JPH02234765A - 抗血栓性心拍出量測定カテーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は優れた抗血栓性を有し、長期にわたり安定した
モニタリング可能な心拍出量測定カテーテルに関するも
のである。

［Ｃ−・，ｌｌ−の技術］ 医療において生体情報、特に心拍出量，血圧など心肺機
能のモニタリングは重要であり、熱希釈法を用いた心拍
出量測定カテーテルが臨床で広く用いられている。

従来、ヘパリンを混合したものや、４級窒素を主鎖中に
含むポリマーを合成しこれとヘパリンを結合さぜたもの
、あるいは、ヘパリンの水酸基の反応性を用いて、ポリ
マー材料と共有結合させたものなどを用いて抗血栓性を
付与した、心拍出量測定カテーテルが臨床において用い
られている。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、従来の抗血栓性心拍出量測定カテーテルは、ヘ
パリンの活性が失われなり、血流と接触している間に、
ヘパリンが血液中に短期間に流出してしまい、長期間に
わたって用いられる場合、センサー機能の低下、血栓形
成および血管壁の損傷に伴う生体に対する合併症の発生
などが危惧される。このように、従来、安全性，信頼性
の良い心拍出量測定カテーテルはなかった。

すなわち本発明の目的は従来にない優れた抗血栓性を有
し、血管壁の損傷がなく、長期間にわたって安定したモ
ニタリングが可能な心拍出量測定カテーテルを提供する
ことを目的とするものである。

［課題を解決するための手段］ 本発明の上記目的はポリエチレンオキサイド基を有する
親水性ポリマーを被覆してなる抗血栓性心拍出量測定カ
テーテルにより達成される。

本発明中のポリエチレンオキサイド基を有する親水性ポ
リマーとは、ポリエチレンオキサイド基を含んでいれば
いかなるものでもよいが、例えばメトキシポリエチレン
グリコールモノ（メタ）アクリレートに代表される重合
可能な官能基を有するポリエチレンオキサイド化合物と
その他１種以上のモノマーよりなる共重合体が挙げられ
る。

その具体例としては、メトキシポリエチレングリコール
モノ（メタ）アクリレートと塩化ビニル単位を含むビニ
ル重合体からなる共重合体あるいは、メトキシポリエチ
レングリコールモノ（メタ）アクリレートと第４級アン
モニウム塩と疎水性成分からなるカチオン活性共重合体
に、酸性多糖成分をイオン結合させることにより、より
抗血栓性を付与したものなどがある。

重合可能な官能基を有するポリエチレンオキサイド化合
物の含有量は親水性ポソマーの種類によって異なるが、
親水性ポリマー全体に対して好ましくは５重量％以上、
より好ましくは２０〜７０重量％用いられ、またポリエ
チレンオキサイド単位の重合度は好ましくは２０以上、
より好ましくは５０以上、さらに好ましくは８０以上の
ものが好ましく用いられる。

メトキシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレ
ートと塩化ビニル単位を含むビニル重合体からなる共重
合体としてはメトキシポリエチレングリコールモノ（メ
タ）アクリレ−ト５重里％以上、塩化ビニル単位を含む
ビニル重合体９５重量％以下からなり、好ましくは重合
度５０以上のポリエチレンオキサイド単位を有するメト
キシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート
３０〜７０重量％，塩化ビニル単位を含むビニル重合体
７０〜３０重景％の範囲からなるグラフＩヘ共重合体が
好ましい。

また、メトキシポリエチレンク刃コールモノ（メタ）ア
クリレートと第４級アンモニウム塩と疎水性成分からな
るカチオン活性共重合体に酸性多糖成分をイオン結合さ
せたものにおいては、重合度２０以上のポリエチレンオ
キサイド単位を有するメトキシポリエチレングリコール
モノ（メタ）アクリレート２０〜５０重量％，第４級ア
ンモニウム塩５〜２０重量％，疎水性成分３０〜７５重
量％（但し全ての成分の合計が１００％〉の組成からな
るカチオン活性共重合体が好ましい。ここで第４級アン
モニウム塩としては、例えばビニルピリジンおよびその
誘導体の第４級アンモニウム塩、ジメチルジアリルアン
モニウムハライド、ジエチルジアリルアンモニウムハラ
イド等があげられる。疎水性成分としては、例えばアク
リル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリロニトリル
、酢酸ビニル、塩化ビニル、スチレン、α−メチルスチ
レン、塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、ブタジ
エン等があげられ、特に塩化ビニルが好ましい。また、
このカチオン活性共重合体とイオン結合可能な酸性多糖
成分としては、ヒアロン酸、コンドロイチン硫酸、デル
マタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸のようなムコ多糖
類の他に、キトサン硫酸、セルロース硫酸、アミロペク
チン硫酸、ペクチン硫酸、アルギン酸、アルギン酸硫酸
等があげられ、特に抗血栓性が優れている点からヘパリ
ンあるいはその誘導体が好ましい。共重合体中のこれら
酸性多糖の含有率は１〜５０重量％、好ましくは５〜２
５重量％である。

