JP4195726B2 - 非凝血塊形成性ポリマーおよび抗凝血塊形成性ポリマー - Google Patents

Description

発明の概要
本発明は、非凝血塊形成性（ＮＯＮ−ＴＨ）の性質、同様に抗凝血塊形成性（ＡＮＴＩ−ＯＨ）の性質を有するポリマーの合成に関する。そのようなポリマーは便利に次のように表すことができる：

本明細書に用いられているような、この種の図式において、示された側鎖または基は、ポリマーの主鎖に沿ってあらゆる順序およびあらゆる相対割合において存在することができる。
タイプ１のポリマーにおいて、非凝血塊形成性（ＮＯＮ−ＴＨ）成分は、非イオン性親水性ドメイン（domains）、イオン性ドメイン、双性イオン性ドメイン、またはそれらドメインの組み合わせから成っている。本発明による新規なタイプ１のポリマーにおいては、そのような非凝血塊形成性成分は、重合性スルホネート、重合性スルフェート、重合性Ｎ−スルフェート（また、スルファメートとして知られている）、重合性双性イオン性化合物、および重合性ポリエチレングリコールから選ばれるが、それらに限定されない。本発明者が抗凝血塊形成性成分なしにタイプ１のポリマーを合成し、種々の医療用装置に被覆したときに、本発明者は、９０％より多く減少した血液細胞およびタンパク質の付着を見出した。白血球、血小板および補体の極めて減少した（＞９５％）活性化が観察された。このタイプの合成ポリマーは非凝血塊形成性ポリマーとして記載することができる。
前述したようなタイプ１の非凝血塊形成性ポリマーを重合性ヘパリンと合成し、タイプ２のポリマーを得た。驚くべきことには、ヘパリンの活性はタイプ２のポリマーの中に保持され、そのようなポリマーは、医療用装置上に被覆したときに、トロンビン−抗トロンビン複合体の濃度を減少させる追加の性質を有していた。ヘパリンを非凝血塊形成性ポリマーの中へ含ませた物は、抗凝血塊形成性の性質を追加して示す新規なポリマーを提供した。
本発明の他の面は、非凝血塊形成性および抗凝血塊形成性のポリマーを医療用装置上に被覆する方法である。
発明の背景
臨床業務において人工物質を血液と連続して接触させ使用する関心は増大している。これらの物質から造られた医療用装置は、ある種の適用において、有害であると証されている生物学的応答を刺激することなしに、特定の期間、苛酷な生物学的環境において機能することが要求されている。それ故、そのような装置は、ある特定の適用および期間、生物学的環境によって許容されることが必要である。すなわち、生物学的に許容可能であることが必要である。生物学的許容能の改良は、人工物質から製造された医療用装置のためには大いに望ましい。そのような物質には、通常、塩化ポリビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ステンレス鋼、シリコーン、およびそれらの類似物が含まれる。人工表面と血液の接触に対する生物学的応答は、血栓の形成へと導く血小板および血液の活性化と共に、タンパク質、血小板および血液細胞の付着からの異なった寄与の見地から考えることができる。
人工表面を血栓形成の誘発から防ぐために、すなわち、生物学的に許容できる表面を形成するために、多くの研究が行われた。そのような研究には、天然、親水性、疎水性、双性イオン性および電荷（アニオン性およびカチオン性）のあるポリマーを使用することが含まれている。これらのタイプのポリマーは、非凝血塊形成性であり、成功は限定され、従って適用は限定された。また、ヘパリンによる人工物質の表面の変性（すなわち、抗凝血塊形成性表面の形成）は、加工しにくいことが証された。凝血塊の形成は減少されたが、しかし、依然として、血小板の活性化および血液細胞の活性化は優勢であった。同様に、ある種の人工表面は、タンパク質、血小板および血液細胞の付着に抵抗性があるが、依然として、血液成分を活性化させた。
非凝血塊形成性であろうと、または抗凝血塊形成性であろうと、各表面は、所望される生物学的に許容できる性質のそれ自体のプロフィールを有しているが、ある種の物質は、所望の性質の十分なスペクトルを有していない。
いくつかの既知のやり方の追加の欠点には、（ｉ）これらの物質を造るのに使用する手順が複雑である、（ii）これらの物質を医療用装置に適用する方法が入念である、そして（iii）これらの方法は、微少量でさえ極めて毒性である試薬を利用する、がある。
適当な生物学的に許容できる物質を見出す問題に対する新規なやり方において、本発明者は、新規な非凝血塊形成性ポリマーを合成し、また、重合性抗凝血塊形成性化合物を結合させることにより、例えば重合性ヘパリンにより、非凝血塊形成性ポリマーを変性した。ポリマー成分の非凝血塊形成性が優勢であると同時に、ヘパリンの活性が維持されることが見出された。他の既知の生物学的に活性な抗凝血塊形成性化合物には、ヒルジン、ワルファリンおよびヒアルロン酸が含まれ、重合性ヘパリンと同じ方法で使用することができる。
発明
本発明の１つの態様により、側基（pendant groups）を有するモノマーを重合することによって得られる、そのような基を有するポリマー主鎖（polymer backbone）を含み、前記ポリマーは、
（ａ）スルフェート基を有するモノマー、
（ｂ）スルホネート基を有するモノマー、
（ｃ）スルファメート基を有するモノマー、および
（ｄ）ポリオキシアルキレンエーテル基を有するモノマー
から選ばれた少なくとも３種の異なったクラスのモノマーを重合することによって得られることを特徴とする、前記ポリマーが提供される。
本発明の他の態様により、側基を有するモノマーを重合することによって得られる、そのような基を有するポリマー主鎖を含み、前記ポリマーは、
（ａ）スルフェート基を有するモノマー、
（ｂ）スルホネート基を有するモノマー、
（ｃ）スルファメート基を有するモノマー、
（ｄ）ポリオキシアルキレンエーテル基を有するモノマー、および
（ｅ）双性イオン性基を有するモノマー
から選ばれた少なくとも３種の異なったクラスのモノマーを重合することによって得られることを特徴とする、前記ポリマーが提供される。
本発明の更に他の態様により、医療装置上に前述のポリマーの被覆を形成する方法であって、アミンポリマーの溶液を架橋剤と反応させることによりゲル化していない部分ポリマーを生成し、前記部分ポリマーで溶液塗布することにより医療装置を活性化し、そしてその結果得られた活性化された医療装置上にポリマーを付着させることによる、前記のポリマーの被覆の形成方法が提供される。
また、本発明により、前述したポリマーを含む被覆用物質が提供される。
本発明についてのあらゆる論理または説明によって束縛されることは欲しないが、非凝血塊形成性表面は、血液と人工表面との接触における最初の出来事について重要な影響力を有している。この出来事はほとんど瞬間的に起こり、タンパク質の吸着からなっている。続いて起こる出来事は、血液と吸着されたタンパク質の相互作用により主として決められる。人工表面の性質によりタンパク質の結合の方法および広がりが決められる。
疎水性表面においては、結合はタンパク質との疎水性相互作用によって起こり、これは、吸着されたタンパク質の配座の変化を生じさせ、タンパク質の相互作用の部位を暴露し、その結果として更にタンパク質の吸着を引き起こす。これら出来事の次の続きは、血小板の吸着／活性化および白血球の吸着／活性化を促進させるのに著しい影響力を有している。これらの出来事の結果は、血栓の形成である。
親水性表面上のタンパク質の吸着は、疎水性表面上よりも、更に容易かつ急速に可逆性である。可逆性の範囲は、平衡状態における化学結合の性質によって決められる。可逆性の高い状態においては、タンパク質の吸着は一般的に行われない。そして、結果的には、血小板および白血球の吸着／活性化は防止される。それ故、血栓の形成は避けられる。
このタイプの親水性表面は非凝血塊形成性であると考えられ、この点において、本発明者は、同じポリマーの主鎖の中に、スルホネート基、スルフェート基、Ｎ−スルフェート基（スルファメート基）または双性イオン性基、およびポリエチレングリコール単位またはグリコールエーテル単位を包含する、ただしこれらに限定されない、親水性基の少なくとも３種の異なったタイプを有する新規な人工の親水性ポリマーを見出した。
