CN1229363A - 抗血栓性医疗材料 - Google Patents

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Abstract

本发明的抗血栓性医疗材料在其基材表面上具有一层由一种在疏水性聚合物中含有季铵基团的单体与亲水性单体接枝而成的接枝共聚物构成的覆膜,其特征在于,从该覆膜表面至45%以上深度的区域固定有抗凝血剂,而且固定有抗凝血剂的膜厚在3μm以上。本发明提供了一种具有优良的抗血栓性,具有一定品质,特别是不会引起覆膜变色的抗血栓性医疗材料。

Description

抗血栓性医疗材料
本发明涉及抗血栓性优良的医疗材料，特别是涉及适合用在那些与血液或体液组织直接接触的医疗器具的内、外两面上使用的抗血栓性医疗材料。
血液一旦与医疗用材料相接触，就会在该材料的表面引起血液凝固，从而形成血栓。由于这种血栓的影响，导致在使用医疗用具进行治疗或测定时，或者不能实施药剂的送液，或者使测定灵敏度降低。另外，血栓可能导致血流停止，也可能随着血液一起移动，结果成为导致肺血栓症、脑血栓症和心肌梗塞等并发症的原因。
因此，在实际上使用这些医疗材料时，一般都投与肝素、フサン、香豆素等抗凝血剂，以便防止形成血栓。但是，如果全身投与肝素等的抗凝血剂，就会显著地增大出血的危险性，这是一个较大的缺点。
因此，如果利用肝素化材料来使医疗用材料表面具有抗血栓性，就能安全地进行治疗和诊断。
这样的肝素化抗血栓性材料大体上可以分成三类。
第一类是单纯地将肝素(通常以肝素钠的形式)混合到材料中而获得的材料。当这类材料与血液接触时，肝素会从材料中流出而进入血液中，因此只能在短时间内具有抗血栓性能，这是其缺点。
第二类是利用肝素的羟基、羧基或氨基与医疗材料进行共价键结合而形成的材料。例如，已知的方法有：将肝素与抗凝血酶共存地在载体上固定化的方法，或者利用在丝心蛋白中的偶合剂来固定化的方法。但是，这样的材料，其材料本身的合成工艺复杂，并且会使肝素本身的抗血栓性降低，这些是其存在的问题。
第三类材料是利用肝素的离子性残基与医疗材料的阳离子性残基进行离子键结合而获得的材料。例如，在特公平6-24592号公报和特公平6-24593号公报中公开了一种由具有季铵盐的聚合性碱性化合物与肝素的离子键复合物。但是对于这些材料来说，其离子键复合物的聚合条件难以设定，并且容易引起材料变色，这是其缺点，因此难以获得具有一定质量的抗血栓性医疗材料。另外，在特开昭57-14358号公报中公开了一种在聚氯乙烯的表面上具有一层由含有季铵基团的单体与亲水性单体接枝而成的接枝共聚物构成的覆膜的医疗用材料。虽然这种材料的抗血栓性尚属优良，但是仍不够好，因此人们正在寻求一种具有更高度抗血栓性的材料。
本发明的目的是要解决上述现有技术存在的问题，提供一种具有优良抗血栓性，达到一定质量，特别是不会引起覆膜变色的抗血栓性医疗材料。
本发明的抗血栓性医疗材料具有以下的构成。也就是说，一种抗血栓性医疗材料，在其基材表面上具有一层由一种在疏水性聚合物中含有季铵基团的单体与亲水性单体接枝而成的接枝共聚物的覆膜，其特征在于，从该覆膜表面至45％以上深度的区域固定有抗凝血剂，而且固定有该抗凝血剂的膜厚在3μm以上。
在本发明中，可以举出如下的优选实施方案。
(1)上述的抗凝血剂为肝素。
(2)上述的疏水性聚合物是聚氯乙烯。
(3)上述含有季铵基团的单体是乙烯系化合物。
(4)上述的亲水性单体是乙烯系化合物。
(5)上述含有季铵基团的单体是由通式[I]表示的丙烯酸衍生物。(式中，R1是H或CH3；R2、R3、R4是H或C1～C3的烷基；X是能够与胺中的氮形成盐的负电性原子团；n＝2～6)
(6)上述的亲水性单体是由通式[II]表示的丙烯酸衍生物。
Figure A9880079500061
(式中，R1是H或CH3；R2是H、CH3或C2H5；m＝1～90)
