JPH02270823A - 抗血液凝固剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗血液凝固剤に係り、特に、血液と直接接触し
て使用される医療用機材に抗血栓性を付与するための抗
血液凝固剤に関する。

［従来の技術］ 人工臓器、人工血管、輸血装置等の、血液と直接接触し
て使用される医療用機材には、十分な機械的強度や耐久
性が要求されるとともに、使用中に血液が凝固しないこ
と、すなわち抗血栓性が要求される。

従来より、このような機材に抗血栓性をイ＼ｊ与する方
法の１つとして、抗凝血作用を有するヘパリン等の天然
ムコ多糖類やウロキナーゼ等の線溶活性因子を高分子材
料に結合させて固定化する方法が知られている（特開昭
５６−１２８１６２号公報、特開昭５８−９２３６３号
公報等）。

またヘパリンについては、これを脂溶化し、その有機溶
液を用いて高分子祠料表面を被覆することにより医療用
機材に抗血栓性を付与する試みが知られている（Ｊ、Ｂ
Ｉｏｍｅｄ、　Ｍａｔｅｒ、Ｒｅｓ、　Ｖｏｌ、４，５
４９（１９７０））。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、上述した天然ムコ多糖類や線溶活性因子
を固定化するために、これらの天然ムコ多糖類や線溶活
性因子に結合できる官能基を医療用機材である高分子材
料に導入した場合、導入した高分子材料の機械的強度が
低下するという問題がある。また、官能基を導入するだ
めの操作が煩雑となるため、医療用機器を得るための工
数の増加をまねくという問題もある。

一方、上述したヘパリンの脂溶化は、ヘパリン　　　　
　゛とカチオン性物質との複合体を形成することにより
行うため、抗血液凝固剤であるヘパリンの溶出に伴いカ
チオン性物質も溶出してしまい、溶血を生じる等生体に
悪影響を及はずという問題かある。

したがって本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解
決して、医療用機材の機械的強度の低下をまねくことな
く、この機料に抗血栓性を容易に付与することができる
とともに、溶血などの為害性のない抗血液凝固剤を提供
することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、上記目的を解決するためになされたもので、
本発明の抗血液凝固剤は、抗凝血作用を有する少なくと
も１種の天然ムコ多糖類と、天然脂質および合成脂質か
ら選ばれる少なくとも１種の脂質との複合体からなるこ
とを特徴とするものである。

本発明の抗血液凝固剤の必須成分である、抗凝血作用を
有する天然ムコ多糖類としては、ヘパリン、コンドロイ
チン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫
酸等が挙げられる。

また、前記天然ムコ多糖類と複合体を形成する天然脂質
あるいは合成脂質は、特に限定されるものではなく、種
々の脂質を用いることができ、ガラクトセレブロシド、
クルコセレブロシド、グロボシド、ガングリオシド等の
生体内糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリ
セロール、カルシオリピン、ホスファチジルコリン（レ
シチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
チジルセリン、ホスファチジルイノシト−ル、スフィン
ゴミエリン、セラミドエタノールアミンリン酸、セラミ
ドホスホノエチルアミン等の生体内リン脂質、２Ｃ１２
−Ｇｌｕ−Ｇｌｃ　（ジドデシル−Ｎ−Ｄ−グルコノ−
Ｌ−グルタメ−１−）、２Ｃ，６−Ａ５ｐ−Ｇｌｃ　（
ジヘキサデシルーＮ−Ｄ−グルコノ−し−アスパルテー
ト）等の合成脂質等が例示される。なお、溶出時の為害
性を考慮すれば、生体内糖脂質や生体内リン脂質を用い
ることが特に好ましい。

抗凝血作用を有する天然ムコ多糖類と脂質との複合体を
得る方法は、特に限定されるものではなく、例えば天然
ムコ多糖類としてヘパリンを用い、脂質としてホスファ
チジルコリン（レシチン）を用いる場合、２−（Ｎ−モ
ルフォリノ）エタンスルフォン酸等の弱酸性の緩衝液中
にレシチンを超音波分散させた液と、同一緩衝液中にヘ
パリンを溶解させた液とを水冷下で混合し、生じた沈澱
物を遠心沈降させて回収し、凍結乾燥することによりヘ
パリン−レシチン複合体である淡黄色固体を得ることが
できる。

なお、このとき用いる天然ムコ多糖類および脂質は、各
々１種に限定されるものではなく、それぞれ複数種用い
ることもてきる。

このようにして得られた、天然ムコ多糖類と脂質との複
合体からなる抗血液凝固剤を用いて、曲管内留置カテー
テルや動脈バイパスチューブ等の医療用機料に抗血栓性
をイζｊ与する方法は、天然ムコ多糖類の抗凝血性を消
失させない限り、特に限定されるものではなく、例えば
以下に示す方法により、容易に医療用機料に抗血栓性を
付与することができる。

まず、上記のようにして得られた天然ムコ多糖類−脂質
複合体を、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒に溶解させ
る。次いで、この天然ムコご糖類−脂質複合体の溶液を
、塗布法、スプレー法、デイツプ法等により医療用機材
の表面に存在させた後、乾燥固化させる。医療用機材の
材質は特に限定されるものではなく、ポリエーテルウレ
タン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、
フッ素系樹脂等、従来より使用されている脂質の機材に
対して適用可能である。

