PT639989E

PT639989E - Metedo para a reducao de aderencia de microorganismos

Info

Publication number: PT639989E
Application number: PT93909385T
Authority: PT
Inventors: Stephen Alexander Charles; Roger Randal Charles New; Ewan James Campbell
Original assignee: Biocompatibles Ltd
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1993-04-23
Publication date: 2001-12-28
Also published as: US5556710A; AU4021393A; EP0637309B1; ES2157924T3; EP0639989A1; JPH07506138A; DE69330386D1; CA2118496A1; DE69330386T2; ATE202490T1; JP3253082B2; WO1993021970A1; EP0637309A1; AU675063B2; CA2118496C; DE69324249D1; WO1993022320A1; EP0639989B1; JPH07505900A; GR3036689T3

Description

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DESCRIÇÃO “Método para a redução de aderência de microorganlsmos” O presente invento refere-se a um novo método de redução da extensão em que microorganismos aderem a uma superfície. Também se refere ao uso de certos compostos para a redução da aderência de microorganismos a uma superfície.

Em muitas áreas da tecnologia a aderência e consequente desenvolvimento de microorganismos como bactérias, leveduras, algas ou fungos sobre superfícies pode provocar graves problemas. Assim, a aderência de bactérias pode provocar avarias em maquinaria onde, por exemplo, as bactérias sujam o líquido em escoamento sobre uma superfície sólida; isto pode levar a um aumento na resistência ao escoamento e ao possível bloqueio do escoamento do líquido. O desenvolvimento prolongado de microorganismos sobre uma superfície pode, para além disso, conduzir a corrosão, seja por alteração do pH ou do ambiente redox na superfície ou por biodegradação de materiais orgânicos.

Adicionalmente, o desenvolvimento de microorganismos sobre uma superfície pode consistir num perigo para a saúde. Quando é usado um material como um material óptico, a aderência bacteriana pode reduzir a qualidade óptica e, consequentemente, o desempenho.

Existe assim uma grande variedade de aplicações industriais e domésticas em que a aderência bacteriana, de algas, de leveduras ou de fungos pode ter um efeito adverso. Estas incluem medicina humana e veterinária, oftalmologia, pensos para feridas, odontologia, bio-separações, transporte marítimo e de águas interiores, transporte de fluidos através de tubagens - e.g. na indústria do petróleo, nas aplicações ópticas, em sistemas de comunicação ópticos ou electrónicos, aviação e aeronáutica, na indústria alimentar e de bebidas, equipamento de laboratório, maquinaria agrícola, recipientes de amiazenamento e embalagem, processos de fermentação e sistemas de condicionamento de ar.

Uma área específica em que a aderência de microorganismos é um problema particular é a da medicina humana e veterinária. A aderência bacteriana e o desenvolvimento de colónias em próteses inseridas no corpo, por exemplo, cateteres intravenosos, intra-arteriais, intra-peritoneais e urinários representam um problema clínico grave. Cateteres residentes são a fonte mais importante de infecções adquiridas em hospitais, variando os sintomas clínicos desde flebite periférica pouco grave até septicemia letal com abcessos em múltiplos órgãos. O tratamento quimioterapêutico destas infecções é muito difícil e, usualmente, requer a remoção do cateter. Mesmo em casos em que o paciente permanece 2 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ saudável, a colonização bacteriana pode conduzir a uma acumulação de biopelícula com a consequente deposição mineral, conduzindo a bloqueio e, consequentemente, a funcionamento deficiente do catetei. Estes problemas podem sei reduzidos construindo cateteres de material que não permita a aderência de bactérias à sua superfície.

Em EP-A-0140854 são usadas superfícies hidrófilas para a redução da aderência de bactérias. Exemplos de tratamentos de superfície hidrofilizantes incluem polimerização por enxerto na superfície de metacrilato de hidroximetilo, ácido acrílico ou vinilpirrolidona, revestimento com carboximetilcelulose e/ou lisozima, ou com polioxietileno, dextrano ou polímeros hidrófilos formados a partir de monómeros etilenicamente insaturados como acrilamida ou outros compostos acrílicos, vinilpirrolidona, acetato de vinilo, ácidos vinilsulfónicos, outros ácidos carboxílicos etilenicamente insaturados, monómeros básicos etilenicamente insaturados como vinilpiridinas, aminoalquil(met)acrilatos, éteres aminoalquilvinílicos e estirenos substituídos com aminas e poliuretanos. Compostos que contêm grupos fosforilcolina ligados mimetizam a estrutura de fosfolípidos que são um componente principal da membrana celular de todas as células. Sabe-se que compostos contendo estes grupos têm propriedades de hemocompatibilidade e reduzem a aderência de plaquetas sanguíneas e a coagulação consequente do sangue numa superfície que foi tratada com eles ou que foi formada a partir deles. De modo semelhante, sabe-se que estes compostos são úteis na redução da adsorção de proteína numa superfície; assim verifica-se que polímeros hidrogel de compostos que contêm estes grupos são úteis para a produção de lentes de contacto que exibem absorção reduzida de proteína.

Estas utilizações foram descritas em EP-A-32622, EP-A-157469, WO-A-86/02933, WO-A-88/00956, WO-A-91/13639, WO-A-92/07885, WO-A-92/06719, WO-A-92/07858, WO-A-92/21386, WO-A-93/05081 e WO-A-93/01221.

Verificámos que compostos que contêm um destes grupos de cabeça fosforilcolina ou um seu análogo próximo, são capazes de reduzir a tendência dos microorganismos aderirem e se desenvolverem sobre superfícies. Eles também podem ser usados de um modo mais geral para a redução da aderência celular a uma superfície. Esta utilização não está descrita nem sugerida nos documentos acima referidos.

Consequentemente, materiais que compreendem estes grupos na sua superfície têm uma utilidade potencialmente muito grande sempre que o desenvolvimento de microorganismos como bactérias, algas, leveduras e fungos, em particular bactérias, ocorra e seja indesejável. Estes compostos podem consequentemente ser usados, tanto no campo 3 3

80 910

ΕΡ 0 639 989 / PT médico como noutras aplicações industriais ou domésticas, sempre que seja desejável impedir o desenvolvimento destes microorganismos. O presente invento proporciona assim uma nova utilização de um composto contendo um grupo de fórmula (I)

O

II -0-P-0-(CH2)a-N®R3 (I) O® em que cada grupo R é igual ou diferente e é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e a é de 1 a 4, sobre a superfície de um artigo usado num ambiente em que a referida superfície contacta com microorganismos, para a redução da extensão em que os microorganismos aderem à referida superfície.

