JPH11507358A

JPH11507358A - Ｃｔｆレセプターアンタゴニストとして有用なアミノ置換チアジアゾール、ピリミジン、トリアジン、またはトリアゾール

Info

Publication number: JPH11507358A
Application number: JP9501912A
Authority: JP
Inventors: アール．マックカーシー，ジェイムズ; フェンシー，ユン; ピー．ウィットン，ジェフリー; アール．ウェブ，トーマス; チェン，チェン; ワイ．ランファル，ジョン; イー．グリゴリアディス，ディミトリ; ジュニアダグニノ，レイモンド; キュー．ファン，チャールズ; リュ，チェンユ
Original assignee: ニューロクラインバイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-06-29
Also published as: AR003429A1; AU717348B2; TW438785B; AU5990496A; US5795905A; CA2223307A1; WO1996039400A1; ZA964744B; EP0846108A1

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）から（VI）を有する化合物は、Ｘが置換（ヘテロ）アリール基であり、またR₁−R₆が様々な可能な置換基である場合、コルチコトロピン−放出因子（CRF）受容体のアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 CTFレセプターアンタゴニストとして有用なアミノ置換チアジアゾール、ピリミジン、トリアジン、またはトリアゾール発明の分野本発明は、一般的に、CRFレセプターアンタゴニストに関し、そしてより詳細には、CRFレセプターアンタゴニストとしての使用のためのチアジアゾール、ピリミジン、トリアジン、およびトリアゾール含有化合物に関する。発明の背景最初のコルチコトロピン放出因子（CRF）は、ヒツジ視床下部から単離され、そして41アミノ酸ペプチドとして同定された（Valeら、Science 213:1394-1397 ，1981）。続いて、ヒトおよびラットCRFの配列を単離し、そして41アミノ酸残基の７つがヒツジCRFとは異なることを除いては、同一であると決定した（Rivie rら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA 80:4851，1983；Shibaharaら、EMBO J．2:77 5，1983）。 CRFは、内分泌、神経および免疫系の機能において難解な変更を生じることが見いだされている。CRFは、副腎皮質刺激ホルモン（「ACTH」）、β-エンドルフィン、および下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン（「POMC」）由来ペプチドの基礎およびストレス放出の主な生理学的レギュレーターであると考えられる（Valeら、Science 213:1394-1397，1981）。簡単にいえば、CRFは、脳（ DeSouzaら、Science 224:1449-1451，1984）、下垂体（DeSouzaら、Methods Enz ymol．124:560，1986；Wynnら、Biochem．Biopys．Res．Comm．110:602-608，19 83）、副腎（Udelsmanら、Nature 319:147-150，1986）、および脾臓（Webster ，E.L.およびE.B．DeSouza、Endocrinology 122:609-617，1988）の全体にわたって分布されることが見いだされている原形質膜レセプターに結合することによってその生物学的効果を開始すると考えられる。CRFレセプターは、cAMPの細胞内産生のCRF刺激された増加を媒介する（Bilezikjian，L.M.およびW.W．Vale、E ndcrinology 113:657-662，1983）GTP結合タンパク質にカップリングする（Perr inら、Endocrinology 118:1171-1179，1986）。CRFについてのレセプターは、現在、ラット（Perrinら、Endo 133(6):3058-3061，1993）、およびヒト脳（Chen ら、PNAS 90(19):8967-8971，1993；Vitaら、FEBS 335(1):1-5，1993）からクローニングされている。このレセプターは、７つの膜間ドメイン（membrane spann ing domain）を含む415アミノ酸タンパク質である。ラットとヒト配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レベルで高程度の相同性（97％）を示す。 ACTHおよびPOMCの産生を刺激する役割の他に、CRFはまた、ストレスに対する多くの内分泌、自律、および行動の応答と調和して作用すると考えられ、そして感情的障害の病理生理学に関連し得る。さらに、CRFは、免疫、中枢神経、内分泌、および心臓血管系の間の連関における重要な媒介物であると考えられる（Cr offordら、J．Clin．Invest．90:2555-2564，1992；Sapolskyら、Science 238:5 22-524，1987；Tildersら、Regul．Peptides 5:77-84，1982）。全体として、CR Fは、重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであるようであり、そしてストレスに対する体全体の応答を統合する重要な役割を演じる。 CRFの脳への直接的な投与は、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動的、生理学的、および内分泌の応答を誘起する。例えば、CRFの脳室内注入は、行動の活性化（Suttonら、Nature 297:331，1982）、脳電図の持続性活性化（Ehlersら、Brain Res．278:332，1983）、交感神経副腎髄質経路の刺激（Brownら、Endocrinology 110:928，1982）、心拍数および血圧の上昇（Fisherら、Endocrinology 110:2222，1982）、酸素消費量の増加（Brow nら、Life Science 30:207，1982）、胃腸活性の変更（Williamsら、Am．J．Phy siol．253:G582，1987）、食物摂取量の抑制（Levineら、Neuropharmacology 22 :337，1983）、性的行動の改変（Sirinathsinghjiら、Nature 305:232,1983）、および免疫機能折衷（Irwinら、Am．J．Physiol．255:R744,1988）を生じる。さらに、臨床的データは、CRFが、鬱病、不安関連障害、および神経性食欲不良において、脳で分泌過多され得ることを示唆する（DeSouza，Ann．Reports in Med ．Chem．25:215-223，1990）。したがって、臨床的データは、CRFレセプターアンタゴニストが、CRFの分泌過多を表す神経精神障害の処置に有用であり得る新規な抗鬱薬および／または不安薬を示し得ることを示唆する。最初のCRFレセプターアンタゴニストはペプチドであった（例えば、Rivierら、米国特許第4,605,642号；Rivierら、Science 224:889，1984）。これらのペプチドは、CRFレセプターアンタゴニストがCRFに対する薬理学的応答を減衰し得ることを確立したが、ペプチドCRFレセプターアンタゴニストは、安定性および限定された経口的活性の欠乏を含むペプチド治療の通常の障害を被る。より最近には、小分子のCRFレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換された4-チオ-5-オキソ-3-ピラゾリン誘導体（Abreuら、米国特許第5,063,245号）および置換された2-アミノチアゾール誘導体（Courtemancheら、オーストラリア特許第AU-A-41399/93号）は、CRFレセプターアンタゴニストとして報告されている。これらの特定の誘導体は、それぞれ１〜10μMおよび0.1〜10μMの範囲でそのレセプターに対するCRFの結合を阻害することに効果的であることが見いだされた。 CRFの生理学的有意性のため、顕著なCRFレセプター結合活性を有しそしてCRF に反対に作用し得る生物学的に活性な小分子の開発は、所望の目的のままである。このようなCRFレセプターアンタゴニストは、一般的にストレス関連障害を含む内分泌、精神病、および神経学的症状または病気の処置に有用である。著しい進歩がCRFレセプターアンタゴニストの投与によってCRF調節を達成することへ向かって行われているが、有効な小分子CRFレセプターアンタゴニストが当該分野で必要なままである。このようなCRFレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに、例えば、ストレス関連障害を処置するための使用に関する方法の必要もある。本発明は、これらの必要を満たし、そして他の関連する有利点を提供する。発明の概要本発明は、簡単にいうと、一般的にCRFレセプターアンタゴニストに関し、より詳細には、CRFレセプターアンタゴニストとしての使用のためのチアジアゾール、ピリミジン、トリアジン、およびトリアゾール含有化合物に関する。本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、以下の一般式ＩからＶＩを有する：ここで、Ｒ₁からＲ₆およびＸは、下記の詳細な説明において特定される。本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、広い範囲の治療用途に有用であり、ストレス関連障害を含む多様な障害または疾病の処置に用い得る。そのような方法は、本発明のCRFレセプターアンタゴニストの有効量を（好ましくは薬学的組成物の形態で）それを必要とする動物に投与することを含む。従って、他の実施態様においては、本発明のCRFレセプターアンタゴニストの１種またはそれ以上を、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせた薬学的組成物が開示される。これらおよび本発明の他の局面は、下記の詳細な説明を参照すれば明らかである。この目的で、本明細書には、ある種の手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載する種々の引例が言及され、これらはその全体において参照として援用される。発明の詳細な説明本発明は概してコルチコトロピン−放出因子（CRF）受容体のアンタゴニストとして有用な置換ヘテロ芳香族化合物に関する。より明確には、本発明はチアジアゾール（すなわち５−アザチアゾール）、ピリミジン（すなわち1,3−ジアジン）、トリアジン（すなわち1,3,5−トリアジン）およびトリアゾール（すなわち1,3,4−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾール）の誘導体であるCRF受容体アンタゴニストに向けられている。これら親化合物の構造式および原子の番号付けは以下に示すとおりである：１つの実施態様においては、本発明のCRF受容体アンタゴニストは含チアジアゾール化合物（すなわち５−アザチアゾール化合物）である。より明確には、このチアジアゾール化合物は構造式Ｉで表される置換２−アミノ−5−アザチアゾールである：ここにおいてR₁、R₂およびＸは下に述べるとおりである。別の実施態様においては、本発明のCRF受容体アンタゴニストは含ピリミジン化合物（すなわち1,3−ジアジン化合物）である。より明確には、このピリミジン化合物は構造式IIで表される置換２−アミノピリミジン、または構造式IIIで表される置換４−アミノピリミジンである：ここにおいてR₁、R₂、R₃、R₄およびＸは下に述べるとおりである。さらに別の実施態様においては、本発明のCRF受容体アンタゴニストは含トリアジン化合物（すなわち1,3,5−トリアジン化合物）である。より明確には、このトリアジン化合物は構造式IVで表される置換２−アミノトリアジン化合物である：ここにおいてR₁、R₂、R₅およびＸは下に述べるとおりである。さらにまた別の実施態様においては、本発明のCRF受容体アンタゴニストは含トリアゾール化合物である。より明確には、このトリアゾール化合物は構造式Ｖで表される置換２−アミノ−1,3,4−トリアゾール、または構造式VIで表される置換３−アミノ−1.2.4−トリアゾールである：ここにおいてR₁、R₂、R₆およびＸは下に述べるとおりである。構造式ＩからVIのＸ部分は、置換された単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基より選択される。本明細書中において使われているように、”ホモアリール”という用語は炭素のみよりなる芳香環を有する芳香族化合物をさしており、一方”ヘテロアリール”という用語は炭素に加えて１個またはそれ以上の原子、主に窒素、酸素および硫黄を含む芳香環を有する芳香族化合物をさしている。ホモアリールおよびヘテロアリールという用語は本明細書中ではまとめて”アリール基”と呼ぶ。”単環性アリール”という用語は単一の芳香環を有する芳香族化合物をさしており、一方”縮合環性アリール”という用語は一対の炭素原子を共有する芳香環をさしており多数の縮合芳香環を含んでいる。最後に、”置換アリール”という用語は少なくとも１つの環上水素が他の原子に置換されている芳香族化合物をさしている。本発明中における単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基は（アリールへの置換に帰せられるヘテロ原子および炭素を除いて）３から14 個の炭素原子を含み得る。従って本発明のアリール基は本明細書中では”C3−C1 4の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基”と呼ぶ。このような基の代表的な例としてはフェニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾイルおよびイミダゾイル（この限りではない）を含む。本発明のC₃−C₁₄の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基は１つ（またはそれ以上）の置換基により置換されている。このためにC3− C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基は環上の可能ないかなる位置においても置換され得るし、１つ以上の置換基によって置換され得る。複数置換されたC₃−C₁₄の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基については個々の置換基は同一あるいは異なっていることがあり得る。 