图1是表示在实施例8～实施例10和比较例7中获得的肝素溶出速度的曲线图。
在本发明的抗血栓性医疗材料中，形成一层由一种在疏水性聚合物中含有季铵基团的单体与亲水性单体接枝而成的接枝共聚物的覆膜，从该覆膜的表面至45％以上的深度必须固定有抗凝血剂，而且固定有该抗凝血剂的膜厚必须在3μm以上。特别优选是使该抗凝血剂固定在从覆膜表面至75％以上深度的区域内，并且固定有该抗凝血剂的膜厚在6μm～65μm以上。如果固定抗凝血剂的深度不足45％，则覆膜容易变色，难以保持其质量。另外，如果固定抗凝血剂的膜厚不足3μm，则抗血栓性能不够充分，而如果超过100μm，则膜厚难以控制。因此作为抗血栓性医疗材料的膜厚，在实用上应在100μm以下，优选在65μm以下。
作为适用于本发明的疏水性聚合物，可以举出：氯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等的聚合物及以它们作为主成分的共聚物等，其中，从具有各种硬度和机械强度优良的观点考虑，特别优选为聚氯乙烯。
另外，作为可在本发明中使用的含有季铵基团的单体，可以举出：乙烯基吡啶及其衍生物的季铵盐、二甲基二烯丙基铵卤化物和二乙基二烯丙基铵卤化物等，其中优选使用具有季铵基团的乙烯系化合物。
作为具有季铵基团的乙烯系化合物，特别优选使用由通式[I]表示的丙烯酸衍生物。
Figure A9880079500071
(式中，R1是H或CH3；R2、R3、R4是H或C1～C3的烷基；X是能够与胺中的氮形成盐的负电性原子团；n＝2～6)
作为由通式[I]表示的丙烯酸衍生物的具体例，可以举出：甲基丙烯酸二乙氨基乙基酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和甲基丙烯酸二乙氨基丙基酯的季盐等，从经济性和容易获得的观点考虑，特别优选使用甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯的季盐。
另外，作为可在本发明中使用的亲水性单体，可以举出：具有亲水性基团的乙烯系化合物、二乙烯系化合物、环状醚类化合物和环状亚胺类化合物等。其中，优选使用具有亲水性基团的乙烯系化物。
作为具有亲水性基团的乙烯系化合物，物别优选使用由通式[II]表示的丙烯酸衍生物。
Figure A9880079500072
(式中，R1是H或CH3；R2是H、CH3或C2H5；m＝1～90)
作为由通式[II]表示的丙烯酸衍生物的具体例，可以举出：甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯等，其中特别优选使用甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯。这些化合物所具有的特征是其亲水性强，并且其共聚能力也强。
作为含有季铵基团的单体，优选使用由通式[I]表示的丙烯酸衍生物，而作为亲水性单体，优选使用由通式[II]表示的丙烯酸衍生物。
如果使由通式[I]表示的丙烯酸衍生物和由通式[II]表示的丙烯酸衍生物同时进行接枝聚合，则可以促进通式[I]的接枝聚合，另外，可以提高所获接枝聚合物的亲水性，而且可使肝素等抗凝血剂容易地进入聚合物链中，因此显示出增大抗血栓性的效果。另外还能赋予使聚合物的柔软性增加并使成形变得容易，而且即便长时间地使用也不会损伤血管的内部和组织等综合的优良特征。
在由通式[I]和通式[II]表示的丙烯酸衍生物的聚合物中，二者的总含量优选为全部聚合物的1～60重量％，更优选为10～50重量％。另外，由通式[I]表示的丙烯酸衍生物和由通式[II]表示的丙烯酸衍生物各自的含量特别优选在0.5～40重量％的范围内，更优选是前者与后者之比为1∶2。
具有这样的接枝率以及在接枝聚合物中具有上述通式[I]与通式[II]表示的丙烯酸衍生物比率的接枝聚合物，既能维持强度和可挠性等属于疏水性聚合物的力学特性，而且也具有作为医疗用材料所应具备的各种特性。
