ES2241641T3 - Nuevos sistemas polimericos biocompatibles portadores de triflusal o htb. - Google Patents
Nuevos sistemas polimericos biocompatibles portadores de triflusal o htb.Info
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Abstract
Se describen nuevos sistemas poliméricos biocompatibles portadores de triflusal o HTB resultantes de la polimerización de un monómero A de tipo acrílico o vinílico portador de triflusal o HTB, en el que el triflusal o el HTB se hallan unidos al resto de la molécula de dicho monómero a través de un enlace covalente hidrolizable in vivo, y opcionalmente de un segundo monómero B polimerizable. Estos nuevos sistemas poliméricos son útiles como recubrimiento de biomateriales sintéticos.
Description
Nuevos sistemas poliméricos biocompatibles
portadores de triflusal o HTB.
La presente invención se refiere a una nueva
serie de sistemas poliméricos biocompatibles, y más concretamente a
una nueva serie de sistemas poliméricos biocompatibles portadores de
triflusal o HTB. La invención se refiere también a un procedimiento
para su preparación, así como a sus aplicaciones, especialmente como
recubrimiento de prótesis y otros dispositivos que vayan a estar en
contacto con la sangre durante su uso.
La aplicación de materiales sintéticos en el
campo de la cirugía cardiovascular y especialmente en la
reconstrucción del sistema vascular ha constituido uno de los
grandes avances en este campo. Los materiales utilizados no sólo
deben presentar propiedades físicoquímicas adecuadas como
flexibilidad, estabilidad hidrolítica y resistencia a la fatiga,
sino que es imprescindible que posean una buena biocompatibilidad
sanguínea o hemocompatibilidad. El contacto de los dispositivos
protésicos con el flujo sanguíneo conduce al depósito de proteinas
plasmáticas sobre la superficie del material y a la activación de la
cascada de la coagulación, lo que genera una superficie
trombogénica.
No existe aún un material que pueda considerarse
en sentido estricto como no trombogénico, aunque existen algunos
materiales que se utilizan con éxito en la fabricación de prótesis
vasculares de gran diámetro (> 6 mm). Así, por ejemplo, en las
últimas décadas se vienen utilizando injertos vasculares sintéticos
comercializados basados principalmente en mallas tejidas con fibras
de poliéster (Dacron®), poliamida (Nylon®) o politetrafluoroetileno
(PTFE, Teflon®) así como sistemas de PTFE poroso y expandido
(Goretex®). Si bien este tipo de prótesis funciona relativamente
bien cuando sustituyen a vasos de diámetro grande, cuando se trata
de sustituir vasos de pequeño o mediano calibre el índice de
fracasos a corto o medio plazo es bastante elevado como consecuencia
de la aparición de trombosis. Sigue siendo necesario, pues, mejorar
los materiales utilizados hasta la fecha para este tipo de
aplicaciones.
El triflusal, cuyo nombre químico es el ácido
2-acetiloxi-4-trifluorometilbenzoico,
es un inhibidor de la agregación plaquetaria comercializado para el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Su principal
metabolito, conocido por las siglas HTB y de nombre químico el ácido
2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico,
posee también una notable actividad como antiagregante plaquetario.
Ambos compuestos se hallan descritos en la patente US 4,096,252.
La presente invención proporciona una nueva serie
de derivados poliméricos biocompatibles portadores de triflusal o
HTB que, aplicados como recubrimiento de la superfície de prótesis y
otros dispositivos que están en contacto con la sangre durante su
uso, mejoran las propiedades trombogénicas de los mismos.
La presente invención se refiere a un compuesto
polimérico de fórmula general relativa I
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A representa un residuo de un monómero
polimerizable de tipo acrílico o vinílico portador de triflusal o
HTB, donde el triflusal o el HTB se hallan unidos al resto de la
molécula del monómero a través de un enlace covalente hidrolizable
in vivo;
B representa un residuo de un segundo monómero
polimerizable;
m y n representan las fracciones molares de los
monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1 y
siendo m siempre distinto de 0;
y donde la distribución de las unidades A y B en
el polímero es al azar.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto polimérico de fórmula I
que comprende la polimerización radical de un monómero A y
opcionalmente un segundo monómero B en las proporciones molares m y
n, respectivamente, en presencia de un iniciador de la
polimerización, en un disolvente adecuado.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos poliméricos de la presente invención son útiles para
recubrir la superfície de materiales sintéticos o de origen no
biológico (a los cuales nos referiremos a lo largo de la presente
descripción de forma conjunta como materiales no biológicos) que
vayan a estar en contacto con la sangre durante su uso. Debido a que
los polímeros de la presente invención son portadores de triflusal o
HTB, compuestos con una notable actividad antiagregante, los cuales
se van liberando gradualmente a través de la hidrólisis del enlace
covalente que los une al resto del sistema polimérico, la aplicación
de los polímeros de la presente invención sobre la superficie de
dichos materiales no biológicos mejora las propiedades trombogénicas
de los mismos. Los compuestos poliméricos de la presente invención
pueden ser utilizados en principio para recubrir cualquier artículo
o dispositivo que tenga una superfície que vaya a estar en contacto
con la sangre durante su uso, y muy especialmente para recubrir
prótesis vasculares, particularmente las de pequeño o mediano
calibre, así como válvulas cardíacas artificiales y "stents" o
muelles vasculares de aplicación en procesos de
arteriosclerosis.
