KR20000068175A - 항혈전성 의료 재료 - Google Patents

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요시히로 오야마
사또루 이노우에
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히라이 가쯔히꼬
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Abstract

본 발명의 항혈전성 의료 재료는, 표면에 소수성 중합체에 4급화 암모늄기 함유 단량체 및 친수성 단량체가 그래프팅된 그래프트 공중합체로 이루어진 피막을 갖는 의료 재료로서, 이 피막 표면으로부터 45 % 이상의 깊이까지 헤파린 등의 항응고제가 고정되어 있으며, 이 항응고제가 고정된 막 두께가 3 ㎛ 이상인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 항혈전성 의료 재료는 항혈전성이 우수하고 품질이 일정하며, 특히 피막의 변색이 일어나지 않는다.

Description

항혈전성 의료 재료{Antithrombotic Medical Material}
의료용 재료가 혈액과 접촉하면 그 표면에서 혈액 응고가 일어나 혈전이 형성된다. 이 혈전의 영향으로, 의료 용구를 사용하여 치료 또는 측정을 행하는 경우에 약제의 송액을 할 수 없거나 측정 감도가 저하되거나 한다. 또 혈전은 혈류를 정지시키거나 혈액과 함께 이동하여 폐혈전증, 뇌혈전증 및 심근경색 등의 합병증의 원인이 된다.
따라서, 이러한 의료용 재료를 실제로 사용하기 위해서는 헤파린, 푸산, 쿠마린 등의 항응고제를 투여하여 혈전 형성을 방지하고 있다. 그러나, 헤파린 등의 항응고제를 전신 투여하면 출혈의 위험성이 현저히 높아지는 커다란 결점이 있다.
그래서 의료용 재료 표면을 헤파린화 재료로 항혈전성화하면 안전하게 치료 또는 진단할 수 있다.
이와 같은 헤파린화 항혈전성 재료는 크게 세 가지로 나눌 수 있다.
첫째는, 재료중에 단순히 헤파린(통상 헤파린 나트륨으로서)을 혼합한 재료이다. 이와 같은 재료는 혈액과 접촉하고 있는 동안에 헤파린이 혈액중에 유출되어 단시간에 항혈전 성능이 없어지는 결점을 가지고 있다.
둘째는, 헤파린의 히드록실기, 카르복실기 또는 아미노기를 사용하여 재료와 공유 결합시킨 것이다. 예를 들면, 헤파린과 안티트롬빈을 공존시켜 담체에 고정화한 것 또는 피브로인에 커플링제를 사용하여 고정화하는 방법이 알려져 있다. 이와 같은 재료는 재료 그 자체의 합성이 복잡해지고 헤파린 자체의 항혈전성이 저하되는 등의 문제점이 있다.
세번째 재료는 헤파린의 이온성 잔기와 재료의 양이온성 잔기를 이온 결합시킨 것이다. 예를 들면, 일본 특허 공개 (평) 제6-24592호 공보 및 동 제6-24593호 공보에 4급 암모늄염을 가진 중합성 염기성 화합물과 헤파린의 이온 결합 복합체가 개시되어 있다. 이와 같은 재료는 이온 결합 복합체의 중합 조건 설정이 어렵고, 재료의 변색이 일어나기 쉬운 결점이 있어 일정 품질의 항혈전성 의료 재료를 얻기는 곤란하다. 또 일본 특허 공개 (소) 제57-14358호 공보에는 폴리염화비닐 표면에 4급 암모늄기 함유 단량체 및 친수성 단량체가 그래프팅된 그래프트 공중합체로 이루어진 피막을 갖는 의료용 재료가 개시되어 있다. 이와 같은 재료는 항혈전성이 우수하지만, 역시 충분하지는 않아 보다 고도의 항혈전성이 요망되었다.
본 발명은 이러한 종래 기술의 문제점을 해소하고자 하는 것으로, 항혈전성이 우수하고 품질이 일정한, 특히 피막의 변색이 일어나지 않는 항혈전성 의료 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
〈발명의 개시〉
본 발명의 항혈전성 의료 재료는 이하의 구성으로 이루어진다. 즉, 기재 표면에 소수성 중합체에 4급 암모늄기 함유 단량체 및 친수성 단량체가 그래프팅된 그래프트 공중합체로 된 피막을 갖는 의료 재료로서, 이 피막 표면에서 45 % 이상의 깊이까지 항응고제가 고정되어 있으며, 이 항응고제가 고정된 막 두께가 3 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료이다.
