3.5の部分分解ヘパリン（0.2mg/ml）、ナ
トリウムシアノボロハイドライド（0.02mg/ml）および
塩化カリウム（0.15Ｍ）を含有する水溶液で５０℃で２
時間培養し次いで水洗した。
次いで例１によつてこのチユーブのトロンビン吸着能を
試験した。各群のチユーブの半分を試験の前にpH９を有
するポレートバツフアーで洗つた。次の結果が得られ
た。
この試験はヘパリンがタイプＡの表面に共有結合による
のみならずイオン結合によつても固く結合されているこ
とを示している。しかしＢ表面上ではイオン結合は非常
に弱く、従つてトロンビン露出の間にすでにヘパリンは
容易に洗去されてしまう。従つてヘパリンをこの表面に
強く結合させることができるのは共有結合によつてのみ
である。
次いで例７の記載に従つてトロンビンの吸着およびそれ
によるトロンビン阻害を測定することによつてチユーブ
の非血栓形成性を試験した。次の結果が得られた。
この試験は、吸着されたトロンビンが血漿露出によつて
阻害されないという事実の故に、Ａ表面へのヘパリンの
イオン結合および共有結合の両方が血栓形成性となるこ
とを示す。表面結合トロンビンの阻害に関して生物学的
活性を示すのは共有結合によつてＢ表面に結合したヘパ
リンのみである。
本例はヘパリンの成功的な不動化（このことはヘパリン
の生物学的活性の原因である活性配列が不動化されない
で血漿成分と自由に相互作用することを意味する）のた
めには適当な基材を選ぶのが臨界的重要性を有している
ことを明らかに説明している。

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】固体基材にコンプレックスを吸着させて成
    り、該コンプレックスは重合体状陽イオン性表面活性剤
    とジアルデヒドとのコンプレックスであり、該表面活性
    剤は第１級アミノ窒素ならびに第２級および／または第
    ３級アミノ窒素を含有し、そしてジアルデヒドは２個の
    アルデヒド基の間に１〜４個の炭素原子を有することを
    特徴とする、表面変性された固体基材。
  2. 【請求項２】重合体状陽イオン性表面活性剤が各重合体
    分子中に少くとも２個の第１級アミノ基を含有すること
    を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の表面変性さ
    れた基材。
  3. 【請求項３】重合体状陽イオン性表面活性剤がポリイミ
    ンまたはポリアミドであることを特徴とする、特許請求
    の範囲第２項記載の表面変性された基材。
  4. 【請求項４】ポリイミンがポリアルキレンイミンである
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第３項記載の表面変
    性された基材。
  5. 【請求項５】重合体状陽イオン性表面活性剤が重合体分
    子中のアミノ窒素原子の間に１〜６個の炭素原子を有す
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の表面
    変性された基材。
  6. 【請求項６】ポリアルキレンイミンがポリエチレンイミ
    ンであることを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載
    の表面変性された基材。
  7. 【請求項７】ジアルデヒドがグルタルジアルデヒドであ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜６項のいず
    れかに記載の表面変性された基材。
  8. 【請求項８】基材がステンレススチール、ガラスまた
    は、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコーンゴム、
    ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレンおよびポリ
    オレフインから選ばれた重合体物質であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の表
    面変性された基材。
  9. 【請求項９】基材がポリエチレンであることを特徴とす
    る、特許請求の範囲第８項記載の表面変性された基材。
  10. 【請求項１０】固体基材表面にイオン荷電を導入するこ
    とによって固体基材を表面変性するにあたり、基材を第
    １級アミノ窒素ならびに第２級および／または第３級ア
    ミノ窒素を含有する重合体状陽イオン性表面活性剤およ
    び２個のアルデヒド基の間に１〜４個の炭素原子を有す
    るジアルデヒドに、重合体状陽イオン性表面活性剤とジ
    アルデヒドとの間にコンプレックスが形成されそしてこ
    れが基材表面に吸着されるような条件下に接触させるこ
    とを特徴とする、固体基材の表面変性方法。
  11. 【請求項１１】基材との第一の接触を、８以上のpH値
    で、極性溶媒中に別々にかまたは一緒に溶解させた重合
    体状陽イオン性表面活性剤とジアルデヒドとを使用して
    実施すること、この処理を別個の溶液を使用して２段階
    でかまたは混合物を使用して１段階で実施すること、そ
    して次いで極性溶媒での洗浄操作を実施することを特徴
    とする、特許請求の範囲第10項記載の方法。
  12. 【請求項１２】８以上のpH値として８〜12の範囲内の値
    を選ぶことを特徴とする、特許請求の範囲第11項記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】重合体状陽イオン性表面活性剤が各重合
    体分子中に少くとも２個の第１級アミノ基を含有するこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第10項記載の方法。
  14. 【請求項１４】重合体状陽イオン性表面活性剤がポリイ
    ミンおよびポリアミドからなる群から選ばれることを特
    徴とする、特許請求の範囲第13項記載の方法。
  15. 【請求項１５】重合体状陽イオン性表面活性剤がポリア
    ルキレンイミンであることを特徴とする、特許請求の範
    囲第10または11項記載の方法。
  16. 【請求項１６】重合体状陽イオン性表面活性剤が重合体
    分子中のアミノ窒素原子の間に１〜６個の炭素原子を含
    有することを特徴とする、特許請求の範囲第10項記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】重合体状陽イオン性表面活性剤がポリエ
    チレンイミンであることを特徴とする、特許請求の範囲
    第10または11項記載の方法。
  18. 【請求項１８】ジアルデヒドがグルタルジアルデヒドで
    あることを特徴とする、特許請求の範囲第10または11項
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】基材がステンレススチール、ガラス、ま
    たはポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコーンゴム、
    ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレンおよびポリ
    オレフインから選ばれた重合体物質であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第10または11項記載の方法。
  20. 【請求項２０】基材がポリエチレンであることを特徴と
    する、特許請求の範囲第19項記載の方法。
  21. 【請求項２１】重合体状陽イオン性表面活性剤に関する
    溶液の濃度が0.0001〜１重量％であり、そしてジアルデ
    ヒドに関するそれが0.01〜２重量％であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第11項記載の方法。
  22. 【請求項２２】極性溶媒を７以下のpHに調整することを
    特徴とする、特許請求の範囲第11項記載の方法。
  23. 【請求項２３】pHが１〜７の範囲内であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第22項記載の方法。
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