JPH0370722B2 - - Google Patents

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JPH0370722B2
JPH0370722B2 JP58018255A JP1825583A JPH0370722B2 JP H0370722 B2 JPH0370722 B2 JP H0370722B2 JP 58018255 A JP58018255 A JP 58018255A JP 1825583 A JP1825583 A JP 1825583A JP H0370722 B2 JPH0370722 B2 JP H0370722B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、オリゴ糖または多糖体と第１級アミ
ノ基を含有する基質との共有結合体（コンジユゲ
ート）およびその製造法に関する。
種々の意味において、有機物質主としてオリゴ
マー状および重合体状物質を異つたタイプの基質
に結合させることは興味あることである。そのよ
うな基質は例えばヘパリンを医療器具に結合させ
て抗凝固作用を与えるためのプラスチツク表面に
より構成されたものでありうる。それらは蛋白例
えば細胞刺戟、抗原決定基の製造その他のための
ネオグリコプロテイン（合成グリコプロテイン）
製造用の蛋白質でありうるし、またはそれらは例
えばアフイニテイークロマトグラフ用ゲルにより
構成されたものでありうる。
これに関しては、高度の特異性を有する結合を
与えることができるならばそれは本質的利点であ
る。基質にカツプリングさせるべき物質の生物学
的活性および後者の性質は大して変化されないで
あろう。
本発明は種々のタイプの基質への有機物質のカ
ツプリングに関する。基質の共通特徴はそれらが
第１級アミノ基を有しているという事実である。
本発明は主として多糖体特に生物活性を有するも
のを参照に例示されるがしかしこの例示は説明の
ためのみ意図されたものであつて限定的なもので
はないことを認識すべきである。主として４種の
高分子量有機物質すなわちヘパリン、ヒアルロン
酸、デルマタンサルフエートおよびキトサンが例
示されている。前記４種の物質の化学構造をここ
に簡単に論ずる。
ヘパリン ヘパリンはグリクロン酸単位とグリコサミン単
位とが交互になつて構成されている。グリクロン
酸単位はＤ−グリクロン酸とＬ−イドウロン酸よ
りなつている。これらはＤ−グルコサミン単位に
それぞれβ−およびα−（１，４）結合している。
大部分のＬ−イドウロン酸残基は２位において硫
酸化されている。Ｄ−グルコサミン単位は６位で
Ｎ−硫酸化されておりそしてウロン酸残基にα−
（１，４）結合している。ある種のＤ−グルコサ
ミン単位は３位においても硫酸化されている。
「MTP Int.Rev、Sci.，Org Chem.Ser.」第７
巻第283〜312頁（1976）参照。
ヒアルロン酸 ヒアルロン酸は交互の１，４−結合β−Ｄ−グ
ルクロン酸単位と１，３−結合Ｎ−アセチル−β
−Ｄ−グルコサミン単位とが交互になつて構成さ
れている。「Biochim.Biophys.Acta Library」第
６巻参照。
デルマタンサルフエート デルマタンサルフエートはそれぞれα−（１，
３）−およびα−（１，４）結合されたＬ−イドウ
ロン酸単位およびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサ
ミン単位が交互になつて構成されている。この多
糖体は一部ｏ−硫酸化されている「Adv.
Carbohydr.Chem」第15巻第371〜393頁（1960）
参照。
キトサン キトサンはβ−（１，４）−結合されたＤ−グル
コサミン残基よりなつている。
ヘパリンは血漿蛋白アンチトロビン（AT）の
活性化によつてその血液凝固防止作用を付与す
る。活性化されたATは血中の多数のセリンプロ
テアーゼを阻害する〔フアクターＸ（Xa）トロン
ビン〕。本発明によれば、ヘパリンをATに共有
カツプリングさせるための新規な方法が提供され
る。これはインビボ系で血栓症阻止効果を有し、
出血危険性の低下を生ぜしめそしてヘパリンより
も長い半減期寿命を有する永久的活性化ATを生
成する。「Brit.Med.Bull.」第34巻第143〜150頁
（1968）参照。
従来の技術によれば、アンチトロンビンはヘパ
リン−セフアロースのアフイニテイークロマトグ
ラフイーにより血漿から単離される〔「Thromb.