본 발명에서는 다음의 바람직한 실시 태양을 들 수가 있다.
(1) 상기 항응고제가 헤파린인 것.
(2) 상기 소수성 중합체가 폴리염화비닐인 것.
(3) 상기 4급 암모늄기 함유 단량체가 비닐 화합물인 것.
(4) 상기 친수성 단량체가 비닐 화합물인 것.
(5) 상기 4급 암모늄기 함유 단량체가 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 아크릴산 유도체인 것.
식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2, R3, R4는 H 또는 C1내지 C3의 알킬기이고; X는 아민 질소와 염을 형성할 수 있는 음성 원자군이고, n=2 내지 6이다.
(6) 상기 친수성 단량체가 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체인 것.
식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2는 H, CH3또는 C2H5이고; m=1 내지 90이다.
본 발명은 항혈전성이 우수한 의료 재료, 특히 혈액 또는 체액 조직과 직접 접촉하는 의료 용구의 내외면에 바람직하게 사용되는 항혈전성 의료 재료에 관한 것이다.
도 1은, 실시예 8 내지 실시예 10 및 비교예 7에서 얻어진 헤파린 용출 속도의 결과를 나타내는 그래프.
〈발명을 실시하기 위한 최량의 형태〉
본 발명의 항혈전성 의료 재료에서는, 소수성 중합체에 4급 암모늄기 함유 단량체 및 친수성 단량체가 그래프팅된 그래프트 공중합체로 된 피막 표면에서 45 % 이상의 깊이까지 항응고제가 고정되어 있으며, 이 항응고제가 고정된 막 두께는 3 ㎛ 이상이어야 한다. 특히 항응고제가 75 % 이상의 깊이까지 고정되어 있는 것이 바람직하며, 항응고제가 고정된 막 두께도 6 ㎛ 내지 65 ㎛ 이상이 바람직하다. 항응고제의 고정 깊이가 45 % 미만이 되면 피막이 변색되기 쉬워져 품질 유지가 어려워진다. 또, 항응고제가 고정된 막 두께가 3 ㎛ 미만이면 항혈전성 성능이 불충분해지고, 100 ㎛를 초과하면 막 두께의 조절이 어려워진다. 항혈전성 의료 재료로 사용하기 위한 막 두께는 실용적으로는 100 미크론 이하, 바람직하게는 65 미크론 이하이다.
본 발명에서 사용되는 소수성 중합체로는 염화비닐, 메타크릴산 메틸, 스티렌, 아크릴로니트릴, 아세트산 비닐 및 메타크릴산 글리시딜 등의 중합체 및 이들을 주성분으로 하는 공중합체 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 경도가 다양하여 기계적 강도가 우수하다는 점에서 폴리염화비닐이 특히 바람직하게 사용된다.
또 본 발명에서 사용되는 4급 암모늄기 함유 단량체로는 비닐피리딘 및 그의 유도체의 4급 암모늄염, 디메틸디알릴암모늄 할라이드 및 디에틸디알릴암모늄 할라이드 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 4급 암모늄기를 가진 비닐 화합물이 바람직하게 사용된다.
4급 암모늄기를 가진 비닐 화합물로는 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 아크릴산 유도체가 특히 바람직하게 사용된다.
〈화학식 I〉
식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2, R3, R4는 H 또는 C1내지 C3의 알킬기이고; X는 아민 질소와 염을 형성할 수 있는 음성 원자군이고, n=2 내지 6이다.
화학식 Ⅰ로 표시되는 아크릴산 유도체의 구체예로는 디에틸아미노에틸메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 및 디에틸아미노프로필메타크릴레이트의 4급염 등이 있으며, 경제성 또는 입수의 용이함에서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 4급염이 특히 바람직하게 사용된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 친수성 단량체로는, 친수성기를 가진 비닐 화합물, 디비닐 화합물, 환상 에테르 화합물 및 환상 이민 화합물 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 친수성기를 가진 비닐 화합물이 바람직하게 사용된다.
친수성기를 가진 비닐 화합물로는, 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체가 특히 바람직하게 사용된다.
〈화학식 II〉
식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2는 H 또는 CH3또는 C2H5이고; m=1 내지 90이다.
