CN113272048B - 具有固定化的抗凝剂的膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种显示出血栓形成性降低的抗凝剂涂覆的微孔中空纤维膜。本公开还涉及用于生产膜的方法和包括该膜的过滤和/或扩散装置。

Description

具有固定化的抗凝剂的膜及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种显示出血栓形成性降低的抗凝剂涂覆的微孔中空纤维膜。本公开还涉及用于生产膜的方法和包括该膜的过滤和/或扩散装置。
发明背景
在体外血液回路中，一般采用全身抗凝来防止血液凝固，即微血栓的形成和血液凝结。肝素是最常用的抗凝剂。用肝素进行全身抗凝与出血风险增加有关，而且肝素相当昂贵。因此，具有固定肝素能力的膜是非常需要的，因为它们减少甚至消除了对肝素的全身剂量的需要。
US 2003/0021826 A1提出以稳定的方式将抗凝剂结合到半透支持膜的表面，该支持膜主要由丙烯腈和至少一种阴离子或可阴离子化单体的共聚物组成。抗凝剂可以发挥其抗凝活性，而不会在通过体外循环进行处理的过程中渗出到血液或血浆中，并减少体外血液处理期间患者全身使用的抗凝剂的量。预期与血液或血浆接触的半透支持膜的表面依次涂覆有带有阳离子基团的阳离子聚合物(该阳离子基团可以与聚丙烯腈的阴离子或可阴离子化基团形成离子键，例如聚乙烯亚胺(PEI))和带有阴离子基团的抗凝剂(其能够与所述阳离子聚合物的阳离子基团形成离子键(例如肝素))。
WO 2004/056459 A1公开了一种适用于血液透析的选择性渗透的不对称膜，其包含至少一种疏水性聚合物(例如聚醚砜)和至少一种亲水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)。中空纤维膜的外表面具有0.5至3μm的孔隙开口并且外表面中的孔隙数量为10,000至150,000个孔隙/mm2。
国际专利申请PCT/EP2018/069458公开了由包含聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮和带有铵基团的聚合物的纺丝溶液制备的带正电荷的膜。该带正电荷的膜通过吸附结合来保留内毒素。
US 5 840 190A公开了一种表面改性的生物相容性膜。该膜由聚砜、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺(PEI)组成。膜的表面通过与生物活性化合物和偶联剂反应进行改性。在工作实施例中，使用氰基硼氢化钠作为偶联剂，将被亚硝酸部分降解的肝素共价偶联到膜表面。
现在已经发现，抗凝剂(如肝素)可以被固定在由纺丝溶液制备的带正电荷的膜上，该纺丝溶液包含聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮和带有铵基团的聚合物，该带有铵基团的聚合物选自带有铵基团的聚乙烯吡啶和带有铵基团的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。所得的肝素涂覆的微孔中空纤维膜显示出血栓形成性降低。包含肝素涂覆的膜的过滤和/或扩散装置减少或甚至消除对体外血液回路中全身抗凝的需要。
令人惊讶地，已经发现，本公开的膜固定肝素的能力高于包含带有局部正电荷的其他成分的膜。
发明内容
本公开提供一种其上固定有抗凝剂的多孔中空纤维膜。该膜包括聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜；聚乙烯吡咯烷酮；和带有铵基团的聚合物，其选自带有铵基团的聚乙烯吡啶和带有铵基团的乙烯基吡啶与苯乙烯的共聚物。本公开还提供了一种用于制备其上固定有抗凝剂的多孔中空纤维膜的方法。本公开还提供了过滤和/或扩散装置，其包括其上固定有抗凝剂的多孔中空纤维膜。过滤和/或扩散装置(例如血液透析器)可用于血液的体外处理，例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过。
发明详述
在本发明的一个方面，提供了一种其上固定有抗凝剂的多孔中空纤维膜。该膜包含以下物质的共混物：i)聚砜(PSU)、聚醚砜(PESU)或聚芳醚砜(PAES)；ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和iii)至少一种带有铵基团的聚合物。
至少一种带有铵基团的聚合物选自带有铵基团的聚乙烯吡啶和带有铵基团的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。在一个实施方案中，铵基团是季铵基团，例如，N-烷基吡啶鎓基团。
铵基团的合适抗衡离子包括氯离子、溴离子、硫酸根、硫酸氢根、单甲基硫酸根、三氟甲磺酸根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、乙酸根、乳酸根和柠檬酸根。在一个实施方案中，抗衡离子是氯离子。在另一个实施方案中，抗衡离子是溴离子。在又一个实施方案中，抗衡离子是硫酸根。