在本发明中，作为用于制备接枝共聚物的方法没有特殊限定，例如可以通过对疏水性聚合物进行接枝活化处理，添加亲水性的单体，并利用适当的聚合方法进行聚合来获得。
作为接枝活化处理法，例如在使用氯乙烯作为疏水性聚合物的情况下，优选是使用一种以二硫代氨基甲酸根来取代氯原子的方法，该二硫代氨基甲酸根在受到光照射等作用时容易放出自由基。按照该方法，将氯乙烯聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等适当的有机溶剂中，然后将所获溶液在30～70℃下与二烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐反应，从而使得氯原子的1～10％被二硫代氨基甲酸酸根取代。
作为聚合方法，可以使用光聚合法、热聚合法和放射线聚合法等，其中，优选使用光聚合法。作为光源，使用高压汞灯即已足够。作为溶剂，适宜使用上述那些有机溶剂。氯乙烯和乙烯系化合物的浓度，各自均优选为2～20重量％，更优选为5～10重量％左右。聚合温度优选为0～40℃，特别优选为10～30℃。
在本发明中，在制造含有叔氨基的季盐的共聚物时，不但可以使用以季化成分作为共聚成分的方法，而且也可以使用其他方法，例如在使含有该叔氨基的单体聚合后，使所获的聚合物溶液与季化剂作用，或者在叔氨基化合物直接成形后，再使该成形体的表面与季化剂作用等方法。特别优选是在成形后再进行季化的方法，由于聚合物溶液很易操作，因此是一种简便的方法。下面对成形后再季化的方法进行更详细的描述。
在本发明的实施中，可以将上述的接枝共聚物用于导管等那些与血液或体液组织直接接触的各种基材上，优选是使用一种能溶解该基材和共聚物的共同溶剂来涂覆在该基材上。此处，作为基材与共聚物的共同溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、环已酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、氯仿等以及它们的混合溶剂，但是从容易成形等观点考虑，优选使用那些沸点在30～80℃附近的溶剂，例如四氢呋喃。作为基材，可以使用聚氨酯或聚氯乙烯等的高分子材料。
在本发明中，由共聚物构成的覆膜的厚度随着涂覆溶液中的共聚物浓度(优选为1～50重量％)和涂覆的次数而异，但是，为了在体内长期地发挥有效的抗血栓性，优选使用3μm以上，更优选5μm以上厚度的覆膜。覆膜厚度的上限没有特别限定，但通常为100μm左右。
然后将这种经过涂覆的基材干燥。干燥方法优选是在空气、氮或氩等惰性气氛中进行，干燥温度随着所用溶剂的种类而异，但是适宜在室温～100℃的范围内。
然后进行季化反应，该季化反应的方法是先将季化剂熔解于甲醇、丙酮等有机溶剂中，再向其中加水，获得混合溶剂，然后将上述经过涂覆并已干燥的医疗用成型物等基材加入上述混合溶剂中进行季化反应。作为季化剂，可以使用溴乙烷等卤代烷或溴化氢、一氯乙酸等公知的季化剂。此外，有机溶剂相对于水的比例优选是5～90％，特别优选为20～50％。另外，反应温度优选为10～70℃，更优选为40～60℃。
为了将抗凝血剂固定在如此获得的涂覆的共聚物层覆膜上，可以通过使涂覆的共聚物层覆膜与抗凝血剂的水溶液接触的方法来进行。适用于本发明的抗凝血剂是那些具有能与季铵结合的负电性离子的化合物，具体地可以举出，肝素、替地肝素(フラグミン)等或它们的盐，其中，优选使用肝素或其盐。
此处使用的肝素或其盐设有特殊限定，但通常使用肝素钠和苯扎肝素铵(ベンザルコニュウムヘパリン)等。