화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체의 구체예로는, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 등이 있으며, 특히 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트가 바람직하게 사용된다. 이와 같은 화합물은 친수성 외에도 공중합 능력이 크다는 등의 특징을 갖는다.
4급 암모늄기 함유 단량체로는, 화학식 Ⅰ로 표시되는 아크릴산 유도체가 바람직하게 사용되고, 친수성 단량체로는 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체가 바람직하게 사용된다.
화학식 Ⅰ의 아크릴산 유도체와 화학식 Ⅱ의 아크릴산 유도체를 동시에 그래프트 중합시키면, 화학식 Ⅰ의 그래프트 중합이 촉진되며, 또 얻어지는 그래프트 중합체의 친수성이 향상되어 헤파린 등의 항응고제가 중합체 사슬 속으로 들어가기 쉬워지기 때문에 항혈전성이 증대되는 효과가 나타난다. 또한 중합체의 유연성이 증가되어 성형하기 쉬워지며, 장시간 사용하여도 혈관 내부 또는 조직을 손상시키지 않는 등의 우수한 특성도 함께 부여된다.
중합체 내에서 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체의 함유량은 둘을 합해서 전체 중합체의 1 내지 60 중량%가 바람직하며, 10 내지 50 중량%가 더욱 바람직하다. 또한 화학식 Ⅰ로 표시되는 아크릴산 유도체와 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체의 함유량은 각각 0.5 내지 40 중량% 범위 내인 경우가 특히 바람직한데, 특히 전자와 후자의 비가 1:2인 것이 바람직하게 사용된다.
이와 같은 그래프트율과 그래프트 중의 화학식 Ⅰ과 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체의 비율을 갖는 그래프트 중합체는 강도 또는 가요성 등의 소수성 중합체의 역학 특성을 유지하면서, 의료용 재료로서 갖추어야 할 각종 특성도 아울러 가지는 효과를 갖는다.
본 발명에서, 그래프트 공중합체를 제조하기 위한 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 소수성 중합체를 그래프트 활성화 처리하고, 친수성 단량체를 첨가하여 적당한 중합 방법으로 중합시키는 것을 들 수 있다.
그래프트 활성화 처리법으로는, 예를 들어 소수성 중합체로 염화 비닐을 사용할 경우, 광 조사 등으로 라디칼을 생성하기 쉬운 디티오카르바메이트기로 염소 원자를 치환하는 방법 등이 바람직하게 사용된다. 이 방법은 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 적당한 유기 용매에 염화 비닐 중합체를 용해시키고, 여기에 알칼리 금속 디알킬디티오카르바메이트를 30 내지 70 ℃에서 반응시켜 염소 원자의 1 내지 10 %를 디티오카르바메이트기로 치환함으로써 달성된다.
또 중합 방법으로는 광중합법, 열중합법 및 방사선 중합법 등이 사용되는데, 그 중에서도 광중합법이 바람직하게 사용된다. 광원은 고압 수은등으로 충분하다. 용매는 상술한 바와 같은 유기 용매가 적절히 사용된다. 염화 비닐 및 비닐 화합물의 농도는 각각 바람직하게는 2 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 5 내지 10 중량% 정도가 적당하며, 중합 온도는 0 내지 40 ℃, 특히 10 내지 30 ℃가 바람직하다.
본 발명에서, 3급 아미노기의 4급염을 포함하는 공중합체의 제조시에는 4급화 성분을 공중합 성분으로 사용하는 것 뿐만 아니라, 해당하는 3급 아미노기를 함유하는 단량체를 중합한 후 그의 중합체 용액에 4급화제를 작용시키거나, 3급 아미노기 그대로 성형시킨 후 그의 표면에 4급화제를 작용시키는 등의 방법을 사용하여도 좋다. 특히 성형 후에 4급화하는 방법은 중합체 용액이 취급하기 쉽고 간편한 방법이어서 바람직하다. 이어서, 성형 후에 4급화하는 방법에 대하여 더욱 상세히 기술한다.
본 발명의 실시에서, 상기와 같은 그래프트 공중합체는 카테터 등 혈액 또는 체액 조직과 직접 접촉하는 각종 기재에, 이 기재와 공중합체에 대한 공통 용매를 사용하여 코팅함으로써 바람직하게 사용할 수 있다. 여기에서 기재와 공중합체의 공통 용매로는 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 시클로헥사논, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등과 이들의 혼합 용매 등이 사용되는데, 성형의 용이함 등을 고려할 때 비점이 30 내지 80 ℃ 정도의 것, 예를 들면 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 기재로는 폴리우레탄 또는 폴리 염화 비닐 등의 고분자 재료를 사용한다.