また、血管壁の損傷を抑えるには、十分な易滑性が必要
であり、そのためには、重合可能なポリエチレンオキサ
イド化合物として重合度８０以上のポリエチレンオキサ
イド単位を有するメトキシポリエチレングリコールモノ
（メタ）アクリレトを用いるのが最も好ましい。

本発明の抗血栓性心拍出量測定カテーテルはポリエチレ
ンオキサイド基を有する親水性ポリマを適当な良溶媒に
所定量溶解し、市販の心拍出量測定カテーテルに塗布す
ることにより製造できる。

以下に親水性ポリマーがメトキシポリエチレングリコー
ルモノ（メタ）アクリレートと第４級アンモニウム塩と
疎水性成分からなるカチオン活性共重合体に、酸性多糖
成分をイオン結合さぜな場合を具体例として説明する。

メトキシポリエチレングリコ−ルモノ（メタ）アクリレ
−１へと第４級アンモニウム塩と疎水性成分からなるカ
チオン活性共重合体を適当な良溶媒に所定量溶解させた
溶液を用いて、市販の心拍出量測定カテーテルにデイッ
プやスピンコーティングを行なった後、乾燥し、さらに
通常、水またはホルムアミドを２０％以上含む酸性多糖
成分濃度０．５％以上の溶液中に温度５０〜１００℃で
３０分〜１００時間、好ましくは１２〜３６時間浸漬し
て、酸性多糖成分をイオン結合せしめる。上記の方法に
より、抗血栓性心拍出量測定カテーテルを作製する。

コーティングする際に用いる溶媒としてはテトラヒドロ
フラン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキサイ
ド，ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶媒
が用いられ、特にテトラヒドロフラン，ジメチルアセト
アミドが好ましい。

溶液中のポリエチレンオキサイド基を有する親水性ポリ
マー濃度は、コーティング膜厚によって適宜選択されう
る。コーティング膜厚は通常１μｍ〜１００μｍの範囲
が好ましく用いられているが、抗血栓性とセンサー機能
の面から特に５μｍ〜３０，ｕｍの範囲が好ましい。上
記膜厚を得るなめには溶液中のポリエチレンオキサイド
基を有する親水性ポリマー濃度は、１〜１０％が好まし
い。

［実施例］ 以下に本発明を詳細に説明するために実施例を示すが、
本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ 光官能基としてジエチルジチオ力ルバマート基を０．０
３２モル％含有する重合度１１０ｏのポリ塩化ビニル２
０ｇと重合度１００のポリエチレングリコール単位を有
するメトキシポリエチレングリコールモノメタクリレー
ト（新中村化学製、Ｍ−１１００Ｇ）１５０ｇを５００
ｇのテトラヒドロフランに溶解し、光源内部浸漬型光重
合装置（ウシオ電機製ＵＬＯ−６ＤＱ）中で高圧水銀灯
を用いて、４０゜Ｃで１２時間、アルゴン気流下に紫外
線を照射し、ポリ塩化ビニルにポリエチレングリコール
単位を有するメトキシポリエチレングリコールモノメタ
クリレートがグラフトしたグラフト共重合体を得た。元
素分析から求めたこのグラフト共重合体の組成は、ポリ
塩化ビニル４０％、メＩ−キシポリエチレングリコール
モノメタクリレト６０％であった。このグラフト共重合
体をテトラヒドロフランに５重量％溶解させた溶液を用
いて心拍出量測定カテーテル（グルード社製）にコーテ
ィングを行なった。コーティング膜厚は６μｍであった
。この心拍出量測定カテーテルをエチレンオキサイドガ
スにより滅菌を行ない、成犬（約８〜１５Ｋｇ）を用い
て、全身麻酔，透視下において、左頚静脈より肺動脈ま
で挿入し３日間留置して抗血栓性および心拍出量測定の
長期安定性の評価を行なった。その結果、抗血栓性を付
与した心拍出量測定カテーテル表面には肉眼的にも電子
顕微鏡的にも全く血栓の付着が見られながった。また、
心拍出量の測定も３日間にわたり安定した測定結果とな
った。

実施例２ 光官能基としてジエチルジチオ力ルバマート基を０．０
３２モル％含有する重合度１１００のボリ塩化ビニル５
０ｇと重合度１００のポリエチレングリコール単位を有
するメトキシポリエチレングリコールモノメタクリレー
ト（新中村化学製、Ｍ−１１００Ｇ＞５０ｇおよびメタ
クリル酸ジメチルアミノエチル（東京化成）２０ｇを５
００ｇのテトラヒドロフランに溶解し、光源内部浸漬型
光重合装置（ウシオ電機製ＵＬＯ−６ＤＱ＞中で高圧水
銀灯を用いて、３０゜Ｃで８時間、アルゴン気流下に紫
外線を照射し、ポリ塩化ビニルに上記２種の単量体がグ
ラフトしたグラフト共重合体を得な。元素分析により求
めた共重合体の組成は、ポリ塩化ビニル６１％、メトキ
シポリエチレングリコールモノメタクリレ〜ト２８％、
メタクリル酸ジメチルアミノエチル１１％であった。