C₃−C₁₄の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基への適当な置換基には、ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、（メチルおよびエチルのような）C₁−C₈アルキル基、（メトキシ、エトキシ、プロピルオキシおよびイソプロポキシのような）C₁−C₈アルコキシ基、（チオメチルおよびチオエチルのような）C₁−C₈チオアルキル基、（シクロプロピルおよびシクロヘキシルのような）C₃−C₈シクロアルキル基、（モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルのような）C3−C8ヘテロ環性アルキル基、アミノ、（メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノのような）C1−C8置換アミノ基、シアノ、C1−C8アルキルシアノ、（メチルスルホキシジルのような）C1−C8アルキルスルホキシジルおよび（メチルスルホニルのような）C1−C8アルキルスルホニル（この限りではない）が含まれる。さらに、適当な置換基には、（フェニル基のように）以上に定義したようなC3 −C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基も、（フェノキシのような）アリールオキシ基、（フェニルスルホキシジルのような）アリールスルホキシジル基、（フェニルスルホニルのような）アリールスルホニル基、（ベンジルおよびエチルフェニルのような）アリールアルキル基および（ベンジルオキシのような）アリールアルキルオキシ基も含まれる。この場合のアリールアルキルおよびアリールアルキルオキシ基のアルキル基はC1−C8アルキル基であり、アリールオキシ、アリールスルホキシジル、アリールスルホニル、アリールアルキルおよびアリールアルコキシ基のアリール部分はC3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基のことである。上で定義したC3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基の置換されたものはまた置換基として用いられ得る。さらに（トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシのような）ハロゲン化されたC1−C8アルキルおよびC1−C8アルコキシ基（この限りではない）を含めて、上の含アルキル置換基のハロゲン化された誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。より望ましい実施態様では、C3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基への置換基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、スルホキシジル、スルホニル、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメトキシおよびチオメチル基より選択される。さらにより望ましい実施態様では、C3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基は複数置換されたフェニル基であり、ここにおいて置換基はハロゲン、メトキシより独立に選択されるものであって、これには2, 4−ジクロロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−４ −クロロフェニル、2,4−ジメトキシ−６−クロロフェニル、2,6−ジメトキシ− ４−クロロフェニル、2,5−ジメトキシ−４−メチルフェニル、2,4−ジメチル− ６−メトキシフェニルおよび2,4,6−トリメトキシフェニル（この限りではない）が含まれる。さらに別の実施態様では、複数置換されたフェニル基は４−シアノ−2,6−ジメチルフェニルである。構造式IIの含ピリミジン化合物については、Ｘ部分はＸおよびR₃両方の位置でピリミジン環に接合し得る。この場合、Ｘ部分は置換されたC3−C14の単環性または縮合環性、ホモアリールまたはヘテロアリール基であり、R₃によって置換されている。このR₃は以下の構造式II'に表されるようにピリミジンの5位に接合しており、Ｘ部分にはメチレン、酸素、硫黄結合を介してつながっている：ここにおいてＹは−CH₂−、−Ｏ−および−Ｓ−より選択され；Ｘは上に定義するとおりであり；R₁、R₂、R₃およびR₄は下に定義するとおりである。より望ましい実施態様では構造式II'は以下の構造式II''を有する。ここにおいて、Ｙは−CH₂−、−Ｏ−および−Ｓ−より選択され；ｎ＝０−３であって；R₁およびR₂は下に定義するとおりであり；フェニル基はさらに、C3−C1 4の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基への上に定義した置換基によって１つまたはそれ以上置換されている。この置換基には（クロロのような）ハロゲン、（メトキシのような）C1−C8のアルコキシ基（この限りではない）が含まれている。構造式ＩからVIのCRF受容体アンタゴニストはさらに置換基R₁およびR₂を有するアミノ基（すなわち−NR₁R₂）によって置換されている。アミノの置換基R₁およびR₂は同一あるいは異なっていることがあり得、以下の基より独立に選択し得る。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル基のような分枝あるいは直鎖のアルキル基（この限りではない）を含むC1−C6アルキル基；プロペニル（−CH₂CH=CH₂）、ブテニル（−CH₂CH₂CH=CH₂および−CH₂CH=CHCH₃ ）（この限りではない）を含むC3−C6アルケニル基；エチルメチルエーテル（−CH₂CH₂OCH₃）、エチルメチルチオエーテル（−CH₂C H₂SCH₃）、エチルエーテル（−CH₂CH₂OCH₂CH₃）、エチルチオエーテル（−CH₂CH₂ SCH₂CH₃）、プロピルメチルエーテル（−CH₂CH₂CH₂OCH₃）およびプロピルメチルチオエーテル（−CH₂CH₂CH₂SCH₃）（この限りではない）を含むC2−C6アルキルエーテルあるいはアルキルチオエーテル基；シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチルおよびシクロプロピルプロピル（この限りではない）を含むC4−C9シクロアルキルアルキル基；ジシクロプロピルメチル、ジシクロプロピルプロピル、シクロプロピルシクロヘキシルメチル、ジシクロヘキシルメチル、ジシクロヘキシルエチル、ジシクロヘキシルプロピルおよびシクロプロピルシクロブチルメチルを含むC7−C20ジシクロアルキルアルキル基；シクロプロピルフェニルメチルおよびシクロプロピル−β−ナフタレニルメチル（この限りではない）を含むC7−C20シクロアルキルアリールアルキル基；ベンジルおよびβ−メチレンナフタレン（この限りではない）を含むC7−C20 アリールアルキル基；ジフェニルメチル基（この限りではない）を含むC7−C20ジアリールアルキル基；および、ピリジル、メチルピリジル、イミダゾイル、メチルイミダゾイル、フラニルおよびメチルフラニル（この限りではない）を含むC3−C14の単環性および縮合環性、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基。上に確認したR₁およびR₂部分に関しては、シクロアルキルアリールアルキル基、アリールアルキル基、ジアリールアルキル基のアリール部分は、上に定義した C3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基より独立に選択し得る。これにはフェニル、ピリジル、イミダゾイルおよびフラニル基（この限りではない）が含まれる。さらに、シクロアルキルアルキル基、ジシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアリールアルキル基、アリールアルキル基、ジアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基のアルキル部分はC1 −C6のアルキル基であって、シクロアルキルアルキル基、ジシクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアリールアルキル基のシクロアルキル部分はC3−C8のシクロアルキル基である。上に確認したR₁およびR₂部分はまた置換され得る。（本明細書中ではR₁および R₂の”置換された誘導体”と呼ぶ。）シクロアルキルアリールアルキル基、アリールアルキル基およびジアリールアルキル基のアリール部分に関しては、このような誘導体は上に確認したC3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基の置換されたものを含む。加えてアルキル基、アルケニル基およびアルキルエーテル、アルキルチオエーテル基も、シクロアルキルアルキル基、ジシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアリールアルキル基、アリールアルキル基、ジアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基のアルキル基部分も、上でC3−C14の単環性および縮合環性、ホモアリールおよびヘテロアリール基に関して確認した置換基１つあるいはそれ以上によって置換され得る。例えばC1−C6アルキル基はC1−C8アルコキシ基によって置換されて４−メトキシブチル基および３−エトキシプロピル基のようなアルコキシ置換されたアルキル基部分を生じ得、あるいはフッ素によって置換されてC1−C6トリフルオロメチルアルキル基を生じ得る。さらにシクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアリールアルキル基のシクロアルキル部分は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサタニル、チオオキサタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルのような１つあるいはそれ以上ヘテロ環化したアルキル基であり得る。本発明の１つの実施態様においては、少なくともR₁またはR₂（または両方）がパイ（すなわちπ）性を有する。すなわちπ結合を形成し得る原子あるいは分子軌道を有しているということである。そのようなπ性を有する適当な部分にはアルケニルおよびアリール部分のような不飽和部分およびシクロプロピル部分を含む飽和部分（この限りではない）が含まれる。従って本発明の１つの実施態様では、R₁および／またはR₂がπ性を有しているということである。さらに別の実施態様においては、R₁は直鎖のC1−C6アルキル基であり、R₂は分枝C1−C6アルキル基またはC4−C9シクロアルキルアルキル基である。より望ましい実施態様ではR₁はn−プロピルであり、R₂はジシクロプロピルメチルである。上に定義した置換基R₁、R₂およびＸに加えて構造式IIおよびIIIの化合物はさらにR₃およびR₄部分にも置換されている。置換基R₃およびR₄は同一または異なっていることがあり得、水素；アミノ；メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ（この限りではない）を含むC1−C8置換アミン基；フルオロおよびクロロ（この限りではない）を含むハロゲン；メチル、エチルを含むC1−C2アルキル基；メチルエステル、ジメチルアミドおよびアセトアミド（この限りではない）を含むエステルおよびアミドのようなC1−C6含カルボニル基；およびメチルスルホニルおよびメチルスルホキシ（この限りではない）を含むスルホンおよびスルホキシドのようなC1−C6含硫黄基；の中から独立に選択し得る。１つの実施態様ではR₃およびR₄はともに水素であり他の実施態様ではR₃はメチルでR₄は水素である。構造式IVに関しては、R₁、R₂およびＸは上に定義したとおりであり、R₅は水素、ハロゲン、アミノ、C₁−C₆アルキル基およびC₁−C₆アルコキシ基である。より望ましい実施態様ではR₅はアミノ基である。最後に、構造式ＶおよびVIに関してはR₁、R₂およびＸは上に定義したとおりであり、構造式VIのR₆は水素およびメチルより選択される。本発明の化合物は、実施例においてより詳細に述べている合成法も含めて様々な合成法によって調製し得る。特に、含チアジアゾール化合物は実施例１において述べるように方法Ａによって調製し得；含ピリミジン化合物は実施例２において述べるように方法ＢからＥによって調製し得；また含トリアジン化合物は実施例３において述べるように方法ＦおよびＧによって調製し得；また含トリアゾール化合物は実施例４において述べるように方法Ｈによって調製し得る。明確に示すため、これらの調製方法（すなわち方法ＡからＨ）を以下に簡潔に要約する。構造式Ｉの含チアジアゾール化合物は方法Ａの反応スキームによって調製し得る。方法Ａ；本法においては適切に置換されたアミジンと過塩素化メチルメルカプタンとが反応し、続いて適切なアミンでの処理を経て、構造式Ｉの置換２−アミノ−４− アリールチアジアゾール化合物が得られる。構造式IIおよびIIIの含ピリミジン化合物は方法ＢからＥの反応スキームによって調製し得る。方法Ｂ；本法においては2,4−ジクロロピリミジン化合物を適切に置換されたアリールボロン酸で処理することにより２−クロロ−４−アリールピリミジン化合物が得られ、これを適切なアミンと反応させることにより構造式IIの置換２−アミノ− ４−アリールピリミジンを生じる。（反応順を逆にすることにより（すなわち2, 4−ジクロロピリミジン化合物を適切なアミンと反応させ、次いで適切に置換されたアリールボロン酸と反応させる。）、本法はまた構造式IIIの置換２−アリール−４−アミノピリミジン化合物の調製にも用い得ることに言及しておかねばならない。）方法Ｃ；本法では適切に置換されたアリールエナミンと適切に置換されたグアニジン塩酸塩との反応により構造式IIの置換２−アミノ−４−アリールピリミジン化合物が得られる。方法Ｄ；本法においては適切なアリールアミジンを３−エトキシアクリロニトリルで処理することにより２−アリール−４−アミノピリミジン化合物が得られ、これを適切なケトンと還元的条件下に縮合させることにより２−アリール−４−アミノピリミジン化合物（すなわち２級アミン）が得られる。この２級アミンをアシル化、続いて還元することにより構造式IIIの２−アリール−４−アミノピリミジン化合物が得られる。方法Ｅ；本法ではシクロアルキル部分が4,5位でピリミジン環に縮合しているような含ピリミジン化合物が得られる。特に本法においては適切に置換されたケトンを適切に置換されたグアニジン誘導体と縮合させることにより構造式IIで表される２ −アミノ−４−ピリミジン化合物が得られる。フェニル環上の置換基ａおよびｂは置換アリール誘導体に関して上に定義したものと同様である。構造式IVの含トリアジン化合物は塩化シアヌルからの連続的なクロリドの置換を伴う方法ＦおよびＧの反応スキームによって調製し得る。方法Ｆ；本法においては塩化シアヌルを適切なアリール誘導体で処理することによりアリール置換ジクロロトリアジンが得られる。続いて適切に置換されたアミンと反応させることで置換２−アミノ−４−アリール−６−クロロトリアジンが得られる。６−クロロ置換基の置換によって構造式IVのトリアジン化合物が得られる。方法Ｇ；本法においては、塩化シアヌルをまず適切に置換されたアミンで処理し、続いて適切なアリール誘導体と反応させて置換２−アミノ−４−アリール−６−クロロトリアジンを得、これは残る６−クロロ置換基の置換により構造式IVのトリアゾール化合物に変換し得る。