res.」第５巻第439〜452頁（1974）参照〕。しか
しながらゲルにヘパリンを結合させるためにこれ
までに使用されていた方法はその活性の有意部分
を失つたヘパリンを与える結果となつていた。ヘ
パリンのこの活性に関してはアンチトロンビンに
親和性を有しているのはヘパリン分子の小部分、
すなわち下記→(4)−ａ−Ｌ＝−IdAｐ−（１→４）−
ａ−Ｄ＝−Glc−NAcｐ−（１，４）−β−Ｄ＝−
GlcAｐ−（１→４）−ａ−Ｄ＝−GlcNSO3 ｐ−（１
→４）−ａ−Ｌ＝−IdAｐ−20SO3−（１→４）−ａ
−Ｄ＝−GlcNSO- 3 ｐ−（１→４）−ａ−Ｌ＝−IdAｐ
−２−OSO- 3（１→、の構造を有する活性配列の
みである〔「Carbohydr.Res.」第88巻第C1〜４頁
（1981）参照〕。この配列においては、グルコサミ
ン成分のほとんどは６−硫酸化されておりそして
その一つは３−硫酸基を有している。本発明の技
術の適用によつて、通常のヘパリンゲル中におけ
るよりもかなり一層大なる量のアンチトロンビン
を不動化ヘパリン１分子当りに結合させることが
できる。
例えば医療器具例えは心肺機その他を使用する
外科処置において、血液が血管の新鮮な自然の壁
以外の他の物質に接触した場合、ある循環細胞お
よび酵素系の活性化が生じこれはなかんずく血液
の凝固を生ぜしめる。そのような凝固物または血
栓が血液流れの接触した表面で形成される場合に
は、それらが放出されそして重大なる循環障害、
いわゆる血栓症を生ぜしめる大なる危険性が存在
する。血栓症形成傾向の低い物質の発見のために
非常に大なる努力がなされてきた。これまでに最
も有望な結果を与えた技術は異物表面をペパリン
でコーテイグすることである。
ヘパリンを結合する３種の主要な方法がこれま
でに試験されている。単に重合体陰イオン化合物
として記載されうるヘパリンは陽イオン化合物と
容易に水不溶性イオンコプレツクスを形成し、こ
のことはヘパリンの表面結合イオンコンプレツク
スの製造のために使用されている。しかしながら
そのような方法の決定的に不利な点はヘパリンと
のイオンコンプレツクスは血液に接触させた場合
には、その効果が短時間しか持続せず不安定であ
るという事実である。迅速な解離を避けるために
安定な共有結合によつてヘパリンを結合させる別
の方法が試みられている。この線に沿つてこれま
でに実施された試みは所望の結果には至らず、原
則としてヘパリンの生物学的活性を失わせる結果
となつた。第３の方法はまず表面結合イオンコン
プレツクスを形成させ（カナダ特許第948105号明
細書参照）、これを次いでグルタルジアルデヒド
で化学的に還元して安定化させることよりなつて
いた。最後にあげた方法により製造されたヘパリ
ン表面は明らかな非血栓形成性を有している。し
かしながら血液に接触させた場合、初期相の間に
小量のヘパリンが放出される。
ヒアルロン酸を例えば眼外科用のプラスチツク
埋入物に共有結合的にカツプリングさせた場合、
この埋入物はより良好な組織親和性を獲得しう
る。この様式においては、外的攻撃に対する生体
の防禦の一部である補体活性化および単核細胞系
の活性化が避けられる。本発明の固体物質例えば
プラスチツクおよび金属へのヒアルロン酸の有効
且つ容易なカツプリングを可能ならしめる。
生物学的材料においてはその物質の活性配列構
造のわずかな変化は関連する活性の損失を生じ
る。特にヘパリンに関しては、以前に記載の活性
配列は例えばヘパリンを基質にカツプリングさせ
た場合には影響を受けることが容易であり、そし
て本発明はなかんずくその目的に対してはその使
用が生物学的活性を保持させることを意味するよ
うなカツプリング技術を与えることである。
原則として多糖体は第１図および第２図に示さ
れるように二つの異つた方法で表面に結合させる
ことができる。
基つた基質表面への多糖体の共有結合カツプリ