Es por ello que la presente invención también se
refiere al uso de un compuesto polimérico de fórmula I como
recubrimiento de materiales no biológicos, y especialmente como
recubrimiento de prótesis vasculares, válvulas cardíacas
artificiales y stents.
La invención también se refiere al uso del
triflusal o el HTB en la preparación de compuestos poliméricos
biocompatibles para el recubrimiento de materiales no biológicos,
especialmente de prótesis vasculares, válvulas cardíacas
artificiales y stents.
La presente invención también se refiere a los
dispositivos o artículos que comprenden una superfície de un
material no biológico que vaya a estar en contacto con la sangre
durante su uso recubiertos con un polímero portador de triflusal o
HTB de fórmula I, y especialmente a las prótesis vasculares,
válvulas cardíacas artificiales y stents recubiertos con un polímero
portador de triflusal o HTB de fórmula I.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para preparar dichos dispositivos o artículos que
comprende recubrir el dispositivo o artículo deseado con un polímero
portador de triflusal o HTB de fórmula I.
En los compuestos poliméricos de la presente
invención el triflusal o el HTB se encuentran unidos al resto del
sistema polimérico a través de enlaces covalentes hidrolizables.
Como se ha mencionado más arriba, a través de la hidrólisis de estos
enlaces covalentes se va liberando gradualmente el triflusal o el
HTB. Es por ello que los compuestos poliméricos de la presente
invención pueden ser utilizados también como un sistema de
liberación controlada de triflusal o HTB y podrían por tanto ser
útiles para el tratamiento o prevención de todas aquellas
enfermedades para las cuales el triflusal o el HTB estén indicados.
Por ello, la presente invención también se refiere al uso de un
compuesto polimérico de fórmula I como sistema de liberación
controlada de triflusal o HTB, de utilidad en el campo terapéutico.
Asimismo, la invención también se refiere al uso de un compuesto
polimérico de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de las enfermedades para las cuales el
triflusal o el HTB están indicados y muy especialmente para el
tratamiento o prevención de enfermedades tromboembólicas. La
invención también se refiere a una composición farmacéutica que
comprende un compuesto polimérico de fórmula I y uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones se
pueden preparar siguiendo procedimientos convencionales, bien
conocidos por los entendidos en la materia.
A lo largo de la presente descripción y
especialmente en la fórmula I, se entiende por residuo de un
monómero polimerizable, ya sea acrílico, vinílico u de otro tipo, el
residuo resultante de la polimerización del correspondiente
monómero. Así, a título de ejemplo, si el monómero polimerizable
correspondiente a B es N,N-dimetilacrilamida, en la
fórmula I B representa de hecho el residuo una vez polimerizado de
dicho monómero, tal como se muestra a continuación:
Excepto que se especifique otra cosa, se
utilizará la nomenclatura A y B a lo largo de la presente
descripción para referirse indistintamente al monómero polimerizable
o al correspondiente residuo ya polimerizado dentro del polímero de
fórmula I.
En la fórmula I, A representa un residuo de
cualquier monómero polimerizable de tipo acrílico o vinílico que sea
portador de triflusal o HTB. Por "portador de triflusal o HTB"
se entiende que el monómero comprende una molécula de triflusal o
HTB unida al resto de tipo acrílico o vinílico a través de un enlace
covalente que sea hidrolizable in vivo, es decir en
condiciones fisiológicas. Un grupo preferido de monómeros portadores
de triflusal o HTB para la preparación de los polímeros de fórmula I
son aquellos que responden a la fórmula II:
donde:
R_{1} representa hidrógeno ó
C_{1-4} alquilo;
R_{2} representa -COCH_{3} ó hidrógeno;
X representa -(CH_{2}CH_{2}O)_{p}-;
y
p representa un número entero de 1 a 100.
Dentro de los compuestos de fórmula II son
especialmente preferidos aquellos compuestos donde R_{1}
representa metilo y p representa 1.
Estos monómeros portadores de triflusal o HTB,
útiles para preparar los polímeros de fórmula I, son nuevos y
representan un aspecto adicional de la presente invención.
En cuanto a B, éste representa un residuo de un
segundo monómero polimerizable, de modo que cuando B está presente
en un compuesto polimérico de fórmula I (es decir, cuando n es
distinto de 0) el compuesto resultante es un copolímero, mientras
que cuando B está ausente (es decir, cuando n es 0) el compuesto
resultante es un homopolímero. Ejemplos de posibles significados
para B incluyen entre otros el metacrilato de
2-hidroxietilo, el metacrilato de metilo, acrilato
de metilo, N-vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido
metacrílico, acrilamida, N,N-dimetilacrilamida,
acetato de vinilo y ácido
2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico.
Asimismo, el monómero B puede ser también otro monómero
polimerizable portador de triflusal o HTB.