在一个实施方案中，带有季铵基团的聚合物通过使聚乙烯吡啶或乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物与烷基化剂(例如烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)反应而获得。在一个实施方案中，聚乙烯吡啶中1至20摩尔％，例如2至10摩尔％或3至8摩尔％的吡啶基团被N-烷基化。在一个具体实施方案中，聚乙烯基吡啶中20摩尔％的吡啶基团被N-烷基化。在另一个具体实施方案中，聚乙烯基吡啶中5摩尔％的吡啶基团被N-烷基化。在一个实施方案中，N-烷基-吡啶鎓基团的抗衡离子是单甲基硫酸盐。在一个实施方案中，带有季铵基团的聚合物的重均分子量为10至500kDa，例如150至200kDa。
在一个实施方案中，带有季铵基团的聚合物对应于下式
其中
R1、R2、R3、R4各自选自H、烷基、苄基；
R5选自烷基、苄基；
X选自Cl-、Br-、SO4 2-、CH3SO4 -；
其中
0≤x≤1；
0≤y≤0.5；
0≤z≤0.5；
且x+y+z＝1。
合适的聚醚砜的实例包括重均分子量(由GPC测定)为约40,000至100,000Da的聚醚砜。在一个实施方案中，使用重均分子量Mw为50至60kDa的聚醚砜。一个实例是重均分子量Mw为58kDa(由GPC测定)且多分散性Mw/Mn为3.3的聚醚砜。在另一个实施方案中，使用重均分子量Mw为65至80kDa的聚醚砜。一个实例是重均分子量Mw为75kDa(由GPC测定)且多分散性Mw/Mn为3.4的聚醚砜。在又一个实施方案中，使用重均分子量Mw为80至100kDa的聚醚砜。一个实例是重均分子量Mw为92kDa(由GPC测定)且多分散性Mw/Mn为3.0的聚醚砜。
合适的聚砜的实例包括重均分子量(由GPC测定)为约40,000至80,000Da的聚砜。在一个实施方案中，使用重均分子量Mw为45至65kDa的聚砜。一个实例是重均分子量Mw为52kDa(由GPC测定)且多分散性Mw/Mn为3.5的聚砜。另一个实例是重均分子量Mw为60kDa(由GPC测定)且多分散性Mw/Mn为3.7的聚砜。
合适的聚乙烯吡咯烷酮包括重均分子量为50kDa至2,000kDa的乙烯基吡咯烷酮均聚物。这些均聚物通常具有14kDa至375kDa的数均分子量。用于制备本发明的膜的合适的聚乙烯吡咯烷酮的实例分别是K30、/>K85、/>K90和/>K90HM，均可从BASF SE获得。
在本发明的一个实施方案中，多孔中空纤维膜中包含的聚乙烯吡咯由高(≥100kDa)和低(<100kDa)重均分子量组分组成。
合适的重均分子量<100kDa的聚乙烯吡咯烷酮的实例是重均分子量为50kDa且数均分子量为14kDa的聚乙烯吡咯烷酮。这种产品可从BASF SE以商品名K30获得。
合适的重均分子量>100kDa的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括以下的聚乙烯吡咯烷酮：其重均分子量为约1,000至2,000kDa，例如1,100至1,400kDa，或1,400至1,800kDa；数均分子量为约200至400kDa，例如250至325kDa，或325至325kDa；且多分散性Mw/Mn为约4至5，例如4.3至4.4，或4.3至4.8。
本发明的一个实施方案使用重均分子量为约1,100kDa；且数均分子量为约250kDa的聚乙烯吡咯烷酮均聚物。
本发明的另一个实施方案使用重均分子量为约1,400kDa；且数均分子量为约325kDa的聚乙烯吡咯烷酮均聚物。
本发明的另一个实施方案使用重均分子量为约1,800kDa；且数均分子量为约375kDa的聚乙烯吡咯烷酮均聚物。
中空纤维膜可以具有对称壁结构或不对称壁结构。在一个实施方案中，膜壁具有对称海绵结构。在另一个实施方案中，膜壁具有不对称海绵结构，即中空纤维壁中的孔的尺寸从膜的内表面向外表面增加。在该方法的又一个实施方案中，膜壁具有不对称壁结构并且包括具有指状结构的层，即特点是体积当量直径大于5μm的大孔隙。
在一个实施方案中，中空纤维膜的内径为150至250μm，例如180至250μm。在另一个实施方案中，内径为185μm至195μm。在又一个实施方案中，内径为210μm至220μm。
在一个实施方案中，中空纤维膜的壁厚为15μm至60μm。在一个实施方案中，壁厚为33μm至37μm。在另一个实施方案中，壁厚为38μm至42μm。在又一个实施方案中，壁厚为43μm至47μm。在又一个实施方案中，壁厚为48μm至52μm。
在一个实施方案中，该膜具有如下的筛分系数：对于维生素B12为1.0，对于菊粉为1.0，对于β2-微球蛋白为至少0.7，对于白蛋白为小于0.01，该筛分系数是根据EN 1283在37℃在蛋白质含量为60g/1的牛血浆中测量的。