本発明の１つの態様においては、非凝血塊形成性ポリマーは、ラジカル重合により、好ましくは、ポリマー主鎖を形成するための反応性炭素−炭素二重結合を有するモノマーであって、かつスルホネート、スルフェート、Ｎ−スルフェート（スルファメート）、双性イオン、およびポリエチレングリコールの単位を含有する、ただしこれらに限定されない、前記モノマー成分（これらのモノマー成分は同じポリマー組成物の中に含まれる）のラジカル重合によって得られる。そのようなモノマーは３つのグループに分けることができる。
第１のグループは、スルホネート、スルフェートおよびＮ−スルフェートのアクリレートまたはメタクリレートから誘導されたモノマーに基づいている：
（１）ＣＨ₂＝ＣＲ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ₁−Ｒ₂−Ｙ₁−Ｘ₁
{式中、
Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキレン、フェニレン、アルキレン構造の中に１〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキレンまたはポリオキシアルキレン構造〔ＣＨ₂−ＣＨＲ₁−Ｏ〕_n（式中、Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃であり、そしてｎは２〜５０である）であり；
Ｚ₁は、エステル結合を得るための酸素（−Ｏ−）またはアミド結合を得るための第二アミン（−ＮＨ−）であり；
Ｙ₁は、（−Ｏ−）または（−ＮＨ−）または不存在であり；そして
Ｘ₁は、許容できる均衡を保ったカチオンと一緒のスルホネート（−ＳＯ₃ ^-）である}。
第２のグループは、スルホネート、スルフェートおよびＮ−スルフェートのビニル、アリルまたはメチルアリルから誘導されたモノマーに基づいている：
（２）ＣＨ₂＝ＣＲ₁−Ｒ₂−Ｙ₁−Ｘ₁
{式中、
Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキレン、フェニレン、アルキレン構造の中に１〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキレンまたはポリオキシアルキレン構造〔ＣＨ₂−ＣＨＲ₁−Ｏ〕_n（式中、Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃であり、そしてｎは２〜５０である）であり；
Ｙ₁は、（−Ｏ−）または（−ＮＨ−）または不存在であり；そして
Ｘ₁は、許容できる釣り合いを保ったカチオンと一緒のスルホネート（−ＳＯ₃ ^-）である}。
モノマー（１）および（２）の両グループにおいて、
Ｙ₁が（−Ｏ−）であるときは、モノマーはスルフェート基で停止され；
Ｙ₁が（−ＮＨ−）であるときは、モノマーはＮ−スルフェート基で停止され；
Ｒ₂およびＹ₁が存在しないときは、モノマーはスルホネート基で停止され；
Ｒ₂がホリオキシアルキレンであり、そしてＹ₁が存在しないときは、モノマーはスルフェート基で停止される。
モノマーの第３のグループは、ポリオキシアルキレングリコールまたはグリコールエーテルのアクリレートまたはメタクリレートから誘導される：
（３）ＣＨ₂＝ＣＲ₃−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−〔ＣＨ₂−ＣＨＲ₄−Ｏ〕_n−Ｒ₇
（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、同じかまたは異なっており、そしてそれぞれＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ₇は、Ｈまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、であり、そしてｎは、２〜５０の整数である）。
スルホネート基を結合するモノマーの例には、２−スルホエチル メタクリレート、２−スルホエチル アクリレート、３−スルホプロピル メタクリレート、３−スルホプロピル アクリレート、ビニルスルホネート、アリル スルホネート、メチル アリル スルホネート、ｐ−スチレン スルホネート、２−アクリルアミド−メチルプロパンスルホネート、３−スルホプロピル エトキシ メタクリレート、３−スルホプロピル エトキシ アクリレート、３−スルホプロピル ポリオキシアルキレン メタクリレート、３−スルホプロピル ポリオキシアルキレン アクリレート：の塩が包含されるが、それらに限定されない。
同様に、スルフェート基で停止されるモノマーの例には、２−スルファトエチル メタクリレート、２−スルファトエチル アクリレート、３−スルファトプロピル メタクリレート、３−スルファトプロピル アクリレート、４−スルファトブチル メタクリレート、４−スルファトブチル アクリレート、アリル スルフェート、メチル アリル スルフェート、３−ブタン−１−スルフェート、３−ブタン−２−スルフェート、２−メチル−２−プロペン−１−スルフェート、２−メチル−３−ブテン−１−スルフェート、３−メチル−３−ブテン−１−スルフェート、２−スルファトエチル メタクリルアミド、２−スルファトエチル アクリルアミド、３−スルファトプロピル メタクリルアミド、３−スルファトプロピル アクリルアミド、４−スルファトブチル メタクリルアミド、４−スルファトブチル アクリルアミド、スルファト ポリオキシアルキレン メタクリルアミド、スルファト ポリオキシアルキレン アクリレート：の塩が包含されるが、それらに限定されない。
Ｎ−スルフェート（スルファメート）含有モノマーの例には、２−スルファマトエチル メタクリレート、２−スルファマトエチル アクリレート、３−スルファマトプロピル メタクリレート、３−スルファマトプロピル アクリレート、４−スルファマトブチル メタクリレート、４−スルファマトブチル アクリレート、アリル スルファメート、メチル アリル スルファメート、２−スルファマトエチル メタクリルアミド、２−スルファマトエチル アクリルアミド、３−スルファマトプロピル メタクリルアミド、３−スルファマトプロピル アクリルアミド、４−スルファマトブチル メタクリルアミド、４−スルファマトブチル アクリルアミド、スルファマト ポリオキシアルキレン メタクリレート、スルファマト ポリオキシアルキレン アクリレート：の塩が包含されるが、それらに限定されない。
前述で列挙したポリマーを包含する本発明によるポリマーを生成するのに使用する塩は、許容性、特に生理的に許容性のある釣り合いを保ったカチオン、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム）カチオン、またはアンモニウムまたは置換アンモニウムカチオンである。水素カチオンは、通常、好ましい使用のために過度に酸性であるポリマーを提供する。
非凝血塊形成性ポリマーの他の例には、双性イオン性モノマーが前述の配合の中に含まれているポリマーが包含される。例えば、非凝血塊形成性ポリマーは、ポリマー主鎖の不可欠の部分として、どんな双性イオン性モノマーでも含むことができる。また、双性イオン性モノマーは、非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性のポリマーの中に含ませてもよい。そのような双性イオン性モノマーには、２−（メタクリロリルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウム） エチル ホスフェート内部塩およびジメチル （２−メタクリロリルエチル）−〔１−（２−スルホプロピル）〕 アンモニウム ベタイン内部塩が包含されるが、それらに限定されない。
広範囲のモノマー組成物を非凝血塊形成性ポリマーの形成において利用することができる。そのようなポリマーには、３〜４種の異なったモノマー成分を含ませてもよく、またそれらに限定されない。ターポリマー（３種の異なったモノマー）およびテトラポリマー（４種の異なったモノマー）は、最終のポリマー組成物の中に、少なくとも１種のスルフェートモノマーのタイプ、少なくとも１種のスルホネートモノマーのタイプ、少なくとも１種のスルファメートモノマーのタイプ、および少なくとも１種のポリオキシアルキレンモノマーのタイプのそれぞれ３種または４種から配合される。従って、このポリマー組成物は、次のように図式的に表すことができ、各モノマータイプの出現する相対回数および順序は変えることができる（ランダムのコーポリマーである）。各例において、示されたアニオンは、前述したような許容できるカチオンにより均衡が保たれている。

