DE3239444A1 - Therapeutische zusammensetzungen mit choleretischer wirksamkeit, die als wirkstoff ein derivat der cholansaeure enthalten - Google Patents

Therapeutische zusammensetzungen mit choleretischer wirksamkeit, die als wirkstoff ein derivat der cholansaeure enthalten

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DE3239444A1
DE3239444A1 DE19823239444 DE3239444A DE3239444A1 DE 3239444 A1 DE3239444 A1 DE 3239444A1 DE 19823239444 DE19823239444 DE 19823239444 DE 3239444 A DE3239444 A DE 3239444A DE 3239444 A1 DE3239444 A1 DE 3239444A1
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Germano Verona Coppi
Mario Ercole Milano Scevola
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Description

-H-
. Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutische Zusammensetzungen mit choleretischer Wirksamkeit, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
(D
OH
enthalten, worin A die Bedeutung ^C = 0 oder ^CH-OH hat.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung therapeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff Ί>ΰύ, 7ß-Dihydroxy-12-ketocholansäure der Formel
HO'
l·
OH
COOH
(II)
oder 3c6, 7ß, 1 206-Trihydroxycholansäure der Formel
HO''
0OH
(III)
OH
enthalten.
Die Herstellung der Säuren (II) und (III) ist bereits bekannt und stellt daher keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar; bis heute ist aber kein Hinweis auf deren mögliche Verwendung in der Therapie bekannt geworden.
• E.S ist bekannt, daß Ursodesoxycholsäure in der Therapie als choleretisches Mittel weitgehend wirksam verwendet und zu den besseren auf diesem Gebiet verfügbaren Mitteln gezählt wird. Der Vorteil ist daher offensichtlich, daß gefunden wurde, daß die Verbindungen der Formeln (II) und (III), welche Zwischenprodukte bei der Herstellung der obigen Säure und daher einfacher und billiger herzustellen sind, eine Aktivität besitzen, welche eindeutig besser als jene von Ursodesoxycholsäure selbst ist, und somit einen bemerkenswerten Fortschritt bei der Behandlung von Gallenpathologie darstellen.
Es ist bekannt, daß die Ursodesoxycholsäure den Gallenfluß und den Gehalt an Gallensalzen in der Galle erhöht: unter derartigen Bedingungen wird wesentlich mehr Cholesterin gelöst und damit die Ausfällung unter Bildung von Steinen verhindert. Es wurde nun gefunden, daß der Wirkungsmechanismus der Verbindungen (I) mit jenem von Ursodesoxycholsäure im wesentlichen identisch ist, und es wurde daher deren Aktivität unter Anwendung der Methode von D'Armour et al. (J.Pharmacol. Exp.Ther. 133, 400, 1961) untersucht, welche im wesentlichen darin besteht, daß man in den Gallengang von behandelten Tieren eine Kanüle einführt und die Galle vor und nach der Behandlung mit den Arzneimitteln sammelt.
Es wurden 30 männliche Albinoratten des Stammes Wistar mit einer mittleren Masse von 422 +_ 7, in fünf Gruppen
zu je 6 Tieren unterteilt, verwendet. Als Vergleichsarzneimittel wurde außer Ursodesoxycholsäure (A)- Chenodesoxycholsäure (B) verwendet, welche ebenfalls als choleretisches Mittel bekannt ist und eine analoge Struktur aufweist wie die Verbindungen (I)
Gemäß der angewandten Methode wird nach dem chirurgischen Einführen der Kanüle die Galle etwa 30 bis 45 mill abfliessen gelassen, um den Fluß zu regulieren, worauf 60 min lang die Basisgalle gesammelt wird.
Nach dieser Zeit wird das zu untersuchende Heilmittel im Duodenaltrakt unterhalb des Pförtners verabreicht und die Galle wird in geeigneten Reagenzgläsern gesammelt, wobei man die Proben jedes Tieres in Intervallen von. genau 60 min und für die Dauer von 3 h nach der Behandlung aufteilt. Dann bestimmt man für jedes Tier
a) die Quantität der pro Stunde abfließenden Galle und
b) den Trockenrückstand, der nach Trocknen jeder Probe im Vakuum erhalten wird.
Sämtliche untersuchten' Verbindungen waren in einer stöchiometrischen Menge einer 1M NaOH-Lösung mit einem pH-Wert von 9 bis 10 löslich.
Die Daten, die in dem beschriebenen Versuch bei Verabreichung äquimolarer Dosen der Verbindungen (II) und (III) und der Vergleichsarzneimittel A und B erhalten wurden, sind in der Zeichnung gezeigt. Insbesondere zeigt Fig. 1 die prozentuelle Änderung des Gallenflusses mit der Zeit (Versuch a) und Fig. 2 die: prozentuelle Änderung des Trockenrückstandes und der Galle mit der Zeit'(Versuch b) auf Stundenbasis" und im Vergleich mit den Kontrollen (SF).