Pode ser proporcionada uma superfície com grupos ligados de fórmula (I) usando um material cujo interior e superfície compreenda esses grupos. Altemativamente, podem ser proporcionados grupos ligados de fórmula (I) por tratamento, por exemplo revestimento, de um substrato com um ou mais compostos contendo um grupo de fórmula (I). Estes tratamentos superficiais podem ser ligados à superfície, por exemplo, por fisiossorção (interacção forte da valência secundária numa superfície sem a formação de ligações covalentes), por ligação covalente ou por ligação iónica a grupos reactivos à superfície. Preferivelmente, os grupos ligados são proporcionados por tratamento de um substrato com um ou mais compostos contendo um grupo de fórmula (I) em vez do uso de um composto contendo um grupo de fórmula (I) para a formação de um material a granel.

Numa concretização específica do invento, é reduzido o desenvolvimento de bactérias que aderem a uma superfície.

Em compostos contendo um grupo de fórmula (I), é preferido que todos os grupos R sejam iguais e, mais preferido, que todos os grupos R sejam grupos metilo. Também é preferido que a seja 2.

No caso mais preferido, i.e. quando a é 2 e todos os grupos R são metilo, o grupo de fórmula (I) é um grupo fosforilcolina. 4 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ

Os compostos contendo um grupo de fórmula (I) podem ser não poliméricos ou poliméricos; se forem poliméricos então eles podem ser um homopolímero ou copolímero de um composto polimerizávd contendo um grupo de fórmula (I). Altemativamente, um composto polimérico contendo grupos de fórmula (I) pode ser um polímero sobre o qual foram enxertados grupos de fórmula (I). Compostos não poliméricos contendo um grupo de fórmula (I) podem ser fosfolípidos ou seus análogos ou outros compostos não poliméricos contendo um grupo de fórmula (I), como compostos capazes de reagirem com grupos reactivos na superfície para proporcionarem ligação covalente de grupos de fórmula (I) à superfície.

Materiais compreendendo superfícies com estes grupos ligados podem, adicionalmente, ser usados para proporcionarem meios para a ligação de uma variedade de ligandos a um material. O termo ligando inclui, mas não lhes está limitado, a agentes de ligação específicos como imunoglobulinas e seus fragmentos associados, como os que são úteis para aplicações de diagnóstico e separação por afinidade, porções fotossensíveis e quimiossensíveis como as que são úteis para aplicações em sensores e detectores e agentes terapêuticos, como fragmentos peptídicos úteis para aplicações clínicas. Outros ligandos incluem fragmentos peptídicos que podem ser ligados quimicamente a uma superfície, como fragmentos que induzem ligação celular e podem, consequentemente, ser usados para permitir a inoculação de células sobre a superfície.

Podem ser proporcionados meios para a ligação destes ligandos por compostos contendo o grupo de fórmula (I) ou, altemativamente, eles podem ser proporcionados por compostos adicionais ligados à superfície, bem como compostos contendo o grupo de fórmula (I). Em particular, podem ser proporcionados meios para a ligação destes ligandos por grupos que contêm um grupo amina, hidroxilo ou ácido carboxílico ou um seu derivado activado. Estes grupos podem, opcionalmente, estar na forma de um sal adequado e podem, quando necessário, estar ligados a um grupo espaçador, como alquileno de 1 a 12 átomos de carbono, com comprimento suficiente para permitir que o grupo reactivo interactue com o seu parceiro de ligação no ligando.

Será entendido que quando é desejado controlar o número de locais de ligação de um destes ligandos a uma superfície, então pode ser usada uma mistura de compostos contendo um grupo de fórmula (I) adequado para a ligação a um ligando e contendo um grupo de fórmula (I) não adequado para essa ligação. Altemativamente, pode ser usado um copolímero de dois destes compostos polimerizáveis um dos quais contém um grupo de fórmula (I) e o outro proporciona um local para a ligação de um ligando. 5 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ

Α.1 Fosfolípidos e seus análogos contendo um grupo de fórmula ÍD A. 1.1 Um tipo de fosfolípido contendo um grupo de fórmula (I) que pode ser usado no presente invento consiste em diésteres de ácido gordo e fosfatidilcolina e seus análogos de éter gordo. Seus análogos que podem ser usados incluem diésteres contendo um grupo de fórmula (I) diferente.

Os diésteres de ácido gordo e fosfatidilcolina que podem ser usados no processo do invento incluem ésteres de ácido gordos saturados e insaturados e podem ser compostos únicos, puros, como dipalmitoílfosfatidilcolina (DPPC) e dimiristoílfosfatidilcolina (DMPC), misturas destes compostos e produtos naturais purificados como diésteres de ácidos gordos e fosfatidilcolina de lecitina de gema de ovo ou de feijão de soja. Podem ser utilizados diésteres mistos de fosfatidilcolina.

Preferivelmente, as cadeias secundárias de ácido gordo serão lineares em vez de ramificadas e terão de 2 a 26, por exemplo de 12 a 20 átomos de carbono. Os produtos naturais purificados podem conter um pequena proporção de componentes que não diésteres de ácido gordo e fosfatidilcolina, mas estes não devem estar presentes numa quantidade suficiente para minorar a capacidade do revestimento de reduzir a aderência de microorganismos.

Altemativamente, podem ser utilizados diéteres correspondentes.

Os diésteres ou diéteres de ácido gordo e fosfatidilcolina ou outros grupos de fórmula (I) podem ser usados para revestir substratos hidrófobos como PVC, polietileno ou polipropileno. O revestimento pode ser aplicado usando uma solução do diéster num solvente orgânico e o solvente removido subsequentemente para deixar um revestimento de diéster de ácido gordo e fosfatidilcolina que se acredita tenha aderido ao substrato por fisiossorção. Esta técnica é descrita com maior detalhe no nosso pedido de patente WO-A-92/06719, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. A.1.2 Análogos de fosfolípido adicionais que podem ser usados para tratamento de superfícies de acordo com o presente invento são fosfolípidos diacetilénicos de fórmula (II)

CH2 —Z CH —O —Q1 (II) CH2 — O — Q2 6 6

86 916 ΕΡ Ο 639989/PT em que Z é um grupo de fórmula (I), como anteriormente definido, e em que pelo menos um de Q1 e Q2 é um grupo de fórmula (III) - (CO)k — X2 — C ξ C — C = C — Y2 (III) em que k é 0 ou 1, X2 é um grupo alifático ou cicloalifático, Y2 é H ou um grupo monovalente, alifático ou cicloalifático, sendo o número total de átomos de carbono em X2 e Y2 em cada um Q1 e/ou Q2 de 8 a 26, e o outro de Q1 e Q2 é: (a) um grupo igual ou diferente de fórmula (VII), ou (b) é um grupo alifático ou cicloalifático contendo pelo menos 8 átomos de carbono. Preferivelmente Q1 e Q2 são iguais e são ambos grupos de fórmula (III).