前述の共重合したモノマー組成物は、タイプ１として前述で現わされた非凝血塊形成性（ＮＯＮ−ＴＨ）ポリマーの例である。
本発明の他の面においては、非凝血塊形成性成分が、同じポリマー主鎖の中に重合性ヘパリンのような重合性抗凝血塊形成性成分を伴っていることであり、そしてその対生物活性形態における前記抗凝血塊形成性成分は、前述のポリマーの主鎖の不可欠の部分によって保持されている。
ヘパリンのメタクリル化によるヘパリンの官能化は知られている〔エイ シー エス シンポジューム シーリス ７７；カルボヒドロキシレート スルフェート、１９７８（ＡＣＳ Symposium Series ７７；Carbohydrate Sulphates，１９７８）〕。次いで、他のモノマーとの既知の重合は、（本明細書に言及された種類の）非凝血塊形成性成分を含まない抗凝血塊形成性だけを生じた。
従って、本発明におけるこの面は、同じ重合体主鎖上に非凝血塊形成性成分および抗凝血塊形成性成分を含有するポリマーを提供する。好ましい非凝血塊形成性成分は、炭素−炭素の二重結合を有する重合性ヘパリンから成る抗凝血塊形成性成分と一緒に、スルフェート、スルファメート、スルホネート、双性イオン性およびポリオキシアルキレングリコールおよびグリコールエーテルを含んでいる。本質的に、ヘパリン部分によって所持される炭素−炭素の二重結合は、遊離基法によって重合可能であり、例として、ビニル、アリル、メチルアリル、アクリレートまたはメタクリレートがある。重合性の炭素−炭素二重結合を含有する成分に結合したヘパリンは、以後、ヘパリンモノマーと称される。ヘパリンが、ヒルジン、ワルファリンまたはヒアルロン酸によって置換された相応するモノマーは、同様の方法により使用することができる。
好ましいヘパリンモノマーは、ヘパリンが、エステル結合またはカーボネート結合を介してポリオキシアルキレン メタクリレートまたはポリオキシアルキレン アクリレートに結合しているモノマーである。エステル結合またはカーボネート結合は、ヒドロキシルを末端基とするポリオキシアルキレン メタクリレートまたはアクリレートをカルボニルジイミダゾールで活性化し、活性化されたイミダゾールカーボネートを形成し、次いでヘパリン分子のカルボキシル基にカップリングしてエステル結合を生成させ、またはヘパリン分子のヒドロキシル基にカップリングしてカーボネート結合を生成させるいずれかによって形成される。ポリオキシアルキレン メタクリレートまたはアクリレート基をヘパリンに結合するこの手段は、所望の生物学的性質を有するヘパリンの重合を可能にすることである。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用するＷＯ９１／１６９３２に記載された他のカップリング技術は、ヘパリンのスルフェート基上に出現する結合を生じ、スルホンアミド結合と称される。このカップリング手順は貧弱な生物学的性質を生じる。なぜなら、これらＮ−スルフェート基およびスルフェート基は抗トロンビンの結合のために重要であるからである。
好ましいヘパリンモノマーには次の式が含まれる：
（１）ヘパリンにエステル結合を有する：
ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘパリン
（２）ヘパリンにカーボネート結合を有する：
ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘパリン
両方の一般式において、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっており、それぞれ、ＨまたはＣＨ₃であり；そしてｎは、０〜４９の整数である。
特に好ましいヘパリンモノマーは、ポリエチレンオキサイド単位（すなわち、Ｒ₂はＨである）から誘導されたモノマーである。
前述のヘパリンモノマー（１）および（２）は新規であり、本発明の他の面であり、そしてヒドロキシル基を末端基とするポリオキシアルキレンをカルボニルジイミダゾール〔Ｉ_m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉ_m〕と反応させて活性化されたイミダゾイルカーボネートを生成させ：
ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉ_m
（式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびｎは、前述の意味を有する）、次いで、活性化されたイミダゾイルカーボネートを、重炭酸塩緩衝液を使用する塩基性のpH条件下で、室温において、ヘパリンにカップリングすることにより造ることができる。
ヘパリンモノマーを、スルフェート、スルファメート、スルホネートおよびポリオキシアルキレンの前述のモノマーと重合させて、非凝血塊形成性および抗凝血塊形成性の両方の性質を有するポリマーが製造される。このポリマー組成物は、異なったタイプのモノマー成分の４〜５種を含むことができる。それゆえ、テトラポリマー（４種の異なったモノマーのタイプ）およびペンタポリマー（５種の異なったモノマーのタイプ）は、最終のポリマー組成物の中に、少なくとも１種のヘパリンモノマータイプと一緒に、少なくとも１種のスルフェートモノマータイプ、少なくとも１種のスルホネートモノマータイプ、少なくとも１種のスルファメートモノマータイプ、および少なくとも１種のポリオキシアルキレンモノマータイプの、それぞれ、３種または４種から配合される。従って、このポリマー組成物は、次のように図式的に表わすことができ、各モノマータイプの出現する相対回数および順序は変えることができる。各例において、示されたアニオンは、前述したアニオンのように、許容できるカチオンによって均衡が保たれる。

