TW438785B - Thiadiazole, pyrimidine, triazine, and triazole compounds useful as corticotropin-releasing factor receptor antagonists - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1438785 A7 五、發明説明（) 技術領域 本發明大體上是有關C RF受體拮抗劑，更特別是有關 含有p塞二岐-，p密症-，三B井-及三峻化合物充作CRF受 體拮抗劑之用法。. - 發明背景. 第一個促腎上腺皮質激素釋放因子（促皮質釋放因子， 祕 C R F)分離自羊下視丘，並鑑知爲一個4 1個胺基酸之肽 (Vale et al.，Science 213 : 1394-1397，1981)。接下來，人 類及大鼠CRF之序列已分離並決地出是相同的，但和羊 CRF比較下41個胺基酸有7個不同（Rivier et al·, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80 ： 4851, 1983 ； Shibahara et al., EMBO J. 2 : 775, 1983) ° 頃發現CRF可在内分泌，神經及免疫系統功能上產生顯 著改變。咸信CRF是促腎上腺皮質激素（"ACTH"。/?-腦 内啡，及其他原-鴉片黑皮質素（"POMC")衍生之肽自前腦 下垂體基礎及壓力一釋出之主要生理調節物（Vale et al.， Science 213 · 1394-1397, 1981 )。簡言之，咸信CRF經由與 血漿膜受體結合而啓動其生物作用，此種受體經發現分佈 在腦（DeSouza et al·, Science 224 : 1449-1451，1984)，腦下 垂體（DeSouza et al·, Methods Enzymol 124 : 560，1986 ; Wynn et al., Biochem. Biopbys. Res. Comm 110 ： 6.02-608, 1983 )，腎上腺（Udelsman et al.，Nature 319 : 147-15.0，1986) 及脾（Webster, E.L., and E.B. DeSouza, Endocrinology 122 ： 609-617, 1 98 8)。CRF受體偶合至GTP-結合蛋白質 ~ A - 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4规格（210X 297公釐） ---------Γ'Τ 裝-- (請先聞讀背面之辽意事項再填寫本頁) *1Τ 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 多、發明説明（2 ) (Perrin et al.，Endocrinology 118 : 1171-1179，1986)其可調 升由CRF刺激之cAMP細胞内產製之增加（Bilezikjian，L.M·， and W.W. Vale, Endocrinology 113 ： 657-662, 1983) ° CRF 之受體目前已選殖自大鼠（Perrin et al.，Endo 133(6): 3058-3061，1993)及人類腦中（Chenetal.，PNAS90(19): 8967-8971，1993 ; Vita et al·，FEBS 335(1) : 1-5, 1993)。此 受體是含有7個膜占據區域的415個胺基酸蛋白質。比較大 鼠及人類序列間之同質性顯示，在胺基酸水平有高度的同 質性（97%)。 除了其在刺激ACTH及POMC產製上之角色外，也咸信 CRF可協調許多内分泌，自主性及行爲對壓力之反應，且 也涉及受影響疾病之病理學中。再者，咸信CRF是連絡免 疫，中樞神經，内分泌及心血管系統間之關鑑中間物 (Crofford et al.; J. Clin. Invest 90 ： 2555-2564, 1992 ； Sapolsky et al., Science 238 ： 522-524, 1987 ； Tilders et al., Regul Peptides 5 : 77-84, 1982)。整體而言，CRF似乎是樞 要的中樞神經系統神經遞質之一，且在統合身體對壓力全 面反應上扮演關鑑性角色。 投予CRF直接達腦中可誘出和動物曝於壓力環境下所觀 察到的行爲，生理及内分泌反應相同。例如，C R F注入腦 室内可造成行爲活化（Sutton et al.，Nature 297 :J31, 1982) ，腦電波持續活化（Ehlers et al.，Brain Res 278 : 332, 1983 ) ，交感神經腎上髓質路徑之刺激（Brown et al.s Endocrinology 110 : 928，1 98 2)，心跳速率及血整上升 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------iT-------w (請先盹讀背面之运意事項再填寫本頁) 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蹈43 87 8 5 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) (Fisher et al·, Endocrinology 110 : 2222，1982)，耗氧量增 加（Brown et al.，Life Sciences 30 : 207，1982 )，胃腸活性改 變（Williams et d‘，Am. J. Physiol. 253 ; G582, 1987)，食 物消耗之抑制（Levine et al., Neuropharmacology 22 : 337, 1983 )，性行爲改變（Sirinathsinghji et al.，Nature 305 : 232, 1983 )，及免疫功能的妥協（Irwin et al·，Am. J. Physiol. 255 :R744, 1988)。再者，臨床數據顯示，CRF在抑鬱、焦慮 相關之失調症及食慾減退神經過敏中常會在腦中過度分泌 (DeSouza，Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223，1990)。 因此，臨床數據顯示C RF受體拮抗劑代表一種新穎的抗抑 鬱及/或解焦慮藥，其可用於治療顯示出CRF過度分泌之 神經精神性失調症。 第一個C.RF受體拮抗劑是肽（如見Rivier et al。美國專利 案 No. 4,605,642 ; Rivier et al., Science 224 : 889，1984)。 雖然這些肽闡明C RF受體拮抗劑可減緩對C RF之藥理反應 ，但肽CRF受體拮抗劑有肽在治療上之缺點，包括缺乏穩 定性及口服活性受限。近來，已報告有小分子之C RF受體 括抗劑。如，經取代之4 -硫-5 -嗣基_ 3 - p比峻琳衍生物 (Abreu et al，美國專利案No. 5,063,245)及經取代之2-胺基 p塞嗅衍生物（Courtemanche et al.，澳洲專利 No. AU-A-41399/93 )已被報告爲CRF受體拮抗劑。頃發現這-些特殊的 衍生物在分別是卜10 A Μ及0.1-10# Μ範園内可有效地抑制 CRF與其受體之結合。 由於CRF生理上的意義，發展具有顯著CRF受體結合活 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —--------^-- (請先Μ-讀背面之由意事項再填寫本頁) ,ΙΓ §438785 A7 _ B7 .* 一丨 ——丨· — "- 五、發明説明（4 ) 性的生物活性小分子，且其可拮抗cRF受體，此是一個欲 求之目標。此種CRF受體拮抗劑可用於治療内分祕，精神 _及神經狀況或病態，包括和壓力有關之—般失調症。 雖然經由投丁 C R F_受體拮抗劑對於達成c r f調節作用已 邁開一大步’但在技藝中仍需要「有效的小分子C r f受體拮 抗劑。在此也需要含有此CRF受體拮抗劑之藥學纽成物， 以及和其在治療如和壓力‘相關之失調症用法上之方法。本 發明完成這些需求，且楫供其他相關之益處。 發明要點 . 簡言之，本發明大體上是有關C R F受體拮抗劑，JL更 特別的是含有，塞二唑-;嘧啶-’三畊-及三唑之化合物充 作C R F受體拮抗劑之用法，^ .本發明的c RF受體拮抗劑具 以下通式I.至VI: (請先軋洗背面皂治意事項再填寫本頁) rR2

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R rR2 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¢438785 A7 B7 五、發明説明（5 其中R丨至R6及X如以下拜細説明中.所定義的。 本發明的CRF受體拮抗劑在各樣的治療應用上有利用性 ，且可用於治療+樣的失調症或病態，包括在壓力相關 .之失調症。此種方法包括對所需之動物投予有效劑量之 本發明的CRF受體拮抗劑，較好呈藥學組成物型式。因 此在另一具體實例中，揭示今清_種以上本發明^反卩受 體拮抗劑並组合藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之藥 學組成物。 本發明這些及其他方面由參照以下詳細說明可更明睁 »對此，此中示出各種舍考文獻，其中更詳盡描述某些 步驟，’化合物及/或组成物.，赞以其全.文列爲本案參考' ο Γ 發明之詳細説明 ·' 本發明大體上是有關經取.代之雜芳基化合物，其可充 作促皮質釋放因子（CRF)受體拮抗劑。更特別地，本發 明是有關衍自。塞二唑（即5 -吖嘍唑），.嘧啶（即】3 _ 土节） ’三畊（.即1 3 3 , 5 -三啡）及三唑（即1，3 .，4 -三嗤及丨，2，4、 三唑）之C RF受體拮抗劑。這些母化合物之結構式及原予 編號示於下： (請先吸讀背面之·，¾意事項再填寫本耳) 裝 J'^T. iw' 經濟部中央標準局員工消費合作社印装

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.哜 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） Μ ,·· *.

五、發明説明-(6

4 1,2,4^^ 1，3,4,三唑 _在個具體實例中，本發明今c‘RF受體拮抗劑爲含有嘧 —唑之化合物（即5 _吖嘍唑化合物）。更特別·地，p塞二唑 化口物爲由4 1代表之經取代的2 -胺基-5 -吖噻唑 I--------! (請先閱f背面之.，¾意事項再填寫本頁) N-

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*1T 其中Ri，R2及X如下文所述 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在另一具體實例中，本舞明的CRF受體拮抗劑是含有 咬的化合物（即1，3 -二畊化合物）。更特·別的，嘧啶 物是經取代的2 -胺基嘧啶，由結構11代表，或經取 4 -胺基嘧啶，由結構丨Π代奉：

II. 'Ri—

R2 ill 化合 代的 J- 9- 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4g ( 2丨0X297公釐） H438785 A7 B7 五、發明説明Γ 其中Ri、R2、r3、R4及X如下文般所述。 在進一步具體實例中，本發明的CRF受體拮抗劑是含有 三喷的化合物（即，1，3，5 -三畊化合物）。更特別地，三 畊化合物是經取代的2 -胺基三啡化合物，由結構IV代表

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-Ri V 經濟部中央標準局貝工消費合作社印黎

IV * .. 其中R!、R2、R5&X如下文所述。 又進一步的具體實·例中、本發明的C Rf受體拮抗劑是含 三唑的化合物。更特別地，：三士化合物是經取代的2 -胺 基-1，3，4 -三吐由結構V代表，或經取代的3 -胺基-

I 1，2,4-三唑，由結構VI代表：

上I 其中Ri、R2、R6及X如下文般所述。 結構I及V I之X部份選自經取代之單環及稠合的同芳基 及雜芳基。如此中所用的同芳基"一詞係指具由僅是 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公楚） A7 B7 五、發明説明_(8 ) 碳原子組成之芳族環之芳族化合物，而，，雜芳基,t指具有 芳族環之芳族化合物，其中除了碳以外含有一個以上其 他的原子，最常見的是氮，氧及硫。同芳基及雜芳基在 此總稱爲”芳基^ "單環芳基”指具有單一芳族環之芳族 化合物。”單環芳基，，指具有單一芳族環之芳族化合物， 而”稠合的芳基”係指芳族環，其共有—對碳原子，且包 括多個稠合的芳族環。最後，"經取代之芳基"指具有至 少—個環氫爲另一原子置換之芳族化合物。 本發明單環的及稠合的，同芳基及雜芳基可含有（排除 雜原子及可構成芳基取代之碳）3至14個碳原子。因此， 衣發明的芳基在此係指"C 3 · c 1 4單環及裯合的同芳基及 雜芳基。此基團的代表性實例（但不限於此）包括苯基， 晚咬基，嘧啶基’硫苯基，葚基，喹啉基，異喹啉基， 嗓呤基’吡咯基’呋喃基，硫苯基，嘍唑基及咪唑基。 本發明的C3-C14單環及稠合的同芳基及雜芳基可爲— 個以上的取代基所取代。對此，C 3 - C 1 4單環的及稠合的 ’同芳基及雜芳基可在任何可應用的環位置上取代，五 可爲一個以上取代基所取代。對多重取代之C 3 _ c 1 4單環 及稠合的同芳基及雜芳基而言，個別的取代基可相同或 不同。 C3-C14單環及稠合的’同芳基及雜芳基適合功取代基 包括（但不限於）羥基，函（氣，溴，氟及碘），C1_ c(s)烷 基（如甲基及乙基），Cl - C及k氧基（如甲氧基，乙氧基， 丙氧基及異丙氧基）’ Cl - C8硫燒基（如硫甲基及硫乙基） ；__-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Λ/ 長------1T------W (#先吸讀背面-¾¾一意事項再填寫本頁) ” 經濟部央擦準局貝工消f合作社印製 B7 五、發明説明丨9 ) ，C3-C8環烷基（如環丙基及環己基），C3-C8雜環烷基（ 如嗎福琳基，六氫比咬基，四氫吱喃基及四氫峨嚼基）， 胺基，C1-C8經取代的胺（如甲胺基，乙胺基及二甲胺基) ，氰基，C1-C8烷氰基，C1-C8烷基亞颯基（如曱基亞颯 基）及C1-C8烷基磺醯基（如曱基磺醯基）。 再者，適合的取代基包括C3-C14單環及稠合的，同芳 基及雜芳基，如上文般定義（如笨基），以及芳氧基（如 苯氧基），芳基亞颯基（如苯基亞砜基），芳基磺醯基（如 苯基磺醯基），芳基烷基（如苄基及乙氧苯基）及芳基烷氧 基（如芊氧基），其中芳烷基及芳烷氧基中之烷基爲CM-C8烷基，且芳氧基，芳基亞颯基，芳基磺醯基，芳烷基 及芳烷氧基中之芳基是C3-C14單環及稠合的，同芳基及 雜芳基。經取代的C3-C14單環及稠合的，同芳基及雜芳 基如上文般定義，也可充作取代基。 再者，上述含烷基取代基之_化衍生物也在本發明範 園之内，包括卣化的C1-C8烷基及烷氧基（如三氟甲基及 三氟甲氧基）但亦不限於此。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於較佳的具體實例中，C3-C14單環及稠合的，同芳基 及雜芳基之取代基選自氣，溴，氟，甲基，三氟甲基， 甲氣基，乙氧基’爷氧基，氰基，亞楓基，續酿基，胺 基，經取代的胺基，三氟曱氧基及硫甲基。 — 於進一步較佳的具體實例中，C 3 - C 1 4單環及稠合的， 同芳基及雜芳基爲多重取代之苯基，其中取代基獨立遠 自鹵及曱氧基，包括（但不限於此）：2,4·二氯苯基， -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） M4387 85 A7 B7 五、發明説明Γ 2,4’6-三氣苯基，2，.4·二曱氧墓苯基，2，L二曱氧基苯 基，2,4,6-三甲氧基苯基，八甲氧基4·氣苯基，2,4_ 二甲氧基-6-氣苯基，2,6_二甲氧篡_4_氯苯基，2,5-二 氧基-4 -甲基苯基，2,4_二甲基_6_甲氧苯基及2,4,6_ 三甲氧苯基。又進一步具體實例中，多重取代的苯基是 4-氰基-2,6-二甲基苯基。 關於式（11)之含嘧啶化合物，X部份可在X及R 3位置上 稠合至·靖啶環上。在此例中，巧部份爲經取代的C 3 - C 1 4 單環及稠合的，同芳基或雜芳|，且爲h所取代，其依序 稠合至嘧啶環的5-位置上，並經由亞甲基，氧或硫連接至 X部份，可由下結構II，代表： ·