본 발명에서, 공중합체로 이루어진 피막의 두께는 코팅 용액중의 공중합체 농도(1 내지 50 중량%가 바람직함) 및 코팅 회수에 따라 달라지지만, 장기간 체내에서 유효한 항혈전성을 발휘하도록 하려면 바람직하게는 두께 3 ㎛ 이상, 더 바람직하게는 5 ㎛ 이상의 피막을 사용한다. 피막 두께의 상한은 특별히 한정되지는 않지만, 통상 100 ㎛ 정도이다.
이어서 상기와 같이 코팅된 기재를 건조시킨다. 건조는 공기, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체 분위기 하에서 바람직하게 이루어지며, 건조 온도는 사용하는 용매의 종류에 따라 다르지만, 실온 내지 100 ℃의 범위가 적당하다.
이어서, 다시 4급화 반응을 행하는데, 4급화제를 메탄올, 아세톤 등의 유기 용매에 용해시키고 물을 첨가하여 혼합 용매로 만든 것 중에 상기 코팅후 건조시킨 의료용 성형물 등의 기재를 넣음으로써 4급화시킬 수 있다. 4급화제로는 브롬화 에틸 등의 할로겐화 알킬 또는 브롬화수소, 모노클로로아세트산 등의 공지된 4급화제를 사용한다. 여기에서 물에 대한 유기 용매는 바람직하게는 5 내지 90 %, 특히 20 내지 50 %가 바람직하다. 또 반응 온도는 바람직하게는 10 내지 70℃, 더 바람직하게는 40 내지 60℃이다.
상기와 같이 얻어진 코팅 공중합체층으로 된 피막을 항응고제의 수용액과 접촉시킴으로써 코팅 공중합체층으로 된 피막에 항응고제를 고정시킨다. 본 발명에서 사용되는 항응고제는 바람직하게는 4급 암모늄과 결합하는 음이온을 갖는 화합물이며, 구체적으로는 헤파린, 프라그민 또는 이들의 염 등을 들 수 있지만, 헤파린 또는 그의 염이 바람직하게 사용된다.
여기에서 사용되는 헤파린 또는 그의 염은 특별히 한정되지는 않지만, 통상은 헤파린나트륨 및 벤잘코늄헤파린 등이 사용된다.
공중합체 피막을 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 더 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 항응고제 수용액 중에 70 내지 80 ℃에서 수시간 내지 5일간 침지시킴으로써 헤파린 등의 항응고제를 공중합체 피막에 고정시킨다. 온도가 높아짐에 따라 헤파린 고정화율(고정화층의 두께)이 커지는 경향을 나타낸다. 종래에는 ①고온화에 의한 헤파린의 활성 소실, ② 코팅막의 균열, ③기재의 열화, 크기 변화 등이 염려되었기 때문에, 헤파린 고정화 온도의 상승이 충분히 검토된 적이 없었다. 항응고제로 헤파린을 사용할 경우, 헤파린 수용액 중에 0 내지 0.3 N의 염화 나트륨이 함유되어 있는 것이 바람직하다.
항응고제 고정화를 마친 후, 기재를 상온에서 진공 건조시키고, 에틸렌옥시드 기체(EOG 기체) 등으로 멸균하고, 60 ℃에서 하루 낮밤 EOG 기체를 제거한다.
이상과 같은 방법으로 제조된 의료 재료 표면 피막의 항응고제 고정화율은, 재료 단면의 절편을 만들어 톨루이딘 블루 등의 티아진계 색소로 염색하여 염색된 부분의 막 두께(헤파린 고정화 막 두께, A라고 약칭)와 그래프트 공중합체의 막 두께(B라 약칭)와의 비(A/B×100)로 구하였다. 또 피막의 변색은 육안으로 평가하였다. 토끼의 신선혈을 사용한 시험관내 평가 및 헤파린 고정화 튜브에서 헤파린이 용출되는 속도를 측정함으로써 항혈전성을 평가하였다.
이러한 평가 결과, 본 발명에 의한 의료 재료는 항혈전성이 매우 우수함과 동시에 피막의 변색이 전혀 없다는 것이 명확해졌다.