Um exemplo muito preferido de compostos de fórmula (Π) é 1,2-dipentacosanoíl-10,12-diino-sn-glicero-3-fosforilcolina (DAPC).

Os compostos de fórmula (II) são adequados para o revestimento de substratos hidrófobos, e após revestimento podem ser reticulados intramolecularmente ou intermolecularmente, por exemplo por irradiação como é descrito em EP-A-32622, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

Altemativamente, compostos de fórmula (II) podem ser pré-polimerizados por reticulação intermolecular, de modo a que seja usado um oligómero de um composto de fórmula (II) para o tratamento do substrato. Este processo de pré-polimerização é descrito com maior detalhe no nosso pedido de Patente no Reino Unido WO-A-92/21386, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. A.2 Compostos não poliméricos contendo um empo de fórmula (I)

Outros compostos não polimérico que podem ser usados no método do presente invento incluem os de fórmula (IV): Y - Z (IV) em que Y é um grupo reactivo que pode formar uma ligação covalente com um grupo reactivo na superfície de um material e Z é um grupo de fórmula (I) tal como anteriormente definido. 7 80 910

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Como exemplos do grupo reactivo Y podem ser mencionados grupos que reagirão com grupos hidroxilo de superfície, por exemplo, gmpos halogéneo, haloalquilo, halodialquilsililo, halo(dialquil)sililalquilo, aminoalquilo e aminoalquilo activado. Nestes gmpos a cadeia alquilo, quando presente, pode ser interrompida por um ou mais átomos de oxigénio com função de éter e/ou aromáticos, e.g. anéis fenilo. Estes compostos são descritos com mais detalhe em EP-A-157469. A.2.1 De entre os compostos de fórmula (IV), um grupo de compostos especialmente preferido para uso no presente invento são aqueles nos quais o grupo reactivo Y é um grupo de fórmula (V): WHN - X - (V) em que W é hidrogénio ou -NHW é um gmpo amina activado, capaz de reagir com uma superfície e X é um gmpo alquileno C1-20, linear ou ramificado, preferivelmente de fórmula -(CH2)b-, ou X é um gmpo de fórmula -(CH2CH20)c- ou -(CH2)d-Ar-(CH2)e- em que b é de 1 a 20, c é de 1 a 20, d e e, iguais ou diferentes, são cada um de 0 a 5 e Ar é um gmpo fenilo dissubstituído para ou meta (preferivelmente um gmpo fenilo dissubstituído para) que é, opcionalmente, adicionalmente substituído com um ou mais grupos alquilo C1-C4 ou um seu sal de adição de ácido ou hidrato.

Quando -NHW é um gmpo amina activado capaz de reagir com uma superfície, W é preferivelmente: um gmpo B-C(O)- em que B é halogéneo, um gmpo alquilo, contendo preferivelmente um a quatro átomos de carbono, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes captadores de electrões, um anel fenilo ou heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de azoto, opcionalmente condensado com outro anel fenilo ou anel heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 átomos de azoto e não substituído ou substituído com um ou mais substituintes captadores de electrões; um gmpo Β'-ΟΟίΟ)- em que B1 é um gmpo alquilo, preferivelmente contendo ou a quatro átomos de carbono, não substituído ou substituído com ou mais substituintes captadores de electrões ou é um anel fenilo ou heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 átomos de azoto, opcionalmente condensado com outro anel fenilo ou anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 átomos de azoto e não substituído ou substituído com um ou mais substituintes captadores de electrões; ou 8 86 916 ΕΡ Ο 639 989/ΡΤ um anel fenilo ou heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 átomos de azoto, opcionalmente condensado com outro anel fenilo ou anel heteroaromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 átomos de azoto e não substituído ou substituído com um ou mais substituintes captadores de electrões.

Substituintes captadores de electrões adequados, que podem estar presentes no grupo W, incluem halogéneo, nitro e ciano.

Quando o grupo W contém um anel heteroaromático, preferivelmente, o anel heteroaromático é um imidazolo ou 1,3,5-benzotriazolo.

Compostos contendo um grupo de fórmula (V), particularmente preferidos, são aqueles em que é -(CH2)b- e b é de 1 a 8, especialmente 2 a 6. Outros compostos preferidos são aqueles em que X é -(CH2CH20)c- e c é de 1 a 7.

Compostos contendo um grupo de fórmula (V) são adequados para o tratamento de um substrato com grupos reactivos na superfície, como grupos carboxilo, hidroxilo, amino ou tiol, se necessário usando uma activação prévia do substrato. O uso destes compostos é descrito com mais detalhe no nosso pedido de patente anterior, não publicado, WO-A-92/07858. A.2.2 Compostos adicionais que podem ser usados para o tratamento de superfícies de polímeros sintéticos de acordo com o invento são os de fórmula (IV) em que o grupo Y é um grupo -(CH2)eV, -(CH2)f-Ar-(CH2)gV, -(CICCHíO^V ou -CH2-CHV-CH2V, onde e é de 1 a 30,

Ar é um grupo arilo ou heteroarilo dissubstituído em para- ou meta-; f e g são iguais ou diferentes e cada um é de 0 a 5, e f+g é de 1 a 10; h é de 1 a 20 e V é um grnpn que reage com grupos funcionais de polímero.

Preferivelmente, nestes compostos V é: um gmpo epóxido; um grupo 9 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ Ο

II A - C - Ο -, em que A é alquilo Cm, linear ou ramificado, substituído opcionalmente com um ou mais grupos captadores de electrões ou A é um sistema de anel aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído; um grupo T'-SC)3-, em que T1 é um alquilo de cadeia linear de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituído com alquilo ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou halogéneo ou um sistema de anel aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; um grupo

O

II D - O - C -, em que D é um sistema de anel aromático ou heteroaromático ou um derivado imida substituído em N; um grupo

O

II E-C- em que E é um átomo de halogéneo ou um sistema de anel heteroaromático contendo azoto substituído em N; ou um grupo de fórmula R’C(0)0C(0)-, em que R’ é um grupo Z-(CH2)e-, Z-(CH2CH20), - ou Z-(CH2),-Ar-(CH2)g-, em que Z é um grupo de fórmula (I), e, f, g e h são como anteriormente definidos ou R’ é um grupo alquilo, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um alquilo ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou halogéneo, ou é um sistema de anel aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído.