構造式Ｖの含トリアゾール化合物は方法Ｈの反応スキームによって調製し得るが、これにはチオ尿素の合成とその環化による構造式Ｖの含トリアゾール化合物生成を伴う。方法Ｈ；本法においては、塩化ベンゾイルを相当するチオシアナートに変換し、続いて適切に置換されたアミンとの反応によりチオ尿素が得られる。そしてチオ尿素は構造式Ｖの２−アミノ−５−アリールトリアゾール化合物に変換し得る。この反応スキームは、変更を加えることで実施例４で開示しているように構造式VIの化合物の調製にも用い得る。本発明の化合物は置換アミノ化合物であり一般に遊離の塩基として用いている。もしくは、本発明の化合物は酸添加塩の形でも用い得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸添加塩は当該分野において良く知られた方法で調製することができ、有機および無機酸より形成し得る。適切な有機酸にはマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な無機酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が含まれる。 CRFレセプターアンタゴニストとしての化合物の効果は、種々のアッセイ方法によって決定され得る。本発明の適切なCRFアンタゴニストは、CRFのそのレセプターへの特異的結合を阻害し得、そしてCRFに関連する活性に反対の作用をし得る。構造Ｉ〜VIの化合物は、DeSouzaら（J．Neuroscience 7:88，1987）およびB attagliaら（Synapse 1:572，1987）によって開示されるアッセイを含む（しかし限定されない）、この目的のための１つ以上の一般に受容されるアッセイによって、CRFアンタゴニストとして活性について評価され得る。上記のように、適切なCRFアンタゴニストは、CRFレセプター親和性を証明する化合物を含む。CRF レセプター親和性は、放射標識したCRF（例えば、［¹²⁵I］チロシンCRF）のそのレセプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製されたレセプター）への結合を阻害するための化合物の能力を測定する結合研究によって、決定され得る。DeSo uzaら（前出、1987）によって記載された放射性リガンド結合アッセイは、CRFレセプターについての化合物の親和性を決定するためのアッセイを提供する。このような活性は、代表的には、レセプターからの放射標識したリガンドの50％を示すために必要な化合物の濃度としてのIC₅₀から算出され、そして以下の等式によって算出された「Ｋ_i」値として報告される：ここで、Ｌ＝放射性リガンド、およびＫ_D＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性（ChengおよびPrusoff，Biochem．Pharmacol．22:3099，1973）。 CRFレセプター結合を阻害するほかに、化合物のCRFレセプターアンタゴニスト活性は、CRFに関連する活性に反対に作用するための化合物の能力によって確立され得る。例えば、CRFは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む種々の生化学的プロセスを刺激することが公知である。したがって、化合物は、例えば、cAMPレベルを測定することによって、CRF刺激したアデニル酸シクラーゼ活性に反対の作用をするための能力によってCRFアンタゴニストとして評価され得る。Battaglia ら（前出、1987）によって記載されるCRF刺激したアデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、CRF活性に反対の作用をする化合物の能力を決定するためのアッセイを提供する。したがって、CRFレセプターアンタゴニスト活性は、一般的に初期結合アッセイ（例えば、DeSouza(前出、1987)に開示される）続いてcAMPスクリーニングプロトコル（例えば、Battaglia(前出、1987)に開示される）を含むアッセイ技法によって決定され得る。 CRFレセプター結合親和性に関して、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、10μMより低いＫ_iを有する。本発明の好ましい実施態様では、CRFレセプターアンタゴニストは、１μMより低いＫ_iを有し、より好ましくは、0.25μM（すなわち、250nM）より低いＫ_iを有する。（Ｋ_i ＜250nMを有する本発明のCRFレセプターアンタゴニスト、ならびにこのような活性を測定するために用いられる実験的方法は、実施例７に示される）。本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、CRFレセプター部位での活性を証明し、そして内分泌、精神病、および神経学的症状または病気を含む広い範囲の障害または病気の処置のための治療薬剤として使用され得る。より詳細には、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、CRFの分泌過多から生じる生理学的症状または障害を処置するために有用であり得る。CRFは、ストレスに対する内分泌、行動、および自発応答を活性化および調和して機能する中枢の神経伝達物質であると考えられるので、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、神経精神的障害を処置するために使用され得る。本発明のCRFレセプターアンタゴニストによって処置可能であり得る神経精神的障害には、感情障害（例えば、鬱病）；不安関連障害（例えば、一般化された不安障害、パニック障害、強迫反応障害、異常攻撃）、心臓血管異常（例えば、不安定性アンギナおよび反応性高血圧症）；ならびに摂食障害（例えば、神経性食欲不振、多食症、および過敏性腸症候群）が挙げられる。CRFアンタゴニストはまた、種々の病状ならびに卒中（stroke）に関連するストレス誘導された免疫抑制を処置するために有用であり得る。本発明のCRFアンタゴニストの他の使用には、炎症状態（例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患、およびG.I.運動性）、クッシング病、小児痙攣、小児および大人の両方における癲癇および他の発作、ならびに種々の物質濫用および禁断症状（アルコール中毒を含む）が挙げられる。本発明の他の実施態様では、１つ以上のCRFレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。投与の目的で、本発明の化合物は薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のCRFレセプターアンタゴニスト（すなわち、構造I〜VIの化合物）および薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。CRFレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するために有効である量で−−すなわち、CRFレセプターアンタゴニスト活性を達成するために十分な量で、および好ましくは患者に受容可能な毒性で、組成物中に存在する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して投与量当たり0.1mg〜250mg、より好ましくは１mg〜60mgの量で、CRFレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤には生理食塩水および滅菌水が含まれ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、および他の通常の添加剤を含み得る。組成物はまた、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として処方され得、これらは、CRFレセプターアンタゴニストの他に、希釈剤、分散および表面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含む。当業者は、さらに、適切な方法で、およびRemington's Pharmaceut ical Sciences，Gennaro編，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990に開示されるような受容された方法に従って、処方し得る。他の実施態様では、本発明は、内分泌、精神病、および神経学的症状または病気を含む種々の障害または病気を処置するための方法を提供する。このような方法は、障害または病気を処置するために十分な量での本発明の化合物の温血動物への投与工程を包含する。このような方法は、本発明のCRFレセプターアンタゴニストの、好ましくは薬学的組成物の形態での全身投与を包含する。本明細書で使用される場合、全身投与は、経口投与法および非経口投与法を包含する。経口投与のためには、CRFレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、粉剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁化、濃化、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与について、本発明の組成物は、水性注射溶液で調製され得、これは、CRFレセプターアンタゴニストの他に、緩衝剤、抗酸化剤、制菌剤、およびこのような溶液に通常用いられる他の添加剤を含み得る。上記のように、本発明の化合物の投与は、広く種々の障害または病気を処置するために使用され得る。特に、鬱病、不安障害、パニック障害、強迫反応障害、異常攻撃、不安定性アンギナ、反応性高血圧症、神経性食欲不振、多食症、過敏性腸症候群、ストレス誘導された免疫抑制、卒中、炎症、クッシング病、小児痙攣、癲癇、ならびに物質濫用および禁断症状の処置のために、温血動物に投与され得る。以下の実施例は、例示の目的で提供され、限定の目的ではない。実施例本発明の含チアジアゾール、ピリミジン、トリアジン、トリアゾール化合物は実施例１−４において開示した方法により調製し得る。方法Ａによる代表的な含チアジアゾール化合物の調製は実施例１に示している。方法Ｂから方法Ｅによる代表的な含ピリミジン化合物の調製は実施例２に示している。方法ＦおよびＧによる代表的な含トリアゾール化合物の調製は実施例３に示している。方法Ｈによる代表的な含トリアゾール化合物の調製は実施例４に示している。実施例５は、実施例１−４において開示した方法によって合成した本発明の代表的な化合物の構造と参照番号を確認している。実施例６は、実施例５において確認し実施例１−４に述べたように調製した代表的な化合物のスペクトル的特徴を示している。実施例７は受容体結合活性（Ki）を示しており、本発明の代表的なCRF受容体アンタゴニストがKi≦250nMを示すことを確認している。実施例８はCRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性に関して本発明の化合物をスクリーニングする検定法を開示している。実施例１含チアジアゾール化合物の合成この実施例においては本発明の含チアジアゾール化合物の調製について述べている。構造式Ｉの含チアジアゾール化合物は、適切に置換されたアミジンと過塩素化メチルメルカプタンとの反応、続く適切なアミンとの反応によって調製する。この調製方法を方法Ａと呼び以下に図示する。方法Ａ：以下の二つの調製が、方法Ａによる含チアジアゾール化合物の合成を例示している。１．Ｉ−１：２−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−４− （2',4'−ジクロロフェニル）−５−アザチアゾールの合成 2,4−ジクロロベンゾニトリル（1.0、5.8ミリモル）の乾燥トルエン（12mL）溶液に塩化メチル（アミド）アルミニウムの0.67Mトルエン溶液（34.8mL．23.2 ミリモル）を25℃で加えた。この溶液を窒素下に24時間加熱還流させ、反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）で追跡した。反応混合物を冷却しアルミニウム錯体は溶液をシリカゲル（50g）のジクロロメタン（400mL）スラリーに注意深く注ぐことで分解させた。この混合物を１時間撹拌し、シリカゲルを濾過した。濾過ケークはさらに20%メタノール／ジクロロメタン（500mL）で洗浄した。濾液を濃縮しアミジン（807mg、61%）を白色粉末として得た。アミジン（105mg、0.47ミリモル）のテトラヒドロフラン（5mL）懸濁液に0℃ でトリエチルアミン（320mL、2.33ミリモル）、次いで過塩素化メチルメルカプタン（129mg、0.69ミリモル）を加えた。2時間撹拌の後、Ｎ−プロピル−Ｎ−ジシクロプロパンメチルアミン（107mg、0.69ミリモル）を加えた。生じたクリーム状の懸濁液を48時間50℃に加熱した。（反応はTLCで監視した。）反応液を25 ℃に冷却し、ジエチルエーテル（200mL）と水（100mL）との間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗Ｉ−１を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、10%ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製してＩ−１（98mg、55%）を黄褐色油状物として得た。２．Ｉ−２：２−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−４− （2',4',6'−トリクロロフェニル）−５−アザチアゾールの合成 2,4,6−トリクロロベンゾニトリル（2.5g．12.1ミリモル）の乾燥トルエン（2 4mL）溶液に塩化メチル（アミド）アルミニウムの0.67Mトルエン溶液（75.8mL、 50.8ミリモル）を25℃で加えた。この溶液を窒素下に24時間加熱還流させた。（反応はTLCで追跡した。）反応混合物を冷却しアルミニウム錯体は溶液をシリカゲル（75g）のジクロロメタン（600mL）スラリーに注意深く注ぐことで分解させた。この混合物を１時間撹拌し、シリカゲルを濾過した。濾過ケークはさらに20 %メタノール／ジクロロメタン（600mL）で洗浄した。濾液を濃縮しアミジン（2. 26mg、72%）を白色粉末として得た。アミジン（200mg、0.77ミリモル）のテトラヒドロフラン（8mL）懸濁液に0℃ でトリエチルアミン（428mL、3.08ミリモル）、次いで過塩素化メチルメルカプタン（214mg，1.15ミリモル）を加えた。2時間撹拌の後、Ｎ−プロピルジシクロプロパンメチルアミン（294mg、1.92ミリモル）を加えた。生じたクリーム状の懸濁液を48時間50℃に加熱した。（反応はTLCで監視した。）反応液を25℃に冷却し、ジエチルエーテル（200mL）と水（100mL）との間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗Ｉ−２を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、5%ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製してＩ−２（198mg、62%）を黄褐色油状物として得た。