이와 같이 얻어진 항혈전성 의료 재료는 혈액과 직접 접촉하는 의료 용구의 내외면에 바람직하게 사용할 수가 있다. 의료 용구로는 예를 들면 카테터, 다관강 카테터, 체외 순환용 혈액 회로의 드립 챔버 여과포 그물눈, 시스 인트로듀서, 캐뉼러, 가이드 와이어, 우회 튜브, 인공 심장, 인공 심장 밸브, 보조 순환 장치용 체외 순환 회로, 인공 신장용 AV 션트 인공 혈관, 인공 신장용 필름상 또는 중공사상 투석막, 인공 폐용 필름상 또는 중공사상 산소 교환막, 튜브 접속용 연결기 등을 들 수가 있다. 특히 카테터, 예를 들면, 다관강 카테터, 시스 인트로듀서, 체외 순환용 혈액 회로의 드립 챔버 여과포 그물눈 등의 내외면 코팅에 바람직하게 사용할 수가 있다.
이하의 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
〈실시예 1〉
중합도 1,100의 폴리염화 비닐 120 g을 2리터의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 2.704 g의 디에틸디티오카르밤산 나트륨염을 첨가하여 50 ℃에서 3시간 반응시키고, 메탄올에 재침전시킨 후 건조시킴으로써 광그래프트 활성화 폴리염화 비닐(이하, DTC화 폴리염화 비닐이라 약칭함)을 얻었다.
이 DTC화 폴리염화 비닐 80 g을 1250 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고 200 g의 메톡시폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트(폴리에틸렌글리콜 부분의 중합도는 20 내지 23)와 80 g의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 첨가하고, 광원 내부 침지형 광반응 장치 중에서 100 W의 고압 수은등(우시오 덴끼 UM-102)을 30 ℃에서 9.5 시간 조사함으로써 광그래프트 중합을 행하였다.
이 그래프트 중합체의 조성은 중량비로 염화 비닐 54 %, 메톡시폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트 30 %, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 16 %였다.
이어서, 이 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 11 중량% 용액으로 만들고, 폴리우레탄 튜브(길이 70 ㎝, 외경 1.6 ψ)의 외면에 코팅하였다. 코팅된 튜브를 실온에서 하루 낮밤 방치한 후, 7 ㎝로 절단하였다. 이 때의 코팅층의 두께는 37.5 ㎛였다.
건조 종료 후, 직경 25 ψ, 길이 20 ㎝의 유리관 속에 코팅된 튜브와 4급화제(메탄올 300 ㎖에 브롬화에틸 10 ㎖를 첨가하고, 다시 물 700 ㎖를 첨가하여 교반한 용액) 50 ㎖를 넣어 50 ℃에서 1시간 반응시켰다. 4급화제를 메탄올 1대 물 3의 용액으로 치환하여 60 ℃에서 미반응 브롬화에틸 등을 2회 추출하였다. 수세 후 0.1 N 식염수로 세정하고, 헤파린 0.69 중량%의 0.1 N 식염수 용액을 첨가하여 80 ℃에서 22.5 시간 헤파린화 반응을 행하였다. 이 때, 피막의 균열 박리를 육안으로 판정하여 결과를 하기의 표 1에 나타냈다.
반응 종료 후, 60 ℃의 물로 미결합 헤파린 및 잔류염을 제거하고 하루 낮밤 진공 건조하였다. 이 튜브를 둘로 절단하여 하나는 피막 표면에서의 헤파린 고정화율의 측정용 시료로, 또다른 하나는 피막 변색 평가용 시료로 삼았다.
다음과 같이 헤파린 고정화율을 측정하였다. 즉, 튜브를 둥글게 잘라 0.5 ㎜ 이하의 얇은 절편을 만들어 슬라이드 글래스에 얹는다. 그 위에 0.02 % 톨루이딘 블루 수용액을 첨가하여 10분간 방치한다. 톨루이딘 블루 수용액을 여과지로 흡수하고 단면을 현미경으로 관찰하여 막 두께를 측정하였다. 톨루이딘 블루로 염색된 막 두께(헤파린 고정화 막 두께, A라 약칭) 및 그래프트 공중합체 막 두께(B라 약칭)를 구하여 헤파린 고정화율(A/B×100)을 계산하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
한편, 피막의 변색은 멸균 주머니에 넣어 42 ℃에서 7시간 EOG 기체로 멸균하고, 그 후 60 ℃에서 14시간 가열하여 조사하였다. 변색 유무의 결과도 표 1에 나타냈다.