在一个实施方案中，该膜在全血中的截留分子量(MWCO)为10kDa至40kDa。在另一个实施方案中，膜的选择性层中的平均孔径为2至5nm。
在一个实施方案中，膜对水的透水率(Lp)为1·10-4cm3/(cm2·bar·sec)至250·10-4cm3/(cm2·bar·sec)，例如从70·10-4cm3/(cm2·bar·sec)至150·10-4cm3/(cm2·bar·sec)。
该膜具有接枝在其表面上的抗凝剂。抗凝剂与聚合物的铵基团形成离子键。抗凝剂可以包含至少一种具有抗凝活性的糖胺聚糖(glycoaminoglycanes)家族的化合物，并且优选选自未分级肝素、分级肝素、达那肝素、肝素衍生物和所述产品的混合物。使用未分级肝素可能被证明是特别有益的。沉积的抗凝剂的表面浓度通常为1,000至30,000IU/m2，例如1,500至10,000IU/m2。
本发明的另一个目的是提供一种中空纤维膜，其可用于生产体外血液净化装置，例如透析器。包含本公开的中空纤维膜的透析器的表面积可以变化，但通常为1.0至2.3m2。包含本公开的膜的透析器可以如本领域已知的那样组装。
装置的灭菌通常通过γ射线照射或使用ETO进行。在一个具体实施方案中，使用的照射剂量为25至50kGy，例如25kGy。在另一个实施方案中，该装置用ETO消毒。
本公开还提供了一种用于制造中空纤维膜的方法。该方法包括生产带有局部正电荷的多孔中空纤维膜。
在一个实施方案中，带有正电荷的多孔中空纤维膜通过连续溶剂相反转纺丝方法制备，该方法包括以下步骤：
a)将至少一种聚醚砜、至少一种聚乙烯吡咯烷酮和至少一种带有铵基团的聚合物溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，以形成聚合物溶液；
b)将聚合物溶液通过具有两个同心开口的喷嘴的外环狭缝挤出到沉淀浴中；同时
c)通过喷嘴的内部开口挤出中心流体；
d)洗涤得到的膜；
e)将膜干燥；
其中聚合物溶液包含相对于聚合物溶液总重量的10至15wt％的聚醚砜，和相对于聚合物溶液总重量的5至10wt％的聚乙烯吡咯烷酮，和相对于溶液总重量的0.03至2wt％的至少一种带有铵基团的聚合物，并且带有铵基团的聚合物选自带有铵基团的聚乙烯吡啶和带有铵基团的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
合适的带有铵基团的聚合物包括带有季铵基团(例如N-烷基吡啶鎓基团)的聚乙烯吡啶。
铵基团的合适的抗衡离子包括氯离子、溴离子、硫酸根、单甲基硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、乙酸根、乳酸根和柠檬酸根。在一个实施方案中，抗衡离子是氯离子。在另一个实施方案中，抗衡离子是单甲基硫酸根。
在一个实施方案中，聚合物溶液包含相对于溶液总重量的0.03至2wt％，例如0.05至1wt％或0.1至0.5wt％的带有铵基团的聚合物。在一个实施方案中，铵基团是季铵基团。在一个实施方案中，带有铵基团的聚合物的数均分子量为50至2,000kDa，例如100至250kDa，例如150至200kDa。在另一个实施方案中，带有铵基团的聚合物的重均分子量为10至500kDa，例如150至200kDa。
在一个实施方案中，带有铵基团的聚合物是重均分子量为150至200kDa的聚乙烯吡啶，其中聚乙烯吡啶中3至8摩尔％的吡啶基团被转化为以硫酸根为抗衡离子的N-烷基吡啶鎓基团。
在又一个实施方案中，带有铵基团的聚合物是重均分子量为150至200kDa的聚乙烯吡啶，其中聚乙烯吡啶中18至22摩尔％的吡啶基团被转化为以硫酸根为抗衡离子的N-烷基吡啶鎓基团。
聚合物溶液中聚醚砜的浓度通常为10至15wt％，例如12至14wt％。
在一个实施方案中，使用包含重均分子量Mw为90至95kDa的聚醚砜的聚合物溶液。一个实例是重均分子量Mw为92kDa且多分散性Mw/Mn为3的聚醚砜。在另一个实施方案中，使用包含重均分子量Mw为70至80kDa的聚醚砜的聚合物溶液。一个实例是重均分子量Mw为75kDa且多分散性Mw/Mn为3.4的聚醚砜。
聚合物溶液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度通常为5至10wt％，例如6至8wt％。
在该方法的一个实施方案中，聚合物溶液包含高(≥100kDa)和低(<100kDa)分子量的PVP。在一个实施方案中，基于聚合物溶液中PVP的总重量，50至60wt％，例如50至55wt％是高分子量组分，并且基于聚合物溶液中PVP的总重量，40至60wt％，例如45至50wt％是低分子量组分。
在一个实施方案中，聚合物溶液包含4至6wt％的重均分子量为50kDa的聚乙烯吡咯烷酮；和1至3wt％的重均分子量为1,100kDa的聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方案中，聚合物溶液相对于溶液总重量包含2至5wt％，例如3wt％的水。