Estes compostos são particularmente adequados para o tratamento de substratos poliméricos com grupos hidroxilo reactivos, carboxilo ou amino livres. Noutros casos pode ser necessário activar o substrato antes da reacção com estes compostos usando técnicas conhecidas de gravação ou derivação. Também pode ser desejável, em certos casos, proporcionai giupos espaçadores entre o polímero e o resíduo dc um composto de fórmula 10 86 916

ΕΡ Ο 639 989/PT (IV). Ο uso dos compostos descrito em A.2.2 é descrito com maior detalhe em WO-A-91/13639 cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. A.2.3 Compostos adicionais de fórmula (IV) que podem ser mencionados são compostos tiol e dissulfureto em que o grupo reactivo Y é um grupo de fórmula (VI) U-S-T-X1- (VI) em que X1 é um grupo alquileno C1.20, linear ou ramificado, preferivelmente um grupo de fórmula -(CH2)ba-, ou X1 é um grupo de fórmula -(CH2CH20)ca- ou (CH2)da-Ar-(CH2)ea-, em que ba é de 1 a 30, ca é de 1 a 20, da e ea são iguais ou diferentes e, cada um, é de 0 a 5 e Ar é um grupo arilo dissubstituído em para- ou meta-, como um grupo fenilo, bifenilo ou naftilo (preferivelmente um grupo bifenilo dissubstituído em para-) que é opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-C4; e ou T é uma ligação de valência ou grupo funcional divalente ou heterocíclico; e U é hidrogénio ou um grupo -SU1 em que U1 é um grupo alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterocíclico, alquil-heterocíclico ou um grupo de fórmula (VII):

O

II -Τ-Χ'-ΟΡΟ (CH2)a N®R3 (VII) O® em que T, X1, R e a são como definido anteriormente; ou então T é um grupo alquileno trivalente, e U é um grupo -SU1 e U1 é um gmpo alquileno não substituído ou substituído com grupos alquilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo ou alquilcicloalquilo, e ligado ao grupo T de modo que -T-S-S-U1 forme um anel de 5 a 8 membros, preferivelmente de 5 ou 6 membros, contendo uma ligação dissulfureto; ou um seu hidrato. 11 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ

Compostos em que Υ é um grupo de fórmula (VI) são particularmente úteis para o tratamento de substratos metálicos, e.g. de prata. O seu uso é descrito com maior detalhe no nosso pedido de Patente no Reino Unido n" 9224031.6 apresentado cm 16 de Novembro de 1992, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. B. Compostos poliméricos contendo um urupo de fórmula 111

Polímeros que podem ser usados para proporcionarem uma superfície com grupos ligados de fórmula (I) incluem polímeros que são obteníveis por polimerização ou copolimerização de um composto polimerizável contendo um grupo de fórmula (I) e polímeros que são obteníveis por enxerto, e.g. polimerização por enxerto, de um composto contendo um grupo de fórmula (I), e.g. um composto polimerizável, num substrato polimérico.

Este polímero pode ser um homopolímero ou copolímero de um composto polimerizável contendo um grupo de fórmula (I). Compostos poliméricos alternativos contendo estes grupos podem ser um polímero no qual os grupos de fórmula (I) foram enxertados.

Estes polímeros podem, por exemplo, ser polímeros de condensação como poliésteres, poliuretanos ou polímeros de compostos saturados etilenicamente, como poliolefmas, poli(alq)acrilatos, por exemplo, polímeros poliacrilatos ou polimetacrilatos, poliestirenos ou polivinilo. B.l Um destes tipos de compostos poliméricos é um polímero obtenível por copolimerização de um comonómero polimerizável, preferivelmente etilenicamente saturado, contendo um grupo de fórmula (I) e de um comonómero contendo um grupo capaz de ligar o copolímero a uma superfície, ou por polimerização de um monómero polimerizável, preferivelmente etilenicamente saturado, com um grupo de fórmula (II) e um grupo capaz de ligar o polímero a uma superfície. Estes polímeros podem ser usados para o revestimento de uma superfície de um substrato.

Preferivelmente, estes comonómeros são derivados de acrilatos, alq-acrilatos, acrilamidas, alq-acrilamidas ou de estireno que contêm um grupo de fórmula (I) ou um grupo capaz de ligar o polímero a uma superfície. Os grupos podem ligar-se a uma superfície por fisiossorção, ligação covalente ou ligação iónica, e.g. por fisiossorção. 12 86 916

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Preferivelmente, estes copolímeros têm resíduos de um ou mais derivados de comonómero de ácido acrílico, ácido alq-acrílico ou de estireno de fórmula (VIII) ou (IX), CH2

L-B-Z1 (VIII) K-B-Z1 * (IX) em que R1 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; L é -O- ou -NR -, em que R é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 ou R é -B-Z , em que BeZ1 são definidos em seguida; K é um grupo -(CH2)P0C(0)-, -(CH2)PC(0)0-, -(CH2)P0C(0)0-, -(CH2)PNR3-, -(CH2)PNR3C(0)-, -(CH2)pC(0)NR3-, -(CH2)pNR3C(0)0-, -(CH2)p0C(0)NR3-, -(CH2)pNR3C(0)NR3- (em que os grupos R3 são iguais ou diferentes), -(CH2)pO-, -(CH2)pS03- ou, opcionalmente e em combinação com B, uma ligação de valência e p é de 1 a 12 e R é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; B é uma cadeia alquileno, oxa-alquileno ou oligo-oxa-alquileno, linear ou ramificada, contendo, preferivelmente até 12 átomos de carbono, contendo opcionalmente um ou mais átomos de flúor até, e incluindo, cadeias perfluoradas ou, se Z1 contiver uma cadeia carbono-carbono entre B e o centro de carga positiva permanente ou se Y contiver um átomo de carbono terminal ligado a B, uma ligação de valência; e Z1 é um grupo de fórmula (I) ou, alternativamente é um grupo de fórmula (X), (XI) ou (XII).

Os grupos de fórmulas (X), (XI) e (XII) são: 13 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ çh2-z [Ο], - ÇH (X) CH2 - Ο - R4

CH2-Z CH - Ο - R4 (XI) [0]z-ch2 CH2 - Ο - R4 CH - Ζ (XII) [0]ζ - ch2 em que Ζ é um grupo de fórmula (I), R4 é hidrogénio ou um grupo de fórmula -C(0)B'R4a em que R4a é hidrogénio ou metilo, preferivelmente metilo, B1 é uma ligação de valência ou grupo alquileno, oxa-alquileno ou oligo-oxa-alquileno, linear ou ramificado, preferivelmente contendo até 12 átomos de carbono; e se B for diferente de uma ligação de valência, z é 1, e se B for uma ligação de valência, z é 0, quando o grupo de fórmula (X), (XI) ou (XIT) está ligado directamente a um átomo de oxigénio ou de azoto, e em todos os outros casos z é 1. A condição de B ser uma ligação de valência assegura que o grupo de fórmula (I) não esteja ligado directamente a um heteroátomo, como um átomo de oxigénio ou de azoto.