重合は、過硫酸カリウムのような水溶性開始剤を使用する従来の溶液重合によって行い、溶液からガス抜きをした後、窒素のような不活性ガス下で実施する。重合のための反応温度は、室温または高い温度であるが、ヘパリンの生物学的活性に影響を与えないことを条件とする。好ましい重合温度は１５℃と９０℃の間の温度であり、一般的には７５℃の重合温度が適当である。ポリマーは、沈殿、濾過洗浄および透析のような従来の手段によって精製することができる。
本発明による前述の非凝血塊形成性ポリマーまたは非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマーは、血液と接触する適用に使用するための医療用装置上の被覆剤として適用することができる。この点において、本発明の他の面は、ポリエチレンイミンまたは他の第一または第二アミノ含有ポリマーを、それらが、医療用装置と非凝血塊形成性ポリマーまたは非凝血塊形成性ポリマー／抗凝血塊形成性ポリマーとの間の安定な結合を形成する範囲に改質することである。
ヘパリンのための定着ポイントとして改質されていないポリエチレンイミンの使用は知られている（ＥＰ ０１２４６７６）。これらの方法においては、医療用装置はポリエチレンイミンの結合を起こさせるために化学的の前処理を必要とする。更に、良好な被覆を確保するために、かつ結合の安定性を強化するために、装置上に多層を付着させる。これらは不利益であり、性能および被覆方法についてきびしい影響を与える。結合したヘパリンは外部ポリエチレンイミン層上にグラフトされ、この場合に表面の被覆は制限される。ポリエチレンイミンに対する主として優先的なヘパリンのイオン結合がある。そのような例においては、ヘパリンは表面から解離される。この被覆は、ポリエチレンイミンが有効に結合されるのを確保するために、繰返し工程を必要とする。これは、工程が複雑に増加するのを強要し、その結果高コストを招くことになる。
前述の不利益を克服するために、本発明者は、どんな前処理もなしに医療用装置に結合することができ、かつただ１つの工程で実施することができる、ポリエチレンイミンを包含する第一または第二アミンポリマーを改質するための方法を工夫した。これは、アミンポリマーの分子量を増加させることにより、ただしポリマーがゲル化しないで溶液として残る限定された範囲に増加させることにより、達成される。これは、例えば、アミンを架橋することにより、例えば、アルキレンジイソシアネートのような架橋剤で処理することにより、および／またはアルキレンイソシアネートで処理することにより、達成することができる。前述のイソシアネート架橋剤は、アミノ基と非常に早く反応するが、アミノ基と反応する他の架橋剤を使用してもよい。これらには、二酸、塩化二酸、および環状酸無水物（cyclic anhydride）または二酸無水物（di-anhydride）が包含されるが、それらに限定されない。一般的には、架橋剤の活性基の間には、４〜１６個の炭素原子がある。この方法においてアミンポリマーの疎水性の性質を増加させることにより、適当な医療用装置に結合することを可能にし、非凝血塊形成性ポリマーまたは非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマーの結合を充分に可能にする。それ故、ポリマーの被覆方法は、多工程と対照的に、本質的に２工程によって達成される。
ポリマーをポリエチレンイミンの下塗りに結合させることは、非凝血塊性／抗凝血塊性ポリマーのためのモノマー供給物中にアクロレインを添入し、ポリマー主鎖にアルデヒド基を与えることにより強化することができる。また、これらの生成物は新規である。アルデヒド基は、変性されたポリエチレンイミン上のアミノ基と反応し、安定な共有結合の生成を減少させるシッフ塩基（Schiff’s base）を生成することを可能にする。
別法として、非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマーをイオン性の相互作用により変性されたポリエチレンイミンに結合してもよい。
本発明は、次の実施例によって例示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するように意図されてはいない。実施例において、濃度は、重量／容量の百分率、すなわち、溶液の１００mLにつきｇ重量として表現されている。
次の実施例において同定されるポリマー製造物の構造は、それらのＦＴＩＲスペクトルにおけるある種のピークの存在によって確認することができる。これらのピークには次のものが含まれる：
カーボネート １７４５．７cm^-1
メタクリレート ８７０cm^-1および９７０cm^-1
カルボン酸（ナトリウム塩またはエステル） １６０９．８cm^-1
カルボヒドレート ヒドロキシル ３５００cm^-1
エステル中のＣ−Ｏ−Ｃ結合 １２５０cm^-1
実施例１〜５：非凝血塊形成性ポリマーの生成
実施例１
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、９．０ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％水溶液、４５ｇ）およびビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１３ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例２
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、７．７ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタリクレート（２５％水溶液、４０．８ｇ）および２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、２２．４ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例３
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、８．６ｇ）、２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、４５．２ｇ）およびビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１４．４ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、ＭＷ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例４
２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、１６．０ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％水溶液、５９．６ｇ）およびビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１８．４ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例５
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、９．３ｇ）、２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、１７．６ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％水溶液、２６．４ｇ）およびビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１２．８ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示できる。