在用于制备膜的方法的一个实施方案中，中心流体相对于中心流体总重量包含40至60wt％的水和40至60wt％的NMP，例如50至60wt％的水和40至50wt％的NMP，或52至55wt％的水和45至48wt％的NMP，例如54wt％的水和46wt％的NMP。
在该方法的一个实施方案中，沉淀浴由水组成。在该方法的一个实施方案中，沉淀浴的温度为10至30℃，例如15至25℃。
在用于制备膜的方法的一个实施方案中，喷丝头的温度为50至60℃，例如55至58℃。
在该方法的一个实施方案中，喷嘴开口与沉淀浴之间的距离为10至120cm，例如90至110cm。
在该方法的一个实施方案中，纺丝速度为20至80m/min，例如30至50m/min。
然后洗涤膜以除去残留的溶剂和低分子量组分。在用于生产膜的连续方法的一个具体实施方案中，膜被引导通过多个水浴。在该方法的某些实施方案中，各个水浴具有不同的温度。例如，每个水浴可以具有比前一个水浴更高的温度。
随后，将抗凝剂接枝到膜的至少一个表面上。在一个实施方案中，该表面是膜的管腔表面，即其内壁表面。在另一个实施方案中，该表面是膜的外表面，即其外壁表面。在另一个实施方案中，内壁表面和膜内孔道的表面均接枝有抗凝剂。在又一个实施方案中，外壁表面和膜内孔道的表面均接枝有抗凝剂。在又一个实施方案中，内壁表面、膜内的孔道和膜的外壁表面接枝有抗凝剂。
抗凝剂与存在于膜表面上的铵基团形成离子键。通过带负电的抗凝剂和带正电的膜表面之间的静电相互作用，将抗凝剂连接到膜表面。在一个实施方案中，抗凝剂包含具有抗凝活性的糖胺聚糖家族的至少一种成员。在另一个实施方案中，抗凝剂选自未分级肝素、分级肝素、达那肝素、肝素衍生物和所述产品的混合物。在一个实施方案中，抗凝剂是未分级肝素。在一个实施方案中，接枝步骤后抗凝剂在膜表面上的浓度为1,000至30,000IU/m2，例如1,500至10,000IU/m2。
接枝可以通过使抗凝剂的溶液与膜表面接触来进行。在一个实施方案中，将膜用抗凝剂的水溶液冲洗，随后用水或盐水淋洗，以去除过量的抗凝剂。在另一个实施方案中，将膜用抗凝剂的水溶液冲洗，随后干燥，以蒸发溶剂。在又一个实施方案中，利用由中空纤维产生的毛细管力，用抗凝剂的水溶液浸泡膜。
接枝可以在将膜装入扩散和/或过滤装置之前或之后进行。换言之，接枝也可以在包括本公开的带有正电荷的多孔中空纤维膜的扩散和/或过滤装置上进行。例如，可以用抗凝剂的水溶液冲洗包含一束带有正电荷的多孔中空纤维膜的扩散和/或过滤装置，例如血液透析器，以实现接枝；然后用水或盐水淋洗装置，以去除过量的抗凝剂。在另一个实施方案中，用抗凝剂的水溶液冲洗装置以实现接枝；随后将装置中的膜干燥并蒸发溶剂。
接枝后，可以对膜进行后处理。后处理的实例包括充分淋洗膜以去除松散结合的抗凝剂；对膜进行辐射处理以使抗凝剂与膜中存在的其他聚合物交联；使膜干燥；通过加热膜使膜中存在的聚合物的聚合物链交联。
因此，本公开提供了一种用于生产涂覆有抗凝剂(如肝素)的膜的简单方法。本公开的膜的优点是，在基材和抗凝剂涂层之间不存在中间层或底层(priming layer)，并且用于制造膜的方法不需要用于形成这种底层的额外步骤。本公开的方法也不涉及用于将抗凝剂共价偶联至膜表面的额外化学反应步骤，因此不涉及使用其他偶联剂。本公开提供了一种用于低成本制造肝素涂覆膜的简单、可扩展的过程。
本公开的主题在以下工作实施例中进一步描述。
方法
微型模块的制备
通过将纤维切割成20cm的长度，在40℃和<100mbar下将纤维干燥1小时，然后将纤维转移到壳体中来制备微型模块[＝壳体中的纤维]。使用UV固化粘合剂封闭纤维的末端。将微型模块在真空干燥箱中在60℃下干燥过夜，然后将纤维末端用聚氨酯封装(potted)。聚氨酯硬化后，切割封装的膜束的末端，以重新打开纤维。微型模块确保对纤维的保护。
微型模块的透水率(Lp)
通过在压力下将规定体积的水压过一侧密封的微型模块并测量所需时间来测定微型模块的透水率。根据等式(1)，由测定的时间t、有效膜表面积A、施加的压力p和压过膜的水的体积V计算透水率：
Lp＝V/[p·A·t] (1)
根据等式(2)，由纤维长度和纤维的内径计算有效膜表面积A
A＝π·di·l·[cm2] (2)
其中
di＝纤维的内径[cm]
l＝有效纤维长度[cm]
在执行Lp测试前三十分钟润湿微型模块。为此目的，将微型模块放入含有500mL超纯水的盒子中。30分钟后，将微型模块转移到测试系统中。测试系统由保持在37℃的水浴和其中可以安装微型模块的装置组成。水浴的填充高度必须确保微型模块位于指定装置中的水面下方。
为了避免膜的泄漏导致错误的测试结果，预先对微型模块和测试系统进行完整性测试。通过将空气压过一侧封闭的微型模块来执行完整性测试。气泡表示微型模块或测试设备的泄漏。必须检查泄漏是否由于微型模块在测试装置中的安装不正确或膜是否泄漏。如果检测到膜泄漏，则必须丢弃微型模块。完整性测试中施加的压力必须至少与测定透水率期间施加的压力相同，以确保在测量透水率期间不会因为施加的压力过高而发生泄漏。