Aunque la presente invención cubre todos los
compuestos arriba descritos, un grupo preferido de compuestos de la
presente invención son aquellos compuestos poliméricos de fórmula I
donde el enlace covalente hidrolizable a través del cual se halla
unido el triflusal o el HTB es de tipo éster carboxílico.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula I donde n representa 0.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula I donde n es distinto de 0.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I
son aquellos compuestos poliméricos que corresponden a la fórmula
relativa Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} representa hidrógeno ó
C_{1-4} alquilo;
R_{2} representa -COCH_{3} ó hidrógeno;
X representa
-(CH_{2}CH_{2}O)_{p}-;
p representa un número entero de 1 a 100; y
B, m y n tienen el significado descrito
anteriormente.
Un grupo especialmente preferido de compuestos de
la presente invención son aquellos compuestos de fórmula Ia donde
R_{1} representa metilo y p representa 1.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
son aquellos compuestos de fórmula Ia donde R_{1} representa
metilo; p representa 1 y n representa 0.
Otro grupo particularmente preferido de
compuestos son aquellos compuestos de fórmula Ia donde R_{1}
representa metilo; p representa 1 y n es distinto de 0. Dentro de
este grupo de compuestos, son preferidos aquellos compuestos donde B
representa un residuo de metacrilato de
2-hidroxietilo, metacrilato de metilo, acrilato de
metilo, N-vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido
metacrílico, acrilamida, N,N-dimetilacrilamida,
acetato de vinilo y ácido
2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico,
y son aún más preferidos aquellos compuestos donde B representa un
residuo de N,N-dimetilacrilamida o de ácido
2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico.
El peso molecular de los compuestos poliméricos
de la presente invención puede variar dentro de un amplio margen,
siendo preferidos para la aplicación como recubrimiento de
materiales no biológicos aquellos compuestos poliméricos de fórmula
I con un peso molecular medio entre 10000 y 100000 Daltons.
Los compuestos poliméricos de fórmula I se pueden
preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos de
polimerización radical. Por ejemplo, se pueden preparar mediante
polimerización en solución del monómero o monómeros deseados en el
seno de un disolvente adecuado en presencia de un iniciador de la
polimerización. Dicha polimerización debe llevarse a cabo en
ausencia de oxígeno.
Como iniciador puede utilizarse cualquiera de los
compuestos descritos en la literatura para tales fines, por ejemplo,
peróxido de benzoílo, peróxido de lauroílo, peróxido de cumilo,
perbenzoato de butilo, 2,2'-azobisisobutironitrilo
(AIBN) ó ácido 2,2'-azobisisopentanoico, siendo
preferidos el peróxido de benzoílo y el
2,2'-azobisisobutironitrilo. La cantidad de
iniciador a utilizar dependerá del peso molecular deseado, y podrá
ser fácilmente determinada por un entendido en la materia.
El disolvente empleado para llevar a cabo la
polimerización puede variar en función de la naturaleza de los
monómeros utilizados; un entendido en la materia podrá fácilmente
determinar el disolvente más adecuado para cada caso. De todos
modos, como ejemplos de disolventes adecuados se pueden citar el
dioxano, dimetilformamida, isopropanol, mezclas de dioxano/agua,
cloroformo, dimetilsulfóxido, acetona, mezclas de acetona/dioxano y
mezclas de acetona/agua, siendo preferido el uso de disolventes
polares como dimetilformamida o de disolventes solvatantes como el
dioxano o mezclas dioxano/agua ricas en dioxano.
La temperatura de la reacción dependerá del
iniciador utilizado, siendo además un factor también determinante en
el peso molecular del sistema polimérico resultante, como será bien
conocido por los entendidos en la materia; en general, una
temperatura en el rango de 50 a 70ºC será adecuada.
El tiempo de polimerización requerido no es
demasiado largo, dada la naturaleza de las reacciones de
polimerización radical y su condición de reacciones de adición en
cadena; en general hemos encontrado que tiempos de polimerización de
6 a 24 horas son suficientes para alcanzar conversiones de monómeros
a sistemas poliméricos elevadas, aunque en algunos casos puedan ser
necesarios tiempos más largos de polimerización.
Los polímeros de fórmula I se aíslan finalmente
por métodos convencionales, por ejemplo mediante precipitación en un
disolvente adecuado tal como por ejemplo etanol, metanol,
isopropanol, hexano, heptano ó éter dietílico. En general, es
recomendable utilizar una relación de precipitante/disolución
elevada, es decir de al menos 10 veces el volumen de precipitante
con respecto al volumen de la disolución, para asegurar una buena
precipitación.
Los monómeros de tipo acrílico o vinílico
portadores de triflusal o HTB se pueden preparar en general mediante
formación del enlace covalente entre un derivado acrílico o vinílico
adecuado y el triflusal o HTB, o un derivado reactivo de los mismos,
siguiendo procedimientos análogos a los descritos en la literatura
para la formación de dicho tipo de enlaces covalentes.
Procedimientos para preparar el triflusal o el
HTB se hallan descritos en la patente americana antes citada (US
4,096,252).