実施例６：活性化されたイミダゾイル カーボネートの生成
ヒドロキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＰＥＧ、ｎ＝７、１．０ｇ）を、無水ジクロロメタン中のカルボニルジイミダゾール（Ｉ_m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉ_m；０．５ｇ）に滴下しながら加え、活性化されたイミダゾイルカーボネートを生成した。
ＣＨ₂＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−〔Ｏ−ＣＨ₂−−ＣＨ₂−〕₇−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉ_m
この溶液を、反応を完成させるために３時間攪拌し、そしてジクロロメタンを回転蒸発器により除いた。
実施例７：ヘパリンモノマーの生成
ヘパリン〔注射可能級（injectable grade）５．０ｇ〕を水の３０mlに溶解した。次いで、このヘパリン溶液を実施例６で生成された活性化されたイミダゾイルカーボネートに加えた。この溶液のpHを重炭酸カリウムを使用して８．５〜９．０に調節し、その溶液を２４時間攪拌し、ヘパリンモノマーを生成した。次いで、その溶液をＨＣｌでpH７に調節した。
実施例８〜１２：非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマーの生成
実施例８
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、９．０ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％水溶液、４５ｇ）、ビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１３ｇ）および実施例７で生成したヘパリンモノマー（５ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例９
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、７．７ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％水溶液、４０．８ｇ）、２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、２２．４ｇ）および実施例７で生成したヘパリンモノマー（５ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を５分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例１０
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、８．６ｇ）、２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、４５．２ｇ）、ビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１４．４ｇ）および実施例７で生成したヘパリンモノマー（５ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例１１
２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、１６．０ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％水溶液、５９．６ｇ）、ビニル スルホン酸ナトリウム（２５％水溶液、１８．４ｇ）および実施例７で生成したヘパリンモノマー（５％）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例１２
メトキシ ポリエチレングリコール メタクリレート（ＭＰＥＧ ＭＥＴＨ．，ｎ＝１３、９．３ｇ）、２−スルファマトエチル メタクリルアミド（２５％水溶液、１７．６ｇ）、アンモニウム スルファトエチル メタクリレート（２５％、２６．４ｇ）、ビニル スルホン酸ナトリウム塩（２５％水溶液、１２．８ｇ）および実施例７で生成したヘパリンモノマー（５ｇ）を２５０mlコニカルフラスコに加えた。フラスコの内容物を３０分間ガス抜きし、次いで窒素で泡立て、次いで７５℃に加熱した。過硫酸カリウム（１００mg）を水（１５ml）に溶解し、そしてフラスコに加えて重合を開始した。反応を１５分間続け、その後非常に粘性のある溶液を得た。フラスコ内容物を冷水（１００ml）を含むビーカー中に注入することにより反応を停止した。その結果得られたポリマーを、１２，０００〜１４，０００、Ｍ．Ｗ．，において切断された酢酸セルロース膜中で水の１０ｌに対して透析した。ポリマーを除き、１５０mlに濃縮し、そして５℃において貯えた。ポリマー組成物のアニオン性部分は次のように例示することができる。