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(請先鹄讀背面之这意事項再填寫本頁)

SX jr 其中Y選自- CH2-，-〇-及_s- ; X如上文般定義；且R!， R2，R3及尺4如下文般定義。在較佳具體實例中’結構ΙΓ 具下列結構II":

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS } M規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 蹈438785 A7 B7 五、發明説明（11 ) 其中Y選自- CH2- ’ -〇n ; n = 0- 3 ;厌丨及^^如下文般 定義；且苯基進一步爲一個以上C3-C14單環及稠合的， 同芳基或雜芳基之取代基所取代，包括（但不限於此）齒（如 氯）及C1-C8燒氧基（如甲氧基）。 結構I至VI之CRF受體拮抗劑進一步爲攜有Ri&R2之胺 基所取代（即- NR^R2)。胺基取代基1^及反2可相同或不同 ，且獨立選自下列基團： C1-C6烷基’包括（但不限於此）分支的或直鏈烷基，如 甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基及異丙基 ♦ C3-C6浠基’包括（但不限於此）丙埽基（_CH2CH = CH2) 及丁烯基（-ch2ch2ch = ch2及胃ch2ch = chch3); C2-C6燒基醚及燒基硫醚基團，包括（但不限於此）乙基 甲基醚（-CH2CH2OCH3)，乙基曱基硫醚（-CH2CH2SCH3) ，二乙醚（-ch2ch2och2ch3)，乙基硫醚（-CH2CH2SCH2CH3)，丙基甲基醚（CH2CH2CH2OCH3)及 丙基甲基硫醚（CH2CH2CH2SCH3)。 C4-C9環烷基烷基，包括（但不限於此）環丙基甲基，環 丙基乙基及環丙基丙基； C7-C20二環烷基烷基，包括（但不限於此）二環丙基甲基 ，二環丙基丙基，環丙基環己基甲基，二環己基•甲基，二 環己基乙基，二環己基丙基及環丙基環丁基甲基； C7-C20環烷基芳基烷基，包括（但不限於此）環丙基苯基 曱基及環丙基-卢-莕基甲基； ___- 14- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ' (請先M-讀背面.sii意事項再填寫本頁) V装. -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 锻43 8 7 8 5 A7 B7 五、發明説明Ο2 ) C7-C20芳基燒基，包括（但不限於此）芊基及/?-亞曱基 C7-C20二芳基烷基，包括（但不限於此）二苯基甲基；及 C3-C14單環及稠合的雜芳基及雜芳基烷基，包括（但不 限於此）p比症基，甲基咕咬基，咪也基，甲基咪也基，吱喃 基及曱基p夫喃基。 關於上文鑑定的〜及!^部份，環烷基芳基烷基，芳烷基 及二芳烷基中的芳基部份選自C3-C14單環及稠合的，同 芳基及雜芳基，如上文般定義，包括（但不限於此）苯基， 说淀基，咪也基及吱喃基。再者，環貌基貌基，二環貌基 烷基，環烷基芳基烷基，芳烷基，二芳烷基及雜芳烷基中 的烷基部份爲C 1 - C 6烷基，且環烷基烷基，二環烷基烷基 及環烷基芳烷基中的環烷基部份是C3-C8環烷基。 上文鑑定之R_ 1及R2部份也可被取代（在此稱爲R 1及R2的 ”經取代之衍生物"）。關於環烷基芳烷基，芳烷基及二芳烷 基中之芳基部份，此種衍生物包括如上文定義之經取代的 C3-C14單環及稠合的，.同芳基及雜芳基。此外烷基及晞 基及烷基醚及硫醚基，以及環烷基烷基，.二環烷基規基， 環烷基芳烷基，芳烷基，二芳烷基及雜芳烷基之烷基部份 ，也可爲一個以上如C3-C14單環及稠合的，同芳基及雜 芳基中鑑知之取代基所取代。如，C1-C6烷基可·-爲C1-C8 烷氧基取代生成烷氧基取代之烷基部份，如4-甲氧丁基及 3 -乙氧丙基，或可爲氟所取代生成C1-C6三氟甲基烷基。 再者，環烷基烷基，二環烷基烷基及環燒基芳基烷基之環 -15- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇〆297公釐） — ————— HI ^ ^ n n n ^ n I ~-^ (諳先聞讀背面之这意事項再填寫本頁) §4387 Q5 A7 B7 五、發明説明'(13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷基部份可爲一個以上的雜環烷基，如四氫吡喃，四氫呋 喃，四氫硫苯基，四氫硫吡喃基，噁坦基，硫噁坦基’六 氫吡啶基，吡咯啶基，嗎福啉基及六氫吡，井基。 在本發明一個具體實例中，至少反^或尺〆或二者）具有 P i (即π )特性，即具有可形成冗鍵之原子或分子軌道。具 有此7Γ特性之適合部份（但不限於此）包括不飽和部份，如 婦基及芳基部份，及飽和部份包括環丙基。因此’在本發 明一個具體實例中，R 1及/或R2具有Κ特性。 又進一步具體實例中，Ri是直鏈C1-C6烷基，丑尺2是分 支的C1-C6烷基或C4-C9環烷基烷基。在較佳具體實例中 ’反1是正丙基且Κ·2是二環两基甲基。 除了取代基Ri，R2&X如上文定義外，結構II及III化合 物可進一步爲R3及尺4部份所取代。適合的r3及尺4可相同 或不同，且獨立選自氫；胺基；C1-C8經取代之胺基，包 括（但不限於此）甲胺基，乙胺基，及二甲胺基；_素包括（ 但不限於此）氟及氯；C 1-C2烷基包括甲基及乙基；含c 1-C 6羰基基團，如酯及醯胺，包括（但不限於此）甲基酯，二 甲基醯胺，及乙醯胺；及含C1-C6硫之基團，如颯及亞砜 包括（但不限於此）甲基磺醯基及甲基亞砜。於一個具體實 例中’ 113及114均爲氫，且另一具體實例中R3是曱基且尺4 是氫® — 關於結構IV，R】及R2及X如上文般定義，且R_5選自氫 ’鹵，胺基，C1-C6燒基，及C1-C6坑氧基。於一個較佳 具體實例中，R5是胺基。. -16 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規潘 ( 2丨〇Χ297公釐） 請 先 聞_ 之· 注· 項 再.， 填 J|裝 頁 訂 ㈣38785 Α7 Β7 五、發明説明（ 14 最後，關於結構V及VI，Ri，，尺2及父如上文般定義’且 結構VI之116選自氫及甲基。 本發明化合物可由各樣的合成方法製備，包括實例中所 詳述的。特言之’含噻二唑的化合物可以如實例1所述之 方法A製備；含嘧啶的化合物可由實例2所述的方法B至E 所製備；且含三畊的化合物可以如實例3所述的方法F及G 製備；且含三嗅的化合物可以如實例4所述的方法Η製備。 爲澄清.目的，這些製備方法（即方法Α至Η)簡要综合於下。 式I的含嘍二唑化合物可以方;^ A之反應流程製備： 方法A : NH-HC1 Λ X 人 + Ct-S-CCl3 + ΗΝ(Κ!)(Κ2) Ν-S .X人Ν人 Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在此方法中，適合的經衣代脒與全氣曱基硫醇反應，再 以適合的胺處理，可生成式Γ經取代的2 ·胺基_ 4 ·芳基嘧二 吐化合物。 ， 式II及式111含喊淀的化合物，可由方各β至Ε之反應流程 所製備。 方法Β : 17- 本紙張尺度適用中國國家標孪{CNS> Α4規格（2丨0_〆297公釐） ---------AJ·^------IT------W丨| Λ (請先軋讀背面之^意事項再填寫本頁) . E43 87 8 5 Γ Α7 —_ Β7 "X、發明説明i：15 )

R3

II 在此方法中’以適當經取代之芳基硼酸處理2，4 _二氣嘧 症化物’ 了生成2 -氣-4-才基喃.淀化合物，其一旦與適 合的胺反應可產生式11的經取代的2 _胺基_ 4 -芳基嘧啶化合 物。（應注.意，經由反轉反應次序（即2，4 _二氯嘧啶化合物 與適合的胺反應，再與適合的經取代芳基确酸反應），此方 法也可用於製備式III的經取代·的2 _芳基_4 -胺基嘧啶化合 物）。 . 方法C : 「^------ΐτ------. ^ (#先54-讀背面¾注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局®：工消費合作社印製

-18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

III JI4387 85 A7 Γ Β7 五、發明説明（16 ) 此方法可生成結構II經取代的2 -胺基-4 -芳基嘧啶化合物 ，此係適合的經取代芳基烯胺與適合的經取代胍鹽酸反應 〇 方法D ： 在此方法中，適合的芳声脒與3 -乙氧基丙烯腈反應可生 成2 -芳基-4 -胺基嘧啶化合物，其一旦在還原條件下以適 合的嗣縮合，可生成2 -方基-4-胺基喊咬化.合物（即二級胺） 。二級胺.酿化再還原可生成結構IΠ之經取代的2 -芳基_ 4 _ 胺基嘧啶化合物。 方法E : ---------裝------訂-------豫 (請先¾讀背面·¾注意事項再填寫本芄) , 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

II *19*- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^431785 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 此方法可生成含嘧啶的化合物，其中環烷基部份在4及5 位置處稠合至c密咬環。特言之，在此方法中，經適當取代 的酿I與適當取代的胍衍生物縮合，可生成結構Π經取代之 2 -胺基_4_芳基嘧啶化合物。苯環上的取代基a及b如上文 經取代之芳基衍生物般定義。 · 式IV含三p井的化合物寸由方法F及G之反應流程製備，其 中涉及自1尿酿氯依序置換氣化物。 方法F ·'

在此方法，氰尿醯氯以'適合的芳基衍生物處理可生成芳 基取代之二氯三畊。接下來與適當經取代之胺反應，可產 生經取代之2-胺基-4-芳基-6-氣三畊。6-氯取代基之置換 可生成結構IV之三畊化合物》 - -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2ί〇Χ297公釐） ^-^-------ΙΤ------.W •.... (請先W讀背面·¾注意事項再填寫本頁) .a.. A7 B7 五、發明説明（18 ) 方法G :

IV 在此方法中，氰尿醯氯先與適合的經取代胺處理，·再與 適合的方基衍生物反應，可生成經取代之2-胺基-4 -芳基_ 6 -氯三畊，.其再由留下之6 -氯取代基之置換，轉化成結構 之三畊化合物。 式V含三唑化合物可由方法Η之反應流程製備，其中涉及 硫脲之合成，其再環化生成含三i吐之式V化合物。 方法Η :