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos poliméricos de la presente invención pueden ser empleados
para el recubrimiento de materiales no biológicos tales como
prótesis, stents y similares, mejorando las propiedades
trombogénicas de los mismos. Los recubrimientos se pueden preparar
en general mediante inmersión de la superfície a recubrir en una
disolución diluida, por ejemplo de un 1-2% p/v, del
polímero deseado en un disolvente adecuado tal como por ejemplo
dimetilformamida, etanol, mezclas agua/etanol o mezclas
dioxano/etanol.
La Figura 1 muestra el esquema de síntesis del
monómero portador de triflusal descrito en el ejemplo 1;
La Figura 2 muestra el esquema de síntesis del
polímero descrito en el ejemplo 2;
La Figura 3 muestra el espectro de RMN de ^{1}H
(3A) y de ^{13}C (3B) del polímero del ejemplo 2;
La Figura 4 muestra el esquema de síntesis de un
copolímero poli[THEMA-co-DMA]
descrito en el ejemplo 3;
La Figura 5 muestra el espectro de RMN de ^{1}H
(5A) y de ^{13}C (5B) del polímero 3A descrito en el ejemplo
3;
La Figura 6 muestra el espectro de RMN de ^{1}H
del polímero 3B descrito en el ejemplo 3;
La Figura 7 muestra el espectro de RMN de ^{1}H
del polímero 3C descrito en el ejemplo 3;
La Figura 8 muestra el espectro de RMN de ^{1}H
del polímero 3D descrito en el ejemplo 3;
La Figura 9 muestra el esquema de síntesis de un
copolímero
poli[THEMA-co-AMPS] descrito
en el ejemplo 4;
La Figura 10 muestra el espectro de RMN de
^{1}H (10A) y de ^{13}C (10B) del polímero descrito en el
ejemplo 4;
La Figura 11 muestra la liberación de HTB del
polímero 3A en plasma de rata siguiendo el método descrito en el
ejemplo 5.
Los siguientes ejemplos se incluyen a título
ilustrativo de la preparación y aplicaciones de los compuestos de la
presente invención. De ningún modo deben interpretarse como
limitando el ámbito de la invención.
En los ejemplos que siguen, los polímeros se
analizaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)
de ^{1}H y/o ^{13}C en las condiciones particulares descritas en
cada caso.
Las fracciones molares m y n en los copolímeros
se determinaron mediante análisis por RMN de ^{1}H. Debido al
error experimental del método, pueden existir desviaciones de hasta
un 5% en el valor de estas fracciones molares.
Los pesos moleculares promedio se determinaron
por cromatografía de permeación sobre geles (Gel Permeation
Chromatography, GPC) utilizando un equipo Perkin Elmer que consta de
una bomba isocrática LC 250 y un detector de índice de refracción de
la serie 200. Los datos se adquieren con un PL-DCU
(Polymer Laboratories). Las muestras se eluyeron utilizando 3
columnas en serie de poliestireno - divinilbenceno
pL-gel de 500, 10^{4} y 10^{5} \ring{A} de
tamaño de poro nominal (Polymer Laboratories).
La síntesis de este compuesto se halla ilustrada
en el esquema de la Fig. 1.
En un matraz de fondo redondo se hicieron
reaccionar 0.1 moles de triflusal con 70 mL de SOCl_{2}, el matraz
se conectó a un refrigerante y se mantuvo la reacción a reflujo
durante 4 h, bajo agitación magnética. Al cabo de este tiempo se
procedió a la destilación, primero a presión normal y luego a
presión reducida, del SOCl_{2} en exceso que no ha reaccionado. A
continuación se aisló el cloruro de ácido deseado por destilación a
presión reducida. El rendimiento de la reacción fue del 64%.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz, 20ºC); \delta: 8.1 (d, 1H,
arom), 7.7 (d, 1H, arom), 7.6 (s, 1H, arom), 2.3 (s, 3H,
CH_{3}COO-).
En un matraz se mezclaron 0.025 moles de
metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) con 5.21 mL de
Et_{3}N (0.025 moles) en 100 mL de éter dietílico como disolvente.
A esta mezcla, se le añadieron 0.025 moles del cloruro de ácido
preparado en el apartado a) disuelto en éter dietílico, gota a gota,
bajo corriente de nitrógeno y a temperatura ambiente. Una vez
añadido todo el cloruro de ácido, se mantuvo la reacción bajo
agitación durante 24 horas. Se eliminó el clorhidrato de
trietilamina precipitado por filtración. El filtrado se lavó en
primer lugar con agua que contenía unas gotas de HClcc, y a
continuación con agua varias veces. Se eliminó la fase acuosa y la
fase orgánica se secó con MgSO_{4} anhidro. Por último se eliminó
el éter a presión reducida hasta pesada constante. El rendimiento de
la reacción fue del 52%.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz, 20ºC); \delta: 8.1 (d, 1H,
arom), 7.8 (d, 1H, arom), 7.7 (s, 1H, arom), 6.1 y 5.7 (d, m,
CH_{2}=C<), 4.6 y 4.4 (t,t,
-CH_{2}-CH_{2}-), 2.3 (s, 3H, CH_{3}COO-),
1.9 (s, 3H, CH_{3}-C=).