〈비교예 1〉
헤파린화 반응을 60 ℃에서 행한 것 이외는 실시예 1과 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율, 피막의 변색 유무 및 피막의 균열 박리의 유무를 조사하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 2〉
실시예 1의 4급화 반응 시간을 4시간으로 한 것 및 헤파린화 반응을 70 ℃에서 15시간 행한 것 이외는 실시예 1과 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율의 측정, 피막의 변색 유무 및 피막의 균열 박리 유무의 평가를 행한 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 2〉
헤파린화 반응을 60 ℃에서 행한 것 이외는 실시예 2와 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율, 피막의 변색 유무 및 피막의 균열 박리의 유무를 조사하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 3〉
그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 9 중량% 용액으로 만들고, 이것을 사용하여 코팅한 것 이외는 실시예 2와 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율을 측정하고, 피막의 변색 유무 및 피막의 균열 박리의 유무를 평가하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 3〉
헤파린화 반응을 60 ℃에서 행한 것 이외는 실시예 3과 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율, 피막의 변색 유무 및 피막의 균열 박리의 유무를 조사하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 4〉
헤파린화 반응을 행하지 않고 실시예 1과 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율을 측정하고, 피막의 변색 유무 및 피막의 균열 박리의 유무를 평가하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 4〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 9 중량% 용액으로 만들고, TYGON 튜브(NORTON사 제품, 길이 50 ㎝, 내경 12.5 ψ) 내면에 코팅하여 하루 낮밤 실온에서 건조시켰다. 건조 종료 후, 직경 40 ψ, 길이 1 m의 유리관 속에 코팅된 튜브와 4급화제(메탄올 600 ㎖에 브롬화 에틸 20 ㎖를 첨가하고, 다시 물 1400 ㎖를 첨가하여 교반한 용액) 전량을 넣어 50 ℃에서 1시간 반응시켰다. 4급화제를 메탄올 1대 물 3의 용액으로 치환하여 60 ℃에서 미반응 브롬화에틸 등을 2회 추출하였다. 수세 후 0.1 N-식염수로 세정하고, 헤파린 0.75 중량%의 0.1 N-식염수 용액을 첨가하여 80 ℃에서 16시간 헤파린화 반응을 행하였다. 이 때 피막의 균열 박리를 육안으로 판정하고 결과를 표 1에 나타냈다.
반응 종료 후, 60 ℃의 물로 미결합 헤파린 및 잔류 염을 제거하고 하루 낮밤 진공 건조시켜 헤파린 고정화율 측정, 피막의 변색 유무의 평가 및 항혈전성 시험용 시료로 삼았다.
실시예 1과 같은 방법으로 헤파린 고정화율을 측정하고, 피막의 변색 유무를 평가하였으며, 다음과 같이 항혈전성을 평가하였다.
튜브를 8.6 ㎝ 길이로 절단하여 튜브 한쪽을 클립으로 고정하고, 그 속에 토끼의 신선혈(토끼 경동맥에서 채혈한 직후의 혈액) 2.5 ㎖를 넣고, 다른 한 쪽을 막아 혈액을 가두었다. 이 튜브를 19 ℃에서 1시간 천천히 진탕시키고 1시간 후 혈액을 빼내었다. 생리 식염수로 세정한 후, 토끼의 신선혈을 넣었을 때와 같은 방법으로 3 % 글루타르알데히드 생리 식염수 용액을 튜브에 넣어 하루 낮밤 냉장고(4 ℃)에서 보존하였다. 그 후 튜브를 수세하여 실온에서 하루 낮밤 진공 건조시켰다. 튜브 내면에 Pt-Pd를 2분간 증착시킨 후, 주사형 전자 현미경(SEM, 히다찌 S-800)으로 적혈구의 부착을 관찰하여 445 ㎛×515 ㎛의 면적 중에 부착된 수를 계산하였다. 헤파린 고정화율 측정, 피막의 변색 유무, 피막의 균열 박리 및 적혈구 부착수(2회 측정)의 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 5〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 5 중량% 용액으로 만들어 튜브 내면에 코팅한 것 이외는 실시예 4와 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율을 측정하고, 피막의 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리 유무를 평가하고 적혈구 부착수를 측정하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 6〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 2 중량% 용액으로 만들어 튜브 내면에 코팅한 것 이외는 실시예 4와 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율을 측정하고, 피막의 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리 유무를 평가하고 적혈구 부착수를 측정하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 7〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 1 중량% 용액으로 만들어 튜브 내면에 코팅한 것 이외는 실시예 4와 같은 방법으로 실시하였다. 