挺43 8785 A7 B7 五、發明説明（19

I λ, 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在此方方法中，苄醯氯轉化成相當的硫氰酸鹽，再與經 適當的胺反應’生成硫脲。硫脲再轉化成式V之2 -胺基-5 - 芳基三峻化合物。此反應流程可修飾而製成式VI化合物， 如實例4所述。 . 本發明的化合物爲經取代之胺基化合物，且如此通常呈 自由驗型式被利用。另外，本發明的化合物可以酸加成鹽 型式使用。·本發明自由鹼之胺基化合物之酸加成鹽，可以 技藝中熟知之方法製備，且可由有機及無機酸所形成。適 合的有機酸包拾馬來酸，延胡索酸，苯甲酸，抗壞血酸， 琥珀，，甲烷磺酸，醋酸，草酸，丙酸，酒石酸，水楊酸 ，擰檬酸，葡糖酸，乳酸，杏，仨酸，肉桂酸，天冬胺酸， k 硬脂酸，棕櫚酸，乙醇蜱，殼胺酸及苯磺酸。適合的無機 酸包括氫氣酸，氫溴酸，硫酸，磷酸及硝酸。· 化合物充作C RF受體拮抗劑之效力可由各種分析方法來 決定。本發明適合的C RF、拮抗劑可抑制C 與其受體之特 異結合，並拮抗和C Rf有關之活性。結構I至V1化合物可 * 由針對此的的一種以上大體可接受之分析法來評估其充 作C R F拮抗劑上之活性，’包括（但不限於此）由DeSouza et 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格UlOX29»釐〉 (請先KL讀背面、¾¾意事項再填寫本頁) -裝. 丁 _ 、-·0 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) al揭示的（J. Neuroscience 7 : 88，1987)及Battaglia et al 所揭 示的（Synapse 1 : 572，1987)分析法。如上述，適合的C RF 拮抗劑包括可證明C RF受體親和力之化合物。C RF受體親 和力可由結合研究決定，其中偵測化合物抑制經放射標記 之CRF (如[1251]酪胺酸-CRF)與其受體（如製備自大鼠腦 皮質膜之受體）結合之能力。DeSouza et al描述之放射配位 結合分析法（上文，1987 )係提出決定化合物對C RF受體親 和力之分析法。此活性通常由IC 5 〇估計，即化合物置換受 體中5 0 %經放射標記配體所必要之濃度，丑以”尺丨”値報告 ，其則由下式求得：

1C

Ki =_Jb2_ 1 i+l/kd 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {諸先叫讀背面-¾¾一意事項再填寫本頁) 其中L =放射配體，且放射配體對受體之親和力 (Cheng and Prusott, Biochem. Pharmacol. 22 '· 3099, 1973 ) 0 除了抑制C RF受體結合外，化合物之C RF受體拮抗活性 可由化合物拮抗C RF相關之活性之能力而開發。如，已知 C RF可刺激各種生化過程，包括腺嘌呤核铝酸環化酶活性 。因此，化合物可由其拮抗C R F -刺激之腺嘌呤核苷酸環 化酶活性之能力評估爲C RF拮抗劑，如經由偵測cAMP水 平。由Battaglia etal(上文，1987)所述之CRF-|i|_激之踪嗓 呤核ΐ酸環化酶活性分析法，提供一個決定化合物拮抗 C RF活性能力之分析法》因此，C RF受體拮抗活性可由分 析技術來決定，其通常包括一個最初之結合分析（如 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 階 43 87 85 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 )

DeS〇uza(上文’ 1987)所揭示的），繼以―個“^^篩選策 略（如Battaglta所揭示的（上文，；[987))。 關於CRF受體結合親和力，本發明之CRF受體拮抗劑具 有10 AM以下之心値。於本發明一個較佳具體實例中， CRF受體括抗劑具有以下之^値，且較好是〇25^m 以下（即250 nM)(本發明之CRF受體拮抗劑具有^25㈧ Μ，及用來偵測此活性之實驗方法，如實例？所示）^ 本發明的C RF受體拮抗劑在c RF受體位置已證明具有活 性’ JL可充作；台療劑治療各樣的失調症或病狀，包括内分 泌，精神病及神經失調症或病況。更特別地，本發明的 CRF受體拮抗劑可用於治療由於CRF過度分泌所致之生理 狀況或失調症。因爲咸信CRF是可活化及協調面對壓力之 内；v泌，行爲及自動反應之主要的神經遞質，本發明的 C R F受體拮抗劑可用來治療神經精神性失調症。可由本發 明CRF受體拮抗劑治療的神經精神性失調症，包括下列受 影響之失調症，如抑鬱；和焦慮有關之失調症，如一般的 焦慮失調症，驚恐失調症，強迫觀念一強迫行爲的失調症 :不正常的攻擊，心血管失常如不穩定的心绞痛及反應性 鬲血壓；及進食失調症如神經性厭食，貪食，及刺激性大 腸症候群。CRF拮抗劑也可用於治療由壓力所誘生之和各 種疾病狀況有關之免疫抑制，以及中風。本發軋的 抗劑其他用途包括治療發炎狀況（如類風濕性關節炎，葡萄 膜炎，氣喘，發炎性腸疾及G i〗能動性），庫興氏病，幼兒 痙攣，癲癎及其他在幼兒及成人的猝發，及各種物質濫用 •之斗- 本紙張尺度通用不家標準（cns )八4祕（^ -297公釐] I ------ΐτ------w (請先κ^背面.V注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 4^^+785. A7 j_________B7 五、發明説明_(22 ) 及戒斷（包括酒猜中毒）。 在本發明另一具體實例肀’揭示含有一種以上crf受體 枯抗劑之藥學组成物。基於投藥目的，本發明化合物可調 和成藥學組成物。本發明的藥學組成物含有本發明的C 受體拮抗齊j (即結構I至VI化合物）及藥學上可接受之載劑 及/或稀釋劑〇組成物中存在之C R F受體拮抗劑含量係足 以有效治療特殊失調症，即其量足以達成c RF受體拮抗劑 活性，1對病人較好具可接受之毒性。較好，本發明的藥 學组成物可包括有每劑由01毫克至25〇毫克之Crf受體拮 抗劑，依投藥赵徑而定，且較好是由1毫克至6〇毫克。適 合的濃度及劑量可由精藝者容易地決定。 藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑爲精藝者所熟知的β 组成物調和成液體溶液劑時，可接受之載劑及/或稀釋劑 包括食鹽水及無菌水，且可視所需包括有抗氧化劑，緩衝 物質，制菌劑及其他常用之添加物。组成物也可調和成九 劑，膠囊劑或錠劑，其中除了 CRF受體拮抗劑外也含有稀 釋劑，分散劑及界面活性劑，粘合劑及潤滑劑。精藝者可 進一步以適合方式調和CRF受體拮抗劑，並依據可接受之 實務，如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed.， Mack Publishing Co.，Easton, PA 1990 進行。 在另一具體實例中，本發明提出治療各樣失調〜症或病況 之方法’包括内分泌，精神病及神經失調症或病況。此種 方法包括對溫血動物投予足以有效治療失調症或病況之本 發明化合物。此方法包括全身性投予本發明之C RF受體拮 __ -25- 本紙張尺度中國國家標李（c叫Α4ϋ10Χ297公釐） ~ --------- (請先間> 讀背面之注意事項再填寫本頁) -1° ''丨凍. ^438785 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 五、發明説明（23 抗劑，較好呈藥學組成物型式。如此中所用的，全身性投 藥包括口服及腸外投藥。口服時cRF受體拮抗劑適合的藥 學组成物包括有散劑’顆粒劑’丸劑，旋劑，及膠囊劑， 以及液劑，糖漿劑懸液劑及乳劑。這些组成物也可包括 有芳香劑，保藏劑，助懸劑，稠厚劑及乳化劑，及其他藥 學上可接受之添加物。於腸外投藥時，本發明之組成物可 製成水性注射溶液劑，其中除7CRF受體拮抗劑外也可含 有緩衝物質，抗氧化劑，制菌劑及其他在此溶液劑中常用 的添加物。 如上述，投予本發明化合物可用來治療各樣的失調症或 病況。特言之，本發明的化合物可投予至溫血動物以治療 抑鬱，焦慮失調症，驚恐失調症，強迫觀念_強迫行爲失調 症，不正常的攻擊，不穩定的心絞痛，反應性高血壓，神 經性厭食，貪食，刺激性腸症候群，壓力誘生之免疫抑制 ，中風，發炎，庫興氏病，幼兒痙攣，癲癎，及物質濫用 或戒斷。 長：出以下實例以爲説明目的，但並予以限制。 實例 本發明的含咹二唑·、嘧啶_、三畊_及三唑之化合物可 以實例1-4所揭示之方法製備。以方法八製備代表性的含 嘍二唑化合物示於實例！。由方法8至£製備代表性含; 啶化合物示於實例2 ^由方法F&G製備具代表性的含三 畊化合物示於實例3。由方法H製備具代表性的含三二: 合物示於實例4。 -26 表紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 'y 裝 訂 - ^ (請先½讀背面 <今注意事項再填寫本頁) 143 8-7 8 5 A7 B7 24 五、發明説明（ 實例5鑑定由實例丨· 4所揭示方法合成之本發明代表性 化合物之結構及參考编號。實例6示出實例5中鑑知之代 表性化合物及由實例1 _ 4所述所製備化合物之光譜特性。 實例7示出方法以決定受體結合活性（Ki)，並鑑定本發 明Κ025ΟΠΜ·之代表性Crf受體拮抗劑。實例8揭示分析 法以篩選本發明具C R F -刺激性之腺嘌呤核甞酸環化酶活 性之化合物。 實例1 合成含遠二嗅化合物 在此實例中，描述本發明含噻.二唑化合物之製備。結構I 之含Ρ塞二峻化合物，其製備可由適合的經取代脒與全氣甲 基硫醇反應，再與適合的胺反應。.此方法稱之爲A，‘且由 下表示。 方法A ： NH.HCl N—s X 人 NH2. + CI-S-CCI3 + HN(Ki)(R2) -- r2 I . 經濟部个央標準局員工消費合作社印製 _ * 以下二製備示範A方法之合成含違二唑化合物。 1 全·Α_1τ1 ·· 2-(Ν-二環丙基甲基-N-包基胺基）-土^ * *· » *今~~二一氣苯基）-5 - ^丫 p塞吐 . _；____ - 27 - 本紙ft跋·中_雜準（CNS )糾驗（2似297公爱） »=43 87 8 5 A7 B7 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 五、發明説明’(25 )

U 對2’4-二氣>腈（1.〇，5.8毫莫耳）於無水甲苯（1：2毫升） 之液中，在25C下加入0.6 7M甲基（醯胺）趣化氣（34,8毫 •升，23.2毫莫耳）於甲苯之溶液。此溶液在氮下迴流加熱24 小時，再行薄層層析（TLC)。冷卻反應混合物，且鋁複合 物小心倒入矽膠（5 0克）於二氣甲烷（4〇〇毫升）之淤紫中以 分解。丨昆合物攪拌l·小時再過濾矽膠。濾塊進一步以2 〇% 甲醇/二氯甲貌（5〇〇耄升）洗滌。濾液蒸發可生成脒（8〇7 毫克，61%)，呈白色粉末。 . 對脒（105毫克，0.47毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）在〇。〇之 懸液中加入三乙胺（320毫升，2,33毫莫耳）再加全氣甲基硫 醇（129毫克，0.69毫莫耳）。攪拌2小時後加入N -丙基 二環丙，甲胺（107毫克，0.69毫莫耳）。生成之乳狀懸液再 加溫至5 0 °C歷4 8小時（反應以C追踪）。反應再冷卻至 25C，並分伟於一乙謎（2〇〇毫升）及水中毫升）。有機 相以碳酸氫鉀飽和溶液（100毫升）洗滌，在硫酸鎂上乾燥， 過濾且溶劑在旋轉蒸發器上移去可生成粗製的h，其再以 快速管柱層析純化（:矽膠、，：L 〇.%二乙醚/已烷）可生成L 2_( 9 8毫克，5 5 %)呈褐色油。 ， · 2.免或1 - 2 : 2 環丙基甲基-N -丙基胺基）-4- ------28- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（2IOX 29?公聲〉 ---------裝------訂------減 (請先Klti背面办力汪意事項再填寫本頁) ^ 蹈43 87 8 5 A7 B7 五、發明説明（ 26 氣笨基）-5-吖嘧唑

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 對2,4,6-三氣芊腊（2·5克’ 12」毫莫耳）於無水曱苯（24 毫升）之溶液中’在25°c下加入〇·67Μ甲基（醯胺）鋁化氯 (75.8毫升，50·8毫莫耳）於甲苯之溶液。此溶液在氮下迴 流加熱2 4小時（反應後繼以T L C )。反應混合物冷卻’且銘 複合物小心倒入矽膠（7 5克）於二氣甲烷（6〇〇毫升）之淤漿 中以分解β混合物欖拌1小時，在.遍濾矽膠β濾塊進一步 以2 0 %甲醇/二氯甲烷（600毫升）洗滌。濾液蒸發可生成 要求之脒（2.26克，72%)，呈白色粉末。 對腺（200毫克，0·77毫莫耳）於四氫呋喃（8毫升）在0°C之 懸液中加入三乙胺（428毫升，3.08毫莫耳）再加全氣甲基硫 醇（214毫克，1.15毫莫耳）。攪拌2小時，再加N-丙基二環 丙烷甲胺（294毫克，1·92毫莫卑）。生成的乳.狀懸液再加溫 至5 0 °C歷4 8小時（反應以τ L C追踪）。反應再冷卻至2 5 °C ，分配於二·乙瞇（200毫升）及水（1〇〇毫升）中。有:機相以飽 和的竣酸氫鈉（100毫升）溶液洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾 且溶劑在旋轉蒸發器上移奂可生成粗製的丄^，其再以快速 官柱層析純化（矽膠，5 〇/〇=乙醚_/己烷）可生成!，2( 198毫 參紙張从適(CNS ) Α4ϋ： 29- ----* I--------Ρ.1 裝---^----订------ (請先曝讀背面.5¾意事項再填寫本頁) ' 210X297公釐） Q P o r: ,'