将肝素等的抗凝血剂固定到共聚物覆膜上的方法，可以通过将共聚物覆膜浸渍于一种浓度优选为0.5重量以上，更优选是0.5～5重量％的抗凝血剂水溶液中并在70～80℃下维持数小时至5天之间来进行。随着温度的提高，肝素固定化率(固定化层的厚度)有增大的倾向。过去由于担心①高温化导致肝素的失活；②涂膜的龟裂；③基材的劣化、尺寸变化等，所以对于提高肝素的固定化温度没有进行充分的研究。在使用肝素作为抗凝血剂的情况下，优选是在肝素水溶液中含有0～0.3N的氯化钠。
在抗凝血剂固定化结束后，将基材在常温下进行真空干燥，再用环氧乙烷气(EOG气)等灭菌，最后在60℃下进行一昼夜的脱EOG气操作。
对于按以上方法制得的医疗材料，在其表面上的覆膜中的抗凝血剂固定化率可以通过下述方法求得，也就是将该材料制成断面切片，使用甲苯胺蓝等噻嗪染料类色素将该断面染色，然后由染色部分的膜厚(肝素固定化的膜厚，简称A)与接枝共聚物的膜厚(简称B)之比(A/B×100)求出抗凝血剂的固定化率。另外，覆膜的变色情况用目视法进行观察。对抗血栓性的评价是使用兔的新鲜血液进行体外评价，并对肝素从肝素固定化试管中溶出的速度进行测定。
从这些评价结构可以看出，本发明的医疗材料具有十分优良的抗血栓性，而且覆膜完全没有变色。
如此获得的抗血栓性医疗材料优选用于与血液直接接触的医疗用具的内外面。作为医疗用具，例如可以举出：导管、多腔导管、体外循环用血液回路的点滴室的滤布网、带护套导管、插管、导线、旁通管、人造心脏、人造心脏瓣膜、辅助循环装置用体外循环回路、人造肾脏用AV分路人造血管、人造肾脏用薄膜或中空纤维状的透析膜、人造肺用的薄膜状或中空纤维状的氧交换膜。用于连接导管的连接器等。特别优选用于导管例如多腔导管、带护套导管、体外循环用血液回路的点滴室的滤布网等内外面的涂覆。
实施例
以下根据实施例更详细地解释本发明。
将一种聚合度为1,100的聚氯乙烯120g溶解于2升的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入2.704g二乙基二硫代氨基甲酸钠盐，在50℃下反应3小时。在甲醇中再沉淀，然后将其干燥，获得一种光接枝活化的聚氯乙烯(以下简称为DTC化聚氯乙烯)。
将这种DTC化聚氯乙烯80g溶解于1250ml的四氢呋喃中，向其中加入200g甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯(聚乙二醇部分的聚合度为20～23)和80g甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯，将其置于一台光源内部浸渍型光反应装置中，使用一个100W的高压汞灯(ウシオ电机UM-102)在30℃下照射9.5小时，如此进行光接枝聚合。
该接枝共聚物的组成按重量比为：氯乙烯54％、甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯30％、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯16％。
然后，将该接枝共聚物制成浓度为11重量％的四氢呋喃溶液，然后将其涂覆在一根聚氨酯管子(长度70cm，外径1.6φ)的外面。将此涂覆的管子在室温下放置一昼夜，然后将其切成7cm的短管。这时测得其涂覆层的厚度为37.5μm。
干燥结束后，向一个直径为25φ，长度为20cm的玻璃管中加入经涂覆的管子和季化剂(在300ml甲醇中加入10ml溴乙烷，再加入700ml水并搅拌均匀而获得的溶液)50ml，在50℃下反应1小时。使用甲醇1对水3的溶液在60℃下将季化剂置换2次，以便将未反应的溴乙烷抽提掉。水洗后，用0.1N-食盐水洗涤，加入肝素0.69重量％的0.1N-食盐水溶液，在80℃下进行肝素化反应22.5小时。这时，用目视法判定覆膜的龟裂剥离情况，结果示于说明书末尾的表1中。
反应结束后，用60℃的水将来结合的肝素和残留的盐除去，真空干燥一昼夜。将该管子切成两段，一段作为从覆膜表面的肝素固定化率的测定用试样，另一段作为覆膜变色的评价用试样。