膜表面电荷的测定
阴离子偶氮染料酸性橙II
与膜表面上带正电荷的基团结合。为了测定膜的表面电荷，用含有酸性橙II的溶液淋洗过滤(rinsed filtrating)微型模块。通过测量染料溶液通过微型模块前后的吸光度来测定内膜和外膜表面上带正电荷的基团的量。膜上结合的染料越多，表面正电荷就越多。没有染料固定在包含不带电荷的对照膜的微型模块上。Desalination and WaterTreatment 57(7)(2016)3218-3226中描述了该方法。
微型模块内中空纤维的肝素涂覆
制备浓度为1,136IU/ml的肝素(肝素钠194IU/mg，Celsus La boratories Inc.，Cincinnati，USA)和超纯水(Advantage A10，Merck KGaA，Darmstadt，德国)的溶液。关闭微型模块的透析液侧以确保不会发生从血液侧到透析液侧的过滤。将微型模块的血液侧完全充满肝素溶液。填充后，将微型模块在室温下孵育20分钟。涂覆后，使用10ml/min的流速，用200ml 0.9％等渗盐水溶液(Fresenius Kabi Deutschland GmbH，BadHomburg，德国)淋洗微型模块。
固定的肝素的定量测定
由3.84mg/l甘氨酸(Merck KGaA，Darmstadt，德国)、2.8mg/l NaCl(Merck KGaA，Darmstadt，德国)和水制备甘氨酸缓冲液。用30％NaOH溶液(VWR，Darmstadt，德国)将pH调节至11±0.1。用甘氨酸缓冲液以2.3ml/min的流速淋洗微型模块。10分钟后，对收集的流出物取样1ml。20分钟后，微型模块被完全排空。还从20分钟后的提取物中收集样品。使用Azure A测定来测定样品中的肝素浓度。
Azure A是一种蓝色异染染料，当与硫酸化的多糖(如肝素)结合时，其颜色会从蓝色变为紫红色。在630nm波长下通过光度测定来测量这种颜色变化。基于覆盖0mg/l至12mg/l肝素的浓度范围的标准曲线来确定肝素浓度。每次同时测量已知浓度为1.2mg/l、6mg/l和10.8mg/l肝素的对照样品。将200μl浓度为25mg/l Azure A的Azure A水溶液(染料含量～80％，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Steinheim，德国)分别添加到微孔板孔中的100μl标准样品、对照样品和待测样品中。将微孔板在黑暗中储存15分钟后，使用微孔板光度计(EL808Ultra Microplate Reader，BioTek Instruments Inc.，Winooski，USA)进行测量。
血液相容性测定
通过在体外用人血液灌注微型模块来研究膜的血液相容性。首先，在37℃下用约400ml 0.9％等渗盐水溶液淋洗微型模块。然后，将30ml人血液的储液以9ml/min的流速再循环通过微型模块，持续120分钟。在0分钟、60分钟、90分钟和120分钟时取出体积为900ml的样品并转移到含有100μl 10％柠檬酸三钠溶液的微管中，以抑制样品的进一步凝结。将样品储存在冰上。实验之后，将样品在4℃下以2000x g离心30分钟。将具有100μl上清血浆的每个样品的三个等分试样在-20℃下冷冻。
人TAT复合物的测定
通过夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)(TAT micro，SiemensHealthcare Diagnostics Products GmbH，德国)定量测定人血浆中的凝血酶-抗凝血酶III复合物(TAT)，检查由于与异物表面接触而导致的凝结激活。
解冻后，将等分血浆样品用人血浆稀释。稀释倍数根据预期的TAT浓度来选择，并在1:3和1:30之间变化。对标准样品(2至60μg/l)、对照样品和用于稀释的血浆一式两份进行测定；而对于样品，单次测定是足够的。将50μl稀释剂和50μl样品转移到微孔板的孔中，且TAT复合物与微孔板上的抗体结合。洗涤过程后，添加100μl第二酶偶联抗体，并在孵育30分钟后通过洗涤除去。在1小时内在490nm下通过光度测定(EL808Ultra MicroplateReader，BioTek Instruments Inc.，Winooski/USA)测量通过加入色原而发生的酶促反应。
实施例
添加剂1：环氧乙烷和表氯醇的嵌段共聚物，与相对于共聚物中的氯基团为40摩尔％的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷反应；数均分子量为150至200kDa；
添加剂2：重均分子量为150至200kDa的聚乙烯吡啶，包含基于聚合物中吡啶部分为5摩尔％的N-烷基吡啶鎓基团；抗衡离子是单甲基硫酸根；
添加剂3：重均分子量为150至200kDa的聚乙烯吡啶，包含基于聚合物中吡啶部分为20摩尔％的N-烷基吡啶鎓基团；抗衡离子是单甲基硫酸根；