" L ^： J A7 -—________B7 五、發明説明（27 ) · 克，62%)呈褐色油。 實例2 查^含嘧啶化厶物 •在此實例中，描述含嘧啶之本發明化合物之製備。含嘧 哫化合物以方法B，C，D及E製補，如下文所詳逑。 方法B : r 方法B提出以二方步驟製備本發明之含嘧啶化合物。在 第一步驟中，2,4 -二氯嘧啶化合物以經適合取代之芳基硼 紅處理可生成氣-4·芳基n密咬化合物。接下來與適合 的胺反應產生經取代之本發明的2_胺基_4_芳基嘧啶。 方法B生成2-胺基-4-芳基嘧噱化合物；^，利用以下之反 應流程。 ·’ ----------- ν.ν (請先軋讀背面今注意事項再填寫本頁}

II > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R. 以下流程更特別詳述本發明以方法B製備含嘧啶之化合 物。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 艘438 〜5 ‘ .A7 B7 五、發明説明（28 ) 1 .合成 II- 1 至 II-9

b(oh)2

Pd(PPIi3>(, NniCOj CK^N人Cl PhH, EtOH, H2〇, 1 迴流

Y

Cl

H 民3 R. Η K iVlc H Η Me F H Cl H H Cl (請先¾讀背面-¾.注意事項再填寫本頁) -裝'

H'

訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Y Ry R, Cl H H a Me H Cl tH . Me Ci F H Cl Cl H Cl H Cl H Me H H Br H H H H Cl H *2,4-二氣苯基

Y R] R, II-1 Cl H H II-2 Cl Me H II-3 Cl -H Me II-4 Cl F H II-5 Cl Cl ^ H II-6 CL .H Cl Ii-7 H Me H II-8 H Br H 11-9' Ή H H • - 31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 腔 438785 A7 ________B7 _ 五、發明説明_(29 ) 2 .直.芳基硼酸及2,4 -二氣嘧啶合成2 -氯-4-芳基嘧啶的一 般步驟 2,4 -二氯嘧啶（10毫莫耳），氣苯硼酸（12毫莫耳），肆（ 三苯膦）鈀（3-10莫耳％)及碳酸鈉（30毫莫耳）於8 : 1 : 4苯 /乙醇/水（2 6毫升）溶劑系統之混合物迴流加熱丨6至4 8小 時’再令其冷卻至室溫。於濃縮後，殘留物分配於乙酸乙 酷及水中（30/30毫升）。分出的有機層以水洗（2x20毫 升）再於硫酸鈉上乾燥。溶劑移去後生成粗製產物，呈淺黃 色至黃色固體粒子（5 0 - 100 % )，其可以矽膠管柱層析純化 ，或在勿進一步純化下用於下一步驟。 3 .合成經取代的2 -胺基-4-芳基喊淀之一般步驟（II-i至 II-9) 2 -氯-4 -芳基嘧啶（0.23毫莫耳）及N -丙基-N-二環丙燒曱 胺（1.40毫莫耳）混合並加熱至約120°C，在油浴中歷1 - 5小 時。一旦冷卻至室溫後反應混合物溶於二氯甲烷（5毫升）， 再以水洗（2X5毫升）。分出之有機層在硫酸鈉上乾燥，濃 縮生成粗製產物，呈黃至棕色油，其可以乙酸乙酯/己燒 溶劑系統以製備式T L C (5 0 - 8 0 %產率）純化。 當以N -丙基-N-環丙基曱胺替代N -丙基二環丙基甲 胺’在約120 °C下進行2小時的上述一般反應，則可形成下 列喊咬。 __ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------TV—------IT-----、Μ (請先^讀背面β注項再填寫本頁) .A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3Q )

4.合成 11-10 : 2-(N -二環丙基甲基 _N - 羞上·4 - (2二·4 ^ 二氣1苯基）-5 -乙醯胺基嘧啶

5-胺基尿嘧啶（5.0克，39毫莫耳）及二甲基苯胺 (7.2克，59毫莫耳）於20毫升磷醯氯之混合物，迴流加熱 1 7小時。在減壓下移去磷醯氯，加·冰水（4 〇毫升）至璋留物 中並加攪拌。水溶液以ώ酸乙酯萃取（3 X 3 0毫升），混合 的有機萃取物以水洗（4 〇毫升），在硫酸鈉上乾燥。移去溶 劑可生成2,4-二氣-5-胺基嘧啶/呈黃色固雔（0.72克， i 1 %)，即可使用勿需再純化。 關於嘧啶至二氣苯硼酸之偶合民應，具上迷之一般步驟 _______ -33- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2!〇><297公釐） 裝------訂------^ (請先Η-讀背面考注意事項再填寫本頁) ..， i4 3 8 A7 B7 五、發明説明（ 31

cr 〇

N CI

偶合產物（10毫克）及醋酐（1毫升）之溶液在100 °c下加熱 > 1小時。反應冷卻並以無水氮蒸汽吹向殘留物。殘留物以 N-二環丙基曱基-N-丙胺（100毫克）吸收，在120°C下加熱 10小時。生成的溶液再冷卻至室溫，並在二個20X20公 .分矽膠板（0.5毫米厚）上行製備式層析而純化，以2 0 %乙酸 乙酯/己烷溶離。於萃取後，經靜置可使11-10固化（2.3毫 克）。 方法13也可用來製備結構式IΠ之含嘧啶化合物。以下流 程爲以方法B製備式π I嘧啶之代表。 5. 合成ΙΠ-1 : 2-〔2，.4’-二氯苯基）-4-(N-二環丙基甲基 -丙胺基）p密淀 ----------- (請先¾讀背面4:]注意事項再填寫本貫)

、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

:广N 人 CI

N N CI

CI 2,4_二氯_啶（3〇0毫克，2.01毫莫耳）及N-丙盖-N-二 -34- 本紙張Α度適用中國國家標.準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃負工消費合作社印製 4 ο ο /' 3 5 Α7 __—___Β7 "X、發明説明_(32 ) 丙基甲胺（400毫克，2·61毫莫耳）於5毫升無水二哼烷之溶 液，加熱迴流1 6小時。反應冷卻至室溫，溶劑再於眞空下 移去。殘留物溶於250毫升乙酸乙酯中，以1Μ氫氯酸水溶 液（3X30毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（2x30毫升）及蒸餾 水（2 X 3 0毫升）洗滌。水性溶液再以乙酸乙酯萃取（2 χ 3 〇 毫升）*混合的有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮β經快 速層析（20°/〇乙酸乙酯/己烷）可生成純的2_氣_4_(]^ -丙基 -Ν -二壤丙基甲基）胺基υ密峻（300毫克，56%)。 2 -氣- 4- (Ν -丙基-Ν-二環丙基曱基）胺基嘧啶（45毫克， 0.17毫莫耳），2,4-二氣苯硼酸（43毫克，0.23毫莫耳）及肆 (三苯膦）鈀（20毫克，0.02毫莫耳）於甲苯（2毫升）、碳酸鈉 (3毫升）及乙醇（1毫升）之混合物迴流加熱2天。反應混合 物冷卻至室溫，加水（10毫升）再分出甲苯層。水層以乙酸 乙酯萃取，混合的有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發。 產物以製備式TLC純化（20 %乙酸乙酯/己烷），可生成43 毫克的 III - 1(6 7%)。 方法C ： 本發明之嘧啶也可以方法C製備。C方法經由經適當取代 之芳基烯胺與經適當取代之胍鹽酸反應生成含嘧啶之化合 物。方法C由以下一般反應流程生成2 -胺基-4 -芳基嘧啶化 合物。 -- ___-35- 本紙張尺度ΐΐ用中國國家標隼（C&S ) Α4规格（210Χ297公釐） ---------Λ/1^------.玎------.)¼ {諳先顷讀背面41注意事項再填寫本頁) 、 33腊438785 kl、 B7 五、發明説明（ 〇 R4 · NH-HCI X"7^N(CK3)2 + NHi^NfROCR^

ΙΪ >r ή I R2

Ri 以下流程更特別説明以方法c製備本發明之含遗峻化合 物。· 1 合成H-jl : 2-(N -二環丙基甲基-N -丙胺基）-4· (2’，4，，6__-三氣笨基嘧唸

H(CH3)：

---------3 裝-----—訂------.0 (請先M··讀背面，ΐί注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2,4,6-三氣苯乙酮（285毫克，1.28毫莫耳）於二甲醇縮二 甲基甲醯胺（1毫升）之溶液，在氬大氣下以90 eC加熱。反 應過程.以TLC追ί宗（乙酸乙酯：乙醇9 : 1)。15，卜-時後，反 應在冰浴中冷卻，少量的暗色gf體以過濾移去，再以己燒· 洗滌（1毫升）。濾液在眞字下蒸發可生成中間物之烯胺’在 眞空下乾燥後以TLC可得均質固體（240毫克，67%) ° 36· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格·（ 210X297公釐） A7 · ._____B7 發明説明i：34 ): 、 MS(離子噴灑）：278 (M + H).。 '

I 部份晞胺（28毫克’ 0.1毫莫耳）及二環丙基甲基-N、 丙基胍鹽酸（28毫克，0.1毫莫耳）於ojm乙氧化鈉乙醇溶 液（1毫升，0·1毫莫耳）之溶液，在氮大氣下迴流加熱β反 應過程以.TLC追踪（己燒：乙酿5 : 1及乙酸乙酯：乙醇9 : 1)。2 0小時後，反應冷卻至環境溫度，再以製備式薄層層 析（矽膠.）利用己烷：乙醚（5· : 1 )純化。以熱乙醇溶離出主 要的快速移動帶（Rf=0.69)，矽膠以過濾移出。濾液蒸發 可生成11-11( 5.3毫克）。 2 .免11-12 : 2-(N-二環丙某甲基-N-丙胺基）-4-’·二氣苯基）-5-(二甲基幾.醯胺基）嘧啶 n·—— n I n I--^1/)裝-- (請先閲ir背面·¾¾意事項再填寫本頁)

、1T

L.J. 經濟部中央標隼局貝工消費合作.杜印製 乙基（2,4-二氯苄醯基）乙酯（8〇〇毫克，3毫莫耳）於二甲 醇縮二甲替甲醯胺（0.7毫升，5毫莫耳）及二甲替甲醯胺（1 毫升）之溶液，在環境溫度下欖拌。反應過程以T l C追踪（ 乙酸乙醋：己烷1 : 5 )，1 6小時後黃色反應溶液—以乙醚稀 釋（50毫升）並以水洗（25毫升醚層在硫酸鎂上乾燥並眞 望恶發。生成之黃色晶狀固體（丨.5克）爲烯胺可直接用於下 —步歇。MS(離子噴灑）：316(Μ·+Η)。 紙承尺度) Α4^⑺- i Α7 Β7 五、發明説明ί:35 ) » .、 4 晞胺（42〇毫克，I.33’毫莫耳，·二環咛基甲基_N、丙 基狐鹽酸（310毫克’ 1.33_毫莫耳）混合以o.im乙氧化鈉乙 醇洛液（13.3毫升，1.33毫莫耳）迴流加熱16小時。反應分 配於二氣甲燒及鹽水中，且有機層在硫酸鈉上乾燥再蒸發 成油。以快速層析純化（矽膠，二氣曱烷）可生成乙基酯嘧 呢中間物，爲無色油（2〇〇毫克）此係管柱内1_3流份蒸發後 而得（共100毫升溶離劑）。Ms(離子嘖灑）：448(m + h)。 取部份^的上述乙酯（100毫克，〇22毫莫耳）及氰化鉀（2毫 克）置於管内，二曱胺氣體（約2毫升）再冷凝至管内。管封 好，反應溶液在環境.溫度下攪拌16小時。令二曱胺蒸發（ 先打開封口且令殘留物分配於乙酸乙酯及水中）。有機層在 硫酸錢上乾燥、並眞空蒸發。殘留物以快速層析純化（二氣 甲烷繼以二氯甲烷：甲醇％ : 5)可生成28毫克的π_12， 其可以製備式TLC再純化（二氯甲貌：曱醇95 : 5)(Rf=〇3) 可生成11.8毫克的II-2 〇 3'立…成m 2-(这-二^裒.丙基曱基丙基） 二乱苯基）-5 -甲基績酸基响淀 ο-#------1Τ------)^, '· (諳先驳讀背面·句注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