ングに対してこれまで使用されていた方法は一般
的タイプのものであつた。すなわち交叉結合剤が
ある多糖体鎖に沿つて任意の位置に存在する官能
基と反応する可能性を有している（第１図）。こ
の場合には最高の確率をもつて活性配列がカツプ
リングに関与し、そして生物学的活性は失われ
る。本発明によれば第２図に説明されている方法
に従つてカツプリングを行わせるのを可能ならし
めそしてそれによつて生物学的活性を保持せしめ
うる技術が提供される。
すなわち、第１図は従来の方法で生理活性多糖
体を基質と結合させた場合の状態を示す。この場
合には生理活性部分（活性配列）における官能基
も基質との共有結合に費やされる確立が高く、そ
の結果、多糖体の生理活性が失なわれる可能性が
強い。第２図は本発明の方法で生理活性多糖体を
基質と結合させた場合の状態を示す。この場合に
は多糖体はグルコサミンまたはガラクトサミン残
基を含有しているので、そのアミン基のジアゾ化
分解により遊離の末端アルデヒド基を有する化合
物が得られ、この末端アルデヒド基が基質の第１
級アミンと優先的に反応するので、多糖体の生理
活性部分（活性配列）における官能基が基質との
共有結合に費やされる確立は低く、従つて多糖体
の生理活性は維持される。
本発明の目的は第１級アミノ基を含有する種々
のタイプの基質にオリゴマー状または重合体状有
機物質を共有結合的に結合させる方法を提供する
にある。本発明は特に基質に対してオリゴ糖また
は多糖類をカツプリングさせるための新規な技術
に関する。
この目的のためには、本発明の方法はカツプリ
ングさせるべき物質をジアゾ化による分解に付し
て遊離の末端アルデヒド基を有する物質フラグメ
ントを形成せしめることにより特徴づけされてい
る。次いでこの物質フラグメントはそのアルデヒ
ド基を介して基質のアミノ基と反応してシツフ塩
基を生成し、これは次いで還元によつて第２級ア
ミンに変換される。
前述したように、基質にカツプリングさせるべ
き物質は２−アミノ−２−デオキシグリコピラノ
シル残基を含有しているのであるから、その最も
安定なコンホメーシヨンにおけるNH2−官能基
はエカトリアル（equatorial）に配向されてい
る。分解に伴つてこの成分はジアゾ化されそして
末端１−デオキ−２，５−アンヒドロヘキシトー
ル成分に変換される。このジアゾ化反応は次の反
応方程式により説明することができる。
この物質は一部分解されそして反応性アレデヒ
ド基が還元末端に与えられ。末端アルデヒド基を
有する形成された物質フラグメントは次いで第１
級アミノ基含有物質と反応せしめられる。この反
応はPH３〜７の水中でかまたは適当な有機溶媒例
えばホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中
で同一PH範囲内で実施させることができる。この
反応によつて不安定なシツフの塩基が形成され
る。これらを次いで適当な還元剤例えば好ましく
はアルカリ金属例えばナトリウム、カリウムまた
はリチウムのシアノボロハイドライドによる還元
によつて安定な第２級アミンを形成すべく変換さ
れる〔「J.Am.Chem.Soc.」第93巻第2897〜2904
頁（1971）参照〕。この反応は次の反応方程式に
より説明することができる。
ジアゾ化は適当なジアゾ化剤を使用して水性溶
液中で、例えば酸溶液中の亜硝酸塩例えば亜硝酸
ナトリウムまたは亜硝酸ブチルを使用して実施さ
れる。本発明はいずれか特定の論理に限定される
ものではないが、ジアゾ化はNO+イオンの形成
により与えられると推定される。従つてその観点
からジアゾ化は適当にはそのようなイオンを形成
しうる試薬を使用して実施される。
基質へのカツプリングに対して好ましい物質の
中にはグルコサミンまたはガラクトサミン成分を
含有するオリゴ糖または多糖類をあげることがで
きる。前記物質は好ましくはヘパリンおよびヘパ
リン誘導体少くとも一部脱アセチル化されたデル