添加剂4：重均分子量为750kDa的乙烯亚胺均聚物(P，BASF SE)。
比较例1
将13.5％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂1；在3％w/w水、2.85％w/w二甲基乙酰胺和73.15％w/w NMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54.5％w/w水和45.5％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为54℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。将纤维以50m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块显示出70·10-4cm3/(cm2·bar·sec)的Lp。
如上文所述用肝素涂覆微型模块的膜，并且如上文所述测定固定在膜上的肝素的量。提取20分钟后，从微型模块中提取的肝素的量低于该方法的测定限。
比较例2(对应于US 5 840 190 A)
将14％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；和2％w/w的添加剂4；在2％w/w水和80％w/w NMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有56％w/w水和44％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为48℃；凝结浴的温度为25℃，且空气间隙为100cm。将纤维以40m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为25℃至70℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块显示出22·10-4cm3/(cm2·bar·sec)的Lp。
如上文所述用肝素涂覆三个微型模块的膜，并且如上文所述测定固定在膜上的肝素的量。提取20分钟后，从每个微型模块中提取出(20±4)IU肝素(n＝3)。
由于聚乙烯亚胺是水溶性的，所以添加剂和与其结合的肝素在水性介质(例如血液)中使用期间会从膜中浸出。
实施例1
将13.5％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂2；在3％w/w水和76％w/wNMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54％w/w水和46％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为54℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。将纤维以50m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称海绵结构。
如上文所述制备三个微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块的Lp被测定为(112±7)·10-4cm3/(cm2·bar·sec)(n＝3)。
实施例2
将13.5％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂2；在3％w/w水和76％w/wNMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54％w/w水和46％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为58℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。将纤维以50m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称海绵结构。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块的Lp被测定为(120±11)·10-4cm3/(cm2·bar·sec)(n＝2)。
实施例3
将13.5％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂2；在3％w/w水和76％w/wNMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54％w/w水和46％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为58℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。纤维以30m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称海绵结构。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块显示出72·10-4cm3/(cm2·bar·sec)的Lp。