9 9 CH30.S

-38- 本紙張尺度適用中國國家糯準（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 把43 87 8 5 A7 B7 36 a. 五、發明説明（ 2,4 -二氯苯甲酸乙酯 在攪拌的無水乙醇中（110克，2.390莫耳）逐滴加入2 4_ 二氯ΐ醯氣（50克，239毫莫耳）。令溶液在宣溫下授掉一 夜。移去溶劑可生成52.6克的乙酯爲淺黃色固體。lHNMR (CDC13) ： 1.40 (t, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.30 (d} iH), 7.48 (Sj 1H), 7.79 (d, 1H) 〇 b. 3 -甲基亞磺醯基二氯）笨乙酮 對2,4-二氯苯甲酸乙酯（40克，183毫莫耳）於無水二曱亞 ί風（120¾升）之授摔溶液中加入第三丁氧化句於第三丁 醇之溶液）（188毫升，188毫莫耳）。令混合物在氮下及室 溫下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮（水浴，6(rc _ 70 °C)可生成暗棕色油，其可溶於20〇毫升冷水中。水溶液 以乙醚萃取（100毫升X 3 )，小心加入濃鹽酸酸化至pH 2_3 ，再以二氯甲烷快速萃取（100毫升x 2)。混合物的萃取物 以碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及鹽水（100毫升）洗條，於硫 酸鎂上乾燥，並過濾。減壓下移去溶劑可生成3 毫 莫耳’ 6 7 %)的/3 -亞颯，呈橘色油。1 η NMR (CDCI3 ): 2.79 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H)。 c g -曱基績醯基- (2', 4'-二氯）笨乙酮 對亞颯（0.51克，2.0毫莫耳）在無水二氯甲烷（上毫升）於 冰水浴之授拌溶液中，在氮氣下加入間位-氯過氧苯甲酸 (700毫克，2.4毫莫耳）於二氯曱烷（2毫升）之溶液。令混合 物在室溫下授拌1小時。反應混合物以1 Μ硫代硫酸鈉水溶 39 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4雜（2【〇χ297公缝 ---------裝------訂-----，.據 (請先—背面为注意事項再填寫本育) , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 8 7 8 5 A7 _B7_ _ 五、發明説明（37) 液（50毫升X3)，碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及鹽水（50毫升） 洗滌，在硫酸鎂上乾燥，再過漉。溶劑在減壓下移去可生 成0.55克的颯，呈黃色固體。1H NMR (CDC13) : 3.19 (s， 3H)，4.64 (s，2H), 7.40 (d，1H)，7.50 (s，1H)，7.66 (d，1H)。 質量（離子噴灑）：267, 269(M + H)。 d. l-(2’，4_-二氣）苄醯基-1-甲基磺醯基-2-(Ν，Ν·二甲 胺基）乙歸· 對颯（0.55克，2.0毫莫耳）於曱笨（4毫升）之攪拌溶液中 ，加入二甲醇縮Ν，Ν-二曱替甲醯胺（635毫克，5.0毫莫耳） 。混合物迴流1小時。反應混合物濃縮再於砂膠管柱上層 析，以5 %甲醇於二氣曱烷溶離。含有產物之流份混合及濃 縮可生成0.48克（7 4%)的二甲胺基乙烯，呈棕色油狀》111 NMR (CDC13) ： 2.82 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.29 (m, 3H), 7.30 (d，1H)，7.41-7.45 (m，2H)，7‘85 (s, 1H)。質量（離子噴灑） :321，323，326(M + H) 0 e- Π-1 3 : 2-fN-二環丙基甲基-N -丙胺基）-4-(2',4、 二氣苯基）-5 -甲基磺醯基嘧啶 對二甲胺基乙晞（62毫克，0.19毫莫耳）於曱醇水溶液（水 〇.1毫升，甲醇1毫升）之攪拌溶液中加Ν' -二環丙基甲基-Ν·-丙基胍鹽酸（45毫克，0.19毫莫耳）及碳酸鈉（14毫克， 0.13毫莫耳）。混合物迴流4小時。反應混合物濃.縮及在矽 膠管柱上層析，以5 %甲醇於二氣曱烷溶離。混合含有產物 之流份並濃縮可生成24毫克（28%) 6¾ ΙΙ-13，爲白色固體 -40 本A張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐 ---------裝------訂------- I- (請先虬讀背面#注意事項再填寫本頁) 14 ΐ A7 B7

五、發明説明i：38 4. 合成11-14 : 2“N-二環丙基甲基-N-丙胺基）-4‘ (2 \ 4 ·-.二氣苯墓、-5 -甲基亞磺醯基嘧啶‘

a.卜（2 二氣、芊醯基-1-曱基亞磺醯基-2-(Ν,Ν-二 甲基胺基）乙烯 對亞颯（依成所述地製備）（1.0克，3.98毫莫耳） 於甲苯（8毫升）之攪拌溶液中加人二甲醇縮Ν,Ν-二甲替甲 醯胺（1 · 14克,9.56毫莫耳）^混合物迴流1小時。反應混合 物濃縮並在梦膠管柱上屠析，以5%曱醇於二氯甲燒溶離。 含產物的流份混合及濃縮可生成0.92克（76%)的二曱胺基 乙烯，爲棕色油。4 NMR (CDC13) : 2.72 (m，3Η)，3.23 (m， 6H)，7.30 (d，1H)，7.32 (s，2H), 7.43 (s，1H)，7.46 (s，1H)。 質量（離子喷灑）·· 306，308(M + H)。 b . 11-14 : 2-(N-二環丙基甲基’-N -丙胳基）_4_(2’，4’_ 二氯苯基）-5 -曱基亞續酿基喊唆_ 對二甲胺基乙晞（92毫克，0_30毫莫耳），甲醇水溶液（水 ，0.15毫升’曱醇i‘5毫升）之攪拌溶液中加入.N，·二環丙基 曱基-Ν’-丙基狐鹽酸（70毫克，0.30毫莫耳）及碳酸鈉（22 毫克，0.21毫莫耳）。混合物迴流4小時。反應混合物濃縮 -41 - --------裝------訂------W (請先吼讀背面¾.注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家檫準（CNS ) Α4規格（h〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 揩 438785 A7 --：----一- — B7- 五、發明説明严） / ’並在#膠上管柱上層析，以5%甲醇厂氯曱燒溶離。含 產物的流份遇合及凑縮可生成1 5毫克（1 1 %)的n_ 1 4，口 無色油狀·。. · ’主 5, 二環禹基曱基}_4_ - 5 -乙基嘧啶

I

對2,4-二氯苄醯氣（4.5克，21,5毫莫耳）於四氫呋喃（3〇 毫升）之溶液中以碘化亞銅（1)(2〇〇毫克）處理再冷卻至·2〇 °C。在氮下緩緩注入丙基鎂化埤（2〇m於二乙醚，η毫升 ，11毫莫耳）。黃色懸浮液在-2 0eC下一-1 5 X：下攪拌1〇分 鐘’冷卻浴移去再繼續攪拌一小時。反應加水中止，且產 物以曱本萃取。有機相以1N氫氣酸水溶液，破酸氫鹽及鹽 水洗蘇’鉍由矽膠盤過濾，眞空濃縮可生成2，4 _二氣丁醯 ¥ 苯’呈微黃色油（4‘5克，9' 6 %)，可在勿需進一步純化下用 於下一步驟。^HNMMCDCIJ : 0.99 (t，3H)，1.74 (mJH), 2.91 (t，2H)，7.32 (d, IH)，7.42 (d，1H)，7.44 (s，1R_)。 2，4 - 一乱丁酿苯（65毫克，0.3毫莫耳）及二曱醇縮N,N-二曱替甲醯胺（45毫升，0.3毫莫耳）混合於密封的反應小瓶 内並加熱至95°C歷12小時。生成的棕色油以Ν'-二環丙基 ____________ - 42 ~_ 本紙张尺度制巾ϋϋ家；（CNS ) Α4·_ ( 2【Qx297公釐)"~ ~ "一'— (請先皤讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝.

,1T Α7 Β7 酒 4 3 8 :/ 8 5 . 五、發明説明i:4i\) 曱基-Ν’-两基胍鹽酸鹽（23毫克，0.1毫莫耳）處理，且混合 物加熱至160°C下歷2小時。粗製混合物在製備式tLC板上 以1 : 1 0乙酸乙酯-己烷純化，可生成II· 1爲無色的油。 6.合成Π-[6」2-(N-二環丙基甲基-N -丙胺基 溪.苯基）-5 -甲基嘧这 '

4，-溴丙酿苯（2,13克，10毫莫耳）及二甲醇縮NSN -二甲 替甲驢胺（.1.65毫升，1 2亳莫耳）之混合物迴流加爲一夜， 在氮下’可·生成約1 : 1比例之烯胺及4，·溴笨甲酸曱酯。 在珍膠上以1 : 5乙酸乙酯-己烷層析，先溶離出甲酯，烯 胺再以乙酸乙酯溶離。、lH NMR (CDC13.) : 2.14 (s, 3H)， 3.08 (s, 6H), 6.85 (s, 1Η·), 7.31 (d； 2Η), 7.5 (st 2H) ° 缔胺（200毫克’ 〇 88毫莫耳）及n，_二環丙基甲基_n_-丙 基狐鹽酸（90毫克，0 47毫莫耳）於乙醇（5毫升）之溶液在氮 下迴流24小時。乙醇在眞空下蒸發，且殘留物在矽膠管柱 上層析，以1 : 5乙酸乙酯；己烷可生成Π. ! 6_，爲^無色油狀 (2 5 毫克).。 ’ . 7.金立 ΙΙ-17 至 IT-? 1 以方沬C製備嘧啶II- 1 7至11-21，始自經適當取代之芳 _____ -—-43- 本紙張尺度適用τ囤囤豕標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐·） ------ΐτ-----1 ^ (請先晚讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（41 A7 B7 基酮。以下是這些嘧啶始自適合酮之一般步驟合成法。這 些嘧啶分別製備自4 -曱氧基苯乙螂’ 4,.碘苯乙酮，3 _ ’ ？，仁二甲具基芩乙.懸’及2,3,4-三氣苯乙酮了 酮（0.33毫莫耳）及Ν,Ν·二甲替甲醯胺（45毫升，ο·%毫 莫耳.）混合物加熱至100 eC歷1 2小時。加入Ν ’ -二環两基甲 基-N1-丙基胍鹽酸鹽（23毫克，.p.l毫莫耳）再加乙二醇（〇1 毫升）。混合物加韵;至160°C歷2小‘時再冷卻至室溫β粗製 產物直接填加至製備式TLC板上，·並以1 : 1〇至】：5乙酸 乙酯•己燒層析以生成產物。 含有ρ密咬的化合物分離成11-17，無色油；η- 1 8，無色 油；11-19 ’無色油；11-20 ’白色固體；π .2 1，無色油 〇 8 ·-舍成Ι.Ι-22 : 2-(Ν -二環两·基甲基-Ν -丙胺基）—4二 (厂^’乂^三曱氣基苯基卜^啶 ch3o CH;0

(請先吼讀背面·¾注意事項再填寫本頁) •裝' -訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝

2,4,6 -三甲氧基苯乙酮_( 1.0克，（76毫莫耳）溶於4毫升 無水二甲替甲酿胺中。對此溶液中，在室溫及氮下加入二 甲醇縮N，N-二甲替甲醯胺。生成的溶液再加熱迴流i 6小 時。反應/谷液以乙故乙醋稀釋（25〇毫弁），以蒸擬水洗條 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Β ( 210X297公釐） _---- 腿438785 A7 B7 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 五、發明説明（42 l ^ (3 X 3 〇毫升）6水溶液再以二氯甲烷萃取（3 X 5 0毫升）。混 合的有機層灰無水疏酸鈉上乾燥。過滤並蒸發。在梦膠上 快速層析（5%甲醇/乙酸乙酯）可生成烯胺酮（0.94克， 75%)爲白色固體。麵尺（CDC13) : 2.81 (s，3H)，2.96 (s， 3H), 3.74 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 5.30 (d, 1H), 6.11 (Sj 2H), 7*20 (寬，Id)，質量（離子喷灑）：266 (M+H)，288(Μ + Ν&) 〇 N’·丙基-N1·二環丙基甲基胍鹽酸（68毫克，0 30毫莫耳） 及苐一丁氧化钟（34毫克，0‘30毫莫耳）於甲醇之懸净液在 直恤及氮下攪拌1〇分鐘。對此溶液，加入烯胺網（6〇毫克 ’ 23毫莫耳），且生成的溶液迴流加熱1 5小時。溶劑在眞 空下蒸聲。殘留物.溶於！ 〇毫升乙酸乙酯，再以1 M鹽酸水 溶液（2X4.毫升）及蒸餾水（2X4毫升）洗滌。有機層在硫酸 納上乾‘燥，過濾並蒸發。以製備式TLC純化（1%甲醇/二 氣甲烷）可生成11-22( 5 2毫克，^ 8 %)。 9. ^Ail-23 ： 2-(N-.r.3t ^ ^)-4-Γ2'.6'- 3氧基笨基）嘧嘧 ·. ch3oI * sN(Cti3)2 〇CH3 . 、 二

2,6-二甲氧基苯乙酮（1,〇2克’ 5.66毫莫耳）溶於5毫升無 水一曱替甲酿胺。對此溶液中，在室溫及氮氣下加入二甲 -45 - 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） -----—f 經濟部十央標準局員工消費合作杜印製