Este compuesto se preparó por polimerización del
monómero portador de triflusal obtenido en el ejemplo 1 (THEMA). La
estructura de este compuesto y su preparación se muestran en el
esquema de la Fig. 2.
En un frasco de pyrex se disolvieron 5 g de THEMA
(obtenido en el ejemplo 1) en 28 mL de una mezcla de dioxano
purificado/acetona (4:1), siendo por tanto la concentración de la
disolución 0.5M. A continuación se añadió peróxido de benzoílo como
iniciador (1.5 x 10^{-2} M); para la disolución descrita
anteriormente se utilizaron 100.8 mg. Se desplazó el oxígeno de la
disolución haciendo pasar corriente de nitrógeno (30 min) dos
veces.
Los frascos cerrados se introdujeron en un baño
termostatizado a 60ºC durante 24 h. Una vez llevada a cabo la
polimerización, se precipitó el polímero en exceso de etanol; para
precipitar 5 g de polímero se utilizaron 500 mL de etanol, sobre los
cuales se añadió gota a gota la disolución del polímero. Esta etapa
se llevó a cabo en baño de hielo. Se mantuvo la solución bajo
agitación durante 4 h y a continuación se filtró al vacío. El
precipitado obtenido se lavó varias veces con etanol y se volvió a
filtrar, y a continuación se secó en estufa de alto vacío hasta
pesada constante. El rendimiento de la reacción fue de un 90%.
El peso molecular promedio de este polímero,
determinado por cromatografía de permeación de geles (GPC), fue de
48000 Daltons, con un índice de polidispersidad M_{w}/M_{n} de
1.8.
Los espectros de RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, 45ºC) y de ^{13}C (100 MHz,
DMSO-d_{6}, 45ºC) del compuesto polimérico
obtenido en este ejemplo se muestran en la Fig. 3 (A y B).
La estructura química de estos copolímeros y su
esquema de síntesis se muestran en el esquema de la Fig. 4.
La preparación de un copolímero
THEMA-DMA representativo se realiza del siguiente
modo:
Se disolvió 1 g de THEMA (obtenido en el ejemplo
1) y 1 g de DMA en 25.75 mL de dioxano purificado, siendo la
concentración final de la solución de 0.5 M. A continuación se
adicionaron 46.75 mg de peróxido de benzoílo a una concentración 1.5
x 10^{-2} M y se desplazó el oxígeno de la disolución haciendo
pasar corriente de N_{2} dos veces durante 30 minutos.
Se introdujo el frasco cerrado en un baño
termostatizado a 60ºC durante 24 h, al cabo de las cuales se llevó a
cabo la precipitación del polímero añadiendo la solución del mismo
gota a gota sobre 1 L de éter dietílico. Se mantuvo esta solución
bajo agitación durante 4 h al cabo de las cuales se eliminó el éter
dietílico por decantación y se secó al vacío el precipitado hasta
pesada constante. El rendimiento de esta reacción fue de un 80%.
El análisis por RMN de ^{1}H mostró que la
composición de este copolímero (designado a partir de ahora polímero
3A) es de un 52% en peso de THEMA y una fracción molar m/n de
0.18/0.82. La determinación por GPC del peso molecular promedio de
este polímero dió un valor de 33000 Daltons, con un índice de
polidispersidad de 2.4.
Los espectros de RMN de ^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, 40ºC) y de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}, 45ºC) del
polímero 3A se muestran en la Fig. 5 (A y B).
Síntesis de otros copolímeros a partir de THEMA y
N,N-dimetilacrilamida (DMA)
(poli[THEMA-co-DMA]):
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para preparar el
polímero 3A, pero variando la proporción de los dos monómeros (THEMA
y DMA) según se indica a continuación, se obtuvieron los siguientes
copolímeros:
Se disolvieron 0.13 g de DMA y 1.87 g de THEMA en
13 mL de dioxano purificado (0.5M). A continuación se adicionaron
47.2 mg de peróxido de benzoilo a una concentración de 1.5 x
10^{-2} M. Las condiciones de polimerización y aislamiento son las
mismas que se han descrito más arriba para el polímero 3A.
Rendimiento de la polimerización (conversión
porcentual en peso): 85%.
Fracción molar m/n = 0.79/0.21
Peso molecular M_{n} = 38000 Dalton
Índice de polidispersidad M_{w}/M_{n} =
2.8
Espectro de ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}, 40ºC): se muestra en la Figura 6.
Se disolvieron 0.31 g de DMA y 1.69 g de THEMA en
15.65 mL de dioxano purificado (0.5M). A continuación se adicionaron
56.81 mg de peróxido de benzoilo a una concentración de 1.5 x
10^{-2} M. Las condiciones de polimerización y aislamiento son las
mismas que se han descrito más arriba para el polímero 3A.
Rendimiento de la polimerización (conversión
porcentual en peso): 91.5%
Fracción molar m/n = 0.61/0.39
Peso molecular M_{n} = 35000 Dalton
Índice de polidispersidad M_{w}/M_{n} =
2.5
Espectro de ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}, 40ºC): se muestra en la Figura 7.