Preferivelmente Z1 é um grupo de fórmula (I).

Estes copolímeros compreendem os resíduos de comonómeros contendo grupos capazes de ligarem o copolímero a uma superfície por fisiossorção, ou por ligação covalente a um gmpo reactivo da superfície ou por ligação iónica. Exemplos específicos destes comonómeros são os compostos de fórmulas (XIIIA) e (XIIIB) R5

I CH2 = C - C - L1 - G (XIIIA)

O 14 14

86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ Κ1 - G (ΧΙΙΙΒ) em que R5 é hidrogénio ou um grupo alquilo Cm;

Li é -O- ou -NR6- em que Rõ é hidrogénio ou um grupo alquilo Cm ou Rõ é -G tal como definido em seguida; K1 é um grupo -(CH2)q0C(0)-, -(CH2)qC(0)-, -(CII2)q0C(0)0-, -(CH2)qNR7-, -(CH2)qNR7C(0)-, -(CH2)qC(0)NR7-, -(CH2)qNR7C(0)0-, -(CH2)q0C(0)NR7-, 7 7 7 -(CH2)qNR C(0)NR - (em que os grupos R são iguais ou diferentes), -(CH2)qO-, -(CH2)qS03- ou, opcionalmente em combinação com B, uma ligação de valência e q é de 1 a 12 e R7 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, e G é a) um grupo reactivo capaz de ligação covalente a uma superfície; b) um grupo capaz de ligação a uma superfície por fisiossorção; ou c) um grupo iónico capaz de ligação a uma superfície por interacção iónica.

No caso a), G pode por exemplo ser uma cadeia alquileno, oxa-alquileno ou oligo-oxa-alquileno, preferivelmente contendo até 12 átomos de carbono, terminando num grupo reactivo como aldeído, hidroxilo, amino, carboxilo, epoxi, -CHOHCH2Hal (em que Hal é um átomo de halogéneo como cloro, bromo ou iodo), succinimido, tosilato, como 2-(tosilato de N-metilpiridínio), triflato, imidazolo, carbonilamino ou uma triazina opcionalmente substituída.

Altemativamente, em compostos de fórmula (XIIIA), -L’-G pode ser um grupo hidroxilo; estes compostos são ácidos acrílicos ou alq-acrílicos.

Para além dos resíduos destes comonómeros pode ser útil proporcionar grupos rcticuláveis no polímero. Estes comonómeros também proporcionam meios de ligação de um ligando ao polímero antes, ou mais preferivelmente depois, de utilizar 0 polímero para tratar uma superfície. 15 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ

No caso b), G pode ser por exemplo um grupo alquilo, alcoxi-alquilo ou (oligo-alcoxi)alquilo contendo 6 ou mais, preferivelmente 6 a 24 átomos de carbono, ou um grupo alquilo, alcoxi-alquilo ou (oligo-alcoxi)alquilo substituído com um ou mais átomos de flúor e contendo preferivelmente 6 ou mais, mais preferivelmente 6 a 24 átomos de carbono, ou G pode ser um grupo siloxi com, tipicamente de 1 a 50, preferivelmente, de 5 a 30 átomos de silício.

No caso c), G pode por exemplo ser um grupo carboxilato, sulfonato, hidrogenofosfato ou fosfato quando a superfície tiver carga superficial catiónica, ou um grupo amónio ou fosfónio quaternário quando a superfície tiver uma carga superficial aniónica.

Estes copolímeros podem compreender adicionalmente os resíduos de um ou mais comonómeros diluentes.

Exemplos particulares de comonómeros diluentes incluem alquil(alq)acrilato, contendo, preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo da porção éster, como (alq)acrilato de metilo; um alquil(alq)acrilato de dialquilmino contendo, preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono em cada porção alquilo da amina, e 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alquileno; e.g. (alq)acrilato de 2-(dimetilamino)etilo; uma (alq)acrilamida de alquilo contendo, preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo da porção amida; um (alq)acrilato de hidroxialquilo contendo, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono na porção hidroxialquilo, e.g. um (alq)acrilato de 2-hidroxietilo; ou um monómero vinílico, como N-vinil-lactama contendo, preferivelmente, de 5 a 7 átomos no anel lactama, por exemplo vinil-pirrolidona; estireno ou um derivado de estireno que, por exemplo, está substituído no anel fenilo contendo um ou mais grupos alquilo com de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, átomos de carbono e/ou com um ou mais átomos de halogéneo, como átomos de flúor, e.g. (pentafluorofenil)estireno.

Outros comonómeros diluentes adequados incluem poli-hidroxilo, por exemplo açúcar, (alq)acrilatos e (alq)acrilamidas em que o grupo alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono, e.g. acrilatos, metacrilatos, etacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas e etacrilamidas de açúcar. Açúcares adequados incluem glucose e sorbitol. Monómeros diluentes particularmente adequados incluem metacriloíl-glucose ou metacrilato de sorbitol.

Deve ser entendido que ao longo de toda esta descrição, (alq)acrilato, (alq)acrílico e (alq)acrilamida significam acrilato ou alq-acrilato, acrílico ou alq-acrílico e acrilamida ou alq-acrilamida, respectivamente. Preferivelmente, a menos que seja de outra forma afirmado,

86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ 16 ou grupos alq-acrilato, alq-acrílico e alq-acrilamida contém de 1 a 4 átomos de carbono no seu grupo alquilo e são, muito preferivelmente, grupos metacrilato, metacrílico ou melaciilamida. De modo semelhante, (met)acrilato, (met)aciílico e (met)acnlamida devem ser considerados como significando acrilato ou metacrilato, acrílico ou metacrílico e acrilamida ou metacrilamida, respectivamente.

Altemativamente, podem ser usados polímeros que compreendem resíduos de compostos de fórmula (VIII) ou (IX) em que o grupo -Z1 é um grupo de fórmula (X) ou (XI), mas em que -B1 é um grupo capaz de se ligar a uma superfície por fisiossorção, como alquileno, oxa-alquileno ou oligo-oxa-alquileno, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e contendo, preferivelmente, até 24, mais preferivelmente, de 6 a 18 átomos de carbono ou um grupo siloxano. Estes monómeros contêm tanto um grupo de fórmula (I) como um grupo capaz de proporcionar a uma superfície por fisiossorção e podem ser usados em homopolímeros ou em copolímeros com outros comonómeros com um grupo de fórmula (I) como os de fórmula (VIII) ou (XI) ou capazes de proporcionarem fisiossorção, como os de fórmula (XIIIA) ou (XIIIB) e/ou, opcionalmente um ou mais comonómeros diluentes.