^43 8 7 8 5 ' A7 _—_ 、__^B7____ 五、發明説明（43 ) 醇縮Ν,Ν-二曱替甲醯胺。生成的溶液再迴流加熱2天。反 應溶液以乙酸乙酯（250毫升）稀釋、並以蒸餾水洗滌（3Χ 3 0毫升）。水溶液再以二氣甲烷萃取（4 X 100毫升混合 的有機層於無水二氣甲烷上乾燥，過濾並蒸發。烯胺酮可 結晶，並以己烷洗滌並乾燥（1.26克，9 5 %)。產物用於下 —步驟勿需再進一步純化。1H NMR (CDC13) : 2.80 (s, 3Η), 2.94 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 5.28 (d； 1H), 6.53 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7:20 (寬，1H)，質量（離丨子喷灑）：236 (M+H)， 258(M + H)。 ， . N、丙基-Ν'-二環丙基甲基胍鹽酸（102毫克，0.44毫莫耳） 及第三丁氧·化鉀（50毫克，0.44毫莫耳）於曱醇之懸浮液， 在室溫及氮下攪拌1 0分鐘。對此溶液中加入婦胺酮（8 〇毫 克’ 0·34毫.莫耳）。生成的'溶液再加熱迴淥2·0小時。溶劑在 眞空下蒸發。殘留物溶於8毫升三氣甲烷中，再以ιΜ鹽酸 (2 X 2毫升）及蒸餾水（2X2毫升）洗滌。有^層在硫酸鈉上 乾燥，過濾及蒸發。以製備式TLC純化（1%曱醇/二氣甲 燒）可生成11-23(70毫克，56°/〇) 〇 ， 10.合成Π-24 : 2-(Ν-i環丙基甲裏-丙基）·4_ (2W,6〜三甲基苯基）嘧啶

_;_____-46- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4規格（21〇χΐζ>7公釐） (請先^-讀背面4注意事項鼻填寫本頁) -装. I43 87 S5 -經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明i:44 ) 2,4,6·三甲基苯乙酮（1.05克，6 47毫莫耳）溶於5毫升無 水二甲替甲醯胺中。對此溶液，在室溫及氮下加入二甲醇 縮Ν，Ν-二甲替曱醯胺（3.1〇克，26.01毫莫耳）。生成的溶 液再迴流加熱2天。反應溶液以乙酸乙酯稀釋（25〇毫升）， 以蒸餾水洗滕( 3 X 3 0毫升）。水溶液再以二氯甲燒萃取（2 Χ30毫升）。混合的有機層在無水硫酸鈉上乾燥。過濾並 蒸發生成烯胺嗣，呈油狀（1·2〇克，86%)。NMR (CDC13) · 2.19 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)，5.26 (d，1H)，6.70 (寬，2H)，6.80 (s，2H)，質量（離子噴 灑）：218 (M+H)，218(M + Na)。 N_”丙基-N、二環丙基甲基胍鹽酸（9 7毫克，0.42毫莫耳） 及第三丁氧化鉀（48毫克，0.43毫莫耳）於曱醇之懸浮液在 室溫及氣下揽拌10分鐘。對此溶液，加入埽胺酮（70毫克 ，0.32毫莫耳）。生成的溶液再迴流加熱2 〇小時。溶劑在眞 空下蒸發。殘留物溶於6毫升二氣甲烷中，並以1M鹽酸水 溶液（2X2毫升）；蒸餾水（2X2毫升）洗滌。有機層在硫酸 鈉上乾燥，過濾並蒸發。以製備式TLC純化（1 %曱醇/二 氣甲烷）可生成11-24(5 8毫克，5 2%)。 1 1 ·合成1!-25:2-(^-二環丙基甲基-：^-.丙基）-4-(2’，4'，6、三甲氣基苯基）-5 -曱基嘧啶 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公釐） --------?裝------、玎----- f請先队讀背面右注意事項再填寫本頁) fie 4 3 8 7 8 5 A7 B7 五、發明説明（ 45

CHjO 〇 CHjO

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I，3，5 ·二甲氧基苯（〗〇〇克，5 95毫莫耳）及丙醯氯（〇 6〇5 克’ 6:54笔莫耳）於8毫升1，2 -二氯乙燒之混合物在氮氣下 之冰浴中冷卻，並以三氣化鋁克，6 54毫莫耳）分批 處理。反應混合物在〇。(：下攪拌半小時，再‘室溫下16小 時。反應溶液以250毫升二氣甲烷稀釋，再以iM氫氣酸（2 X50毫升）’飽和的碳酸氩鈉（5〇毫升）及蒸餾水（2)<5〇毫 升）洗務。水溶液再·以二氧甲烷（2>< 5〇毫升）萃取。混合的 有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發β呙醯苯自5 :丨乙酸 乙酷/己燒中結晶，並以色烷洗滌9〇.克，7〇0/〇)。 NMR (CDC13) ： 1.14 (t, 3H)；2.75 (q, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.83 (s，3H)’ 6.11 (s，2H)，質量（離子噴灑）：225(M+H)，247 (M + Na)。« 2，.4,6-二曱氧基丙醯苯（〇5〇克，223毫莫耳）溶於3毫升 典水二甲替曱醯胺中。對此溶液中於室溫及氮氣下加入二 甲醇縮Ν，Ν -二曱替甲醯胺：。生成的溶液再迴流加熱}天。 反應溶液以乙酸乙酯稀釋（25〇毫升）再以蒸餾水洗滌（3 χ 50毫升）。水溶液再以乙酸乙酯萃取（2χ5〇毫升）。混合的 有機層在無水硫酸鈉上乾燥。過濾及蒸發。生成油狀殘留 48 Μ氏張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α45 ( υοχπ7公董 —----^-----〇~ 裝-- (請先W-讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ; 14387 85. A7 B7 CH, Ο

N(CH3)3

真、發明説明（46 物。烯胺酮（420毫克，6.8 %)結晶及以己烷及冷乙酸乙酯 洗滌。NMR (CDC13) : 2.13 〇, 3H)，3.03 (s，6H)，3.74 (s, 6H)，3,83 (s，3H)，6·12 (s，2H)，6.87 ,(寬，1H)，質量（離子噴 灑）：280 (Μ+Η)，302(M + Na)。 N-两基-N-二環丙基甲基胍單鹽·酸鹽（19毫克，〇.〇82毫 莫耳）及第三丁氧化鉀（1 〇毫克，〇 〇89毫莫耳）於甲醇之懸 年液在A溫及氮下欖拌1〇分鐘a對此溶液，加入烯胺嗣 '(2 0毫克’ 0.072毫莫耳）^生成的溶液迴流加熱2 〇小時a 溶劑 < 眞空下蒸發。殘留物溶於4毫升乙酸乙酯中，再以 1 Μ鹽酸水溶液（2 X 2毫升）及馨鶴水（2 X 2毫升）洗務。有 機層在硫酸鈉上乾燥’過濾及蒸發。以製備式Tl c純化 (10%曱醇/二氯甲烷）可生成Π-25( 2 2毫克，.7 5. 〇/〇)。 12 '全成ΙΙ-2..6 ·· 4-(2.,4.-二甲基苯基）_2·(Ν-二環丙基甲 基-Ν-丙胺基）》密.咬 , CH, 2，4’ -二甲基苯乙嗣（30¾克，0.2毫莫耳）於26盘升二曱 醇縮N，N-二甲替甲醯胺之溶液，在密封管中加熱至8〇»c 歷5小時。此溶液令其冷卻，再加N-二環丙基甲基丙基 胍（23毫克，0.1毫莫耳）及〇.1毫升乙二醇。此再擾拌並加 -49- 木紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------1Τ-------^ (請先Μ.讀背面之注意事項再填寫本瓦) , 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 14 3 8 7 8 5 Α7 Β7 五、發明説明ί：47 ) 熱至160 *C歷2小時。令其冷卻至室溫，再倒入乙醚/水中 。有機相以水’ 0.1M鹽酸水溶液及鹽水洗滌，在硫酸鎂上 乾燥，並滚縮。殘留物以製備式T L C純化（2 0 %乙醚/己 貌）可生成11-26。' 方法D ： 方法D可生成本發明之‘含嘧·咬化合物（式ΙΠ)利用4個步騍 。。適合的芳基脒以3 -乙氧基丙烯·腈在鹼性條件下處理可轉 化成2-胺基-4-芳.基嘧啶。酮（如二環丙基酮）以2_胺基嘧 啶化合物行還原性胺化可生成二級2_胺基_嘧啶化合物，其 再以嶂基鹵（如丙醯氣）醯化可生·成八醯胺基Μ·芳基嘧啶化 合物。醯胺還原可產生丰__發明1經取代之2 ·胺基_ * -芳基嘧 遠化合物。 .方法D以^下列一般反應流程説明。 (請先as-讀背面.¾注意事項再填寫本頁) -訂' NH - HCl 丄 X 八 nh2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HI 以下流程更特異地描述以方法D製備本發明之含喊咬化 合物。 ; 50-- 本紙張尺度適用中國國家標準（<：阳）八4麟（21〇父297公釐）

C1 TiCLj, NEts, NaBH^CN

>裝· 143 8785 at B7 7、發明説明（48」 1 .合成 III-2 : 2-(2，，4’，6>_^_氯—苯蓦）-4-(N-二環丙基甲 基-N -丙胺基）痛症 ’ ci . cu y<

二環丙基酮 (請先^背面 <注意事項再填寫本頁)

-訂. 經濟部中央梯準局員工消费合作社印製 2,4,6-三氣苯脒單:鹽酸〔500毫克，1.925毫莫耳）及甲氧 化鈉（1〇4毫克，1.925毫莫耳）於5毫升1 :1甲醇/乙二醇 ί谷液之混合_在室溫及氮下擺摔1 〇分鐘b對此溶液中加入 3 -乙氧基丙烯猜（225毫克，2.3 17毫莫耳）。生成的溶液再 迴流加熱4 8小時。在眞空下移去甲醇。殘留物以25〇毫升 乙酸乙酯稀釋’以飽和的來酸氫鈉洗務（3x50毫升）及蒸 餾水洗務（3x30亳升）。水溶液再以乙酸乙酯萃隼（3 χ4〇 毫升）。>昆合的有機層在硫酸納上乾燥，過遽及蒸發。在梦 膠上快速層析（1 :；[乙酸乙酿/已烷）可生成4_胺基嘧啶 (320 毫克，6 1%)。NMR (CDC13) : 5.10 (寬，2H)，6.47 -51 - 表紙張尺度適用中國國家祿準（口\'5)八4^格（2〗0><297公釐 1438785 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（49 (d，1H)，7.40 (s，2H)，8.39 (d，1H)，質量（離子噴灑）：274 (Μ 十 Η)。 對4-胺基嘧啶（184毫克，〇 67毫莫耳），二環丙基酮（89 毫克，0.81毫莫耳）及三乙胺（341毫克，3 37毫莫耳）於5毫 升無水一氣甲燒之溶液，在氮下加入四氣化欽（167毫克， 〇,88毫莫耳），且生成的溶液攪拌18小時，在此時間令其加 溫至室溫。加入氰基氫硼化鈉（254毫克，4〇4毫莫耳）於1 毫升甲醇，落液再撥拌3小時。反應溶液倒入水中（5 〇毫升） 並以一氯甲烷萃取（250毫升）。有機層以水洗（2Χ5〇毫升） ，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾再濃縮。經快速層析（2 〇 %乙 酸乙酯/己烷）可生成二級胺（200毫克，81%)。1h NMR (CDC13) : 0.2-0.7 (m, 8H), 0.9-1.1 (m, 2H), 3.2 (t, 1H), 6.31 (d, 1H)，7.38 (s，2H), 8_25 (d，1H)。質量（離子喷灑）：368 (M+H)。 對一級胺（100毫克，0.27毫莫耳）之溶液，在室溫下加入 3毫升無水二氣曱烷，二異丙基乙胺（13〇克，毫莫耳） ’丙ϋ氣（76毫克，0.82毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（67毫 克，0.55毫莫耳）^反應溶液再攪拌36小時。在眞空下移去 溶劑。殘留物溶於250毫升乙酸乙酯中，以1Μ鹽酸水溶液 (3X30毫升），飽和的碳酸氫鈉（2χ3〇毫升）及蒸餾水（2>< 30毫升）洗滌。水溶液再以乙酸乙酯萃取（2Χ5〇毫升）。混 合的有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。產物以製備式 TLC純化（20%乙酸乙酯/己烷）可生成醢胺（75毫克， 66%)。 4 NMR (CDC13) : 0.2-0.7 (m, 8H), 1.10 (t, 3H), -52 表紙乐尺度適用中國國家棹準（CNS )八4胡潘（2IOX297公釐） (請先聞讀背面七注意事項再填寫本頁) -訂_ A7 _____ B7 五、發明説明（50 ) . r 1.1-1.4 (m, 2H), 2.31 (q, 2H), 3.53 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 8·90 (d, 1H)，質量（離子嗜灑）：424 (M + H)。 醯胺（53毫克，〇·〇83毫莫耳）溶於2毫升無水二乙醚，在 室溫及氮下進行。對此溶液中加入氫化鋰鋁（7毫克，〇. 18 毫莫耳）^生成柃懸液攪拌2小_ ·。反應溶液冷卻至〇 t， 再緩緩加入4毫升水。水溶液以二乙醚萃取（8毫升）β有機 層以1 Μ鹽酸水溶液（2 X 2毫升）'，.飽和的碳酸氫鈉水溶液 (2毫升），蒸餾水（2 X 2意升）洗滌，乾燥並過濾蒸發。經 製備式TLC(20%乙酸乙酯/己烷）可生成14毫克（41%)的 III-2 。 方法E : .， 本筆明某些含嘧啶化合物，爲其中嘧症環在4,5-位置上 與環貌基環稠合之化合物。這，基喊咬化合物可由適當經取 $之酮（η = 1.2)與經適常取代之胍衍生物縮合而製備。這 t 些含嘧啶化合物可以下文之方法Ε製備。 ·.