Se disolvieron 0.58 g de DMA y 1.42 g de THEMA en
19.7 mL de dioxano purificado (0.5M). A continuación se adicionaron
95.98 mg de peróxido de benzoilo a una concentración de 1.5 x
10^{-2} M. Las condiciones de polimerización y aislamiento son las
mismas que se han descrito más arriba para el polímero 3A.
Rendimiento de la polimerización (conversión
porcentual en peso): 89%
Fracción molar m/n = 0.42/0.58
Peso molecular M_{n} = 34000 Dalton
Índice de polidispersidad M_{w}/M_{n} =
2.6
Espectro de ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}, 40ºC): se muestra en la Figura 8.
La estructura química de este polímero y su
preparación se muestran en el esquema de la figura 9.
Para su preparación se disolvieron en un frasco
de Pyrex 1 g de THEMA (obtenido en el ejemplo 1) y 0.144 g de AMPS
en 12 mL de dioxano purificado/agua (9:1), siendo la concentración
de la solución de 0.25 M. Como iniciador de la polimerización se
utilizó 2,2-azobisisobutironitrilo (AIBN) a una
concentración de 1.5 x 10^{-2} M, en este caso empleamos 59.1 mg.
A continuación se hizo pasar corriente de N_{2} a través de la
solución con el fin de desplazar el oxígeno de la reacción, dos
veces durante 30 minutos.
Se introdujo el frasco cerrado en un baño
termostatizado a 50ºC durante 24 h, al cabo de este tiempo se
evaporó parte del disolvente en el rotavapor y a continuación se
precipitó el polímero con 100 mL de éter dietílico. La solución se
mantuvo bajo agitación durante 1 h y a continuación se eliminó el
disolvente en el rotavapor. Se disolvió entonces el residuo en 10 mL
de agua destilada, y se liofilizó. El rendimiento de este proceso
fue del 100%.
Para purificar el polímero, se disolvieron 500 mg
del copolímero obtenido en 10 mL de cloroformo y se precipitó el
copolímero añadiendo esta disolución del copolímero sobre 100 mL de
éter dietílico gota a gota, bajo agitación durante 4 h. El polímero
se aisló por filtración a vacío y se secó hasta pesada
constante.
El análisis por RMN de ^{1}H mostró un
copolímero con una fracción molar m/n de 0.77 en THEMA y 0.23 en
AMPS.
La determinación por GPC del peso molecular
promedio de este copolímero fue de 43000 Dalton, con un índice de
polidispersidad de 2.5.
Los espectros de RMN de ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, 40ºC) y de ^{13}C (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 40ºC) del copolímero descrito en este
ejemplo se muestran en la figura 10 (A y B).
La liberación del compuesto antiagregante de los
polímeros de la presente invención se puede evaluar utilizando un
ensayo in vitro consistente en incubar a 37ºC y con agitación
constante, plasma de rata al que se le añade una disolución del
polímero deseado y determinar a distintos tiempos la liberación de
fármaco por HPLC. Paralelamente, y con el fin de comprobar la
linealidad y exactitud del método, se lleva a cabo el mismo ensayo
pero con disoluciones stock de fármaco.
El plasma de rata se obtuvo mediante la técnica
de punción cardiaca. Se introdujeron los animales en una cámara
previamente saturada de éter dietílico; cuando los animales
estuvieron anestesiados se colocaron en posición ventral y se
fijaron a una tabla para realizar una punción a través del espacio
intercostal. La sangre se transfirió a tubos de polipropileno que
contenían un 20% de solución de citrato sódico al 3.2% como
anticoagulante, se cerraron los tubos y se homogeneizaron
manualmente. El plasma se obtuvo por centrifugación de la sangre a
2000 g.
Para este ensayo se utilizó el polímero 3A
obtenido en el ejemplo 3. Este polímero es portador de triflusal. En
este caso, debido a que es conocida la hidrólisis del triflusal en
medios acuosos para dar su metabolito, el HTB, se realizó el
seguimiento por HPLC de la liberación de HTB.
El polímero pulverizado se disolvió en metanol y
se prepararon disoluciones de concentración 0.96 mg/mL, equivalentes
a una concentración total de HTB de 1.4 mM. Paralelamente, se llevó
a cabo el mismo ensayo con soluciones stock de HTB para obtener una
recta de calibrado adecuada. Las concentraciones de HTB utilizadas
para ello fueron: 1.25 mM, 1.5 mM, 6.2 mM y 9.3 mM.
Una vez obtenido el plasma de rata como se ha
especificado en el apartado a), se dividió en volúmenes de 0.2 mL
que se repartieron en tubos de polipropileno. A cada tubo se
añadieron 10 \muL de disolución de polímero. Se introdujo la
batería de tubos en un baño a 37ºC y con agitación constante. Se
tomaron muestras a distintos tiempos, y se analizaron mediante HPLC,
utilizando las siguientes condiciones:
- Columna C-18 \muBoundapak de
Waters 3.9 x 300 mm;
- Bomba Perkin Elmer LC-250;
- Detector UV/Vis Perkin-Elmer
LC-95; \lambda= 305 nm.
- Registrador Waters 770 Data Module
- Fase móvil: disolución acuosa de Pic A-
metanol, 60:40, microfiltrada y desgasificada.
