JPS58118514A - 活性成分としてコラン酸誘導体を含む胆汁分泌物質活性治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） （ここにＡは；ｃ−ｏ又はンＣ）Ｉ−０）である化合物
を活性成分として含む胆汁分泌物質活性の治療用組成物
に関する。

更に詳しくは、本発明は式（１） である３ａ、７β−ジヒドキシー１２ケトコラン酸又は
式（１） である３α、７β＃　　１２ａ−トリヒト四キシコラン
酸を活性成分として含む治療用組成物に関する。

酸（１）及び（１）は既に公知であシ、従って本発明を
形成するものではない。

しかし現在それらを治療分野で使用可能かというととＫ
ついての情報はない。

現在治療分野においては胆汁分泌物質としてウルソデオ
キシコール酸が広く使われており、これは、この分野に
おいて入手可能な最良の生成物の中に入ると考えられて
いる。従って生成物（１）及び偵）が、ウルソデオキシ
コール酸自身よりも決定的に活性であシ、その程度が胆
汁病理学の処理上和尚の進歩を示すものであることを発
見したことは明らかに利益をもたらす亀のである。そし
て（曹）及、び（璽）はその合成における中間体であり
、また生産上簡単であ抄コストが低くなる。

ウルソデオキシー−ル酸は、胆汁流量及び胆汁中の胆汁
酸塩含量を増加させ【作用することは知られている。こ
れらの条件下においテハ、はるかに多量のコレステロー
ルが溶解し、そして結石の形でそれの沈殿が現われる。

化合物（りの作用機構は本質的にウルソデオキシコール
酸のそれと同じであり、従ってその活性は、Ｄ’Ａｍｏ
ｔｓｒ　ａｎｄ　Ｃｏ１ｔ　　（デ・アモールとコール
）の方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｅｘｐ　。

Ｔｈ＠ｒ、１３３．４００　１９６１　）　　を使用し
て評価されている。その方法は本質的に、処理動物の総
胆管にカニユーレを挿入し薬物処理前後の胆汁を収集す
ることからなる。

平均体重４２２±７ｆのウィスタ一種のオス白ねずみ３
０匹を使用した。６匹づつ５／々ツチに分けた。

ウルソデオキシコール酸に加え、ケノデオキシコール酸
を比較剤として使用した。これもまた、化合物（１）に
類似の構造をもつ公知胆汁分泌物質である。

使用した方法では、外科的挿管をしてから、流量を一定
にするために約３０〜５０分間胆汁を放出基せ、その後
塩基性胆汁を６０分間収集した。

その後実験薬剤が幽門下十二指腸管に投与された。胆汁
は適轟な目盛をつけた試験管に収集された。各動物のサ
ンプリングは処理後３時間経過後正確に６０分毎に行な
われた。

各動物について次のことが測定された。

１）各１時間後の放出胆汁量 ｂ）真空下で各サングルを乾燥させた後に得られる乾燥
残留物 試験された化合物は全て化学量論的量の１ＭＮａＯＨ中
に溶解され、ｐＨが９と１０との間の溶液が得られた。

生成物（１）及び（１）と比較薬剤Ａ及びＢを等分子量
投与するととによる前記実験から得られたデーターは添
付図面に示されている。＊に第１図は時間に対する胆汁
流量の変化割合を示している（テスト１）。第２図は時
間に対する乾燥残留物及び胆汁の変化割合を示している
（テス）ｂ）、対照（８Ｆ）と比較しである。

同量の投与量に対しては、化合拘引及び（１）は、２つ
の比較剤のうちでより効果的なウルソデオキシコール酸
に比べそれぞれ３倍及び２倍の胆汁流量に対する作用が
あることを第１図ははっきり示している。

化合物（１）で処理後の胆汁の乾燥残留含有量（胆汁酸
塩含有量の指標）はウルソデオキシコール酸で処理した
後に測定したものの約２倍であり、一方化合物（１）で
処理した後の乾燥残留物含有量はウルソデオキシコール
酸で処理したものに対し１時間後では等しく、２時間及
び３時間後では２倍であることを第２図は示す。

ウルソデオキシコール酸と比較してラットに２つの胆汁
酸（■及び璽）を経口投与することによって急性毒性を
試験した。平均体重２００ｔのウィスター、ストックの
ラットのｔｘ及びメス６０匹を、１０匹のオスと１０匹
のメスからなる３つのパッチにランダムに分けた。そし
て以下生産物を胃探針（ｇａｓｔｒｌｅｐｒｏｂｓ　）
を使って経口的に処理した。

パッチ１：ウルソデオキシコール酸−１０１アラビアｆ
ム溶液中の１５−嗟懸濁 液：ｚｏｓｇ／ｋ（生成物１−当た り３ｆ） パッチ２：生成物（１）−１０１１！アラビアｆム溶液
中の１５−懸濁液：２０ｄ／ｒ＋ （生成物１−当たり３Ｆ） パッチ３：生成物（１）　−１０−アラビアプム溶液中
の１５嗟懸濁液：　２０　ｄ／Ｋｒ（生成物ＩＫ４当た
ね３ｆ） ２遍間観察し続けたところ動物の死亡例あるいは毒性症
候例は見られなかった。