Ha 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 r鹵烷基酯之乙酯（0.051莫耳），經適當取代之酚（0.5莫 耳）及碳酸鉀（4克）混合在乙腈中（2 5毫升）並迴流加熱8 ,】、 時。生成的混合物冷卻，過濾，並蒸發成油。粗製的油以四 _ _-53- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（1丨〇'〆297公釐） ~ 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 暇 438785 A7 _____B7_ 五'發明説明—(51 ) 氫呋喃（200毫升）吸收，並與氫氧化鋰（4克，0.1莫耳）於水 (100毫升）溶液攪拌^ 1 4小時後，反應混合物以5 Μ鹽酸水 落液酸化，#分出有機層。萃取物再於硫酸誤上乾燥並蒸 發至乾》 生成的固體（4毫莫耳）溶於多磷酸中（25克），並在lltTC 下以攪拌加熱1小時。生成的溶液再冷卻至6 〇eC，並倒入 水中（250毫升）。一旦多磷酸完全水解後，水溶液以乙酸乙 酯萃取（2 X 1 〇〇毫升）。萃取物混合，在硫酸鎂上乾燥並蒸 發至乾。殘留物在矽膠上以20 %乙酸乙酯/己烷行快速層 析，可生成產物酮，20-40 %產率。 7員的酮（0·1莫耳）溶於二甲醇縮二甲替甲酿胺中（ο.】毫 升），並在攪拌下加熱至1〇〇 °C。4小時後，反應冷卻並以 無水氮蒸汽蒸發成殘留物。殘留物以乙醇（0.5毫升）吸收， 再加入Ν'-二環丙基甲基丙基胍鹽酸（23毫升，〇.1毫 莫耳）及第三丁氧化鉀（12毫克，01毫莫耳）β反應在78«c 下加熱2小時’再冷卻並蒸發成殘留物。殘留物以乙酸乙 酯吸收（0,5毫升）並以水洗（0.5毫升）^在2 〇公分χ 2 〇公分 Χ0,5毫米矽膠製備式板上層析，以2〇 〇/0乙酸乙酯/己烷溶 離，再萃取後可生成嘧啶Ha。 實例3 合成含三_化合物 一 在此實例中，描述本發明含三畊化合物之製備。含三呼 化合物之方法F及G製備。 方法F : -54- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公楚） (諳先札讀背面幻注意事項再填寫本頁} -裝· ik· 143 87 8 5 A7 B7 五、發明説明（52 本發明的食三畊化合物（式Iv)可由依序置換氰尿醯氣之 氣化物取代基而製備。最初，氯化物以適合的芳基置換可 產生二氯-4:芳基三啡。接下來與適當經取代之胺反 應可生成經取代之2-胺基_4,芳基_6_氯三畊。最後，6_氣 取代基之置換可生成本奁明的三畊化合物。方法F由以下 一般反應流程示出。 CI -丄、- Νΐ·. ci 入 n*^ci ^ Χ1Λ X N XCI Cl .x人n人>rR| 文 —^ Y 人N .χΑΛ Rl . IV R, 以下流程更特意地描述本發明以方法F製備 畊化合物 --------裝------訂-----L.r (请先Μ··讀背面右注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉以#_^格（2)0X297公釐） i43 87 8 5 A7 _B7 五、發明説明（53 )

1 .合成 IV-1 : 基-N-丙胺基）-6 -氯三11 井 ’ 1，3,5 -二氣私（3.63克：0·02莫耳）於40毫升無水四氫味 喃之溶液，在氮下攪拌並在乾,浴中冷卻。此溶液以丨2,5 毫升1.6 Μ正丁基鋰溶液（0.02莫耳）處理1.0分鐘。於攪掉 0.5小時後，溶液以碘化亞鲖（1)0.90克，〇.〇1莫耳）處理， 並繼續擺拌0.5小時。混合物再以氰尿疏氯（·4.〇克，〇 〇27 莫耳）於10毫升四氫tr夫喃處理1分鐘。此混合物再加溫至22 C歷1小時並撥拌1 6小時。暗色溶液倒入水/乙酸乙酯中 _. -56- 本紙張錢適财關家播準（CNS丨MiiiM )~~~ ---- --------0*杜衣------1T------ h · (請先隊讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1438785 A7 B7 五、發明説明（ 54 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 。有機相以5 %碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機相以無水 硫酸鎂處理，過濾並濃縮。殘留物再快速層析純化（〇至8 % 乙酸/己烷）可生成2-(2’，4',6’·三氯苯基）_4,6 -二氣三p井 (3.0克）挣雜有某些氣尿酷氯。此物質純度夠可進一步至下 —步驟。iH NMR (CDC13) : 7.47 (s)，"c NMR (CDCl3) :129.9, 135.6, 138.5, 138.6, 173.9, 175.4。 N -二環丙基甲基-N ·丙胺基（0.6克，3.9毫莫耳）於2毫升四 氫呋喃之溶液’在攪拌下加至2-(2',4，，6，-三氯苯基）_ 4,6-二氯三呼（0.64克，1.9毫莫耳）懸液中。可得澄清溶液 ，並在數分鐘後開始胺鹽酸鹽之沉殿。溶液攪拌1小時， 倒入乙酸乙酯/水中。有機相以水，〇· 1 Μ鹽酸水溶液及鹽 水洗滌’在硫酸鎂上乾燥並濃縮。此可生成860毫克的I ν -_]_，呈油狀.（99%產率）。 2 ·合成IV-2 : 2-(2’，4’，6’ -三氯苯基）_4-(Ν-二環丙美甲 基-Ν-两胺基）-6 -胺基三ρ井 2-(2，4，6 -二氣革_基）-4-(1*^-二壤丙基曱基丙胺基 )-6-氣三畊（1〇〇毫克，〇_224毫莫耳）於1毫升無水四氫呋喃 之溶液，在密封管内冷卻至-78 °C，再加〜2毫升的無水氨 。管再封好並令其加溫至23°C，並攪拌10分鐘。令氨及四 氫呋喃蒸發，在氮蒸汽下，且殘留物懸浮於乙醚中β醚懸 浮液過濾，且濾液濃縮。殘留物以製備式TLC純化（20% 乙酸乙酯/己烷）可生成lV-2( 60毫克，63 %產率）。 3 · ♦成IV-3 : 2-(2,,4^61.三氣苯基）-4-(N -二環丙基甲 基-N -丙胺基）三畊 -57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2ί>7公釐） 請 先 閲 讀 背 & 之Ϊ 注 事 項 再 裝 訂 Γ-： Γ-： 經濟部令央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 2-(2·，4_，6_-三氣苯基）-4-(N-二環丙基甲基-N-丙胺基 )-6-二氯三畔（130毫克，0,3毫莫耳）於2.5毫升二甲替甲醯 胺之溶液，以硫曱基鈉處理（0.04毫克，0.57毫莫耳）並在 2 3 °C下攪拌1小時，混合物倒入乙酸乙酯/水中。有機相 以水，0.1 Μ鹽酸水溶液及鹽水洗滌，在硫酸镁上乾燥並濃 縮。殘留物以製備T L C純化（5 0/〇二乙醚/己燒）可生成2 -(2，4’，6_ -二乳本基）-4·(Ν-二環丙基甲基-Ν-丙胺基）-6_ 甲基硫三Π?1:(110毫克，80%產率）。1HNMR(CDC13): 0.2-0.7 (bm, 8H), 0.7-1.2 (bm, 5H), 1.7-1.8 (bm, 2H), 2.3-2.6 (m，3H), 3.2-3.5 (bm, 3H)，4.8-5.1 (bm, 2H)，7.35(s，1H)S及 7.38 (s，1H)。質量（離子噴灑）：457(m + H)。 上述化合物（10毫克’ 0.022毫莫耳）於ι〇毫升無水乙醇 之溶液’以〜2〇0微升1 : 1的阮來鎳：水淤漿處理。混合物 快速攪拌1小時，再過濾及濃縮。殘留物以乙醚萃取，乙 醚懸液過濾及濃縮，殘留物以製備式薄層層析純化可生成 【V - 3.( 1.2毫克，13%產率）。

胺基）-6-甲氫某三喵 2-(2 ,4 ,6’-二氣苯基）_4,6_二氣三啡〇5 克，〇 毫 莫耳）於2毫升四氫咬喃之溶液，在冰浴中冷卻，再以n_^ 基-N-两胺（0.05毫升，〇·3毫莫耳）於〇5毫升四氣咬喃在攪 拌下處理。立即開始胺鹽酸鹽之沉澱。溶液在下攪拌 分鐘’再加溫至加並再㈣3〇分鐘。此混合物過濟 ’並以第三丁氧化抑(100毫克，莫耳)在〇‘5亳 ~ ~ _ . ” 本紙張妓適财目( CNS ) A4MM (Tl〇X297^^j—' ---------ί}.「裝------訂------^ (請先1讀背面4注意事項再填寫本頁) 鹋43 87 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明i：56 ) 之溶液處理。經攪拌1 6小時後，溶液倒入乙酸乙酯/水中 。有機相以水，0.1M鹽酸水溶液及鹽水洗滌，在硫酸鎂上 乾燥並濃縮。殘留物以製備式TLC純化（10 %二乙醚/己 烷）可生成I V-4( 40毫克，63 %產率）。 5·合座.IV-5 · 2-(2，，4，，6，-三氮笨基、-4-(N-二苽甲箕 _ N -丙胺基）-6 -胺基三p井 2-(2’，4’，6、三氣苯基）-4,6-二氯三畊（0.05 克，〇,15 毫 莫耳）於2毫升四氫呋喃之溶液，泠卻於冰浴中，並以N —二 苯甲基-N-丙胺（0.05毫升，0.3毫莫耳）於0.5毫升四氫味喃 在攪拌下處理。立即開始胺鹽酸鹽之沉澱。令溶液在〇。〇 下擺拌30分鐘’再加溫至23 °C並再攪拌30分鐘。混合物 過濾並轉移至可封密的管。此溶液冷卻至_78。〇，再將〜5 宅升無水氨蒸顧至管内。管再封好，並令其加溫至23 ， 再攪拌1 6小時。令氨及四氫呋喃蒸發，在氮蒸汽下，且殘 留物懸浮在乙醚中。乙醚懸液以製備式T L C純化（2 0 %乙 故乙醋/己娱>)可生成I V - 5 ( 40毫克，53%產率）。 方法G ^ 如同方法F ’方法G可由氰尿醯氣生成含三畊化合物。此 二方法之差異在於氣置換之次序。在方法F中，第一步包 括芳基偶合至三啼環，而在方法G中，第一步爲與適當取 代的胺反應。方法G的第二步驟是將適當取代之_芳基化合 物偶合至三畊環。因此，在各方法的第二步驟後，方法F 及G均生成經取代之2-胺基-4 -芳基-6-氣三啡化合物。方 法G生成2-胺基-4-芳基三畊化合物（下式IV)由下流程表示 ----59- 尽紙故尺度通用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X29*7公釐） 0¾— {請先閲资背面<<!·注意事項再填寫本頁) -訂 jw 摇 43 878 5 B7

- I A7 B7 五、發明説明ί58 )

對氰尿St氯（0.73 7克’ 4.4毫莫耳）於5毫升無水四氫呋喃 之溶液中’加入（0.35毫并，2毫莫耳）N，N_二異丙基乙胺 及（0.75克，4.9毫莫耳川-丙基-=^-二環丙基丙胺，在室溫 下及氮下以攪拌進行。1小時後，生成的懸浮液分配於 0.5 Μ鹽酸水溶液及二乙醚中，且有機相以鹽水洗滌，並在 硫酸鎂上乾燥。粗製產物' 在矽膠上層析，利用i 0 %二乙醚 /己歧生成經取代的2 -胺基三畊，呈白色固體（〇.6克， 5 0%) = :Η NMR (CDC13) ： 3.52-3.62 (q, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.05-1.2 (m, 2H), 0.95-1.05 (t, 3H), 0.65-0.8 (m, 2H), 0.4-0.6·(πι，4H), 0.25-0.35 (m, 2H), 〇 « 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經取代的2-胺基三畊（1.94克，6.44毫莫耳,）2,4-二氯笨 硼酸（1.35克，7_08毫莫耳）肆（三苯膦）鈀（1.49克，1.29毫 莫耳）’碳酸鈉（2.05克，19.3毫莫耳）於30毫升苯./水/乙 醇（1 0 : 4 : 1)之溶液在氮下於攪拌下迴流1 2小時=> 溶劑移 « 4 去且殘留物分配於二乙醚及水中。醚溶$在硫酸鎂上乾燥 。粗製產物在矽膠上層折，# 1 ; 1甲苯/己烷可生成經取 代之2 _胺基-4-芳基三畊，iy-6，呈油（1.4 ，53。/。）， NMR (CDC.l3) ： 7.85-7.95 (d, 1H), 7.4-7.5 (t, 1H), 7.25-7.35 (t，1H)，3.4-3.6 (U 2H), 1.7-1.9 (m, 2H)，10-1.2 (m, 2H)， _._ - 61 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4*規格（2lOX297公釐）"""" 一 ' «143 87 8 5 A7 B7 發明説明（ 59 0.9-1.05 (t，3H)，0,55-0.75 (m，2H)，0.2-0.55 (m，6H)。 經取代之2 -胺基-4-芳基三啡iv-6(0.1克，0.24毫莫耳） 於2毫升無水四氫吱喃的溶液，在密封管内冷卻至_6〇°C， 再加2毫升的氨。管封好再攪拌，同時加溫至室溫共歷3小 時。生成的溶液在眞空下濃縮，並以矽膠管柱層析純化， 利用二乙醚及己烷可生成經取代之2·胺基_4_芳基胺基 三 p井 J V—-_2( 6 〇 毫克，64%)。iH NMR (CDC13) : 7.6-7.75 (d， 1H), 7.4-7.5 (2s, 1H), 7.2-7.35 (2d, 1H), 4.9-5.1 (2s, 2H) 3.4-3.6 (t, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1,0-1,2 (m, 2H), 0.85-1 〇5 (2t，3H), 0.55-0.7 (m，2H)，0.2-0.5 (m, 6H)。 對丁基腈（11毫克，0.10毫莫耳）於10毫升無水NN-二 甲替曱醯胺之溶液，在氮下於攪拌下加入經取代之2_胺基_ 4·芳基-6 '胺基三畊LV - 7 ( 2 7毫克，0.07毫莫耳p無色反 應混合物在4 0°C下加熱2 +時。生成的黃色的溶液分配於 二乙謎/水中’且醚溶液在硫酸鎂上乾燥。粗製反應在今 膠上以10%二乙醚/己烷純化可生成^呈油。一 實例4 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印製 合成含三啥化合物_ 在此實例中，描述本發明含三唑化合物之製備 化合物以下示之方法Η製備。 含三唉 -62- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） "3 8 7 8 5. Α7 ___ Β7 五、發明説明) 方法Η :