Deverá ser considerado que polímeros ou copolímeros contendo grupos capazes de se ligarem a uma superfície por fisiossorção são particularmente adequados para o tratamento de superfícies hidrófobas. De modo semelhante, copolímeros contendo grupos capazes de se ligarem covalentemente a uma superfície são adequados para a ligação a uma superfície com grupos reactivos como grupos hidroxilo, carboxilo ou amino; estas superfícies são geralmente hidrófilas.

Foram descritos com maior detalhe polímeros e copolímeros contendo resíduos de um composto polimerizável com um grupo de fórmula (I) no nosso pedido de Patente anterior WO-A-93/01221, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. B.2 Compostos poliméricos adicionais que podem ser usados para o tratamento de um substrato incluem polímeros obteníveis por enxerto de um composto contendo um grupo de fórmula (I) no substrato polimérico. Quando necessário, pode ser usado um grupo de ligação intermediário que é, primeiro, enxertado no polímero e, depois, reage com o composto contendo o grupo de fórmula (I).

Compostos que podem ser usados para enxertar um grupo de fórmula (I) num polímero incluem compostos de fórmula (XIV) (XIV)

Y3-X3-Z

86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ 17 3 em que Ζ é grupo de fórmula (I), X é um grupo arilo ou alquileno C1-C20, de cadeia linear ou ramificada, contendo opcionalmente uma ou mais ligações carbono-carbono, duplas ou triplas, ligações éter ou grupos arilo; estando os grupos arilo não substituídos ou substituídos com um ou mais grupos alquilo Cm; e Y é um grupo reactivo. 3

Por exemplo Y pode der um grupo amino ou hidroxilo, um grupo HOCH2CH(OH)~ (caso em que X é, preferivelmente, -CH2-, de modo que 0 composto de fórmula (I) seja um glicero-fosfato) ou um grupo imidazolo.

Altemativamente, Y pode ser um grupo polimerizável capaz de polimerização iniciada por um grupo de ligação que forme radical, ligado ao polímero. Quando Y3 é um destes grupos, então, o composto de fórmula (XIV) pode ser um composto de fórmula (XV) ou (XVI): 8

R CH2 C - ç - L2 - X3

f O (XV) <x\ (XVI) K2 - X3 - z em que 0 grupo Z é um grupo de fórmula (I), X é definido relativamente à fórmula (XIV) e R8 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4;

L2 é -O- ou NR9, em que R9 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, ou R9 é -X3-Z 3 cm que X e Z são como definido anteriormente; e K2 é um grupo -(CH2)rOC(0)-, -(CH2)rC(0)0-, -(CH2)r0C(0)0-, -(CH2)rNR10-, -(CH2>NR10C(O)-, -(CH2)rC(0)NR1 °-, -(CH2)rNR10C(O)O-, -(CH2)rOC(0)NR10-, -(CH2)rNRl0C(O)NR3- (em que os grupos R10 são iguais ou diferentes), -(CH2)rO-, -(CH2)rS03 ou uma ligação de valência e r é de 1 a 12 e R10 é hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4. 18 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ

Compostos como os da fórmula (XIV) podem ser usados para o tratamento de polímeros como poliuretanos, metacrilatos de hidroxietilo e hidrogeles de metacrilato de hidroxietilo/ácido metacrílico, celulose e derivados de celulose, poli(diíluoreto de vinilo), polipropilenos, poliamidas e poliimidas. Mais particularmente, esta técnica pode ser usada para enxertar grupos de fórmula (I) em poliuretanos.

Os polímeros enxertados assim produzidos podem então ser usados para o tratamento ou revestimento de um substrato de acordo com o presente invento. Altemativamente, em alguns casos, estes polímeros podem ser moldados para formarem um material a granel, em vez de serem usados para o tratamento de um substrato. A utilização deste polímeros de enxerto é descrito com maior detalhe no nosso anterior pedido de Patente WO-A-93/0508, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. B.3 Polímeros adicionais que podem ser usados no método do presente invento são copolímeros reticulados obteníveis por copolimerização de um monómero ou monómeros diluente(s), neutro(s), um monómero ou monómeros polimerizáveis contendo um grupo de fórmula (I) e um agente de reticulação bifuncional ou trifuncional.

Monómeros preferidos contendo um grupo de fórmula (I) são os de fórmula (VIII) ou (XI), tal como definidos anteriormente.

Monómeros diluentes preferidos incluem alquil(alq)acrilatos, alquil(alq)acrilatos de dialquilamino, alquil(alq)acrilamidas, (alq)acrilatos de hidroxialquilo, N-vinil-lactamas, estireno, derivados de estireno substituído; e suas misturas, preferivelmente contendo 1 a 4 átomos de carbono nos referidos grupos e porções alquilo. Mais especialmente preferidos como monómeros diluentes são vinilpirrolidona, metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de metilo e suas misturas.

Podem ser usados agentes de reticulação convencionais. Exemplos de comonómeros de reticulação adequados incluem di- ou tri-(alq)acrilatos de alcano-diol ou triol, e.g. (met)acrilatos, contendo preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono no resíduo diol ou triol; alquileno di- ou tri-(alq)acrilamidas, e.g. (met)acrilamidas, preferivelmente contendo 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquileno e compostos de di- ou tri-vinilo, tais como compostos de di- ou tri-vinilbenzeno. Exemplos particulares de agentes de reticulação incluem dimetacrilato de etilenoglicol, dimetacrilato de tetraetilenoglicol, trimetacrilato de trimetilol-propano e N,N-metileno-bis-acrilamida.

86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ 19

Estes copolímeros são descritos no nosso anterior pedido de Patente WO-A-92/07885 cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, como sendo adequados para uso em lentes de contacto que apresentam deposição reduzida de proteína e, no contexto de presente invento, estes polímeros podem ser usados como revestimentos ou a granel para a redução da aderência de microorganismos. B.4 Polímeros adicionais que podem ser usados no método do presente invento incluem poliuretanos obteníveis pela reacção de um di- ou poli-isocianato alifático ou aromático e de um diol ou poliol com pelo menos dois grupos hidroxilo, capazes de reagirem com o grupo isocianato e com um resíduo de pelo menos um grupo hidroxilo adicional presente com um grupo de fórmula (I).

Estes polímeros de poliuretano podem ser usados no fabrico de materiais com uma taxa de aderência de microorganismos reduzida, usando técnicas convencionais como moldagem. Estes polímeros são descritos com maior detalhe em WO-A-86/02933, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. B.5 Polímeros adicionais que podem ser usados no método do presente invento são poliésteres derivados de um glicerol com o resíduo de um ou mais grupos hidroxilo presentes como um grupo de fórmula (I) e um ácido di- ou poli-funcional ou um seu derivado ácido.