これにより、医療用機材の機械的強度の低下をまねくこ
となく、また溶血などの為害性を伴うことなく、この機
材に極めて容易に高い抗血栓性を付与することができる
。

なお、天然ムコ多糖類−脂質複合体を医療用機材の原料
に混合し、この混合物を用いて医療用機材を成形するこ
とによっても、同様の効果を得ることができる。

［実施例］ 以下、本発明の実施例について説明する。

実施例１−〜３ まず、０．３ｇの大豆由来レシチン（平井化学■製）を
５戒のＭＥＳ　（２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスル
フォニル酸モノハイドレート）緩衝液（ｐ　Ｈ５，５）
に超音波分散させた液と、０．３ｇのヘパリンＮａ塩（
平井化学■製）を１−　ｒｎＱのＭＥＳ緩衝液（ｐ　Ｈ
５，５）に溶解させた液とを水冷下に混合し、４°Ｃに
保持しながら１２時間静置して得られた沈澱物を４００
００　ｒｐｍで遠心沈降させて回収した後、回収物を凍
結乾燥させて、ヘパリン−レシチン複合体を得た。

得られたヘパリン−レシチン複合体を元素分析した結果
、このヘパリン−レシチン複合体は、約５０ｗｔ％のヘ
パリンを含有しており、ベンゼンやトルエン等の有機溶
媒に対して可溶性の物質であることが判明した。なお、
このヘパリン−レシチン複合体の赤外線吸収スペクトル
を、レシチン、ヘパリンおよびヘパリン−レシチン混合
物の各赤外線吸収スペクトルとともに、第１図に示す。

第１−図より、ヘパリン−レシチン複合体は、ヘパリン
−レシチン混合物と吸収スペクトルが相違し、複合体で
あることが確認された。

次いで、このヘパリン−レシチン複合体をトルエン溶液
とし、医療用機料として広く用いられているポリエーテ
ルウレタンからなる膜の表面にこの１〜ルエン溶液をキ
ャスティングした後、乾燥固化させて、表面にヘパリン
−レシチン複合体層を０．１ｍｇ１５ｃＪの割合で有す
るポリエーテルウレタン膜（実施例１）　、１．０ｍｇ
１５ｃＪの割合で有するポリエーテルウレタン膜（実施
例２）および５．０ｍｇ１５ｃＪの割合で有するポリエ
ーテルウレタン膜（実施例３）を得た。

このようにして得られた、表面にヘパリン−レシチン複
合体層を有する各ポリエーテルウレタン膜の抗血栓性の
評価は、今井らが報告した方法（Ｊ、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍ
ａＬｅｒ、Ｒｅｓ、Ｖｏｌ、６．１８５−１７２（１９
７２）　）の改良方法によって行った。

すなわち、ヘパリン−レシチン複合体層の上にヒトのＡ
ＣＤ全血液を０．２ｍ１滴下し、０．１ＭＣａＣ１２を
０．０２５戒加え、ＣａＣｌ２が均一に混ざるように全
体を揺り動かすように緩やかに撹拌し、ＣａＣ１，、を
加えた時点から計測して２０分間、３７°Ｃに保つ。そ
の間時々緩やかに撹拌するが、血液はヘパリン−レシチ
ン複合体以外の部分には触れないようにする。２０分経
過後、５〜１０厩の蒸溜水を加えて血液を稀釈し、血栓
ができている場合にはこれを３７％ホルマリン溶液に室
温で５分間浸漬して固定した後、蒸溜水で十分すすいで
から秤量し、血栓生成量とする。

この方法により抗血栓性の評価を行ったところ、いずれ
の実施例においても血栓の生成は全く認められず、優れ
た抗血栓性を有していることが確認された。この評価結
果を表−１に示す。

なお、抗血栓性の評価を行っている間において、溶血は
認められなかった。

また、表面にヘパリン−レシチン複合体層を設けたこと
によるポリエーテルウレタン膜の機械的強度の低下は、
はとんど認められなかった。

実施例４〜１８ 以下、天然ムコ多糖類−脂質複合体の組成およびポリエ
ーテルウレタン膜表面における天然ムコ多糖類−脂質複
合体の割合を種々変えた以外は実施例１と同様にして、
表−１に示した天然ムコ多糖類−脂質複合体層を表面に
有するポリエーテルウレタン膜を得、その抗血栓性を実
施例１と同様にして評価したところ、表−１から明らか
なように、いずれの実施例においても血栓の生成は認め
られず、優れた抗血栓性を有していることか確認された
。

なお、いずれの実施例でも、抗血栓性の評価を行ってい
る間において、溶血は認められなかった。

また、表面に天然ムコ多糖類−脂質複合体層を設けたこ
とによるポリエーテルウレタン膜の機械的強度の低下は
、いずれの実施例でもほとんど認められなかった。

比較例１ 表面に天然ムコ多糖類−脂質複合体層を設けなかった以
外は実施例１と同様のポリエーテルウレタン膜の抗血栓
性を実施例１と同様にして評価したところ、４５．９±
１．１ｍｇの血栓の生成か確認された。この結果を表−
１に示す。

（以下、余白） 匡　仙 →や ［発明の効果］ 以−］二説明したように、本発明の抗血液凝固剤は、医
療用機料の機械的強度の低下をまねくことなく、また為
害性を伴うことなく、この機料に優れた抗血栓性を容易
に付与することができる。

したがって、本発明を実施することにより、血液と直接
接触して使用される医療用機料の耐久性および信頼性を
、容易に向上させることが可能となる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ヘパリンーレンチン複合体、レシチン、ヘパ
リンおよびヘパリンーレンチン混合物の各赤外線吸収ス
ペクトルを示すグラフである。 出願人　　宇部口東化成株式会社 代理人　　弁理士　中　村　静　男

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗凝血作用を有する少なくとも１種の天然ムコ多
   糖類と、天然脂質および合成脂質から選ばれる少なくと
   も１種の脂質との複合体からなることを特徴とする抗血
   液凝固剤。