Fig. 1 zeigt klar, daß bei gleicher Dosis die Verbindungen (II) und (III) etwa 3- bzw. 2-mal aktiver auf den Gallenfluß als Ursodesoxycholsäure sind, welche die wirksamere der beiden Vergleichsarzneimittel ist. ·
Aus Fig. 2 ist jedoch ersichtlich, daß der Gehalt an Galle im Trockenrückstand (für den Gehalt an Gallensalzen indikativ) nach Behandlung mit der Verbindung (II) etwa zweimal höher ist als jener, der nach Behandlung mit Ursodesoxycholsäure erhalten wird, während nach Behandlung mit der Verbindung (III) der Gehalt im Trockenrückstand gleich jenem ist, der mit
Ursodesoxycholsäure nach der "1 . Stunde erhalten wird, und in der 2. und 3. Stunde das Doppelte beträgt.
Es wurde auch die akute Toxizität der beiden Gallensäuren (II und III) im Vergleich mit der Ursodesoxycholsäure auf oralem Wege "an der Ratte bestimmt. Es wurden 60 Ratten beiderlei Geschlechtes vom Stamm Wistar mit einer mittleren Masse von 200 g verwendet, die auf's Geratewohl in drei Gruppen zu 10 männlichen und 10 weiblichen Tieren unterteilt und mittels eine? Magensonde auf oralem Weg mit folgenden Produkten behandelt wurden: ._,
Gruppe 1: Ursodesoxycholsäure - 15 %ige Suspension in 10 °siger Gummi arabicum-Lösung': 20 ml/kg entsprechend 3 g/kg
Produkt
Gruppe 2: Verbindung (II): 15 %ige Suspension in 10 %iger Gummiarabicum-Lösung: 20 ml/kg entsprechend 3 g/kg der
Verbindung
Gruppe 3: Verbindung (III): 15 !ige Suspension in 10 %iger Gummi arabicum-Lösung: 20 ml/kg entsprechend 3 g/kg der Verbindung
Bei den Tieren, die zwei Wochen lang beobachtet wurden, konnte kein einziger Todesfall oder ein anderes Toxizitätsymptom festgestellt werden.
Die beiden Gallensäure (II) und (III) werden auf oralem Weg bei einmaliger Verabreichung auch in hohen Dosen ausgezeichnet vertragen und ihr Verhalten ist mit jenem vergleichbar, das-.nach Verabreichung der Ursodesoxycholsäure an die Ratte festgestellt wird. Ihre akute Toxizität bei oraler Verabreichung an die Ratte (DLςπ) ist offensichtlich höher als 3 g/kg. ;._--.
Bei der Gesamtbewertung der durchgeführten Untersuchungen kann man somit zusammenfassen, daß unerwarteterweise die Verbindungen (II) und (III) eine choleretische Wirksamkeit aufweisen, die erheblich über jener der Ursodesoxycholsäure und der Chenodesoxycholsäure liegt, während sie wie jene praktisch frei von Toxizität sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Cholansäuren der Formel (I) ihre choleretische Wirkung auch zusammen mit anderen Pharmazeutika zeiger, insbesondere mit:
.-::·■-": 3239A4A
a) Pharmazeutischen Mitteln, die die Darmbeweglichkeit regulieren, z.B. Metoclopramid, Bromoprid und dgl.,
b) Abführmitteln,wie z.B. Natriumpicosulfat, Bisacodil und dgl.,
c) Antisäuremitteln, wie z.B. Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid und dgl.,
d) Verdauungsmitteln, wie z.B. Pepsin, Trypsin, Chimotrypsin, Lipasen, Amylasen und dgl..
e) Leberschutzmitteln, wie z.B. Thiopronin, Methionin und dgl.
Im^folgenden werden für Illustrationszwecke Beispiele pharmazeutischer Präparate mit choleretischer Aktivität angegeben, welche erfindungsgemäß die Verbindungen (I) und (II) enthalten.
Aus den angegebenen Beispielen geht hervor, daß die therapeutischen Dosen beim Menschen vorzugsweise, aber nicht ausschließlich, von 50 bis 200 mg, zwei- oder dreimal am Tag verabreicht, variieren.
: Die neuen Produkte werden vorzugsweise auf oralem Weg in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht.
Kapseln mit verschiedenen Dosierungen:
1) Kapsel: jede Kapsel enthält:
Wirkstoff:
.Cholansäure (II) oder (III) SO mg
Exzipienten:
Stärke 18 mg
Magnesiumstearat 6 mg
gefällte Kieselerde 6 mg
2) Kapsel: jede Kapsel enthält:
Wirkstoff:
Cholansäure (II) oder (III) 100 mg
Exzipienten:
Stärke 18 mg
Magnesiumstearat 6 mg
gefällte Kieselerde 6 mg
3) Kapsel: jede Kapsel enthält:
Wirkstoff:
Cholansäure (II) oder (III) 200 mg Exzipienten:
Stärke 36 mg
Magnesiumstearat 12 mg
gefällte Kieselerde 12 mg
Tabletten mit verschiedenen Dosierungen:
4) Tablette: jede Tablette enthält:
Wirkstoff:
Cholansäure (II) oder (III) 50 mg
Exzipienten:
Lactose 150 mg
Stärke . 25 mg
Cummi arabicum S mg
Talk 16 mg
Magnesiumstearat ■ 4 mg 5^ Tablette: jede Tablette enthält:
Wirkstoff:
Cholansäure (II) oder (III) 100 mg
Exzipienten:
Lactose ■ 150 mg
Stärke 25 mg
Gummi arabicum 5 mg
Talk ' 16 mg
Magnesiumstearat 4 mg 6) Tablette: jede Tablette enthält:
Wirkstoff:
Cholansäure (II) oder (III) 200 mg Exzipienten:
Lactose 200 mg
Stärke - 25 mg
Gummi arabicum 5 mg
Talk 16 mg
Magnesiumstearat 4 mg