実施例２含ピリミジン化合物の合成この実施例においては本発明の含ピリミジン化合物の調製について述べている。この含ピリミジン化合物は、以下により詳細に述べる方法Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥによって調製する。方法Ｂ：方法Ｂは本発明の含ピリミジン化合物を２段階で与える。第１段階で2,4−ジクロロピリミジン化合物を適切に置換されたアリールボロン酸で処理して２−クロロ−４−アリールピリミジン化合物が得られる。続いて適切なアミンとの反応により本発明の置換２−アミノ−４−アリールピリミジン化合物が得られる。方法Ｂは以下の一般反応スキームにより２−アミノ−４−アリールピリミジン化合物IIを与える。下のスキームは方法Ｂによる本発明の含ピリミジン化合物の調製をより明確に詳述している。１．II −１からII−９までの合成２．アリールボロン酸と2,4−ジクロロピリミジンからの２−クロロ−４−アリールピリミジンの合成の一般的手法 2,4−ジクロロピリミジン（10ミリモル）、クロロベンゼンボロン酸（12ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3−10モル%）および、炭酸ナトリウム（30ミリモル）の混合物を、8:1:4のベンゼン/エタノール/ 水（26mL）の溶媒系中で、16から48時間加熱還流し、室温までに冷却した。濃縮後、残さを酢酸エチルと水（30/30mL）に分離した。分離した有機層は、水（2x2 0mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、うすい黄色から黄色の固体として、粗生成物を得た（50−100%）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するか、それ以上の精製をせず次の段階に用いた。３．置換２−アミノ−４−アリールピリミジン（II−１からII−９）の合成の一般的手法２−クロロ−4−アリールピリミジン（0.23ミリモル）および、N−プロピル− N−ジシクロプロパンメチルアミン（1.40ミリモル）を混合し、約120℃で油浴を用いて1−5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（5m L）に溶解し、水（2x5mL）で洗浄した。分離した有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮により黄色から茶色の油状物として粗生成物を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンの溶媒系で、分取TLCにより精製した（50−80%）。次のピリミジンは、上記の一般的反応で、N−プロピル−N−ジシクロプロピルメチルアミンの代わりに、N−プロピル−N−シクロプロピルメチルアミンを用いて、約120℃、２時間で調製した。４．II −10: ２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピル）−４−（2',4' −ジクロロフェニル）−５−アセトアミドピリミジンの合成５−アミノウラシル（5.0g，39ミリモル）および、N,N−ジメチルアニリン（7 .2g，59ミリモル）の混合物を、20mLのホスホラスオキシクロリド中、17時間加熱還流した。ホスホラスオキシクロリドを減圧下除去後、氷水（40mL）を撹拌しながら残さに加えた。水溶液は、酢酸エチル（3x30mL）で抽出し、あわせた有機抽出物は、水（40mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、2, 4−ジクロロ−５−アミノピリミジンを黄色い固体（0.72g，11%）を得た。これは、これ以上の精製を行わず用いた。ピリミジンとジクロロボロン酸とのカップリング反応は、上で述べた一般的手法を参照のこと。カップリング生成物（10mg）と無水酢酸（１ml）の溶液を１時間、100℃で加熱した。反応物を冷却し、乾燥窒素の蒸気を残さに吹き込んだ。残さと、N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミン（100mg）と混合し、120℃で10時間加熱した。生じた溶液は、室温までに冷却し、２枚の20x20cm、厚さ0.5mmのシリカゲルプレートを用い、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離させる分取クロマトグラフィーにより精製した。抽出後、固体性のII−10（2.3mg）を得た。方法Bも、式IIIの含ピリミジン化合物の調製に用いられる。次のスキームは、方法Bによる式IIIのピリミジンの調製を表わしたものである。５．III −１：２−（2',4'−ジクロロフェニル）−４−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）ピリミジンの合成 2,4−ジクロロピリミジン（300mg ，2.01ミリモル）および、N−プロピル−N −ジシクロプロピルメチルアミン（400mg，2.61ミリモル）の５mL無水ジオキサン溶液を16時間還流した。反応物を室温までに冷却し、溶媒を真空下除去した。残さを250mLの酢酸エチルに溶解し、１M塩酸（3x30mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2x30mL）、蒸留水（2x30mL）で洗浄した。水溶液は、酢酸エチル（2x30 mL）で再抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（20%酢酸エチル/ヘキサン）を行い、純粋な２−クロロ−４−（N−プロピル−N−ジシクロプロピルメチル）アミノピリミジン（300mg，56%）を得た。２−クロロ−４−（N−プロピル−Ｎ−ジシクロプロピルメチル）アミノピリミジン（45mg，0.17ミリモル）、2,4−ジクロロベンゼンボロン酸（43mg，0.23 ミリモル）および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（20mg， 0.02ミリモル）を、トルエン（２mL）、炭酸ナトリウム（３mL）および、エタノール（１mL）中で加熱還流を２日間行った。反応混合物を室温まで冷却し、水（ 10mL）を加え、トルエン層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。生成物は、分取TLC（20% 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、43mgのIII−1を得た（67%）。方法Ｃ：本発明のピリミジンは、方法Cによっても調製できる。方法Cは、適切な置換アリールエナミンと、適切な置換グアニジン塩酸塩との反応で、含ピリミジン化合物を与える。方法Cは、次の一般的反応スキームにより、２−アミノ−４−アリールピリミジン化合物を与える。次のスキームは、より具体的に方法Cによる、本発明の含ピリミジン化合物の調製法を詳述する。 1．II −11:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2' ,4',6'−トリクロロフェニル）−ピリミジンの合成 2,4,6−トリクロロアセトフェノン（285mg，1.28ミリモル）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１mL）溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で加熱した。反応の進行は、TLC（酢酸エチル:エタノール９：１）で追跡した。15時間後、反応物を氷浴で冷却し、濾過により少量のうす黒い固体を除き、ヘキサン（１mL ）で洗浄した。濾液は、真空下濃縮し、中間体であるエナミンを、真空下乾燥の後に、TLCによって均質な固体（240mg，67%）として得た。MS（イオンスプレー）：278（M+H）エナミン（28mg，0.1ミリモル）および、N'−ジシクロプロピルメチル−N'− プロピルグアニジン塩酸塩（23mg，0.1ミリモル）の0.1Mエタノール性ナトリウムエトキシド（１mL，0.1ミリモル）溶液を窒素雰囲気下、加熱還流した。反応の進行は、TLC（ヘキサン:エーテル 5:1および、酢酸エチル:エタノール 9:1）により追跡した。20時間後、反応を室温まで冷却し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）で、ヘキサン:エーテル（5:1）を用いて精製した。主要な最初のバンド（Rf=0.69）を熱エタノールで溶離し、濾過によりシリカゲルを除去した。濾液を濃縮して、II−11（5.3mg）を得た。２．II −12:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2 ',4'−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルカルボキシアミド）ピリミジンの合成（2,4−ジクロロベンゾイル）酢酸エチル（800mg，3ミリモル）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.7mL，５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１mL）との溶液を室温で撹拌した。反応の進行は、TLC（酢酸エチル:ヘキサン１:５）で追跡し、16時間後黄色の反応溶液を、エーテル（50mL）でうすめ、水（25mL）で洗浄した。エーテル層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮した。生じたエナミンの黄色の結晶固体（1.5gm）は、直接次の反応に用いた。M S（イオンスプレー）：316（M+H）エナミン（420mg，1.33ミリモル）および、N¹−ジシクロプロピルメチル−N¹ −プロピルグアニジン塩酸塩（310mg，1.33ミリモル）を、0.1Mのエタノール性ナトリウムエトキシド（13.3mL，1.33ミリモル）とあわせ、16時間、加熱還流を行った。反応物は、ジクロロメタンと飽和食塩水に分離し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）による精製で、ピリミジンエチルエステル中間体を無色の油状物（200mg）として、カラムのフラクション 1−3（総溶出量100mL）の濃縮により得た。MS（イオンスプレー）:448（M+H）上記のエチルエステル（100mg，0.22ミリモル）の一部および、シアン化カリウム（2mg）を、チューブに入れ、ジメチルアミンガス（約2mL）をチューブにふきこんだ。チューブを閉じ、反応混合物は、室温で16時間撹拌した。ジメチルアミンは、封を壊した後、濃縮した。残さは、酢酸エチルと水とに分離した。有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮した。残さの精製は、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンに続いて、ジクロロメタン:メタノール 9 5:5）で行い、II−12を28mg得た。これは、更に分取TLC（ジクロロメタン:メタノール 95:5）（Rf=0.3）により精製し、11.8mgのII−12を得た。３．II −13:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピル）−４−（2',4'− ジクロロフェニル）−５−メチルスルホニルピリミジンａ．2,4 −ジクロロ安息香酸エチル無水エタノール（110g，2.390モル）撹拌中に、2,4−ジクロロ安息香酸クロリド（50g，239ミリモル）を滴下した。溶液は、室温で終夜撹拌した。溶媒を除き、うすい黄色の固体として、エチルエステルを52.6g得た。ｂ．３−メチルスルフィニル−（2',4'−ジクロロ）アセトフェノン 2,4−ジクロロ安息香酸エチル（40g，183ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（120mL）溶液に、カリウムt−ブトキシド（t−ブチルアルコールの１M溶液）（188mL，188ミリモル）を加えた。混合物は、室温で窒素雰囲気下３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮し（湯浴、60℃−70℃）、暗い茶色の油状物として得られた。これを、200mLの冷水に溶解させた。水溶液は、エーテル（100 mLx3）で抽出し、続いて注意深く濃塩酸を加えpH2−3の酸性にして、ジクロロメタン（100mLx2）で素早く抽出した。あわせた有機層は、重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）および、飽和食塩水（100mL）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を除去し、31g（123ミリモル，67%）のβ−スルホキシドをオレンジ色の油状物として得た。ｃ．３−メチルスルホニル−（2',4'−ジクロロ）アセトフェノンスルホキシド（0.51g，2.0ミリモル）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液に、氷水浴下、m−クロロ過安息香酸（700mg，2.4ミリモル）のジクロロメタン（２m L）溶液を窒素雰囲気下、加えた。混合物は、室温で１時間撹拌した。反応混合物は、１Mチオ硫酸ナトリウム水溶液（50mLx3）、重炭酸ナトリウム水溶液（50m L）および、飽和食塩水（50mL）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を除去し、0.55gのスルホンを黄色い固体として得た。ｄ．１−（2',4'−ジクロロ）ベンゾイル−１−メチルスルホニル−２−（N,N, −ジメチルアミノ）エタンスルホン（0.55g，2.0ミリモル）のトルエン（４mL）溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（635mg，5.0ミリモル）を加えた。混合物は、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより、溶離液としてジクロロメタン中５%のメタノールを用いて、クロマトグラフィーを行った。生成物を含むフラクションをあわせ、濃縮して、0.48g（74%）のジメチルアミノエタンを茶色い油状物として得た。ｅ．II −13:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2 ',4'−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルスルホニル）ピリミジンジメチルアミノエタン（62mg，0.19ミリモル）の含水メタノール（水0.1mL、メタノール１mL）溶液に、撹拌下、N¹−ジシクロプロピルメチル− N¹−プロピルグアニジン塩酸塩（45mg，0.19ミリモル）および、炭酸ナトリウム（14mg，0. 13ミリモル）を加えた。混合物は、４時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより、溶離液としてジクロロメタン中５%のメタノールを用いて、クロマトグラフィーを行った。