헤파린 고정화율을 측정하고, 피막의 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리의 유무를 평가하고 적혈구 부착수를 측정하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 5〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 2 중량% 용액으로 만들어 튜브 내면에 코팅하였다. 이 샘플을 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 피막의 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리의 유무를 평가하고 적혈구 부착수를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 6〉
내면 코팅을 실시하지 않은 튜브를 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 실시하였다. 적혈구의 부착수를 측정한 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 8〉
실시예 1의 헤파린 고정화 후, 튜브를 6.7 ㎝의 길이로 6개로 절단하고, 양끝을 융착시켰다(튜브 표면적은 20 ㎠임). 15 ㎖ 원침관(코닝사 제품)에 무균 상태에서 토끼의 혈청(Gibco Laboratories사 제품) 10 ㎖를 분주하고 상기 튜브를 침지시켰다. 37 ℃에서 1시간 진탕(76회/분)한 후, 미리 37 ℃로 가온한 다른 토끼 혈청 1.0 ㎖ 중에 튜브를 넣고 다시 진탕시켰다. 같은 조작으로 3, 5, 8, 24, 120시간 후의 헤파린 용출 속도 측정용 시료를 작성하였다.
토끼 혈청 중의 헤파린은 자동 측정 장치 COBAS FARA(로슈사 제품)를 사용하여 테스트팀 "헤파린"(다이이찌 가가꾸 야꾸힝사 제품)으로 정량하였다(임상 검사 기관 SRL사에 의뢰하여 행함).
헤파린의 용출 속도를 종축에 플로팅하고 용출 시간을 횡축에 플로팅하여 용출 곡선을 만들어 이것을 도 1에 나타내고, 헤파린 용출 지속 시간을 표 1에 나타냈다. 또 헤파린 고정화후의 시료를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린 고정화율을 측정하고 피막의 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리의 유무를 평가하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 9〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 7 중량% 용액으로 만들고, 이것을 사용하여 코팅한 후, 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린을 고정화시켰다. 얻어진 헤파린 고정화 튜브를 사용하여 헤파린 용출 속도를 측정하였다. 측정 결과를 도 1에, 헤파린 용출 지속 시간은 표 1에 나타냈다. 또 헤파린 고정화 후의 시료를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린 고정화율의 측정 및 피막 변색 유무 평가, 피막의 균열 박리 유무 평가를 행하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈실시예 10〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 5 중량% 용액으로 하고, 그것을 사용하여 코팅한 후, 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린을 고정화시켰다. 얻어진 헤파린 고정화 튜브를 사용하여 헤파린 용출 속도를 측정하였다. 측정 결과를 도 1에, 헤파린 용출 지속 시간을 표 1에 나타냈다. 또 헤파린 고정화 후의 시료를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린 고정화율을 측정하고 피막 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리의 유무를 평가하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 7〉
실시예 1의 그래프트 공중합체를 테트라히드로푸란 중 3 중량% 용액으로 만들고 이것을 사용하여 코팅한 후, 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린을 고정화시켰다. 얻어진 헤파린 고정화 튜브를 사용하여 헤파린 용출 속도를 측정하였다. 측정 결과를 도 1에, 헤파린 용출 지속 시간을 표 1에 나타냈다. 또 헤파린 고정화 후의 시료를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 헤파린 고정화율을 측정하고 피막의 변색 유무를 평가하고, 피막의 균열 박리 유무를 평가하여 결과를 표 1에 나타냈다.
〈비교예 8〉
150 ㎖의 반응 용기 속에 메틸 메타크릴레이트 40 g, 메톡시폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트 40 g, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 20 g을 넣어 메탄올 50 g에 용해시켰다. 이 용액에 V-65(중합 개시제) 0.1 g을 첨가하여 균일하게 혼합시킨 후, 질소 기체를 5분간 취입시켜 50 ℃에서 4시간 랜덤 공중합 반응을 행하였다. 반응 종료 후, 반응액을 메탄올로 침전시키고 생성된 랜덤 공중합체를 여과하였다. 랜덤 공중합체를 충분히 세정하고 40 ℃에서 이틀 낮밤 진공 건조시켰다.