Claims (4)

  1. IDlPL-ING,
    GERHARD GUSTORF PATENTANWALT
    BERNBECKWEG 9 TEL. 0871 /25719 8300 LANDSHUT
    25. Oktober 1982 P 1 303 - GM
    PROTER S.p.A.
    Via Lambro 38
    Opera (Mailand), Italien
    Therapeutische Zusammensetzungen mit choleretischer Wirksamkeit, die als Wirkstoff ein Derivat der Cholansäure enthalten
    P ate η t an s pr üc h e
    1- ' Therapeutische Zusammensetzungen mit choleretischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet,-daß·sie als Wirkstoff ein Derivat der 3dS,7ß-Dihydrooxycholansäure der allgemeinen Formel ■ ·
    OH
    COOH
    ,CD
    worin A die Bedeutung ^C = O oder ^CH-OH hat, enthalten.
  2. 2. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung der Formel ■
    OH
    I-
    COOH
    CII)
    HO'
    enthalten.
  3. 3. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung der Formel
    0OH
    CHI)
    HO*
    enthalten.
  4. 4. "" Therapeutische Zusammensetzung" nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff der Formel (I) zusammen mit verschiedenen Pharmazeutika enthalten, um die Wirksamkeit zu vervollständigen.
DE19823239444 1981-12-29 1982-10-25 Therapeutische zusammensetzungen mit choleretischer wirksamkeit, die als wirkstoff ein derivat der cholansaeure enthalten Withdrawn DE3239444A1 (de)

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IT1257793B (it) * 1992-05-18 1996-02-13 Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato

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