マタンサルフエート、キトサンおよび少くとも一
部脱アセチル化されたヒアルロン酸から選ばれ
る。
基質の中には第１級アミノ基を含有するプラス
チツク表面例えば非血栓形成性表面を付与するこ
とが望ましいプラスチツク物質、アミノ化ゲルお
よび蛋白質をあげることができる。
本発明のその他の態様によれば、前記物質と基
質とから形成されたコンジユゲートが与えられ
る。このコンジユゲートは多糖体中に末端成分を
構成しそして１位において基質結合アミノ基に共
有結合的に結合している１−デオキシ−２，５−
アンヒドロヘキシトール成分よりなつている。こ
のコンジユゲートに含有されているヘキシトール
成分は好ましくはマンニトール成分である。この
多糖体は好ましくはヘパリン、ヒアルロン酸また
はキトサンから導かれる。あるいはまた、ヘキシ
トール成分はタリトール（タリツト）単位からな
る。この多糖体は例えばデルマタンサルフエート
から導かれる。
以下に本発明を非限定的実施例により説明す
る。
遊離アミノ官能基を有するグルコサミノグリカ
ンのジアゾ化 例 １ 30mlの水中の100mgのグルコサミノグリカンの
溶液を２℃に冷却する。この溶液を1.6×７cmの
ダウエツクス（dowex）50−８×（H+）（200〜
400メツシユ）を有するカラムに２ml／分の速度
で通過させる。このカラムを20mlの水で洗う。溶
出させるために50mlのパーオキシド不含の１，３
−ジメトキシエタンと0.01mlの１−ブチルナイト
ライトとを加えそしてこの混合物を−20℃に24時
間放置する。この反応混合物を蒸留水に対して透
析処理しそして凍結乾燥させる。
例 ２ 300mlの水中のヘパリン（粘液状、カブ・ビト
ラム社製品）（１ｇ）の溶液を０℃に氷浴中で冷
却する。亜硝酸ナトリウム10mgを撹拌しつつ加え
る。次いで酢酸を滴加する（２ml）。この溶液を
０℃で更に２時間撹拌放置する。この反応混合物
を蒸留水に対して透析処理しそして凍結乾燥させ
る。
血液に親和製を有する表面の製造 例 ３ ２ｇ／のKMoO4を含有する濃硫酸で２分間
処理することによつてまず負の表面荷電（硫酸
基）をポリエチレンチユーブに与えた。洗浄後こ
のチユーブを５分間PH９の重合体状陽イオン表面
活性剤（ポリミンSN、BASF社製品）の0.1％水
性溶液に露出させた。新たに洗浄した後、例２に
おけるようにしてジアゾ化したヘパリンの20mg／
ml(a)または２mg／ml(b)およびシアノボロハイドラ
イドナトリウム（0.5mg／ml）の燐酸バツフアー
PH7.0中に溶液で24時間室温で培養した。ヘパリ
ン処理表面を最後に注意して水洗した。
カルバゾール試験〔「Methods Carbohydr.
Chem.」第１巻第481〜２頁（1962）参照〕は〜
10μｇヘパリン／cm2がａおよびｂの場合共に表面
に結合していることを示した。蛋白質との相互作
用に対して利用可能なヘパリン量は次の方法で半
定量的に分析された。測定はトロンビンがヘパリ
ンに結合するという事実に基いている。その後で
表面結合トロンビンの量をトロンビン特異的基質
Ｓ−2238（カビ・デイアグノステイカ社製品）の
反応（加水分解）により測定し、その変換速度を
スペクトル分析により簡単に確立させることがで
きる。実際には測定は最初に試験表面を４％アル
ブミン溶液に溶解させて20NIH成分／ml（NIH
＝Natioal Institute of Health）の最終含量と
した牛トロンビンと５分間培養することにより実
施される。次いでその表面を注意して食塩水で洗
い、そして残基トロンビン量を製造者の指示に従
つてPH8.4のバツフアー溶液に溶解させた基質Ｓ
−2238と45秒間培養することにより測定する。表
面結合トロンビンの量および更にまた有効ヘパリ
ン量は反応した基質量に比例する。この値は吸収
単位（un.ab.）で測定される。吸収単位（un.