生成物を含むフラクションをあわせ、濃縮して、24mg（28%）のII−13を白色固体として得た。４．II −14:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2 ',4'−ジクロロフェニル）−５−（ジメチルスルフィニル）ピリミジンａ．１−（2',4'−ジクロロ）ベンゾイル−１−メチルスルフィニル−２−（N,N ,−ジメチルアミノ）エタンスルホキシド（II−13の合成で述べた様に調製した。）（1.0g，3.98ミリモル）のトルエン（８mL）溶液に、撹拌下、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.14g，9.56ミリモル）を加えた。混合物は、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより、ジクロロメタン中５%のメタノールを用いて溶離させ、クロマトグラフィーを行った。生成物を含むフラクションをあわせ、濃縮して、0.92g（76%）のジメチルアミノエタンを褐色の油状物として得た。ｂ．II −14:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2 ',4'−ジクロロフェニル）−５−メチルスルフィニルピリミジンジメチルアミノエタン（92mg，0.30ミリモル）の含水メタノール（水0.15mL、メタノール1.5mL）溶液に、撹拌下、N¹−ジシクロプロピルメチル− N¹−プロピルグアニジン塩酸塩（70mg，0.30ミリモル）および、炭酸ナトリウム（22mg、0. 21ミリモル）を加えた。混合物は、４時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより、ジクロロメタン中５%のメタノールを用いて溶離させ、クロマトグラフィーを行った。生成物を含むフラクションをあわせ、濃縮して、15 mg（11%）のII−14を無色固体として得た。５．II −15:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピル）−４−（2',4'− ジクロロフェニル−５−エチルピリミジンの合成 2,4−ジクロロ安息香酸クロリド（4.5g，21.5ミリモル）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、ヨウ化銅（I）（200mg）を処理し、−20℃に冷却した。プロピルマグネシウムブロミド（2.0Mジエチルエーテル溶液、11mL、11ミリモル）をゆっくりと、窒素雰囲気下注入した（10分）。黄色い懸濁液を−20℃から−15° Cで、10分間撹拌した。冷却浴を除き、撹拌を数時間続けた。反応は、水で処理し、生成物をトルエンで抽出した。有機層は、１N塩酸、重炭酸、飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルで濾過し、真空下濃縮し、2,4−ジクロロブチロフェノン（4.5g,96%）を、きばんだ油状物として得た。これは、それ以上の精製をせずに次の段階に用いた。 2',4'−ジクロロブチロフェノン（65mg，0.3ミリモル）および、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（45mL，0.3ミリモル）を封管反応用バイアル中で混合し、95℃で12時間加熱した。生じた褐色の油状物は、N¹−ジシクロプロピルメチル−N¹−プロピルグアニジン塩酸塩（23mg、0.1ミリモル）で処理し、混合物を160℃で２時間加熱した。粗混合物は、分取TLCプレートで、1:10の酢酸エチル:ヘキサンを用いて精製し、II−1を無色油状物として得た。６．II −16:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（4 '−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジンの合成 4'−ブロモアセトフェノン（2.13g，10ミリモル）および、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.65mL，12ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。約1:1の比のエナミンおよび、4'−ブロモ安息香酸メチルを得た。シリカゲルによるクロマトグラフィーで、1:5の酢酸エチルーヘキサンで、最初メチルエステルを溶離させ、続いて酢酸エチルによりエナミンを溶離させた。エナミン（200mg,0.88ミリモル）および、N¹−シクロプロピル− N¹−プロピルグアニジン塩酸塩（90mg，0.47ミリモル）のエタノール（５mL）溶液を窒素雰囲気下、24時間還流した。エタノールを真空下濃縮し、残さをシリカゲルカラムで、1:5の酢酸エチル−ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーし、II−16を無色油状物（25mg）として得た。７．II −17からII−21の合成 II−17からII−21のピリミジンは、方法Cにより、適切な置換アリールケトンを出発して調製した。以下は、適切なケトンからこれらのピリミジンを調製する一般的手法である。これらのピリミジンは、4−メトキシアセトフェノン、４− ヨードアセトフェノン、3,4−ジクロロプロピオフェノン、2,4−ジメトキシアセトフェノン、および、2,3,4−トリクロロアセトフェノンからそれぞれ調製した。ケトン（0.33ミリモル）および、N,N−ジメチルホルムアミド（45mL，0.34ミリモル）の混合物を100℃で、12時間加熱した。N¹−ジシクロプロピルメチル−N¹ −プロピルグアニジン塩酸塩（23mg，0.1ミリモル）を加え、続いてエチレングリコール（0.1mL）を加えた。混合物を、160℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。粗生成物は、分取TLCプレートに直接のせて、1:10または1:5の酢酸エチルーヘキサンでクロマトグラフィーし、生成物を与えた。含ピリミジン化合物は、II−17,無色油状物；II−18,無色油状物；II−19,無色油状物；II−20,白色固体；II−21,無色油状物として得られた。８．II −22:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2 ',4',6'−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成 2,4,6−トリメトキシアセトフェノン（1.0g、4.76ミリモル）を、４mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（2.30g，19.30ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。生じた溶液を、続いて16時間加熱還流した。反応混合物は、酢酸エチル（250mL）でうすめ、蒸留水（3x30mL）で洗った。水溶液は、ジクロロメタン（3x50mL）で再抽出した。あわせた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル中５%メタノール）によりフラッシュクロマトグラフィーを行い、エナミノン（0.94g，75%）を白色固体として得た。 N¹−プロピル−N¹−ジシクロプロピルメチルグアニジン塩酸塩（68mg，0.30ミリモル）および、カリウムt−ブトキシド（34mg，0.30ミリモル）のメタノール懸濁液を、室温で窒素雰囲気下10分間撹拌した。この溶液に、エナミノン（60mg ，0.23ミリモル）を加え、生じた溶液を15時間加熱還流した。真空下、溶媒を濃縮した。残さを10mLの酢酸エチルに溶解し、１M塩酸（2x4mL）および、蒸留水（ 2x4mL）で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。分取TLC（ジクロロメタン中１%メタノール）で精製し、II−22（52mg，58%）を得た。９．II −23:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピル）−４−（2',6'− ジメトキシフェニル）ピリミジンの合成 2,6−ジメトキシアセトフェノン（1.02g、5.66ミリモル）を、５mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（3.10g，26.02ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。生じた溶液を、続いて２日間加熱還流した。反応溶液は、酢酸エチル（250mL）でうすめ、蒸留水（3x30mL）で洗った。水溶液は、ジクロロメタン（4x100mL）で再抽出した。あわせた有機層は、無水ジクロロメタンで乾燥し、濾過、濃縮した。エナミノンは結晶化し、ヘキサンで洗浄し乾燥した（1.26g，95%）。生成物は、それ以上の精製をせずに次の反応に用いた。 N¹−プロピル− N¹−ジシクロプロピルメチルグアニジン塩酸塩（102mg，0.44 ミリモル）および、カリウムt−ブトキシド（50mg，0.44ミリモル）のメタノール懸濁液を、室温で窒素雰囲気下10分間撹拌した。この溶液に、エナミノン（80 mg，0.34ミリモル）を加えた。生じた溶液を20時間、加熱還流した。真空下、溶媒を濃縮した。残さを８mLのジクロロメタンに溶解し、１M塩酸（2x2mL）および、蒸留水（2x2mL）で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。分取TLC（ジクロロメタン中１%メタノール）で精製し、II−23（70mg， 56%）を得た。 10. II −24:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピル）−４−（2',4', 6'−トリメチルフェニルピリミジンの合成 2,4,6−トリメチルアセトフェノン（1.05g、6.47ミリモル）を、５mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（3.10g，26.01ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。生じた溶液を、続いて２日間加熱還流した。反応溶液は、酢酸エチル（250mL）でうすめ、蒸留水（3x30mL）で洗った。水溶液は、ジクロロメタン（2x30mL）で再抽出した。あわせた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、エナミノン（1.20g，86%）を油状物として得た。 N¹−プロピル− N¹−ジシクロプロピルメチルグアニジン塩酸塩（97mg，0.42 ミリモル）および、カリウムt−ブトキシド（48mg，0.43ミリモル）のメタノール懸濁液を、室温で窒素雰囲気下10分間撹拌した。この溶液に、エナミノン（70 mg，0.32ミリモル）を加えた。生じた溶液を20時間、加熱還流した。真空下、溶媒を濃縮した。残さを６mLのジクロロメタンに溶解し、１M塩酸（2x2mL）および、蒸留水（2x2mL）で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。分取TLC（ジクロロメタン中１%メタノール）で精製し、II−24（58mg， 5 2%）を得た。 11．II −25:２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）−４−（2 ',4',6'−トリメトキシフェニル）−５−メチルピリミジンの合成 1,3,5−トリメトキシベンゼン（1.00g，5.95ミリモル）および、プロピオニルクロリド（0.605g，6.54ミリモル）の混合物を、８mLの1,2−ジクロロエタン中、窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、アルミナムトリクロリド（0.872g，6.54ミリモル）を滴下した。反応混合物は、０℃で30分間、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、250mLのジクロロメタンでうすめ、１M塩酸（2x50mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）および、蒸留水（2x50mL）で洗浄した。水溶液は、ジクロロメタン（2x50mL）で再抽出した。あわせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。プロピオフェノは、5:1の酢酸エチル/ヘキサンから、再結晶し、ヘキサンで洗浄した。（0.90g，70%） 2,4,6−トリメトキシプロピオフェノン（0.50g、2.23ミリモル）を、３mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.06g，8.90ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。生じた溶液を、続いて１日間加熱還流した。反応溶液は、酢酸エチル（250mL）でうすめ、蒸留水（3x50mL）で洗った。水溶液は、酢酸エチル（2x50mL）で再抽出した。あわせた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、油状物を与えた。エナミノン（420mg，68%）は結晶化し、ヘキサンおよび冷酢酸エチルで洗浄した。 N−プロピル− N−ジシクロプロピルメチルグアニジン塩酸塩（19mg，0.082ミリモル）および、カリウムt−ブトキシド（10mg，0.089ミリモル）のメタノール懸濁液を、室温で窒素雰囲気下10分間撹拌した。この溶液に、エナミノン（20mg ，0.072ミリモル）を加えた。生じた溶液を20時間、加熱還流した。真空下、溶媒を濃縮した。残さを４mLの酢酸エチルに溶解し、１M塩酸（2x2mL）および、蒸留水（2x2mL）で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。分取TLC（ジクロロメタン中１%メタノール）で精製し、II−25（22mg，75% ）を得た。 12．II −26:４−（2',4'−ジメチルフェニル）−２−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ）ピリミジンの合成 2',4−ジメチルアセトフェノン（30mg，0.2ミリモル）の26μLのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液を、80℃ で封管中５時間加熱した。この溶液を冷却し、N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルグアニジン塩酸塩（ 23mg，0.1ミリモル）および、0.1mLのエチレングリコールを加えた。これを撹拌し、160℃で２時間加熱した。これを室温までに冷却し、エーテル/水に注いだ。有機層は、水、0.1M塩酸および、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残さは、分取TLC（ヘキサン中20%ジエチルエーテル）で精製し、 II−26 を与えた。