对肝素固定化率的测定按如下的方法进行。也就是说，沿管子周边将管子切成0.5mm以下的薄片，然后将其放置于玻璃载片上。向试样上滴加0.02％甲苯胺蓝的水溶液，放置10分钟。用滤纸吸取甲苯胺蓝的水溶液，用显微镜观察试样的断面，测定试样上的膜厚。求出甲苯胺蓝染色的膜厚(肝素固定化膜厚，简称A)和接枝共聚物膜厚(简称B)，计算肝素固定化率(A/B×100)。结果示于表1中。
另一方面，将试样装入灭菌袋中，在42℃下进行7小时的EOG气灭菌，然后在60℃下加热14小时，观察覆膜的变色情况。有无变色的结果也示于表1中。
比较例1
除了在60℃的温度下进行肝素化反应之外，其余按照与实施例1同样的方法实施。对肝素固定化率、覆膜是否变色和覆膜是否发生龟裂剥离的研究结果示于表1中。
实施例2
除了将实施例1的季化反应时间改为4小时以及将肝素化反应改为在70℃下进行15小时之外，其余按照与实施例1同样的方法实施。测定了肝素固定化率并对覆膜是否变色和覆膜是否发生龟裂剥离进行了评价，所获结果示于表1中。
比较例2
除了在60℃的温度下进行肝素化反应之外，其余按照与实施例2同样的方法实施。对肝素固定化率、覆膜是否变色和覆膜是否发生龟裂剥离的研究结果示于表1中。
实施例3
除了将接枝共聚物制成浓度为9重量％的四氢呋喃溶液并使用该溶液进行涂覆之外，其余按照与实施例2同样的方法进行。测定了肝素固定化率并对覆膜是否变色和覆膜是否发生龟裂剥离进行了评价，所获结果示于表1中。
比较例3
除了在60℃的温度下进行肝素化反应之外，其余按照与实施例3同样的方法进行。对肝素固定化率、覆膜是否变色和覆膜是否发生龟裂剥离的研究结果示于表1中。
比较例4
除了不进行肝素化反应之外，其余按照与实施例1同样的方法进行。测定了肝素固定化率并对覆膜是否变色和覆膜是否发生龟裂剥离进行了评价，所获结果示于表1中。
实施例4
将实施例1的接枝共聚物制成浓度为9重量％的四氢呋喃溶液，使用该溶液来涂覆一种TYGON管子(NORTON公司制，长度50cm，内径12.5φ)的内面，将其在室温下干燥一昼夜。在干燥结束后，向一个直径40φ，长1m的玻璃管中加入该涂覆过的管子和季化剂(在600ml甲醇中加入20ml溴乙烷，再加入1400ml水并搅拌均匀而获得的溶液)的全量。在50℃下反应1小时。使用甲醇1对水3的溶液在60℃下将季化剂置换2次，以便将未反应的溴乙烷抽提掉。水洗后，用0.1N-食盐水洗涤，加入肝素0.75重量％的0.1N-食盐水溶液，在80℃下进行肝素化反应16小时。这时，用目视法判定覆膜的龟裂剥离情况，结果示于表1中。
反应结束后，用60℃的水将未结合的肝素和残留的盐除去，真空干燥一昼夜，将其作为测定肝素固定化率、评价覆膜是否变色以及进行抗血栓性试验用的试样。
对肝素固定化率的测定和对覆膜是否变色的评价按照与实施例1同样的方法进行，对抗血栓性的评价按照如下方法进行。
将上述管子切断成8.6cm的长度，用夹子夹住管子的一端，向其中加入2.5ml兔子的新鲜血液(从兔子动脉取出的新鲜血液)，将管子的另一端堵塞以便将血液封闭在管子中。将该管子在19℃下缓慢振动一小时，一小时后将血液取出。将管子用生理食盐水洗涤后，按照与加入兔子新鲜血液时的同样方法向该管子中加入3％戊二醛的生理盐水溶液，在冷库(4℃)中保存一昼夜。然后，将管子用水洗涤，接着在室温下真空干燥一昼夜。在管子的内面用Pt-Pd蒸镀二分钟后，用扫描型电子显微镜(SEM，日立S-800)观察红细胞的附着情况，对在445μm×515μm的面积上粘附的红细胞进行计数。对肝素固定化率的测定、覆膜是否变色、覆膜的龟裂剥离和红细胞粘附数(测定2次)的结果示于表1中。
实施例5
除了将实施例1的接枝共聚物制成一种浓度为5重量％的四氢呋喃溶液并用该溶液涂覆管子的内面之外，其余按照与实施例4同样的方法实施。进行了肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价、覆膜是否发生龟袭剥离的评价和对红细胞粘附数的测定，结果示于表1中。