ab.）は、単位量の表面結合トロンビンが着色剤
によつて直色されたときの紫外線（405nｍ）の
吸収量を意味し、吸収量が多いほど表面結合トロ
ンビンの量が多い。この場合0.100吸収単位以下
の値は不充分な結合能力を意味し、そして0.500
吸収単位以上の値は表面結合ヘパリンの満足すべ
き高い結合能力を示している。
次の値が得られた。
ａ 1.340吸収単位 ｂ 1.000吸収単位 表面結合トロンビンの量の測定は表面の機能的
非血栓形成性の試験にも利用することができる。
この場合ヘペリン表面（試験表面）を表面に相当
する蛋白吸収物を与える目的で最初に40分間人ク
エン酸加血漿と共に培養する。同時に血漿は可能
なヘパリンの洩れの検出のために利用される。血
漿露出後、試験表面を２群に分割する。第１群は
生理食塩水のみで洗い、他方はフイブリノーゲン
除去血漿（フイブリノーゲンを除去したそして従
つて非凝固性血漿）でも洗つた。非血栓形成性表
面に対する基準は前記と同一の条件下に測定され
たトロンビン吸着が第群においては少とも0.5
吸収単位であり、そして第群においては0.05吸
収単位以下であるということである。
手切の値が得られた。
第群 第群 ａ　 0.860 0.010 ｂ　 0.800 0.005 正の試験結果は血漿蛋白との相互作用によるヘ
パリン表面がトロンビンを阻害する能力を有して
いることを示す。すなわちこの表面は生物学的活
性を示す。試験用チユーブ中を循環する血漿中の
ヘパリン活性の測定は、0.002Iuヘパリン／cm2以
下が表面から放出されたことを示す。これはこの
方法の誤差範囲内である。
最後に血小板付着に関してヘパリン表面を試験
した。チユーブを20分間新鮮人クエン酸加血液で
循環させ、そして次いで食塩水で標準的方法で洗
つた。最後にATP（アデノシントリホスフエー
ト）をバツフアー溶液ぜ付着血小板から抽出しそ
してそのATP量を測定した。次の結果が得られ
た。
未処理ポリエチレン
2357×10-11ミリモルATPOcm2 ａ
14×10-11 〃 ｂ
22×10-11 〃 試験はこの血小板付着が相当する無処理表面に
比べて強度に減少していることを示す。
例 ４ ポリエチレン（PE）チユーブを重合体状陽イ
オン表面活性剤〔ポリミンSN（アジピン酸お
よびエピクロロヒドリン架橋されたポリエチレン
イミン）（BASF社製品）〕の吸着により２種の方
法でアミノ化した。
ａ：例３の方法により硫酸化させた後、ホースを
５分間PH9.0のポリミンの0.1％水性溶液で培養
した。そして次いでこれを注意して水洗した。
ｂ：PEホースを先述の硫酸化なしで0.5％グルタ
ルアルデヒドおよび0.0005％ポリミンを含有す
るPH９のボレートバツフアー溶液で室温で５分
間処理した。水洗後チユーブを硫酸デキストラ
ンの水性溶液（フアルマシア・フアイン・ケミ
カルズ社製品）（１mg／ml、0.15M NaCl、50
℃において５分、PH3.0）で培養しそして次い
で注意して水洗した。この処理の結果は表面が
負の荷電を与えられたことである。最後にチユ
ーブを５分間PH9.0のポリミンの0.1％水性溶液
で培養し、そして注意して水洗した。
ａおよびｂで製造されたチユーブを次いで55℃