方法Ｄ：方法Dにより、本発明の含ピリミジン化合物（式III）が４段階で生成する。適切なアリールアミジンを、基本的条件下により３−エトキシアクリロニトリルと作用させて２−アミノ−４−アリールピリミジン化合物に変換する。ケトン（例えばジシクロプロピルケトン）の２−アミノピリミジン化合物との還元的アミノ化により、二級の２−アミノ−ピリミジン化合物が生成し、これは続く酸ハライド（例えば、プロピオニルクロリド）とのアシル化によって、２−アミド−４− アリールピリミジン化合物を得る。アミドの還元により本発明の置換２−アミノ −４−アリールピリミジン化合物が、生成する。方法Dは、以下の一般的反応スキームにより、図式化される。より詳細な以下のスキームは、方法Dによる本発明の含ピリミジン化合物の調製法を詳述する。１．III −2:２−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−４−（N−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルメチル）ピリミジンの合成 2,4,6−トリクロロベンゼンアミジンモノ塩酸塩（500m，1.925ミリモル）および、ナトリウムメトキシド（104mg，1.925ミリモル）の５mLの1:1メタノール/エチレングリコールとの混合溶液を室温で、窒素雰囲気下10分間撹拌した。この溶液に、３−エトキシアクリロニトリル（225mg，2.317ミリモル）を加えた。生じた溶液を48時間、加熱還流した。メタノールを真空下除去した。残さを250mLの酢酸エチルでうすめ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（3x50mL）および、蒸留水（ 3x30mL）で洗った。水溶液は、酢酸エチル（2x40mL）で再抽出した。あわせた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲル（1:1 アセトン/ヘキサン）によりフラッシュクロマトグラフィーを行い、４−アミノピリミジン（320mg，61%）を得た。４−アミノピリミジン（184mg，0.67ミリモル）、ジシクロプロピルケトン（8 9mg，0.81ミリモル）および、トリエチルアミン（341mg，3.37ミリモル）の５mL 無水ジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、四塩化チタン（167mg，0.88ミリモル）を加え、生じた溶液を18時間撹拌し、その間室温を保った。ナトリウムシアノボロヒドリド（254mg，4.04ミリモル）の１mLメタノール溶液を加え、溶液を３時間撹拌した。反応溶液は、水（50mL）に注ぎこみ、ジクロロメタン（250mL ）で抽出した。有機層は、水（2x50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20%酢酸エチル）を行い、二級のアミン（200mg，81%）を得た。二級アミン（100mg，0.27ミリモル）の３mL無水ジクロロメタン溶液に、室温でジイソプロピルアミン（1.30g，10ミリモル）、プロピオニルクロリド（76mg ，0.82ミリモル）および、４−ジメチルアミノピリジン（67mg，0.55ミリモル）を加えた。反応溶液を、36時間撹拌した。溶媒を真空下除去した。残さを、250m Lの酢酸エチルに溶解し、１M塩酸（3x30mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2x 30mL）および、蒸留水（2x30mL）で洗った。水溶液は、酢酸エチル（2x50mL）で再抽出した。あわせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。分取TLC（ヘキサン中20%酢酸エチル）で精製し、アミド（75mg，66%）を与えた。アミド（35mg，0.083ミリモル）を２mLの無水ジエチルエーテルに室温で、窒素雰囲気下溶解した。この溶液に、リチウムアルミナムヒドリド（7mg，0.18ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物は、０℃に冷却し、４mLの水をゆっくり加えた。水溶液は、ジエチルエーテル（８mL）で抽出した。有機層は、１M塩酸（2x2mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2mL）、蒸留水（2x2mL）で洗い、乾燥、濾過、および濃縮した。分取TLC（ヘキサン中20%酢酸エチル）で精製し、III−2を14mg得た。方法Ｅ：本発明の含ピリミジン化合物のいくつかは、ピリミジン環の4,5−位で、シクロアルキル環と縮合したピリミジン環をもつ化合物である。これらのピリミジン環は、適切な置換ケトン（n=1,2）と適切な置換グアニジン誘導体とで、調製できるといってよい。これらの含ピリミジン化合物は、下記の図式で表される方法 Eによって調製できる。 γ−ハロアルキルエステルのエチルエステル（0.051モル）、適切な置換フェノール（0.5モル）および、炭酸カリウム（４g）をアセトニトリル（25mL）中混合し、８時間加熱還流した。生じた溶液を冷却し、濾過、濃縮により油状物を得た。粗油状物は、テトラヒドロフラン（200mL）に溶解し、水酸化リチウム（4g ，0.1モル）の水溶液（100mL）と撹拌した。14時間後、反応混合物を、５M塩酸により酸性にし、有機層を分離した。抽出物は、つづいて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。生じた固体（４ミリモル）は、ポリリン酸（25g）に溶解し、110℃ で１時間撹拌しながら加熱した。生じた溶液は、60℃ まで冷却し、水（250mL）に注いだ。ポリリン酸の完全な加水分解の後、水溶液を酢酸エチル（2x100mL）で抽出した。抽出物をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ乾燥した。残さのヘキサン中20% 酢酸エチルによるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ケトンを20から40%の収率で得た。７員環ケトン（0.1モル）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.5 mL）に溶かし、撹拌しながら100℃まで加熱した。４時間後、反応液を冷却し、窒素気流下減圧濃縮し残さを得た。残さをエタノール（0.5mL）に溶かし、Ｎ¹− ジシクロプロピルメチル−Ｎ¹−プロピルグアニジンハイドロクロライド（23mg 、 0.1モル）および、カリウムｔ−ブトキシド（12mg、0.1ミリモル）を加えた。反応液を78℃で２時間加熱し、冷却後減圧濃縮して残さを得た。この残さを酢酸エチル（0.5mL）で溶かし、水（0.5mL）で洗浄した。20cm x 20cm x 0.5mmシリカゲル分取プレートを用いたクロマトグラフィーで、20%酢酸エチル−ヘキサンで展開し抽出することによって、ピリミジンIIaを得た。実施例３含トリアジン化合物の合成この実施例において、本発明による含トリアジン化合物の合成について記す。含トリアジン化合物は、方法ＦおよびＧによって合成される。方法Ｆ：本発明による含トリアジン化合物（構造IV）は、塩化シアヌルの塩素置換体をさらに置換することによって合成され得る。最初に、適当なアリール基で塩素を置換することで2,6−ジクロロ−4−アリールトリアジンが生じる。続いて、適当な置換基を持ったアミンと反応させることによって、2−アミノ−4−アリール− 6−クロロトリアジン誘導体が生じる。最後に、６位の塩素置換基を置換することによって、本発明による含トリアジン化合物が生じる。方法Fは以下のような一般反応スキームとして概要をまとめることが出来る。以下に示すスキームにおいて、方法Ｆによる本発明の含トリアジン化合物の合成の詳細について記す。１．IV −1：2−（2',4',6−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−6−クロロトリアジンの合成 1,3,5−トリクロロベンゼン（3.63g、0.02モル）の無水テトラヒドロフラン40 mLの溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、ドライアイスバスで冷却した。この溶液を、1.6Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液12.5mL（0.02モル）で、10分間かけて処理した。0.5時間撹拌の後、この溶液をヨウ化銅（I）（1.90g、0.01モル）で処理し、つづけて0.5時間撹拌した。混合物を次に、テトラヒドロフラン10mL中の塩化シアヌル（4.0g、0.027モル）で、1分間かけて処理した。次にこの混合物を１時間かけて約22℃まで昇温させ、16時間撹拌した。この暗い色の溶液を、水／酢酸エチルに注いだ。有機相を、５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗った。有機相を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過、濃縮した。残さを、フラッシュクロマトグラフィー（０から8%エーテル／ヘキサン）で精製し、不純物として若干の塩化シアヌルを含んだ2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4,6− ジクロロトリアジン（3.0g）を得た。この基質は、続く工程で使用するにあたり、十分純粋であった。Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（0.6g、3.9ミリモル）の2 mLテトラヒドロフラン溶液を、2−（2',4',6−トリクロロフェニル）−4,6−ジクロロトリアジン（0.64g，1.9ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら加えた。澄んだ溶液が得られ、数分後にアミン塩酸塩の沈殿が生じ始めた。この溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル／水に注いだ。有機相は水、0.1M塩酸、および飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この方法で、860mgの油状のIV−1 （99%）を得た。２．IV −2：2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−6−アミノトリアジンの合成 2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル− Ｎ−プロピルアミノ）−6−クロロトリアジン（100mg、0.224ミリモル）の1mL無水テトラヒドロフラン溶液を密閉可能なチューブにいれ−78℃に冷却し、無水アンモニア約2mLを加えた。つづいてチューブを密閉し、23℃まで昇温させ10分間撹拌した。アンモニアおよびテトラヒドロフランは窒素気流下減圧濃縮で留去し、残さをエーテルで懸濁した。エーテル懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残さを分取TLC（20%酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、IV−2（60mg、収率63%）を得た。３．IV −3：2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）トリアジンの合成 2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル− Ｎ−プロピルアミノ）−6−クロロトリアジン（130mg、0.3ミリモル）の2.5mLジメチルホルムアミド溶液を、ナトリウムチオメチラート（0.04mg．0.57ミリモル）で処理し、23℃で１時間撹拌した。この混合物は、酢酸エチル／水にあけた。有機相は水、0.1M塩酸、および飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残さを分取TLC（5%ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製し、2−（2' ,4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−6−メチルチオトリアジン（110mg、収率80%）を得た。上述の化合物（10mg、0.022ミリモル）の10mL無水エタノール溶液を、ラネーニッケル：水=1:1のスラリー約200μLで処理した。混合物を１時間急速に撹拌した後、濾過し、濃縮した。この残さをエーテルで抽出し、エーテル懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残さを分取薄層クロマトグラフィーで精製し、IV−3（1.2 mg、収率13%）を得た。４．IV −4：2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ベンジル−Ｎ− エチルアミノ）−6−メトキシトリアジンの合成 2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4,6−ジクロロトリアジン（0.05g、0 .15ミリモル）の2mLテトラヒドロフラン溶液を氷浴で冷却し、0.5mLテトラヒドロフラン中のＮ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミン（0.05mL、0.3ミリモル）で撹拌しながら処理した。直ちにアミン塩酸塩の沈殿が生じはじめた。この溶液を0 ℃で30分撹拌した後、23℃まで昇温させ、さらに30分撹拌した。この混合物を濾過し、カリウムｔ−ブトキシド（100mg、0.89モル）の0.5mLメタノール溶液で処理した。16時間撹拌した後、この溶液を、酢酸エチル／水にあけた。有機相を水、0.1M塩酸および飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残さを分取TLC（10%ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製し、IV−4（40mg、収率6 3%）を得た。５．IV −5：2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4−（Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−6−アミノトリアジンの合成 2−（2',4',6'−トリクロロフェニル）−4,6−ジクロロトリアジン（0.05g、0 .15ミリモル）の2mLテトラヒドロフラン溶液を氷浴で冷却し、Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−プロピルアミン（0.05mL、0.3ミリモル）の0.5mLテトラヒドロフラン溶液で撹拌しながら処理した。直ちにアミン塩酸塩の沈殿が生じはじめた。この溶液を0℃で30分撹拌した後、23℃まで昇温させ、さらに30分撹拌した。この混合物を濾過し、密閉可能なチューブに移した。この溶液を−78℃に冷却し、約5m Lの無水アンモニアを蒸留しながらチューブ内に加えた。このチューブを密閉し2 3℃まで昇温させ、16時間撹拌した。