実施例１３および１４：ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）の変性
ＰＥＩは、ＢＡＳＦにより水の５０％溶液として適用した。適当な分子量は２０，０００である。
実施例１３
ＰＥＩ（１４０ｇ）をイソプロパノールの１ｌに溶解した。ヘキサメチレンジイソシアネート（２．８ｇ）をアセトンの５０mlに溶解した。ジイソシアネート溶液をＰＥＩ溶液に滴下しながら加えた。次いで、最終溶液を回転蒸発してイソプロパノール（５００ml）を除いた。
実施例１４
ＰＥＩ（１４０ｇ）をイソプロパノールの５００mlに溶解した。ヘキサメチレン ジイソシアネート（１．４ｇ）をアセトンの５０mlに溶解した。ジイソシアネート溶液をＰＥＩ溶液に滴下しながら加えた。次いで、ｎ−ブチルイソシアネート（アセトン中の２．０ｇ）の溶液を、得られた溶液に滴下しながら加えた。
実施例１５および１６：被覆用溶液の生成
アクロレインの５モル％を、非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマーを生成するモノマー供給物に加える。これは、変性されたポリエチレンイミンに化学結合するのを可能にする。
実施例１５
実施例１３において造った変性ポリエチレンイミンを希釈し、０．２３％の最終組成物を得た。溶液のpHは９．５〜１０の範囲である。医療用装置の試料、一般的には、管（tubing）、コネクター、およびそれらの類似物を、溶液中において１０分間インキュベート（incubate）し、次いで蒸留水で水洗する。典型的には、管は、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンまたはシリコーンによって造られ、そしてコネクターは、ポリカーボネートまたはポリ塩化ビニルによって造られる。
実施例１６
非凝血塊形成性ポリマーまたは非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマーを前述の実施例のようにして造り、そして水で希釈し、０．０８％（ｗ／ｖ）の最終ポリマー濃度を得た。溶液のpHを四ホウ酸ナトリウムで８．５に調節した。実施例１５に記載したように、試料を変性したポリエチレンイミン中でインキュベートした後、その試料を非凝血塊形成性ポリマーまたは非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマー中で１０分間インキュベートした。次いで、試料を洗い、ヘモコンパティビリティ（haemocompatibility）を試験した。
実施例１（非凝血塊形成性ポリマー）および実施例８（非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマー）からのポリマーのヘモコンパティビリティを評価した。これらの結果は、両タイプのポリマーにおいて、実施例１（非凝血塊形成性ポリマー）および実施例８（非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマー）は、医療用装置上に被覆したとき、血液細胞およびタンパク質の沈着は９０％より多く減少し、そしてまた、白血球、血小板および補体の活性化について（９５％）活性化を大いに減少したことを示した。実施例８の生成物（非凝血塊形成性／抗凝血塊形成性ポリマー）で被覆された医療用装置は、トロンビン−抗トロンビン錯体の濃度を減少させる追加の性質を示した。