で２時間例２でジアゾ化させたヘパリン（粘液
状、カビ・ヒドラム社製品）0.25mg／mlおよびナ
トリウムシアノボロヒドリド0.025mg／mlを含有
するPH3.9のホスフエートバツフアーで培養した。
この処理を注意深い水洗により停止させた。
ヘパリン処理チユーブを例３の記載と同一の方
法で試験した。次の結果が得られた。
１ 血漿露出を先行させない場合のトロンビン吸
着 ａ 1.100 ｂ 1.990 ２ 血漿蛋白質吸着を与えたヘパリン表面でのト
ロンビンの吸着および阻害の測定による機能試
験 第 群 第 群 食塩水洗浄のみ 食塩水＋フイブリノーゲン除去血漿 ａ　 0.870 0.010 ｂ　 0.900 0.010 ３ 血小板付着（thrombocyte adhesion）試験 無処理PE 2800×10-11ｍmolATP／cm2 ａ 11×10-11 〃 ｂ 115×10-11 〃 この試験はａおよびｂが共に満足すべき低い血
小板付着を有していることを示す。
例 ５ エタノール中の１，６−ジアミノヘキサン（５
ｇ／100ml）の溶液で処理することによつてPVC
チユーブ（タイゴンＳ−50−HLクラス、内径
３mm）を24時間室温でアミノ化した。このチユー
ブを(1)エタノール（１）および(2)水（１）で
洗い、そして例３におけるようにしてヘパリン処
理した。カルバゾール反応は〜3μｇヘパリン／
cm2が表面に結合したことを示した。
例３による先行させた血漿露出なしでのトロン
ビン吸着測定は0.520吸収単位を与えた。
ヘパリンセフアロースの製造 例 ６ 吸引乾燥セフアローズCL4B（フアルマシア・
フアイン・ケミカルズ社製品）（75ｇ）を0.2M
Br2（115mg）で酸化した。すべてのBr2が消費さ
れたら、このゲル蒸留水（１）で洗つた。PH
6.4の50％HOAc−H2O中に溶解させた１，６−
ジアミノヘキサン（25ｇ）とNaBH3CN（0.7ｇ）
とをこの酸化ゲルに加えた。このゲルを64時間振
盪させそして次いで蒸留水、５％HOAc、水中
25、50、75および95％のエタノール、次いで蒸留
水（それぞれ約500ml）で洗つた。その結果、〜
10モル％（〜７重量％）の１，６−ジアミノヘキ
サンがゲルに結合していることが認められた
（DCl中NMRにより分析）〔「Biochim.Biophys.
Acta」第412巻51〜61頁（1975）参照〕。
吸引乾燥ヘキサンジアミンゲル（10ｇ）と500
mgの例２におけるようにして亜硫酸塩分解したヘ
パリン（粘液状、カビ・ビトラム社製品）および
0.2M燐酸バツフアーPH７中のNaBH3CN（10ml）
500mgを４日間振盪させた。このゲルを蒸留水を、
1M NaCl、蒸留水、0.5M HoAc（PH５）、蒸留水
（それぞれ〜200ml）で洗つた。硫黄分析は2.2％
で、このゲルが〜22％ヘパリンを含有しているこ
とを示した。このゲル結合は市販ヘパリン−セフ
アロース（フアルマシア・フアイン・ケミカルズ
社製品）に比べてAT／モル不動化ヘパリンの量
の２倍となる。
永久的に活性化させたATの製造 例 ７ 例１におけるように亜硝酸分解ヘパリン（粘液
状、カブ・ビドラム社製品）（10mg、Mw2800）
をATセフアロースカラム上で分画した〔「Proc.