Antes de ser analizadas las muestras por HPLC se
llevó a cabo un pretratamiento precipitando las proteinas
plasmáticas con metanol 1:5, seguido de centrifugación a 15000 rpm
durante 10 min. El sobrenadante se mezcló con un volumen igual de
fase móvil, se microfiltró y se inyectó en el cromatógrafo.
Los resultados obtenidos en este ensayo se
muestran en la figura 11, donde se observa una liberación de HTB del
polímero 3A que es tiempo-dependiente.
Se sumergieron prótesis vasculares de Goretex®
comerciales en una solución de dioxano/etanol 1:1 del polímero del
ejemplo 2 (2% en peso) durante 30 min. Los segmentos húmedos de las
prótesis se secaron a temperatura ambiente en una atmósfera
controlada de nitrógeno hasta pesada constante. El espesor y
cantidad del recubrimiento se determinó midiendo el aumento en peso
de las prótesis recubiertas respecto al peso original de las
prótesis sin recubrir. Se obtuvieron recubrimientos homogéneos de
aprox. 3-5 micras de espesor.
Se ensayaron a continuación prótesis de Goretex
recubiertas en un circuito extracorpóreo y se demostró que el
recubrimiento era estable en condiciones de flujo sanguíneo durante
cinco días mediante gravimetría y microscopía electrónica de barrido
(MEB).
Se obtuvieron resultados similares usando el
polímero 3A obtenido en el ejemplo 3.
El efecto de la aplicación de un polímero de la
invención como recubrimiento de un material no biológico sobre las
propiedades trombogénicas del mismo se puede evaluar in vitro
mediante el estudio de la agregación plaquetaria sobre el material
recubierto con un polímero de la invención en comparación con la
observada en dicho material sin recubrir; el análisis de la
agregación plaquetaria se puede realizar determinando la cantidad de
plaquetas retenidas sobre el material o bien mediante microscopía
electrónica de barrido (MEB).
Para la realización de este estudio se utilizó
plasma rico en plaquetas (PRP) procedente de sangre arterial de
oveja obtenido por centrifugación de 40 mL de sangre a 1500 rpm
durante 10 min. Transcurrido este tiempo, se retiró el sobrenadante
y se hizo un recuento de plaquetas en un contador hematológico
Serono-3000. El material no biológico utilizado en
el experimento fueron injertos vasculares de Goretex® de 4 mm de
diámetro interno. Se utilizó un grupo de prótesis recubiertas con un
polímero y un grupo control (prótesis no recubiertas).
Se montaron las prótesis sobre cámaras de siembra
y se añadieron 100 \muL de PRP. Las cámaras se incubaron a 37ºC en
una estufa de cultivo (5% CO2) durante diferentes tiempos de
estudio. Transcurrido el tiempo de estudio, se lavaron las prótesis
tres veces con MEM (Minimal Essential Medium) para eliminar las
plaquetas no retenidas y se determinó el número de plaquetas
retenidas en las prótesis en comparación con el grupo control de
forma indirecta a través del recuento del número de plaquetas
recuperadas en cada uno de los tiempos.
Finalizado el estudio se fijaron las muestras con
glutaraldehido, se lavaron con solución de tampón de pH 7.4, se
deshidrataron en series graduales de acetona y se metalizaron con
oro/paladio para su estudio por MEB utilizando un microscopio
electrónico de barrido Zeiss 950 DSM.
Utilizando este ensayo, se ha observado que el
recubrimiento de prótesis de Goretex® con una fina capa del polímero
obtenido en el ejemplo 2 siguiendo el método descrito en el ejemplo
6 disminuye la retención de plaquetas en comparación con las mismas
prótesis no recubiertas. Asimismo, el análisis por MEB muestra que
las plaquetas se hallan menos agregadas en el caso de las prótesis
recubiertas, mientras que las prótesis no recubiertas (grupo
control) presentan dominios coagulados de plaquetas agregadas con
una fuerte adhesión a la estructura porosa de la superfície de
Goretex®.
Estos resultados demuestran la utilidad de los
polímeros de la invención para mejorar las propiedades trombogénicas
de materiales no biológicos que deban estar en contacto con la
sangre durante su uso.
Claims (36)
1. Un compuesto polimérico de fórmula general
relativa I
donde:
A representa un residuo de un monómero
polimerizable de tipo acrílico o vinílico portador de triflusal o
HTB, donde el triflusal o el HTB se hallan unidos al resto de la
molécula del monómero a través de un enlace covalente hidrolizable
in vivo;
B representa un residuo de un segundo monómero
polimerizable;
m y n representan las fracciones molares de los
monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1 y
siendo m siempre distinto de 0;
y donde la distribución de las unidades A y B en
el polímero es al azar.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde el enlace covalente hidrolizable a través del cual se halla
unido el triflusal o el HTB es de tipo éster carboxílico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde n representa 0.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en
donde n es distinto de 0.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula relativa Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R_{1} representa hidrógeno ó
C_{1-4} alquilo;
R_{2} representa -COCH_{3} ó hidrógeno;
X representa
-(CH_{2}CH_{2}O)_{p}-;
p representa un número entero de 1 a 100; y
B, m y n tienen el significado descrito en la
reivindicación 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en
donde R_{1} representa metilo y p representa 1.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en
donde n representa 0.