이 랜덤 공중합체의 조성은 중량비로 메틸 메타크릴레이트 59 %, 메톡시폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트 30 %, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 11 %였다.
이어서, 이 랜덤 공중합체 2 g을 테트라히드로푸란 9 g에 용해시키고, 여기에 브롬화에틸 2.2 g과 테트라히드로푸란 6 g의 혼합 용액을 첨가하여 50 ℃에서 3시간 동안 4급화 반응을 행하였다.
4급화 반응액을 폴리우레탄 튜브(길이 20 ㎝, 외경 1.6 ψ)의 외면에 코팅시키고 실온에서 하루 낮밤 방치하였다. 건조 종료 후, 시험관 속에 코팅 튜브와 헤파린 2 중량%의 0.3 N-식염수 용액을 넣고 60 ℃에서 3일 낮밤 헤파린화시켰다.
반응 종료 후, 튜브를 관찰했더니, 랜덤 공중합체 층에 균열이 생겼고, 튜브로부터 박리되어 있었다. 이 결과를 표 1에 나타냈다.
이상의 비교예로부터 본 발명의 항혈전성 의료 재료는 피막의 변색, 균열 박리가 없어 항혈전성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
본 발명에 의하면, 항혈전성이 우수하고 일정 품질이 유지되며, 특히 피막의 변색이 일어나지 않는 항혈전성 의료 재료가 얻어진다.
헤파린화 조건 (℃/시간) 코팅 농도 (%) 4급화 반응 시간 (시간) 그래프트 공중합체 막 두께(A) (μm) 헤파린 고정화 층 두께 (B) (μm) A/B x 100 (%) 피막 변색 적혈구 부착수 헤파린 용출 지속 시간 비고
개/개 평균
실시예 1 80/22.5 11 1 37.5 37.5 100 무 - - - -
2 70/15 11 4 33 14.9 45 무 - - - -
3 70/15 9 4 16.8 13.8 82.1 무 - - - -
4 80/16 9 1 65 65 100 무 0/1 1 - -
5 80/16 5 1 16 16 100 무 3/8 6 - -
6 80/16 2 1 6 6 100 무 4/4 4 - -
7 80/16 1 1 3 3 100 무 14/16 15 - -
8 80/22.5 11 1 37.5 37.5 100 무 - - ≥120 -
9 80/22.5 7 1 9.0 9.0 100 무 - - ≥120 -
10 80/22.5 5 1 4.0 4.0 100 무 - - ≥120 -
비교예 1 60/22.5 11 1 31.5 8.3 26.3 유 - - - -
2 60/15 11 4 33 9.9 30 유 - - - -
3 70/15 9 7 16.5 5.5 33.3 유 - - - -
4 - 11 - 16 0 0 유 - - - -
5 - 2 - 6 0 0 유 35/80 58 - -
6 - - - 0 0 - 138/105 122 - -
7 80/22.5 3 1 2.0 2.0 100 무 - - 3 -
8 60/72 15 3 랜덤 공중합 - - - - - - 균열·박리

Claims (8)

  1. 소수성 중합체에 4급 암모늄기 함유 단량체 및 친수성 단량체가 그래프팅된 그래프트 공중합체로 이루어진 피막을 기재 표면에 갖는 의료 재료에 있어서, 이 피막 표면으로부터 45 % 이상의 깊이까지 항응고제가 고정되어 있고, 이 항응고제가 고정된 막 두께가 3 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항응고제가 헤파린인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소수성 중합체가 폴리 염화 비닐인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
  4. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄기 함유 단량체가 비닐 화합물인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성 단량체가 비닐 화합물인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
  6. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄기 함유 단량체가 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 아크릴산 유도체인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2, R3, R4는 H 또는 C1내지 C3의 알킬기이고; X는 아민 질소와 염을 형성할 수 있는 음성 원자군이고, n=2 내지 6이다.
  7. 제1항에 있어서, 친수성 단량체가 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 아크릴산 유도체인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
    〈화학식 II〉
    식 중, R1은 H 또는 CH3이고; R2는 H, CH3또는 C2H5이고; m=1 내지 90이다.
  8. 제1항에 있어서, 카테터인 것을 특징으로 하는 항혈전성 의료 재료.
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