Natl.Acad.Sci.，USA」第76巻第3198〜3202頁
（1979）参照〕。イオン強度の上昇によつて（1M
NaCl）高活性フラクシヨン（〜２mg）がカラム
から溶出された。NaBH3CN（５mg）と共にフラ
グメントを10ml隣接バツフアー（0.2M、PH7.0）
中1.2：１（ヘパリン：AT）モル比でAT（50mg）
を加えた。24時間後、この混合物２mlに濃縮しそ
してセフアデツクスＧ−100（フアルマシア・フア
イン・ケミカルズ社製品）のカラムに移した。こ
の蛋白ピーク（35mg）はAT1モル当り0.3モルの
ヘパリンフラグメント（Mw2800で計算）を含有
しておりそしてこれは過剰のパリンを加えること
なしに最大値の74％に相当する活性を有してい
た。この蛋白フラクシヨンを非反応ATが結合す
るヘパリン−セフアロースカラム（フアルマシ
ア・フアイン・ケミカルズ社製品）上で精製し
た。カラムに結合しないフラクシヨン（5.5mg）
はAT1モル当り1.7モルのフラグメントを含有し
そして最大活性の100％を有していた。この活性
は非共有結合ATヘパリンコンプレツクスを切断
する試薬であるポリブレン（polybren）の存在
下では85％に低下した。この結果は蛋白フラクシ
ヨン（〜５mg）の85％がATに共有結合的に結合
したヘパリンを蛋白質を永久的に活性化させるよ
うな様式で含有していることを示した。確かにそ
の収率は活性化およびカツプリングに至適のモル
重量を有するヘパリンフラクシヨンの使用によつ
て上昇させることができる。
Ｎ−アセチルグルコサミン成分を含有する多糖
体の部分的Ｎ−脱アセチル化 例 ８ ヒアルロン酸（100mg）を水（10ml）に溶解さ
せそして水酸化ナトリウム（４ｇ）を加えた。こ
の溶液を血清びん中でDMSO（50ml）と混合し、
窒素ガスをこのびんに吹き込みこれを次いでシー
ルした。この混合物を100℃の水溶上で加熱しそ
して時々振盪させた。１時間後、この混合物を50
％酢酸（15ml）中に注ぎ、そして次いで(1)水道水
および(2)蒸留水に対して透析させた。凍結乾燥
後、部分脱アセチル化多糖体（95mg）が得られ
た。
例 ９ ２−アミノ−２−デオキシ−Ｎ−アセチルグル
コサミン成分（Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクト−お
よびグルコピラノシル成分）を含有するデルマタ
ンサルフエート（１ｇ）をヒドラジン硫酸塩
（1.5ｇ）含有ヒドラジン溶液30ml中に溶解させ
た。この混合物をアンプル中で105℃に0.5時間加
熱した。次いでこの試薬を減圧下での蒸発により
除去した。この多糖体を(1)10％酢酸（１、一
晩）および(2)蒸留水（５、一晩）に対して透析
させた。
デルマタンサルフエートおよびヒアルロン酸の
プラスチツク表面への結合 例 10 例９におけるようにして脱アセチル化させ、そ
して例２におけるようにしてジアゾ化されたデル
マタンサルフエート（50mg）を５mlの燐酸バツフ
アー（0.2M、PH7.0）に溶解させた。この得られ
た溶液にNaBH3CN（５mg）を加えそしてこの混
合物を例３におけるようなポリアミン処理チユー
ブと反応させた。トルイジンブルーによる着色は
デルマタンサルフエートがチユーブに結合されて
いることを示した。
蛋白質との相互作用に対して有効なデルマタン
サルフエートの量は例３におけるようにして表面
結合トロンビンの測定によつて判定量的に示され
た。
次の値が得られた。
(1) 0.820 un.ab. (2) 0.890 un.ab. 例 11 例９におけるようにして脱アセチル化しそして
例２におけるようにして亜硝酸分解されたヒアル
ロン酸（Healon、フアルマシア社製品）（50
mg）を例10におけるようにしてチユーブと反応さ
せた。アシアンブルーによる着色はヒアルロン酸
がこの表面に結合していることを示した。
表面結合ヒアルロン酸の量を例３および10にお
けるようにして表面結合トロンビンに関して分析
した。
次の値が得られる。
(1) 0.730吸収単位 (2) 0.750吸収単位 多糖体の１，６−ジアミノヘキサンへの結合 例 12 例２におけるようにして亜硝酸塩分解されたヘ
パリン（50mg）を燐酸バツフアー10mlに溶解させ
た。水（５ml）の１，６−ジアミノヘキサン
（100mg）の溶液をPH7.0（0.5MHCl）に調整し、そ
してNaBH3N（10mg）と共にヘパリン溶液に加え
た。４時間後、この反応混合物を(1)10％酢酸（２
）および(2)蒸留水（５）に対して透析させ
た。濃液および凍結乾燥後、このカツプリング生
成物をDCl中 1H−NMR〔「Biochim.Biophys.
