JPS63215634A - 抗血液凝固剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血液と接する医用材料に優れた抗血栓性を付
与するための抗血液凝固剤に関するものである。

［従来技術］ 一般的に、人工臓器、人工血管、輸血装置など、血液と
直接接触して使用される医療用機材には、抗血液凝固性
（抗血栓性）が必要であり、さらに耐久性や成形性、さ
らには機械的強度においても充分な特性を有するものが
望まれる。

従来、このような材料としては、ヘパリンなどの抗凝血
剤や、ウロキナーゼなどの線溶活性因子を高分子材料に
結合できるようにしたものが知られている（例えば、特
開昭５６−１２８１６２号公報、および特開昭５８−９
２３６３号公報）。

しかし、これらの薬剤と結合できるような官能基を高分
子材料に導入しようとする場合、機械的性質などの特性
を低下させ、また、操作が煩雑で多大の工数を要するな
どの欠点があった。

一方、ヘパリンを脂溶性にする試みは、ｓ、ｐ。

１ｌａｌｂｅｒｔらによって既に行われているが、これ
はカチオン性物質との錯体形成によっているため、抗凝
固剤であるヘパリンが溶出する際に、同時にカチオン性
物質をも溶出し溶血をもたらすなど、生体に悪影響を及
ぼすなどの欠点があった　（Ｊ。

Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｍａｔｅｒ、Ｒｅｓ、、Ｖｏｌ、４．
５４９〜（１９７０））。

「発明の目的コ 本発明は、医用材料の抗血栓性改良のこのような現状に
鑑み、汎用材料に容易に塗布または混合して抗血栓性を
付与でき、しかも為害性のある物質の溶出を伴わない抗
血液凝固剤を得んとして研究した結果、ヘパリンなどの
抗凝血性物質に、共有結合により長鎖アルキル基を導入
することによって脂溶化できるとの知見を得、さらにこ
の知見に基づいて種々検討を進めて本発明を完成するに
至ったものである。

［発明の構成コ すなはち本発明は、抗血液凝固作用を有する天然ムコ多
糖類に、カルボジイミド系カップリング剤を用いて長鎖
アルキル基を結合させたことを特徴とする抗血液凝固剤
である。

本発明に用いられる抗血液凝固作用を有する天然ムコ多
糖類の例としては、ヘパリン、ヘパリチン硫酸、コンド
ロイチン硫酸などを挙げることができる。

また、本発明における長鎖アルキル基としては特に限定
されるものではないが、本発明における目的物の脂溶性
および抗血液凝固活性の点から、炭素数が４〜２０のア
ルキル基が適切である。そのような長鎖アルキル基を有
する原料化合物としては、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキ
シルアミン、１−アミノドデカンなどの１−アミノアル
カン、および、ブタン酸、ペンタン酸、カプロン酸など
の脂肪族カルボン酸が使用でき、ムコ多糖本来の抗血液
凝固活性を維持したまま脂溶性を付与する目的のために
は、いずれでもよく特に限定されない。

天然ムコ多糖と長鎖アルキル化合物との反応方法は、特
に限定されるものではないが、例えば、１−アミノアル
カンとして、１−アミノドデカンを用いる場合、水溶性
カルボジイミド系カップリング剤を用いて、酸性水溶液
中で懸濁下に１０〜２４時間撹拌して反応を行う。反応
後、エタノール中に投入して沈澱させ、可溶物を除去す
る。さらに、エタノールで十分に洗浄した後、室温で真
空乾燥する。このようにして、脂溶化されたアルキルヘ
パリンが白色の固体として得られる。この反応過程の一
例を示すと第１図の如くである。また、脂肪族カルボン
酸を用いる場合も、カルボジイミド系カップリング剤に
よりほぼ同様にして反応させることが出来る。

このようにして得られた脂溶化ヘパリンを血管内留置カ
テーテルや動脈バイパスチューブのような高い抗血栓性
の必要な医療用具などに応用する方法は、特に限定され
ないが、例えば、以下のようにして簡単に、汎用の材料
に抗血栓性を付与することが出来る。上記のようにして
得た脂溶化ヘパリンをジメチルホルムアミドやジメチル
スルホキシドなどの極性溶媒に溶解し、ポリウレタン、
ポリ塩化ビニル、ポリエステルなどのカテーテル表面に
直接塗布し乾燥すれば、きわめて簡単に高い抗血栓性を
付与することが出来る。

また、さらに長期に渡って抗血栓性を持続させたい場合
には、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒にポリ
ウレタンと該脂溶化ヘパリンとを溶解した溶液を、ガラ
ス棒やガラス板などに塗布して乾燥するか、または、他
の基材のチューブなどに塗布して乾燥すれば、表面のみ
ならず内部にまで簡単に脂溶化ヘパリンを担持させるこ
とができ、長期間に渡って徐放されるため、長期の抗血
栓性を維持することが可能で有る。