アンモニアおよびテトラヒドロフランは窒素気流下で蒸発させ、残さをエーテルで懸濁させた。エーテル懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残さを分取TLC（20%酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、IV−5 （40mg、収率53%）を得た。方法Ｇ方法Ｆと同様に、方法Ｇにおいても塩化シアヌルから含トリアジン化合物を合成する。これら２つの方法の違いは、塩素置換の順序にある。方法Ｆでは、最初の工程で、トリアジン環とアリール基とのカップリングをしているが、方法Ｇでは最初の工程で、適切な置換基を有するアミンと反応させている。方法Ｇでは第二の工程で、適切な置換基を有するアリール化合物とトリアジン環とのカップリングを行う。したがって、方法ＦおよびＧともに第二工程終えた段階で、2−アミノ−4−アリール−6−クロロトリアジン化合物が生じる。方法Ｇでは2−アミノ−4−アリールトリアジン化合物（下図構造IV）が得られ、以下のような一連の一般反応として、概要をまとめることができる。以下に示すスキームにおいて、方法Ｇによる本発明の含トリアジン化合物の合成の詳細について記す。１． IV −8：2−（Ｎ−ジシクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノ）−4−（ 2',4'−ジクロロフエニル）トリアジンの合成塩化シアヌル（0.737g、4.4ミリモル）の5mL無水テトラヒドロフラン溶液にＮ ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.35mL、2ミリモル）およびＮ−プロピル− Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミン（0.75g、4.9ミリモル）を室温で窒素雰囲気下撹拌しながら加えた。１時間後、得られた懸濁液を0.5M塩酸とエチルエーテルとで分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を10%ジエチルエーテル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、置換された2−アミノトリアジンを白色の固体（0.6g、50% ）として得た。置換された2−アミノトリアジン（1.94g、6.44ミリモル）、2,4−ジクロロベンゼンボロン酸（1.35g、7.08ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.49g、1.29ミリモル）、および炭酸ナトリウム（2.05g、19.3 ミリモル）のベンゼン／水／エタノール（10:4:1）30mLの溶液を、窒素雰囲気下、１２時間撹拌しながら、還流した。溶媒を留去し、残さはジエチルエーテルおよび水を用いて分配した。エーテル溶液は硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物は、1:1トルエン／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、置換された2−アミノ−4−アリールトリアジン IV-6 を油状（1.4g、53%）で得た。置換された2−アミノ−4−アリールトリアジン IV-6（0.1g、0.24ミリモル）の2mL無水テトラヒドロフラン溶液を、密閉可能なチューブにいれ、−60℃に冷却し、2mLのアンモニアを加えた。チューブを密閉し、室温まで昇温させ合計３時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルとヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、置換された2−アミノ−4−アリール−6−クロロトリアジン IV−7（60mg、64%）を得た。ブチルニトリル（11mg、0.10ミリモル）の1.0mL無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら置換された2−アミノ−4−アリール−6 −クロロトリアジン IV−7（27mg、0.07ミリモル）を加えた。無色の反応混合物を40℃で２時間加熱した。得られた黄色の溶液をジエチルエーテル／水で分配し、エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を10%エチルエーテル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、IV−8を油状で得た。実施例４含トリアゾール化合物の合成この実施例において、本発明による含トリアゾール化合物の合成について記す。含トリアゾール化合物は、以下に示すように方法Ｈによって合成される。方法Ｈ方法Ｈによって、本発明による含トリアゾール化合物が３工程で合成される。最初の工程で、ベンゾイルクロライドをチオシアン酸鉛と反応させて対応するイソチオシアネートに変換する。このイソチオシアネートを第二工程で適当な置換基を持ったアミンと反応させて対応するチオウレアとし、これを第三工程で、ヨウ化メチルおよび、続いてヒドラジンを反応させることによって、構造Vのような2−アミノ−5−アリールトリアゾール化合物が得られる。関連する方法として、構造VIのような含トリアゾール化合物も、方法Ｈの反応スキームを修正することで、合成できる。特に、構造VIの化合物は、方法Ｈにおけるヒドラジンの代わりにメチルヒドラジン（例えば、NH（R₆）NH₂、R₆=メチル）を用いることで合成し得る。以下の反応が、方法Ｈに基づいた含トリアゾール化合物V−1の合成法の実例である。１．N −（2,4−ジクロロベンゾイル）−N'−（プロピル）−N'−（ジシクロプロピルメチル）チオウレアの合成 2,4−ジクロロベンゾイルクロライド（2.1g、10ミリモル）およびチオシアン酸鉛（1.62g、5ミリモル）をトルエン（10mL）に加え、この混合物を加熱し16時間還流した。反応混合物は黄色を帯び、不溶な鉛塩は濾過で除いた。この固体をトルエン（５mL）で洗い、イソシアン酸エステルを含む黄色の濾液にN−ジシクロプロピルメチル−N−プロピルアミン（2.3g、15ミリモル）を加えた。発熱反応が起こり、反応混合物のTLC（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）で見ると、出発物質は消え移動の遅い新しいスポットが１つだけ生じた。シリカゲル（10mL）を反応液に加え、混合物を減圧濃縮し粉体とした。この粉体を酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で充填されたフラッシュシリカゲルカラム（150mL）の上にのせて同じ溶媒系で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて減圧濃縮し白色の泡状物（1.9g、49％）を得た。これは、直接次の工程に用いた。２．３−（N−プロピル−N−ジシクロプロピルメチル）アミノ−5−（2,4−ジクロロフェニル）−1,2,4−トリアゾール（V-1）の合成上述のチオウレア（1.75g、4.54ミリモル）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、ヨウ化メチル（１mL）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液から分離して得られた油状物をヘキサン（20mL）で希釈し油状物から上澄みの溶液を除いた。油状物は、ナトリウムメトキシド（125mg、5.45ミリモル）のメタノール溶液（10 mL）に溶解した。ヒドラジン（320mg、10ミリモル）を加え、この明るい黄色の溶液を加熱して２４時間還流し水（50mL）にあけて室温で撹拌した。得られた白色に結晶（1.5g、90%）を濾過して集め、水で洗い減圧乾燥しV−1,融点148−149 ℃,を得た。実施例５代表的な化合物本発明による代表的な含チアジアゾール、ピリミジン、トリアジン、およびトリアゾール化合物を、以下の表１から５に示す。（以下の表中で「Compound」は「化合物」と読み替える。）実施例６代表的な化合物の分析データこの実施例において、実施例５の表１から５に示した代表的な含チアジアゾール、ピリミジン、チアジン、およびチアゾール化合物のプロトンＮＭＲおよびマススペクトル（MS）のデータを示す（表６）。プロトンＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム溶液で測定し、化学シフトはテトラメチルシランを基準としたppm を用いて示した。マススペクトル（MS）は特に注意のない場合はイオンスプレー質量分析法を用いた。電子衝撃イオン化質量分析法によって得たマススペクトルには、EI−MSと示してある。表中のマススペクトルは、特に注意のない場合は分子イオンを示している。実施例７ CRF レセプター結合活性を有する代表的化合物この実施例は、250nMと等しいかまたはより低いCRFレセプター結合活性(Ｋ_i) を有する代表的化合物を同定する。化合物を、DeSouzaら（J．Nuerosci．7:88-1 00，1987）に一般的に記載されるような標準的放射性リガンド結合アッセイによって、CRFレセプターへの結合アッセイについて評価した。種々の放射標識したC RFリガンドを利用することによって、アッセイは、本発明の化合物の結合活性を、何らかのCRFレセプターサブタイプで評価するために使用され得る。簡単にいうと、結合アッセイは、CRFレセプターからの放射標識したCRFリガンドの置き換えを包含する。より詳細には、結合アッセイを、ヒトCRFレセプターで安定にトランスフェクトした、チューブ当たり約１×10⁶細胞を使用して、1.5mlのEppendorfチューブで行った。各チューブには、非特異的結合を決定するための標識されていないサウバジン、ウロテンシンＩ、またはCRF（最終濃度、１μM）を含むまたは含まない約0.1mlのアッセイ緩衝液（例えば、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、1 0mM 塩化マグネシウム、20μM バシトラシン）、0.1mlの[¹²⁵I]チロシン−ヒツジCRF（最終濃度、約200pMまたはScatchard分析によって決定されるようなおおよそのＫ_D）、および0.1mlのCRFレセプターを含む細胞の膜懸濁液を入れた。混合物を、22℃にて２時間インキュベートし、次いで遠心分離によって結合したおよび遊離の放射性リガンドの分離を行った。ペレットの２回の洗浄の後、チューブをペレットのすぐ上で切断し、そして約80％効率で放射活性についてガンマカウンターでモニターした。すべての放射性リガンド結合データを、非直線最小２乗曲線適合プログラムLIGAND of Munson and Rodbard(Anal．Biochem．107:220 ，1990)を使用して分析した。Ｋ_i ＜250nMを有する本発明の代表的化合物を、以下の表７に挙げる。結合活性は、レセプターから50％の放射標識したリガンドを置き換えるために必要な化合物の濃度（nM）に対応する。これらの結果は、本発明の代表的化合物が効果的な CRFレセプターアンタゴニストであることを示す。実施例８ CRF 刺激したアデニル酸シクラーゼ活性本発明の化合物はまた、種々の機能性テストによって評価され得る。例えば、本発明の化合物は、CRF刺激したアデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングされ得る。CRF刺激したアデニル酸シクラーゼ活性の決定のためのアッセイは、Battagliaら（Synapse 1:572，1987）に一般的に記載されるように、アッセイを全細胞調製物に適合させるための改変をして行い得る。より詳細には、標準的アッセイ混合物は、最終容量の0.5ml中に以下を含み得る：DMEM緩衝液中に２mM L-グルタミン、20mM HEPES、および１mM IMBX。刺激研究において、トランスフェクトしたCRFレセプターを有する全細胞を、24ウェルプレートに入れ、そして、特定のレセプターサブタイプの薬理学的ランク順プロフィルを確立するために、種々の濃度のCRF関連および関連しないペプチドとともに37℃にて１時間インキュベートする。インキュベーション後、培地を吸引し、ウェルを新鮮な培地で１回穏やかにすすぎ、そして培地を吸引する。細胞内cA NPの量を決定するために、300μlの95％エタノールおよび20mM水性塩酸の溶液を各ウェルに添加し、そして得られる懸濁液を−20℃にて16〜18時間インキュベートする。この溶液を1.5ml Eppendorfチューブ中に取り出し、そしてウェルをさらに200μlのエタノール／水性塩酸で洗浄し、そして最初の画分をプールする。試料を凍結乾燥し、次いで、500μlの酢酸ナトリウム緩衝液で再懸濁する。資料中のcAMPの測定を、Biomedical Technologies Inc．(Stoughton，MA)からの単一抗体キットを使用して行う。化合物の機能性評価については、cAMP産生の80％刺激を引き起こすCRFまたは関連ペプチドの単一濃度を、種々の濃度（10^-12〜10^-6 M）の競合化合物とともにインキュベートする。本発明の特定の実施態様は、例示の目的で本明細書中に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることは理解される。従って、本発明は、添付の請求の範囲によって以外は限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/53 ＡＢＢＡ６１Ｋ 31/53 ＡＢＢＡＢＥＡＢＥＡＢＧＡＢＧＡＢＪＡＢＪＡＢＮＡＢＮＡＣＤＡＣＤＡＣＮＡＣＮＡＣＲＡＣＲＡＤＲＡＤＲＡＥＨＡＥＨＣ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 249/14 249/14 285/08 285/08 491/052 491/052 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウィットン，ジェフリーピー. アメリカ合衆国カリフォルニア 92130, サンディエゴ，ガンストンコート 4966 (72)発明者ウェブ，トーマスアール. アメリカ合衆国カリフォルニア 92024, オリベンヘイン，コロニーテラス 2250 (72)発明者チェン，チェンアメリカ合衆国カリフォルニア 92126, サンディエゴ，カミノルイズナンバー 90 10391 (72)発明者ランファル，ジョンワイ. アメリカ合衆国コロラド 80027，ラファイエット，ワネカレイクトレイル 1603 (72)発明者グリゴリアディス，ディミトリイー. アメリカ合衆国カリフォルニア 92009, カールズバッド，ビスタマリアナ 2831 (72)発明者ダグニノ，レイモンドジュニアアメリカ合衆国カリフォルニア 92126, サンディエゴ，サーコドライブ 11365 (72)発明者ファン，チャールズキュー. アメリカ合衆国カリフォルニア 92129, サンディエゴ，ゴールドフィッシュコート 12341 (72)発明者リュ，チェンユアメリカ合衆国カリフォルニア 92130, サンディエゴ，カミニトエルリンコン 3511−283

Claims