实施例6
除了将实施例1的接枝共聚物制成浓度为2重量％的四氢呋喃溶液并用该溶液涂覆管子的内面之外，其余按照与实施例4同样的方法实施。进行了肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价、覆膜是否发生龟裂剥离的评价和对红细胞粘附数的测定，结果示于表1中。
实施例7
除了将实施例1的接枝共聚物制成浓度为1重量％的四氢呋喃溶液并用该溶液涂覆管子的内面之外，，其余按照与实施例4同样的方法实施。进行了肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价、覆膜是否发生龟裂剥离的评价和对红细胞粘附数的测定，结果示于表1中。
比较例5
将实施例1的接枝共聚物制成浓度为2重量％的四氢呋喃溶液，使用该溶液涂覆管子的内面。使用该样品，按照与实施例4同样的方法进行覆膜是否变色的评价、覆膜是否发生龟裂剥离的评价以及对红细胞粘附数的测定。结果示于表1中。
比较例6
除了使用内面没有涂覆的管子之外，其余按照与实施例4同样的方法实施。测定了红细胞的粘附数，所获结果示于表1中。
实施例8
在进行实施例1的肝素固定化后，将管子切断成6根各长6.7cm的管子，将管子的两端熔合(管子表面积为20cm2)。在无菌状态下向一组15ml的离心管(コ-ニング社制)中分别注入10ml兔血清(GibcoLaboratories公司制)，用于浸渍上述管子。在37℃下振动1小时(76次/分钟)然后将该管子加入已预先加热至37℃的另一份兔子血清1.0ml中，再次振动。按同样的操作振动3、5、8、24、120小时之后制成了肝素溶出速度测定用的试样。
使用自动测定装置COBAS FARA(ロツシユ社制)，利用试验系列“肝素”(第一化学药品社制)来定量分析兔子血清中的肝素(按照临床检查机构SRL社的方法进行)。
以肝素的溶出速度作纵轴以溶出时间作横轴作图，制成溶出曲线，将该曲线示于图1中，另外，将肝素的溶出持续时间示于表1中。另外，使用肝素固定化后的试样，按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价和覆膜是否发生龟裂剥离的评价，所获结果示于表1中。
实施例9
将实施例1的接枝共聚物制成浓度为7重量％的四氢呋喃溶液，使用该溶液进行涂覆，然后按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化。使用所获的肝素固定化管子测定肝素溶出速度。测定结果示于图1中，肝素溶出的持续时间示于表1中。另外，使用肝素固定化后的试样，按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价和覆膜是否发生龟裂剥离的评价，所获结果示于表1中。
实施例10
将实施例1的接枝共聚物制成浓度为5重量％的四氢呋喃溶液，使用该溶液进行涂覆，然后按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化。使用所获的肝素固定化管子测定肝素溶出速度。测定结果示于图1中，肝素溶出的持续时间示于表1中。另外，使用肝素固定化后的试样，按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价和覆膜是否发生龟裂剥离的评价，所获结果示于表1中。
比较例7
将实施例1的接枝共聚物制成浓度为3重量％的四氢呋喃溶液，使用该溶液进行涂覆，然后按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化。使用所获的肝素固定化管子测定肝素溶出速度。测定结果示于图1中，肝素溶出的持续时间示于表1中。另外，使用肝素固定化后的试样，按照与实施例1同样的方法进行肝素固定化率的测定、覆膜是否变色的评价和覆膜是否发生龟裂剥离的评价，所获结果示于表1中。