［発明の効果］ 本発明による抗血液凝固剤は、比較的簡単な方法で合成
することができ、且つ、種々の汎用材料にきわめて容易
に塗布し、または混合して抗血栓性を付与することが出
来るもので、従来の方法の欠陥であるカチオン性物質の
溶出がないため、血液に悪影響を与えることがないので
、抗血液凝固剤として好適で有る。

〈実施例〉 ★指温化ヘパリンの合成 ヘパリンナトリウム塩（牛丼化学（株）製）０．３ｇを
水　５０　ｎｉｌに溶かし、０．Ｉ　Ｎ　−ＨＣｌでｐ
Ｈ４，７５に調節した後、水溶性カルボジイミド（１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドハイドロクロライト）０．４ｇを水５１１に予め
溶かしたものを滴下した。ｐＨを一定に保持しながら４
℃で１２時間緩やかに撹拌した。反応後、透析により不
純物を除去し、反応物を回収し真空乾燥した。これを水
２０　ｍｌに溶かし、１−アミノドデカン０．２．をＮ
、Ｎ’−ジメチルホルムアミド　２ｍｌに溶かして加え
、激しく撹拌しながら室温で２４時間反応させた。

反応物をエタノール２００　ｍｌに加えて、最終生成物
を遠心沈降により回収した。この反応過程を第１図に示
した。

生成物（Ｃｌ２−Ｈｅｐａｒｉｎ　）は、元素分析の結
果　１−アミノドデカンを４０重量％含んでおり、極性
有機溶媒であるジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどに可溶性であることが分かった。また、第２
図に示したように、Ｃｌ２−Ｈｅｐａｒｉｎの赤外線ス
ペクトル（Ａ）は、反応前のＨｅｐａｒｉｎ（ヘパリン
）のスペクトル（Ｂ）に比べて、２９００ｃ１１１−１
付近の大きなメチレン、メチル基の吸収が現れており、
ヘパリンに１−アミノドデカンが導入されたことが確認
された。またさらに、活性部分トロンボプラスチン時間
を常法により測定した結果、抗血液凝固性はヘパリンの
約８０％であることが確認出来た。

★ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　（試験管内）抗血栓性テストガラ
ス、テフロン（商品名）、ポリエチレンテレフタレート
（ＰＥＴ）　、ポリエーテルウレタンウレア（ＰＥＵＵ
）　、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）　、ポリ塩化ビ
ニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶｄＣ）など
の種々の材料の上に、腸溶化ヘパリンを１０％のジメチ
ルホルムアミドの溶液としてコーティングし、その抗血
栓性を今井らが報告した方法（Ｊ、Ｂｉｏｎ＋ｅｄ、Ｍ
ａｔｅｒ、Ｒｅｓ、。

Ｖｏｌ、８．１８５〜１７２　（１９７２））の改良法
により、成犬ＡＣＤ血液を用いて評価した。その結果を
、腸溶化ヘパリンをコーティングしていないポリエーテ
ルウレタンウレア上で生成した血栓量を１００％として
、第１表に示しな。

第１表から明らかなように、殆どの材料が血栓を生成し
ておらず、種々の材料の表面を簡単に高い抗血栓性を持
つ表面に改良することが出来た。

第１表 また、ＰＥＵＵに腸溶化ヘパリンを混合して得た試料を
、トリスＭ街液（ｐＨ７，４）に浸漬して腸溶化ヘパリ
ンの徐放を調べた所、徐放開始直後の流出速度は大きい
が、８日後には約２０％の残存率で放出は見掛は上停止
した。初期の優れた１ｎｖｉｔｒｏ抗凝血活性は、材料
表面から放出された腸溶化ヘパリンによるものと考えら
れる。

【図面の簡単な説明】

第１図はヘパリンと１−アミノアルカンの反応過程の一
例を示す図で、第２図はアルキル化ヘパリンの赤外線吸
収スペクトルを示す図である。 特許出願人　　住友ベークライト株式会社第１図 （Ｈｅｐａｒｉｎ） １−）　ＷＳＣ：１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍａ
ｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−址社ｄａ ２）　Ｒ−ＮＨ２：　１−Ａｍ１ｎｃｘｉｃｘｉｅｃａ
ｎｅ第２図

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗血液凝固作用を有する天然ムコ多糖類に、カル
   ボジイミド系カップリング剤を用いて長鎖アルキル基を
   結合させたことを特徴とする抗血液凝固剤。
2. （２）天然ムコ多糖類が、ヘパリン、ヘパリチン硫酸、
   もしくはコンドロイチン硫酸であることを特徴とする、
   特許請求の範囲第１項記載の抗血液凝固剤。