如上文所述测定膜的表面电荷。1.67μM酸性橙II被固定在微型模块的膜上。
如上文所述通过用人血液淋洗微型模块并测量人TAT复合物的形成来测定血液相容性。没有肝素涂层的微型模块的TAT浓度被测定为0分钟时为40μg/l、60分钟时为190μg/l、90分钟时为280μg/l和120分钟时为375μg/l。
如上文所述用肝素涂覆三个微型模块的膜，并且如上文所述测定固定在膜上的肝素的量。提取20分钟后，从每个微型模块中提取出(30±3)IU肝素(n＝3)。
如上文所述通过用人血液淋洗微型模块并测量人TAT复合物的形成来测定肝素涂覆的微型模块的血液相容性。具有肝素涂层的微型模块的TAT浓度被测定为0分钟时为40μg/l、60分钟时为45μg/l、90分钟时为65μg/l和120分钟时为65μg/l。
实施例4
将13.75％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.25％w/w的添加剂2；在3％w/w水和76％w/wNMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54％w/w水和46％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为58℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。将纤维以30m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称海绵结构。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块显示出75·10-4cm3/(cm2·bar·sec)的Lp。
实施例5
将13.95％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂2；在3％w/w水和76％w/wNMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54％w/w水和46％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为58℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。将纤维以30m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称手指结构，即包含多个大孔的结构。
如上文所述制备两个微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块的Lp被测定为(93±1)·10-4cm3/(cm2·bar·sec)(n＝2)。
如上文所述测定膜的表面电荷。0.68μM酸性橙II被固定在微型模块的膜上。
如上文所述用肝素涂覆微型模块的膜，并且如上文所述测定固定在膜上的肝素的量。提取20分钟后，从微型模块中提取出5.7 IU肝素。
实施例6
将13.5％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；5.0％w/w重均分子量为约50kDa的PVP(/>K30，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂3；在3％w/w水和76％w/wNMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有54％w/w水和46％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为58℃；凝结浴的温度为20℃，且空气间隙为100cm。将纤维以30m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为70℃至85℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称海绵结构。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块显示出54·10-4cm3/(cm2·bar·sec)的Lp。
如上文所述测定膜的表面电荷。(3.41±0.06)μM酸性橙II被固定在微型模块的膜上。
如上文所述用肝素涂覆三个微型模块的膜，并且如上文所述测定固定在膜上的肝素的量。提取20分钟后，从每个微型模块中提取出(23±7)IU肝素(n＝3)。