比较例8
向一个150ml的反应容器中加入40g甲基丙烯酸甲酯、40g甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、20g甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯，使其溶解于50g甲醇中。向该溶液中加入0.1g V-65(聚合引发剂)，将其混合均匀，然后吹入氮气5分钟，在50℃下进行无规共聚反应4小时。反应结束后，将反应液倒入甲醇中进行沉淀，过滤收集生成的无规共聚物。将该无规共聚物用水充分洗涤，在40℃下真空干燥两昼夜。
该无规共聚物的组成按重量比为：甲基丙烯酸甲酯59％、甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯30％、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯11％。
然后，将该无规共聚物2g溶解于9g四氢呋喃中，再向其中加入由溴乙烷2.2g与四氢呋喃6g形成的混合溶液，在50℃下进行季化反应3小时。
将季化反应液涂覆在聚氨酯管子(长20cm，外径1.6φ)的外面，在室温下放置一昼夜。干燥结束后，向试管中加入涂覆后的管子和肝素浓度为2重量％的0.3N-食盐水溶液，在60℃下进行肝素化反应三昼夜。
在反应结束后对管子进行观察时发现，在无规共聚合物层中发生了龟裂并从管子上剥离。结果示于表1中。
根据以上的比较例可以看出，本发明的抗血栓性医疗材料不会发生覆膜的变色和龟裂剥离，其抗血栓性优良。
工业上利用的可能性
按照本发明，可以获得一种具有优良的抗血栓性，能够维持一定质量，而且特别是不会引起覆膜变色的抗血栓性医疗材料。
表1

Claims (8)

1.一种抗血栓性医疗材料，在其基材表面上具有一层由一种在疏水性聚合物中含有季铵基团的单体与亲水性单体接枝而成的接枝共聚物构成的覆膜，其特征在于，从该覆膜表面至45％以上深度的区域固定有抗凝血剂，而且固定有该抗凝血剂的膜厚在3μm以上。
2.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，上述的抗凝血剂是肝素。
3.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，上述的疏水性聚合物是聚氯乙烯。
4.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，上述含有季铵基团的单体是乙烯系化合物。
5.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，上述的亲水性单体是乙烯系化合物。
6.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，上述含有季铵基团的单体是由通式[I]表示的丙烯酸衍生物，
Figure A9880079500021
其中，R1是H或CH3；R2、R3、R4是氢或C1～C3的烷基；X是能够与胺中的氮形成盐的负电性原子团；n＝2～6。
7.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，上述的亲水性单体是由通式[II]表示的丙烯酸衍生物，
Figure A9880079500022
(式中R1是H或CH3；R2是H、CH3或C2H5；m＝1～90)。
8.权利要求1所述的抗血栓性医疗材料，其特征在于，该医疗材料是导管。
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