Poliésteres preferidos incluem unidades de repetição de fórmula (XVII)

O CH2 - Z C - O - CH (XVII) ch2 - o - j; - x4 -o em que Z é um grupo de fórmula (I) e X4 é um grupo alquileno Ci-is ou alcenileno C2.is, linear ou ramificado. Preferivelmente estes polímeros são lineares.

Estes poliésteres podem ser usados para a formação de materiais sujeitos a uma taxa reduzida de aderência de microorganismos, usando técnicas convencionais como moldagem. Os polímeros são descritos com maior detalhe em WO-A-88/00956, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

86 916

ΕΡ Ο 639989/PT 20 Β.6 Materiais poliméricos adicionais que podem ser usados no método do presente invento são materiais plásticos que compreendem um polímero e um lípido que compreende um grupo de fórmula (I).

Neste material, o lípido pode ser usado como um aditivo para o polímero e, adicionalmente, pode ser servir para a redução da aderência de microorganismos ao polímero. Pode ser usada uma grande variedade de polímeros.

Preferivelmente, esse lípido é um fosfolípido contendo um grupo de fórmula (I) e, muito preferivelmente, um análogo de um diéster de ácido gordo e fosfatidilcolina de fórmula (VI).

Estes materiais são descritos com maior detalhe e podem ser produzidos do modo descrito em WO-A-87/02684.

Do anterior referido, será entendido que podem ser usados no método do presente invento um grande número de diferentes tipos de compostos com grupos de fórmula (I), seja para tratamento de um substrato existente para a redução da aderência de microorganismos, seja para o fabrico de um material a granel que apresente aderência reduzida de microorganismos.

Será ainda entendido que quando um substrato é tratado com um composto contendo um grupo de fórmula (I), a natureza do tratamento usado dependerá da natureza do substrato.

Compostos contendo grupos de fórmula (I) que se ligam ao substrato por fisiossorção são particularmente adequados para o revestimento de superfícies hidrófobas, e.g. superfícies de polietileno, polipropileno c poli(tetrafluoroetileno) (PTFE).

As superfícies hidrófilas podem ser tomadas hidrófobas e adequadas para revestimento com esses compostos, através de métodos conhecidos (ver por exemplo “Chemical Reactions of Polymers”, Ed. E.M. Fettes, 1964, Interscience, Londres). O tratamento com um destes compostos é realizado geralmente por revestimento da superfície com uma solução ou dispersão do composto, geralmente num solvente alcoólico, aquoso, orgânico ou halogenado ou numa sua mistura, e.g. metanol, etanol, diclorometano ou freon. O tratamento é geralmente realizado à temperatura ambiente ou a temperatura mais elevada, como de 5 a 60°C.

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Compostos contendo grupos de fórmula (I) e um grupo capaz de ligar covalentemente o polímero a uma superfície são particularmente adequados para o tratamento de substratos com grupos funcionais, como grupos hidroxilo, carboxilo ou amino.

Quando for necessário, a superfície do substrato pode ser funcionalizada antes do tratamento. Para superfícies que não têm grupos funcionais, é necessário introduzir estes grupos na superfície antes do tratamento com o polímero. Isto pode ser conseguido por técnicas conhecidas de derivação ou de gravação, como descarga de plasma, que introduzirá a funcionalidade superficial adequada (ver por exemplo “Chemical Reactions of Polymers”, Ed. E.M. Fettes, 1964, Interscience, Londres).

Em certos casos é também necessário activar grupos funcionais na superfície do substrato e/ou ou os grupos reactivos do polímero do invento. Isto pode ser conseguido por meios conhecidos usando um agente de activação conhecido, por exemplo uma carbodiimida como l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida. Outros agentes de activação adequados são descritos em “Methods of Enzymology, volume 135, Immobilised Enzymes and Cells, pari B’\ Ed. K. Mosbach, Academic Press, Inc., Nova Iorque, 1987. O tratamento com este composto é geralmente realizado por tratamento da superfície com uma solução do composto, geralmente, uma solução alcoólica, aquosa-alcoólica ou aquosa. O tratamento é, geralmente realizado a uma temperatura de -5 a 50°C, durante de 0,1 a 24 horas e a um pH de 2 a 13.

Materiais tendo uma superfície compreendendo grupos ligados de fórmula (I) podem ser usados como materiais de construção para dispositivos com muitas aplicações nos quais a aderência de microorganismos pode produzir problemas. Uma aplicação específica é relativa a implantes ou próteses para o corpo humano ou animal, particularmente quando esses implantes ou próteses devem entrar em contacto físico directo com microorganismos. Eles também podem ser usados na construção de membranas de bio-separação e noutros dispositivos que entram em contacto com fluidos contendo microorganismos numa base extra-corporal.

Quando o método do presente invento é usado para proporcionar a superfície de um material que é, depois, usado na construção de um dispositivo acabado, pode ser necessário tomar medidas preventivas para assegurar que a superfície não seja danificada e a eficiência do tratamento não seja reduzida antes do dispositivo acabado ser produzido. 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ 22

Adicionalmente, ο método do presente invento pode ser usado para o tratamento de dispositivos acabados como implantes, próteses, membranas, cateteres, lentes de contacto e muitos outros artigos para a redução da aderência de microorganisrnos ao artigo. O presente invento será, agora, ilustrado adicionalmente pelos Exemplos seguintes:

Exemplo Comparativo (Cl)

Foram incubadas durante duas horas amostras de tubagem de PVC não revestido, todas cortadas com o mesmo comprimento (1,5 cm), com agitação suave num tampão fisiológico com bactérias radio-marcadas com 14C-timidina e um suplemento sérico. Após incubação, cada amostra foi lavada suavemente com tampão fresco, as bactérias aderentes remanescentes foram extractadas e a rádio-marcação foi medida num contador de cintilação. Os resultados são expressos como contagens por minuto na Tabela 1 e relacionam-se directamente com o número de células bacterianas sobre a superfície.

Foram empregues três estirpes diferentes de Staphylococcus epidermidis (743, 4777-11 e 4560) e três estirpes diferentes de Staphylococcus aureus (E1369, E2371 e E4485), que estão normalmente implicadas em infecções nosocomais em clínica.

Exemplo 1 O Exemplo Comparativo foi repetido, mas usando tubagem de PVC revestida com fosfatidilcolina diacetilénica que foi obtida através do procedimento descrito no Exemplo de Referência 1. Os resultados, expressos como contagens por minuto, são apresentados na Tabela 1 e Tabela 2 e mostram a aderência como uma percentagem da aderência obtida para um tubo de PVC não tratado, como no Exemplo Comparativo.