Claims (21)

1. 炭素−炭素二重結合およびそのような基を有するモノマーを重合することによって得られる、側基を有するポリマー主鎖を含む付加共重合ポリマーであって、前記共重合ポリマーが、
   

   

   あらゆる順序において、Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であって、モノマー毎に異なっていてもよく、そして各［NON-TH］は、前記モノマーの１つの残基を表し、さらに前記モノマーは、
   （ａ）スルフェート基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、
   （ｂ）スルホネート基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、
   （ｃ）スルファメート基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、および
   （ｄ）ポリオキシアルキレンエーテル基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、
   から選ばれた少なくとも３種の異なったクラスのモノマーであり、
   従って[NON-TH]は、各々の場合において、スルフェート基、スルホネート基、スルファメート基またはポリオキシアルキレンエーテル基を含むことになる）によって表されることを特徴とする、前記ポリマー。
2. 炭素−炭素二重結合およびそのような基を有するモノマーを重合することによって得られる、側基を有するポリマー主鎖を含む付加共重合ポリマーであって、前記共重合ポリマーが、
   

   

   あらゆる順序において、Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であって、モノマー毎に異なっていてもよく、そして各[NON-TH]は、前記モノマーの１つの残基を表し、さらに前記モノマーは、
   （ａ）スルフェート基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、
   （ｂ）スルホネート基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、
   （ｃ）スルファメート基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、
   （ｄ）ポリオキシアルキレンエーテル基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー、および
   （ｅ）双性イオン性基を有するＣＨ₂＝ＣＲ₁−モノマー
   から選ばれた少なくとも３種の異なったクラスのモノマーであり、
   従って[NON-TH]は、各々の場合において、スルフェート基、スルホネート基、スルファメート基、ポリオキシアルキレンエーテル基または双性イオン性基を含むことになる）
   によって表されることを特徴とする、前記ポリマー。
3. クラス（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の中の前記モノマーは、式：
   ＣＨ₂＝ＣＲ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ₁−Ｒ₂−Ｙ₁−Ｘ₁
   ｛式中
   Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であり；
   Ｒ₂は、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキレン、フェニレン、アルキレン構造の中に１〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキレンまたはポリオキシアルキレン構造〔ＣＨ₂−ＣＨＲ₁−Ｏ〕_n−ＣＨ₂−ＣＨＲ₁（式中、Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であり、そしてｎは、１〜４９である）であり；
   Ｚ₁は、エステル結合を得るための酸素（−Ｏ−）またはアミド結合を得るための第二アミン（−ＮＨ−）であり；
   Ｙ₁は、（−Ｏ−）または（−ＮＨ−）または不存在であり；そして
   Ｘ₁は、許容できる均衡を保ったカチオンと一緒のスルホネート
   （−ＳＯ₃ ^-）である｝
   を有することを特徴とする、請求の範囲１または２によるポリマー。
4. クラス（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の中の前記モノマーは、式：
   ＣＨ₂＝ＣＲ₁−Ｒ₂−Ｙ₁−Ｘ₁
   ｛式中、
   Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であり；
   Ｒ₂は、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキレン、フェニレン、アルキレン構造の中に１〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキレンまたはポリオキシアルキレン構造〔ＣＨ₂−ＣＨＲ₁−Ｏ〕_n−ＣＨ₂−ＣＨＲ₁（式中、Ｒ₁は、ＨまたはＣＨ₃であり、そしてｎは、１〜４９である）、または不存在であり；
   Ｙ₁は、（−Ｏ−）または（−ＮＨ−）または不存在であり；そして
   Ｘ₁は、許容できる均衡を保ったカチオンと一緒のスルホネート
   （−ＳＯ₃ ^-）である｝
   を有することを特徴とする、請求の範囲１または２によるポリマー。
5. スルフェート基を含有するモノマーが、２−スルファトエチル メタクリレート、２−スルファトエチル アクリレート、３−スルファトプロピル メタクリレート、３−スルファトプロピル アクリレート、４−スルファトブチル メタクリレート、４−スルファトブチル アクリレート、アリル スルフェート、メチル アリル スルフェート、３−ブテン−１−スルフェート、３−ブテン−２−スルフェート、２−メチル−２−プロペン−１−スルフェート、２−メチル−３−ブテン−１−スルフェート、３−メチル−３−ブテン−１−スルフェート、２−スルファトエチル メタクリルアミド、２−スルファトエチル アクリルアミド、３−スルファトプロピル メタクリルアミド、３−スルファトプロピル アクリルアミド、４−スルファトブチル メタクリルアミド、４−スルファトブチル アクリルアミド、スルファト ポリオキシアルキレン メタクリレート、およびスルファト ポリオキシアルキレン アクリレート、の塩から選ばれることを特徴とする、請求の範囲１〜４のいずれか１項によるポリマー。
6. スルホネート基を含有するモノマーが、２−スルホエチル メタクリレート、２−スルホエチル アクリレート、３−スルホプロピル メタクリレート、３−スルホプロピル アクリレート、ビニル スルホネート、アリル スルホネート、メチル アリル スルホネート、ｐ−スチレン スルホネート、２−アクリルアミド−メチルプロパンスルホネート、３−スルホプロピル エトキシ メタクリレート、３−スルホプロピル エトキシ アクリレート、３−スルホプロピル ポリオキシアルキレン メタクリレート、および３−スルホプロピル ポリオキシアルキレン アクリレート、の塩から選ばれることを特徴とする、請求の範囲１〜５のいずれか１項によるポリマー。
7. スルファメート基を含有するモノマーが、２−スルファマトエチル メタクリレート、２−スルファマトエチル アクリレート、３−スルファマトプロピル メタクリレート、３−スルファマトプロピル アクリレート、４−スルファマトブチル メタクリレート、４−スルファマトブチル アクリレート、アリル スルファメート、メチル アリル スルファメート、２−スルファマトエチル メタクリルアミド、２−スルファマトエチル アクリルアミド、３−スルファマトプロピル メタクリルアミド、３−スルファマトプロピル アクリルアミド、４−スルファマトブチル メタクリルアミド、４−スルファマトブチル アクリルアミド、スルファマト ポリオキシアルキレン メタクリレート、およびスルファマト ポリオキシアルキレン アクリレート、の塩から選ばれることを特徴とする、請求の範囲１〜６のいずれか１項によるポリマー。
8. クラス（ｄ）の中の前記モノマーが、式：
   ＣＨ₂＝ＣＲ₃−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−〔ＣＨ₂−ＣＨＲ₄−Ｏ〕_n−Ｒ₇
   （式中、Ｒ₃およびＲ₄は、同じかまたは異なっており、それぞれＨまたはＣＨ₃であり；Ｒ₇は、Ｈまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてｎは、２〜５０である）を有することを特徴とする、請求の範囲１〜６のいずれか１項によるポリマー。
9. 炭素−炭素二重結合およびそのような基を有するモノマーを重合することによって得られる、側基を有するポリマー主鎖を含む請求の範囲１〜８のいずれか１項による付加共重合ポリマーであって、
   