この共重合体をテトラヒド口フランに５％の濃度に溶解
しコーティング溶液とした。この溶液を用いて心拍出量
測定カテーテル（グルード社製）にコーティングを行な
い、つぎにこの心拍出量測定カテーテルを臭化エチル５
％を含むメタノール中に３５℃で２時間浸漬し、共重合
体中の３級アミノ基を４級化した。さらに、水で十分洗
浄した後、この心拍出量測定カテーテルを２％のヘパリ
ン水溶液中に５０℃で２４時間浸漬して、イオン結合に
よる固定化を行なった。次いでイオン交換水により未結
合ヘパリンおよび残留塩を除去し、常温で２昼夜真空乾
燥した。この時のコーティング膜厚は１７μｍであった
。

コーティングボリマー層中のヘパリン含有量をＸ線マイ
クロアナライザーによるイオウ原子の定量により測定し
なところ、１６重量％であった。

さらにこのヘパリン化心拍出量測定カテーテルをエチレ
ンオキサイドガスにより滅菌を行ない、成犬（約８〜１
５Ｋｇ）を用いて、全身麻酔，透視下において、左頚静
脈より肺動脈まで挿入し３日間留置して抗血栓性および
心拍出量測定の長期安定性の評価を行なった。その結果
、本実施例の抗血栓性を付与した心拍出量測定カテーテ
ル表面には肉眼的にも電子顕微鏡的にも全く血栓の付着
が見られなかった。また、心拍出量の測定も３日間にわ
たり安定した測定結果となった。

実施例３ 実施例１および２で得られた心拍出量測定カテテルの易
滑性の定量を行なった。易滑性の定量は以下の手順と方
法で行なった。

（１）ガラス板上に心拍出量測定カテーテルを敷き詰め
る。

（２）心拍出量測定カテーテルを生埋食塩水に浸す。

（３）心拍出量測定カテーテル上に底面をポリウレタン
で被覆した１００ｇの分銅を置く。

（４）カラス板の長軸方向の一端を固定し、もう一端を
徐々に持上げ、分銅の滑り始める時の傾斜角度（θ）を
測定する。

（５）求めた傾斜角度（θ）から、 弐　μ一ｔａｎθ　を用い摩擦係数μを算出する。

以上の方法により評価したところ、実施例１で得られた
心拍出量測定カテーテルの摩擦係数μ−００６３，実施
例２で得られた心拍出量測定カテテルの摩擦係数μ＝０
．０８７であり、コーティング前の摩擦係数μ−０．３
７４と比べ、優れた易滑性を示した。

比較例１− 実施例１および２で用いた市販の心拍出量測定カテーテ
ルをそのまま用いて実施例１および２と同様の抗血栓性
とセンサーの安定性の評価を行った。その結果、挿入部
位から右心房近傍にかけて強固な赤色血栓が付着してお
り、血管壁にも壁在性血栓の付着が見られた。また心拍
出量測定結果は径時的に変化し、安定した測定ができな
かった。

比較例２ 実際に市販されているペンゾニウムクロライドを用いて
ヘパリンをイオン結合させた抗血栓性心拍出量測定カテ
ーテル（アメリカンエドワーズ社製〉、１〜リドデシル
メチルアンモニウムクロライドを用いてヘパリンをイオ
ン結合させた抗血栓性心拍出量測定カテーテル（グルー
ド社製）を用いて実施例１−および２と同様の抗血栓性
とセンサの安定性の評価を行なった。その結果、比較例
１と同様に挿入部位から右心房近傍にかけて強固な赤色
血栓が付着しており、血管壁にも壁在性血栓の付着がみ
られた。また、心拍出量測定結果は、径時的に変化し、
安定した測定ができなかった。

比較例３ 実施例３と同様にして比較例１および２で用いた心拍出
量測定カテーテルおよび２種類の抗血栓性心拍出量測定
カテーテルの易滑性の定量を行った。その結果、比較例
１で用いた心拍出量測定カテーテルの摩擦係数はμ＝０
．３７４、比較例２で用いたペンゾニウムク口ライトを
用いてヘパリンをイオン結合させた抗血栓性心拍出量測
定カテテルの摩擦係数はμ−０．２６８、トリドデシル
メチルアンモニウムクロライドを用いてヘパリンをイオ
ン結合させた抗血栓性心拍出量測定カテテルの摩擦係数
はμ−０．２７０であり、実施例と比べ易滑性が低いこ
とがわかった。

［発明の効果］ 本発明の抗血栓性心拍出量測定カテーテルは優れた抗血
栓性および易滑性を有し、長期間にわたって正確かつ安
定に心拍出量を測定しうる安全性，信頼性に優れた心拍
出量測定カテーテルである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリエチレンオキサイド基を有する親水性ポリマ
   ーを被覆してなる抗血栓性心拍出量測定カテーテル。