２つの胆汁酸（璽）及び（１）は、単一量（ｊｎ＆ｓｉ
ｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ　）経口投与した場合、投与量が多
量（ｍａｓｓｉｖｅ　）の場合でも耐性が優れている。

それらの作用はウルソデオキシコール酸の経口投与後の
ラットにおいて記帰したものと比較しうる。ラットにお
ける経口投与による急性毒性（ＬＤ、、）は明らかに３
ｆ／１５より大きい。

試験を全体的に評価すると、次の結鍮が確実に得られる
。全く意外にも、化合物（厘）及び（１）Ｋは胆汁分泌
物活性があり、それはウルソデオキシコール酸及びケノ
デオキシコール酸のそれよプ大きい、しかも実用上毒性
がない。

式（１）のコラン酸（ｅｈｏｌａｎｉｃ　ａｃｉｄ）　
　は他の薬剤と共同して胆汁分泌物質効果を果すことも
見い出された。特に １）　腸の運動能を整調する薬剤、たとえばメトクログ
ラミド、ブロモグライド等である。

ｂ）ｌ：えハヒコ硫酸ナトリウム、ビスアコディルなど
の緩下剤 ｅ）　たとえば酸化！グネシラム、酸化アルミニウムな
どの耐酸生成物 ｄ）　たとえばペグシン、トリプシン、チモトリプンン
、リパーゼ、アミラーゼなどの消化剤 ・）　たとえばチオゲロニン、メチオニｙなどの肝保護
体 本発明の化合物（璽）及び（１）を使った胆汁分泌物質
活性の調剤を以下の実施例に示す。

実施例から、人間の治療用投与量は適当に変化するが、
５０と２００ｑの間取外ではないことがわかる。

新規生成物は好ましくはカプセル又は錠剤の形で経口投
与される。

異なる量のカプセル： １）カプセル：各カプセルは 一活性成分： コラン酸（璽）又は（璽）　　　　　　ｓｏｗｔｔ−賦
形剤： 澱粉　　　　　　　　　　　１８１ＩＦステアリン置マ
グネシウム　　　　６ｑ沈降シリカ　　　　　　　　　
６ｑ を含む ２）カグセノＶ：各カグセルは 一活性成分： コラン酸（冨）又は（１）　　　　　ｌｏ　Ｏｑ−賦形
剤： 澱粉　　　　　　　　　　　１８ｑ ステアリン酸マグネシウム　　　　６ｑ沈降シリカ　　
　　　　　　　６１９ を含む ３）　カプセル：各カプセルは −活性成分： コラン酸（曹）又は（１）　　　　　２００　ｑ−賦形
剤： 澱粉　　　　　　　　　　　３６ｑ ステアリン駿マグネシウム　　　１２ｑ沈降シリカ　　
　　　　　　１２ｑ を含む 異なる量の錠剤 ４）　錠剤：各錠剤は 一活性成分： コラン酸（曹）又は（璽）　　　　　５０ｑ−賦形剤： 乳糖　　　　　　　　　　　１５０ｑ 澱粉　　　　　　　　　　　２Ｓｑ アラビアｆム　　　　　　　　５ｑ タルク　　　　　　　　　　　１６ｑ ステアリン酸マグネシウム　　　　４ｑを含む ５）　錠剤：各錠剤は 一活性成分： コラン酸（璽）又は（璽）　　　　　１００ＩＩＦ−賦
形剤： 乳糖　　　　　　　　　　１５０ｑ 澱粉　　　　　　　　　　　２５ツ アラビアゴム　　　　　　　　５ｑ タルク　　　　　　　　　　　１６ｑ ステアリン酸マグネシウム　　　　４ｑを含む ６）　錠剤：各錠剤は 一活性成分： コラン酸（１）又は（１）　　　　　２００　ｍｇ−賦
形剤： 乳糖　　　　　　　　　　２００ｑ 澱粉　　　　　　　　　　　２５ｑ アラビアｆム　　　　　　　　　５ｑ タルク　　　　　　　　　　　１６ｓｖステアリン酸マ
グネシウム　　　　４、

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図は時間に対するそれぞれ、胆汁流量の変
化割合及び乾燥残留物の変化割合を示す図である。 第１図 第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （ことＫＡは　ｃ−ｏ又は、ＣＭ−ＯＲ）で／ ある、３α、７βジヒドロキシコラン酸の誘導体を活性
   成分として含むことを特徴とする胆汁分泌物質活性の治
   療用組成物。 ２式 である化合物を活性成分として含む特許請求の範囲第１
   項記載の治療用組成物。 ３式 である化合物を活性成分として含む特許請求の範囲第１
   項記載の治療用組成物。 ４式 （ここにＡはゝｃ−ｏ又はゝＣＨ−ＯＨ）／　　　　　
   　　　　　　／ である活性成分を他の補足活性とともに含む特許請求の
   範囲第１項記載の治療用組成物。