   

   [ANTI-TH]を有する前記繰返し単位は、炭素−炭素二重結合を有する重合性部分に結合したヘパリンを有するモノマー単位から誘導される）
   で表される、前記ポリマー。
10. 炭素−炭素二重結合およびそのような基を有するモノマーを重合することによって得られる、側基を有するポリマー主鎖を含む請求の範囲１〜８のいずれか１項による付加共重合ポリマーであって、
    

    

    [ANTI-TH]を有する前記繰返し単位は、炭素−炭素二重結合を有する重合性部分に結合したヒルジン、ワルファリンまたはヒアルロン酸を有するモノマー単位から誘導される）
    で表される、前記ポリマー。
11. ヘパリンモノマー単位が、ビニル、アリル、メタリル、アクリレートまたはメタクリレート基を含むことを特徴とする、請求の範囲９によるポリマー。
12. ヘパリンモノマーが、式：
    ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘパリン
    または
    ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘパリン
    （式中、Ｒ₅およびＲ₆は、同じかまたは異なっており、それぞれＨまたはＣＨ₃であり；そしてｎは、０〜４９である）
    を有することを特徴とする、請求の範囲９または１１によるポリマー。
13. 前記ポリマーが、アクロレインから誘導された追加のモノマー単位を含有していることを特徴とする、請求の範囲１〜１２のいずか１項によるポリマー。
14. 請求の範囲１〜１３のいずか１項によるポリマーの被覆を有する、医療用装置。
15. アミンポリマーの溶液を架橋剤と反応させることによりゲル化していない部分ポリマーを形成し、医療用装置を前記部分ポリマーを用いる溶液塗布により活性化し、そしてその結果得られる活性化された医療用装置上にポリマーを析出させることを特徴とする、医療用装置上に請求の範囲１〜１３のいずれか１項によるポリマーの被覆を形成する方法。
16. アミンポリマーがポリエチレンイミンであることを特徴とする、請求の範囲１５による方法。
17. 架橋剤が脂肪族モノイソシアネートまたはジイソシアネートであることを特徴とする、請求の範囲１５および１６のいずれか１項による方法。
18. 式：
    ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘパリン
    または
    ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘパリン
    （Ｒ₅、Ｒ₆およびｎは、請求の範囲１２において定義した意味を有する）
    を有する、ヘパリンモノマー。
19. 式：
    ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−ＯＨ
    のヒドロキシルを末端基とする化合物を、カルボニルジイミダゾールと反応させ、式：
    ＣＨ₂＝ＣＲ₅−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〔Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−〕_n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉ_m
    （式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびｎは、請求の範囲１８において定義した意味を有する）の活性化されたイミダゾイルカルボネートを生成させ、そして活性化されたイミダゾイルカーボネートを、塩基性pHにおいてヘパリンと結合させることを特徴とする、請求の範囲１８によるヘパリンモノマーの生成方法。
20. 請求の範囲１〜１３のいずれか１項によるポリマーを含んでいる、被覆性物質。
21. 被覆性物質を医療用装置の表面上に使用のため適用することを特徴とする、請求の範囲２０による、被覆性物質。