8. Un compuesto según la reivindicación 6 en
donde n es distinto de 0.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en
donde B representa un residuo de metacrilato de
2-hidroxietilo, metacrilato de metilo, acrilato de
metilo, N-vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido
metacrílico, acrilamida, N,N-dimetilacrilamida,
acetato de vinilo o ácido
2-acrilamido-2-metilpropansulfónico.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 en
donde B representa un residuo de
N,N-dimetilacrilamida.
11. Un compuesto según la reivindicación 9 en
donde B representa un residuo de ácido
2-acrilamido-2-metilpropansulfónico.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores de peso molecular promedio entre 10000 y
100000 Daltons.
13. Un compuesto según la reivindicación 7 en
donde R_{2} representa -COCH_{3}.
14. Un compuesto según la reivindicación 13 que
tiene un peso molecular promedio de 48000 Daltons, un índice de
polidispersidad de 1.8 y un espectro de RMN de ^{1}H y de ^{13}C
según muestra la Figura 3.
15. Un compuesto según la reivindicación 10 en
donde R_{2} representa -COCH_{3}.
16. Un compuesto según la reivindicación 11 en
donde R_{2} representa -COCH_{3}.
17. Un compuesto según la reivindicación 15 con
una fracción molar m de aproximadamente 0.2 y una fracción molar n
de aproximadamente 0.8, un peso molecular promedio de 33000 Daltons,
un índice de polidispersidad de 2.4 y un espectro de RMN de ^{1}H
y de ^{13}C según muestra la Figura 5.
18. Un compuesto según la reivindicación 15 con
una fracción molar m de aproximadamente 0.4 y una fracción molar n
de aproximadamente 0.6, un peso molecular promedio de 34000 Daltons,
un índice de polidispersidad de 2.6 y un espectro de RMN de ^{1}H
según muestra la Figura 8.
19. Un compuesto según la reivindicación 15 con
una fracción molar m de aproximadamente 0.6 y una fracción molar n
de aproximadamente 0.4, un peso molecular promedio de 35000 Daltons,
un índice de polidispersidad de 2.5 y un espectro de RMN de ^{1}H
según muestra la Figura 7.
20. Un compuesto según la reivindicación 15 con
una fracción molar m de aproximadamente 0.8 y una fracción molar n
de aproximadamente 0.2, un peso molecular promedio de 38000 Daltons,
un índice de polidispersidad de 2.8 y un espectro de RMN de ^{1}H
según muestra la Figura 6.
21. Un compuesto según la reivindicación 16 con
una fracción molar m de aproximadamente 0.8 y una fracción molar n
de aproximadamente 0.2, un peso molecular promedio de 43000 Daltons,
un índice de polidispersidad de 2.5 y un espectro de RMN de ^{1}H
y de ^{13}C según muestra la Figura 10.
22. Un procedimiento de preparación de un
compuesto polimérico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende la polimerización radical de un monómero A y
opcionalmente un segundo monómero B en las proporciones molares m y
n, respectivamente, donde A, B, m y n tienen el significado definido
en la reivindicación 1, en presencia de un iniciador de la
polimerización, en un disolvente adecuado.
23. Uso de un compuesto polimérico de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como recubrimiento
de materiales no biológicos.
\newpage
24. Uso según la reivindicación 23 en donde el
material no biológico es una prótesis vascular, una válvula cardíaca
artificial o un stent.
25. Uso del triflusal o el HTB en la preparación
de compuestos poliméricos biocompatibles para el recubrimiento de
materiales no biológicos.
26. Uso según la reivindicación 25 en donde el
material no biológico es una prótesis vascular, una válvula cardíaca
artificial o un stent.
27. Un dispositivo o artículo que comprende una
superfície de un material no biológico que vaya a estar en contacto
con la sangre durante su uso recubierto con un polímero portador de
triflusal o HTB de fórmula I según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21.
28. Un dispositivo o artículo según la
reivindicación 27 que consiste en una prótesis vascular, una válvula
cardíaca artificial o un stent.
29. Procedimiento para preparar un dispositivo o
artículo según la reivindicación 27 ó 28 que comprende recubrir
dicho dispositivo o artículo con un polímero portador de triflusal o
HTB de fórmula I según cualquiera de las reinvidicaciones 1 a
21.
30. Uso de un compuesto polimérico de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como sistema de
liberación controlada de triflusal o HTB.
31. Uso de un compuesto polimérico de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de las
enfermedades para las cuales el triflusal o el HTB están
indicados.
32. Uso de un compuesto polimérico de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades
tromboembólicas.
33. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21 y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
34. Un compuesto de fórmula II
donde:
R_{1} representa hidrógeno ó
C_{1-4} alquilo;
R_{2} representa -COCH_{3} ó hidrógeno;
X representa -(CH_{2}CH_{2}O)_{p}-;
y
p representa un número entero de 1 a 100.
35. Un compuesto según la reivindicación 34 donde
R_{1} representa metilo y p representa 1.
36. El compuesto
2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil)benzoato de
2-(metacriloiloxi)etilo.
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