Acta」第412巻第51〜61頁（1975）参照）で分析
した。このヘパリンは7.5重量％の１，６−ジア
ミノヘキサンを含有している。
例 13 例10におけるようにしてＮ−脱アセチル化およ
び亜硝酸塩分解したデルマタンサルフエート（50
mg）を、例12におけるようにして１，６−ジアミ
ノヘキサンにカツプリグさせた。この混合物を例
12におけるようにして処理しそして分析した。こ
のデルマタンサルフエートは１重量％の１，６−
ジアミノヘキサンを含有していた。
例 14 それぞれ例９および例10におけるようにしてＮ
−脱アセチル化および亜硝酸塩分解されたキトサ
シ（100mg）を例12におけるようにして１，６−
ジアミノヘキサンにカツプリングさせた。この混
合物を例12におけるようにして処理しそして分析
した。このキトサンは0.5重量％の１，６−ジア
ミノヘキサンを含有していた。
【図面の簡単な説明】
添付図面の第１図および第２図は多糖体の結合
のための二つの様式を示す説明図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ グルコサミンまたはガラクトサミン残基を含
    有するオリゴ糖または多糖体と、表面アミノ化プ
    ラスチツク物体、アミノ化ゲルおよび蛋白質より
    選ばれる第１級アミノ基を含有する基質とを共有
    結合により結合させるにあたり、前記オリゴ糖ま
    たは多糖体をジアゾ化による分解に付して遊離の
    末端アルデヒド基を有する物質フラグメントを生
    成させ、前記フラグメントをそのアルデヒド基を
    介して基質のアミノ基と反応させてシツフの塩基
    を生成させ、次いでこれを還元して第２級アミン
    に変換させることを特徴とする前記オリゴ糖また
    は多糖類と前記基質との共有結合体の製造法。 ２ ジアゾ化を水性溶液中でNO+イオンを形成
    しうる薬剤を使用して実施することを特徴とする
    前記特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ アルデヒドとアミノ基との反応を有機溶媒ま
    たは水性溶液中で実施することを特徴とする前記
    特許請求の範囲第１または２項記載の製造法。 ４ シツフ塩基の還元をシアノボロハイドライド
    を使用して実施することを特徴とする前記特許請
    求の範囲第１〜３項のいずれかの項に記載の製造
    法。 ５ 前記多糖体がヘパリンおよびヘパリン誘導
    体、少くとも一部分脱アセチル化されたデルマタ
    ンサルフエート、キトサンおよび少くとも一部分
    脱アセチル化されたヒアルロン酸から選ばれるこ
    とを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の
    製造法。 ６ 前記オリゴ糖または多糖体が生物学的活性を
    有していることを特徴とする前記特許請求の範囲
    第１〜５項のいずれかの項に記載の製造法。 ７ グルコサミンまたはガラクトサミン残基を含
    有するオリゴ糖または多糖体と、表面アミノ化プ
    ラスチツク物体、アミノ化ゲルおよび蛋白質より
    選ばれる第１級アミノ基を含有する基質との共有
    結合体であつて、前記オリゴ糖または多糖体をジ
    アゾ化による分解に付して遊離の末端アルデヒド
    基を有する物質フラグメントを生成させ、前記フ
    ラグメントをそのアルデヒド基を介して基質のア
    ミノ基と反応させてシツフの塩基を生成させ、次
    いでこれを還元して第２級アミンに変換させるこ
    とによつて得られる前記オリゴ糖または多糖類と
    前記基質との共有結合体。 ８ オリゴ糖または多糖体中の末端単位を構成し
    そして１位において共有結合的に基質結合アミノ
    基に結合している１−デオキシ−２，５−アンヒ
    ドロヘキシトール単位よりなる前記特許請求の範
    囲第７項記載の共有結合体。 ９ ヘキシトール成分がマンニトール単位である
    ことを特徴とする前記特許請求の範囲第８項記載
    の共有結合体。 １０ 多糖体がヘパリンから誘導されることを特
    徴とする前記特許請求の範囲第８項記載の共有結
    合体。 １１ 多糖体がヒアルロン酸から誘導されること
    を特徴とする前記特許請求の範囲第８項記載の共
    有結合体。 １２ 多糖体がキトサンから誘導されることを特
    徴とする前記特許請求の範囲第８項記載の共有結
    合体。 １３ ヘキシトール成分がタリトール単位である
    ことを特徴とする前記特許請求の範囲第８項記載
    の共有結合体。 １４ 多糖体がデルマタンサルフエートから誘導
    されることを特徴とする前記特許請求の範囲第８
    項記載の共有結合体。
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