Exemplo 2 O Exemplo Comparativo foi repetido, mas usando tubagem de PVC revestida por um copolímero fisio-sorvável do tipo descrito anteriormente em B.l [poli(sal interno de etilfosfato de 2-(metacriloíloxietil)-2’-(trimetilamónio)-co-metacrilato de dodecilo) (1:4)] que foi obtido por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo de Referência 1. Os resultados, expressos como contagens por minuto, são apresentados na Tabela 1 e Tabela 2, e mostram a aderência como uma percentagem da aderência obtida para um tubo não tratado de PVC, tal como no Exemplo Comparativo. 86 916 ΕΡ Ο 639 989/ΡΤ

Estes resultados evidenciam que, em condições semelhantes às que poderão ser encontradas fisiologicamente, foi observada redução significativa na aderência bacteriana e frequentemenLe redução da aderência até 80-90%.

Tabela 1:

Aderência expressa como contagens por minuto Estirpe Comparativo Exemplo 2 Exemplo 1 743 *526 49 144 4777-Π 158 12 46 4560 1265 63 163 E1369 854 32 194 E2371 319 58 99 E4485 195 50 45 *contagens médias por minuto (gama de triplicados)

Tabela 2:

Aderência expressa como percentagem do controlo não revestido Estirpe Comparativo Exemplo 2 Exemplo 1 743 100 9 27 4777-11 100 8 29 4560 100 5 13 E1369 100 4 23 E2371 100 18 31 E4485 100 26 23

Exemplo de Referência 1

Tratamento de tubagem de PVC com DAPC

Amostras de tubagem de PVC macio, do tipo que é usado em circuitos extra-corporais, foram lavadas com etanol momo ou com água desionizada, filtrada, e foram cuidadosamente secas antes do revestimento. A tubagem foi revestida, numa área isenta de poeiras para evitar contaminação, por meio de pipetagem da solução de revestimento (fosfatidilcolina diacetilénica (DAPC) pré-polimerizada, do tipo descrito anteriormente em A.Í.2, em etanol (Analar) a Ifimg/ml), 24 86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ para ο interior do tubo e agitação suave da solução para trás e para adiante (para secções com comprimentos até 120 cm) até que todo o interior da tubagem estivesse revestido uniformemente.

Deixou-se então que o excesso da solução de revestimento se escoasse para um banho de recolha e deixou-se a tubagem secar à temperatura ambiente. 7

Lisboa,

Por BIOCOMPATIBLES LIMITED

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.” 1200-195 LISBOA

Claims

86 916 ΕΡ Ο 639 989/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto contendo um grupo de fórmula (I) O -ο-ρ-ο-(αι2)«-Ν% (i) O® em que cada grupo R é igual ou diferente e é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e a é de 1 a 4, sobre a superfície de um artigo usado num ambiente no qual a referida superfície contacta com microorganismos, para a redução da extensão em que os microorganismos aderem à referida superfície.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 para a redução da extensão na qual bactérias aderem a uma superfície.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o artigo é provido de um revestimento compreendendo o referido composto e no qual a aderência bacteriana do artigo revestido é reduzida em pelo menos 80% quando comparada com a do artigo não revestido.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que nos grupos de fórmula (I) os grupos R são, cada um, metilo e a é 2.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que é tratada uma superfície com um ou mais compostos contendo um grupo de fórmula (I).
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a superfície é revestida com um composto compreendendo um grupo de fórmula (I), que é um fosfolípido ou um seu análogo.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o fosfolípido é um diéster de ácido gordo e fosfatidilcolina, contendo de 2 a 26 átomos de carbono em cada cadeia de ácido gordo, ou um seu análogo contendo um grupo diferente de fórmula (I).
8. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o análogo de fosfolípido é um fosfolípido diacetilénico de fórmula (II)

86 916 ΕΡ Ο 639 989 / ΡΤ 2/3 CH2 —ζ ÇH — Ο — Q1 (II) CH2 — Ο — Q2 em que Ζ é um grupo de fórmula (I), tal como definido na reivindicação 1, e em que pelo menos um de Q1 e Q2 é um grupo de fórmula (III) - (CO)k -X2-C = C- CsC-Y2 (III) em que k é 0 ou 1, X2 é um grupo alifático ou cicloalifático, Y2 é H ou um grupo alifático ou cicloalifático monovalente, sendo o número total de átomos de carbono em X2 e Y2 em cada um de Q1 e/ou Q2, 8 a 26, e sendo o outro de Q1 e Q2 (a) um grupo de fórmula (VII) igual ou diferente, ou (b) um grupo alifático ou cicloalifático contendo pelo menos 8 átomos de carbono.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que os grupos ligados de fórmula (I) são proporcionados por um composto polimérico obtenível por polimerização ou copolimerização de um composto polimerizável contendo um grupo de fórmula (I) ou por polimerização por enxerto de um composto polimerizável contendo um grupo de fórmula (I) num substrato polimérico.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que os grupos ligados de fórmula (I) são proporcionados por um polímero que é: obtenível por copolimerização de um comonómero polimerizável contendo um grupo de fórmula (I) e um comonómero contendo um grupo capaz de ligar o copolímero a uma superfície por fisiossorção, ligação covalente ou ligação iónica; ou obtenível por polimerização ou copolimerização de um composto polimerizável contendo um grupo de fórmula (I) e um grupo capaz de ligar o polímero a uma superfície por fisiossorção, ligação covalente ou ligação iónica.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o polímero é um copolímero obtenível por copolimerização de: 86 916 ΕΡ Ο 639989/PT 3/3 (a) ura acrilato, (alq)acrilato, acrilamida, (alq)acrilamida ou derivado de estireno contendo um grupo de fórmula (I); e (b) um acrilato, (alq)acrilato, acrilamida, (alq)acrilamida ou derivado de estireno contendo um grupo capaz de se ligar a uma superfície por fisiossorção; (c) e opcionalmente um ou mais comonómeros diluentes.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o comonómero (b) contém um grupo alquilo com 6 ou mais átomos de carbono como grupo fisio-sorvável.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que os grupos ligados de fórmula (I) são proporcionados por um material polimérico a granel, obtenível por polimerização ou copolimerização de um composto polimerizável contendo um grupo de fórmula (I).
14. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que os grupos ligados de fórmula (I) são proporcionados por tratamento da superfície com um composto não polimérico, contendo um grupo de fórmula (I) e contendo um grupo reactivo que pode formar uma ligação covalente com um grupo reactivo na superfície, pelo que é formada uma ligação covalente. Lisboa, 'n Li. Por BIOCOMPATIBLES LIMITED 120C-195 LISBOA - O A'

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA /· r; ι ί i j