【特許請求の範囲】１．構造Iにより表される化合物：ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して以下から選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３ −Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジシクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０シクロアルキルアリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジアリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基、およびそれらの置換された誘導体；そしてＸは、置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基から選択される。２．構造IIまたはIIIにより表される化合物：ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して以下から選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３ −Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジシクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０シクロアルキルアリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジアリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基、およびそれらの置換された誘導体；Ｒ３およびＲ４は、独立して以下から選択される：水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６置換アミン基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ６カルボニル含有基、およびＣ１−Ｃ６イオウ含有基；そしてＸは、置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基から選択される。３．構造IVにより表される化合物：ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して以下から選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３ −Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジシクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０シクロアルキルアリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジアリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基、およびそれらの置換された誘導体；そしてＲ₅は、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基；そしてＸは、置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基から選択される。４．構造VまたはVIにより表される化合物：ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して以下から選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３ −Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジシクロアルキルアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０シクロアルキルアリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ７−Ｃ２０ジアリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基、およびそれらの置換された誘導体；そしてＲ₆は、水素およびメチルであり；Ｘは、置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基から選択される。５．Ｘが置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。６．前記ホモアリール基がフェニルまたはナフタレニルから選択される、請求項５に記載の化合物。７．Ｘが置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のヘテロアリール基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。８．前記ヘテロアリール基が、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項７に記載の化合物。９．前記ヘテロアリール基がピリジルである、請求項７に記載の化合物。１０．前記置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基が、以下から選択される置換基で置換される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１ −Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環アルキル基、アミノ、Ｃ１−Ｃ８置換アミン基、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルシアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホキシジル基、およびＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル基。１１．前記置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基が、以下から選択される置換基で置換される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：アリール基、アリールオキシ基、アリールスルホキシド基、アリールスルホニル基、アリールアルキル基、およびアリールアルキルオキシ基；ここで、アリール基、ならびにアリールオキシ基、アリールスルホキシド基、アリールスルホニル基、アリールアルキル基、およびアリールアルキルオキシ基のアリール部分は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基である。１２．前記置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基が、以下から選択される置換基で置換される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、スルホキシジル基、スルホニル基、アミノ基、置換アミノ基、トリフルオロメトキシ基、およびチオメチル基。１３．前記置換されたＣ３−Ｃ１４の単環性または縮合環性のホモアリール基またはヘテロアリール基が置換フェニル基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。１４．前記置換フェニル基が、4-置換フェニル基、2,4-置換フェニル基、2,6-置換フェニル基、2,4,5-置換フェニル基および2,4,6-置換フェニル基から選択される、請求項１３に記載の化合物。１５．前記置換フェニル基が以下から選択される、請求項１３に記載の化合物： 2,4-ジクロロフェニル、2,4,6,-トリクロロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-ブロモ-4-メチルフェニル、2-メチル-4-ブロモフェニル、2.6-ジメトキシ-4 -クロロフェニル、2,4-ジメトキシ-6-クロロフェニル、2,4-ジメチル-6-メトキシフェニル、2,4-ジメトキシ-6-エトキシフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,4,6,-トリメトキシフェニル、4-ブロモフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-チオメチル-4-メトキシフェニル、2-メチル-4-メトキシフェニル、2-メトキシ-4-メチルフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、および2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル。１６．前記置換フェニル基が、2,4-ジクロロフェニルおよび2,4,6-トリクロロフェニル基から選択される、請求項１３に記載の化合物。１７．前記置換フェニル基が、4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルである、請求項１３に記載の化合物。１８．前記置換フェニル基が、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-クロロ-4,6-ジメトキシフェニル、および4-クロロ-2,6-ジメトキシフェニルから選択される、請求項１３に記載の化合物。１９．少なくとも１つのＲ₁およびＲ₂がＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。２０．前記アルキル基がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、およびn-ペンチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。２１．少なくとも１つのＲ₁およびＲ₂がＣ７−Ｃ２０ジシクロアルキルアルキル基から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。２２．前記ジシクロアルキルアルキルがジシクロプロピルメチルである、請求項２１に記載の化合物。２３．少なくとも１つのＲ₁およびＲ₂がジアリールアルキル基から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。２４．前記ジアリールアルキル基がジフェニルメチルである、請求項２３に記載の化合物。２５．Ｒ₁がＣ１−Ｃ６ n-アルキル基であり、かつＲ₂がＣ７−Ｃ２０ジシクロアルキルアルキル基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。２６．前記n-アルキル基がn-プロピルであり、かつ前記ジシクロアルキルアルキル基がジシクロプロピルメチルである、請求項２５に記載の化合物。２７．Ｒ₃およびＲ₄が独立して水素およびＣ１−Ｃ２アルキル基から選択される、請求項２に記載の化合物。２８．Ｒ₃およびＲ₄が共に水素である、請求項２７に記載の化合物。２９．Ｒ₃がメチルであり、かつＲ₄が水素である、請求項２７に記載の化合物。３０．Ｒ₅がアミノ基である、請求項３に記載の化合物。３１．Ｒ₆がメチル基である、請求項４に記載の化合物。３２．構造IIのＸおよびＲ₃が一緒になって以下の構造II’を有する、請求項２に記載の化合物：ここで、Ｙは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、およびＳから選択される。３３．Ｘが置換フェニル基であり、Ｙが−Ｏ−であり、かつＲ₃がＣ１−Ｃ４ n- アルキル基である、請求項３２に記載の化合物。３４．薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わされた請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。３５．前記化合物が、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量の範囲内で該組成物中に存在する、請求項３４に記載の組成物。３６．前記化合物が、１ｍｇ〜６０ｍｇの量の範囲内で該組成物中に存在する、請求項３４に記載の組成物。３７．全身投与用に処方された、請求項３４に記載の組成物。３８．経口投与用に処方された、請求項３４に記載の組成物。３９．非経口投与用に処方された、請求項３４に記載の組成物。４０．有効量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物を、温血動物に投与する工程を含む、温血動物中のＣＲＦレセプターをアンタゴナイズするための、方法４１．有効量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物を、温血動物に投与する工程を含む、温血動物中の障害を処置する、方法。４２．有効量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物を、温血動物に投与する工程を含む、温血動物中のＣＲＦの分泌過多を示す障害を処置する、方法。４３．前記障害が鬱病である、請求項４２に記載の方法。４４．前記障害が不安関連障害である、請求項４２に記載の方法。４５．前記不安関連障害が一般化された不安障害である、請求項４４に記載の方法。４６．前記不安関連障害がパニック障害である、請求項４４に記載の方法。４７．前記不安関連障害が強迫神経障害である、請求項４４に記載の方法。４８．前記不安関連障害が異常攻撃である、請求項４４に記載の方法。４９．前記不安関連障害が心血管障害である、請求項４４に記載の方法。５０．前記心血管障害が不安定性アンギナである、請求項４９に記載の方法。５１．前記心血管障害が反応性高血圧症である、請求項４９に記載の方法。５２．前記障害が摂食障害である、請求項４２に記載の方法。５３．前記摂食障害が神経性食欲不振である、請求項５２に記載の方法。５４．前記摂食障害が多食症である、前記請求項５２に記載の方法。５５．前記摂食障害が過敏性腸症候群である、請求項５２に記載の方法。５６．前記障害がストレス誘導免疫抑制である、請求項４２に記載の方法。５７．前記障害が卒中である、請求項４２に記載の方法。５８．前記障害がクッシング病である、請求項４２に記載の方法。５９．前記障害が小児痙攣である、請求項４２に記載の方法。６０．前記障害が癲癇である、請求項４２に記載の方法。６１．前記障害が発作である、請求項４２に記載の方法。６２．前記障害が物質濫用である、請求項４２に記載の方法。６３．前記障害が物質禁断症状である、請求項４２に記載の方法。６４．有効量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物を、温血動物に投与する工程を含む、温血動物中の炎症状態を処置する、方法。６５．前記炎症状態が慢性関節リウマチである、請求項６４に記載の方法。６６．前記炎症状態がブドウ膜炎である、請求項６４に記載の方法。６７．前記炎症状態が喘息である、請求項６４に記載の方法。６８．前記炎症状態が炎症性腸障害である、請求項６４に記載の方法。６９．前記炎症状態がG.I.運動性である、請求項６４に記載の方法。