如上文所述通过用人血液淋洗微型模块并测量人TAT复合物的形成来测定肝素涂覆的微型模块的血液相容性。具有肝素涂层的微型模块的TAT浓度被测定为0分钟时为35μg/l、60分钟时为50μg/l、90分钟时为80μg/l和120分钟时为90μg/l。
实施例7
将14％w/w重均分子量为约75kDa的聚醚砜(E 6020，BASF SE)；2.0％w/w重均分子量为约1,100kDa的PVP(/>K85，BASF SE)；和0.5％w/w的添加剂2；在3％w/w水和80.5％w/w NMP中的溶液通过具有两个同心开口的喷丝头的外环狭缝挤出到含水的凝结浴中。将含有53％w/w水和47％w/w NMP的溶液用作中心流体并通过喷丝头的内部开口挤出。喷丝头的温度为48℃；凝结浴的温度为25℃，且空气间隙为100cm。将纤维以40m/min的速度纺丝。
随后将纤维引导通过温度为25℃至70℃的一系列含有脱矿物质水的水浴。随后将湿纤维在在线干燥步骤中干燥并成形。所得纤维的内径为190μm，壁厚为35μm。该膜显示出不对称海绵结构。
如上文所述制备微型模块，并且如上文所述测试纤维的透水率。微型模块显示出238·10-4cm3/(cm2·bar·sec)的Lp。
如上文所述用肝素涂覆三个微型模块的膜，并且如上文所述测定固定在膜上的肝素的量。提取20分钟后，从每个微型模块中提取出(50±2)IU肝素(n＝3)。

Claims (15)

1.一种其上固定有抗凝剂的多孔中空纤维膜；所述膜包含以下物质的共混物i)聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜；ii)聚乙烯吡咯烷酮；和iii)至少一种带有铵基团的聚合物，所述至少一种带有铵基团的聚合物选自带有铵基团的聚乙烯吡啶和带有铵基团的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
2.如权利要求1所述的膜，其中所述铵基团是N-烷基吡啶鎓基团。
3.如权利要求1或2所述的膜，其中所述带有铵基团的聚合物是聚乙烯吡啶或乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物与烷基化剂的反应产物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的膜，其中所述带有铵基团的聚合物中3至8摩尔％的吡啶基团被N-烷基化。
5.如权利要求1至4中任一项所述的膜，其中所述带有铵基团的聚合物的重均分子量为150至200kDa。
6.一种用于制造其上固定有抗凝剂的多孔中空纤维膜的方法，包括以下步骤：
a)将至少一种聚醚砜、至少一种聚乙烯吡咯烷酮和至少一种带有铵基团的聚合物溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，以形成聚合物溶液；
b)将所述聚合物溶液通过具有两个同心开口的喷嘴的外环狭缝挤出到沉淀浴中；同时
c)通过喷嘴的内部开口挤出中心流体；
d)洗涤得到的膜；并且随后
e)在所述膜的至少一个表面上接枝抗凝剂；
其中所述聚合物溶液包含相对于所述聚合物溶液总重量的10至15wt％的聚醚砜，和相对于所述聚合物溶液总重量的5至10wt％的聚乙烯吡咯烷酮，和相对于所述溶液总重量的0.03至2wt％的至少一种带有铵基团的聚合物，并且所述带有铵基团的聚合物选自带有铵基团的聚乙烯吡啶和带有铵基团的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述带有铵基团的聚合物是i)聚乙烯吡啶或乙烯基吡啶与苯乙烯的共聚物和ii)烷基化剂的反应产物。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述中心流体相对于所述中心流体总重量包含50至60wt％的水和40至50wt％的NMP。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述沉淀浴的温度为15至25℃。
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述抗凝剂是糖胺聚糖。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗凝剂是未分级肝素。
12.如权利要求6至11中任一项所述的方法，其中通过使所述抗凝剂的水溶液与膜表面接触，将所述抗凝剂接枝到膜的至少一个表面上。
13.一种过滤和/或扩散装置，包括多个根据权利要求1至5中任一项所述的多孔中空纤维膜。
14.如权利要求13所述的过滤和/或扩散装置，其中所述装置是血液透析器。
15.权利要求1至5中任一项所述的中空纤维膜在制备用于血液透析、血液透析滤过或血液滤过的装置中的用途。
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