V 方法Η生成本發明之含三欢化合物，以三步驟完成》在 第一步驟中’苄醯氯轉化成相當的異硫氰酸鹽，係與硫氰 酸鉛反應。異硫氰酸鹽再與經適當取代之胺在第二步驟反 應，生成相當的硫脲，其在第三步驟中再以甲基破及後的 肼處理’可生成結構义之2_胺為芳基三唑化合物。 於相關方法中，結構VI之含三唑化合.物可·由方法Η反應 右·之變化·所製備。特之’結構ν I化合物由變化的方法 Η合成，其中曱基u井（即NH(R6)Nh2，其中r6=甲基）取代 肼。 以下反應簡化以方法Η合成V -丨之含三唑化合物_。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!0Χ297公釐） 奵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1438785 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（61

口成j N二一氣字龜基（两基二環两基甲 基）硫％ · 2’4 一氣爷酿氣（2.1克，10毫莫耳）及氰酸錯（1.62克，5 毫莫耳）加至甲苯中毫升）且混合物加熱迴流16小時。 反應混合物轉成黃色，且過濾移去不溶的鉛鹽。固體以曱 苯（5耄升）洗滌，含有異硫氰酸鹽之濾液以二環丙基甲 基-Ν-丙胺（2·3克，15毫莫耳）處理。發生放熱反應且 Τ [ C (乙酸乙酯：己烷1 : 1 〇)顯示反應混合物中起始物消 炎並形成單—新穎且較緩移動的點。反應中加入快速矽膠 (1 〇毫升）且混合物蒸發成粉末。鈐末加至快速矽膠管柱頂 (15〇毫升）其中充填有乙酸乙酯，.：己烷（1.: ip)，且管柱以 相同的溶劑對溶離。含產物的流份混合並蒸發成白色泡沫 (1.9.克’ 49%)，可直接用於下—步驟中。 2'全Alliy -丙基-N -二環丙基曱基）胺基- 5- (2.4 -苯基）1,2,4-三唑（V - 上述硫脲（1.75克，4.54毫葺耳.)溶於二氯曱烷中（20毫升） 並以甲基琪（1毫升）在室溫·下處理丨6小時·。生成的油 反應中分出再以己烷（20毫_升）稀釋，且溶液自油中傾折出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------訂----- f辞先55-.-¾背面冬注意事項再嗔寫本頁) 1438785 A7 B7 >62 五、發明説明（ 來。油溶於甲氧化鈉甲醇溶液中（10毫升，125毫克，5.45 毫莫耳）。.加入肼（320毫克，10.毫莫耳）且淺黃色溶液遊流 加熱24小時，倒入水中（50毫升）·並室溫下攪拌。生成的白 色晶狀固體（1.5克，9 0 %)以過濾收集，再以水洗並眞空乾 燥生成V-1，mp 148°C - 149°C。 實例5 代表性化合物 本發明代表性的含”塞二唑，嘧啶，三畊及三唑化合物示 於下表1至5中。 ' 表1 · 代表性含遠二岐化合物 意 事 項 再 裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X 一化合物| R, R, . X " Μ nCjH- Cl 1 1-2 nC,H-' Cl 65- B7 五、發明説明（63 ) 表2 代表性含峻喊的化合物

•R： Π (诗先58讀背面之·注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物' Ri Ri ^ X Π-1 nC3H7 H H Ci 11-2 nC；H7 CH5 H Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2!0X297公釐） HE43 87 8 5 A7 B7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物 Ri R! I R】 Ri X ’【1-3 nCjH7 H CH, Cl 身 ΙΙ-4 nCjHj r F H C] 。金 【1-5 nCjHr C! 1 H 。备 ΪΪ-6 nCjHT ![; Cl α ΙΙ-7 nCjH7 CH3 . • H 身 ΙΙ-3 nCjH； Br H 身 ΙΙ-9 nC3H7 H H 身 11-10 nCsH7 〇 H α 11-11 nC3H? H H α 。政· [[-L2 nC3H7 0 H (請先S*讀背面之*注意事項再填寫本頁) /'/裝·

、1T -67- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（H0X297公釐) 1438785 五、發明説明_(65 )

7 7 A B 經濟部甲央標準局員工消費合作杜印製

化合物 R: R, X IM3 nC3H7 -SO.CHj H C! c,^ 1W4 nC,H7 r -sqch3 H Cl 方 II-15 nCjH7 CHjCHj ir Cl II-16 nC3H7 ch3 H II-17 nC3H7 CHj H IMS nC3H7 ' H H [M9 nCjH； CH; H 11-20 nC3H7 H H 〇CH5 j6t II-21 nC3H7 * H H. .c[i 11-22 nCjH7 \7^X7 、 H H OCHi j6c CHjO^^'CO丨J -68- (锖先W讀背面办注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 5 8 7 8 3 4 ?0J2

A

7 B 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 .Hi X 11-23 nC3H7 H H OCH, &CH! 11-24 nC3H7 r H - H .jS： 11-25 nC3H7 CH} H • (m:iu .獻 CH,0 ΙΪ-26 nCjH7 H H CMj c,j6" 11-27 nCjH, \7^X7 H H OCH; II-2S nC】H7 H H ΙΪ-29 nC3H, CKj H ΪΙ-30 nC，H7 .CK; .’ H 〇r ΙΚ31 nCjH7 n i H H 11-32 nCgHT Γ 、ch3 H _ OCWj c方. * -69- 本紙張又度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 ---------------1τ'^ (請先Μ-讀背面β注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（67 ) 化合物· R, R: X U-33 nC3H7 (see X) H c,At 11-34 nC3H7 {see X) H cO ifV CUjO^ '(JCIIi 【1-35 nCjH7 ti H 〇i：M, jgC 11-36 nC3H7 H I-i oai] Ά CMjO II-37 nC3H7 CH; H II-3S nCjH7 ' CH, H 11-39 nCjH7 ch3 H ^ och3 11-40 .nC3H, C7^X7 CHj H Ph 者 Π-41 -CO;CHj'' ' ·.....…·-- H .OCHj 氣 I卜42 nCjH7 ch3 • 1 ch3 (請先½..讀背面之注意事項再填寫本頁) _-70- 本紙張尺度適用中國國家&準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 蹈4387 85 B7 五、發明説明i：68 ) I化合物 R. Ri · R. X 11-43, nC,H7 Η Η CM) 表3 .. 代表性含嘧啶的化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 R, R: H, ΙΠ-1 nCjH7 H H Cl ΪΙΙ-2 nCjH7 H H. C! 立 ΠΙ-3 nC3H7 V^J H H OCHj 欢- CHjO^^^OCHj . . -71 - 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4說格（2ipx297公釐） 股43 87 8 5 A7 B7 五、發明説明（69 ) · ^ , 表4 代表性含三哺化合物 .戈X； I . r Rz 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IV -化合物 R. R: us X IV-1 nCjH7 a a IV-2 Γ nC3H7 nh2 C! αΛ, 、IV-3 nC3H7 \T^X7 H 'Cl . 太, IV-4 nC2Hj Ph OCHj Cl .太 iV-5 nC3H7 Ph-^\ph NH, G IV-6 nCjH7 Cl Cl IV-7 nCjH7 \ .NH: Cl .方 -72- (請先队讀背面^注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（70 )

IV-S

表5 代表性含三唑化合妝

N—N

N — N

V VI 化合物. R, r Ri X _ V*1 nCjH? τ— cl VI-1 nC3H7 CH, Cl 經濟部中央標準局貝工消費合作、社印製 -73- 實例6 ·. {戈表性化合物之分柄教裤 此實例不出（於表6 )於實例5表】至表5所列之代〜表性含嘧 一唑’嘧哫’三畊及三唑化合物之[H NMR及質量光譜 (M S)數據。1 H NMR& CDC13溶液記綠，且化學位移以四 甲基梦現下方之ppm記錄。質量光譜（MS)由離子噴灑質量 紙張尺度適用中國囷家標準（CNS > A4規格（210X297公釐 五、發明説明ί71 A7 B7 分光光度計獲得，除非另有所示1 ΕI - M S係指由電子撞擊 質譜儀/所得之質量光譜。所報告之質量光譜除非另 示係指分子離子（Μ)。 ’ ’ 所 表6 代表性化.合物之分析數據 化合物

II NMR Μ 0.45(m.7H), 0.69(m.2H), l.〇5(tJH). I.I5(m.2ft), l.37(nUH), (山 7.78(d.lH)

1-2 0.45(m.7H),0.69(M.2H). l.05(t.3H). Ι^Βίιπ.ΞΗ), 3.49 7.39 (s,2H) ΙΜ 11-2' Π-3 U-4 0.35(m,4H), 0.43(m.2H), 0.62(m,2H). 〇.95(t.jH), 0.9l-[.21(br,2H), I.S0(m.2H),.3.55(t.2H). 3.55-3.75(br,[H), 6.68-6.80(br.IH), 7.34(d.lH), 7.46{s.lH) 7.60(m.lH), 8.20-3JS(br.lH) 0.3 l(m,4H), 0,38(m.2H), 0.58(m.2H), 0.93(t,3H), U0(m.2H). I.77(m.2H), 1.941(s.jH). j.5l(t.2K), 3.50-3.70(br.lH). 7.l8(d.IH), 7.32(d,d.lH), 7.47(d,lH), 8.14(s.lH) 0.35(m.4H), 0.4j(m.2Hj. 0.62((if.2H). 0.9G(t.3H), !.06-!.22(br,2H), l.S2(m.2H),'2.34(s.3H), 3.57(t,2H), 3.70-185(br.m). 6.61(s.lH), 7.32((1,lH).7‘46(d，lH), 7.40-7.60(br,!H). ’

.訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I Ιο ί 1-6 11-7 0.29(m,2H), 0.3S(m.4H), 0.6Γ(ιπ,2Η). 0.93(tJH), 1.09(m,2H)； 1.77(m,2H). 3.50(t.2H), 3.40-3.60(br,lH) 7.36(m,2H), 7.50(s,lH). 8.17{s,lH)' 0.2ό(ηι,2Η), a.35([n,4H), 0.6l(m,2H). 0.92(t.3H), 1.0S(m:2H), i.76(m,2H), 3.49(t.2H), 3.40-3.60(br；IH) 2.25(br,IH), 7.43(Η,ΙΗ), 7.48(s.lH). 8.IO-S.35(br,lH)

0.36(m,6H), 0.63(m.2H), 0.95(t,3H), l,00-l.20(br,2H) 1.79{m,2H). 3.54(t,2H), 3.40-3.60(br.lH), 6.65-6.30(br,!H), 7.28-7.40(br,2H), 7.47(s.IM) 0.30(m.4H), 0.42(m.2H), 0.60(m,2H). 0.95(t,3H), 1.03-1.1 S(br,2H), 1,79(m,2H), 2.16(s,3H), 3.54(t,2H), 3.60-3.75(br,IH). 7.4!(d.2H), 7.55(d.2H). S.n(s.lH) i .Μ----------- -74- 本紙張U適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X2的公釐） I I 11 -- 锻43 87 8 5 A7 • B7 發明説明i:·72 ) ^__I_ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印褽 II-3 0.29(m.；!H)，.0.：J7(m.4H), 0.63(m.2H)，0.96(UH), l.00-l.21(br,2H), 1.79(01,2¾ 3.p4(t.：H), 3.50-3.70{br,!H), 7.43(d.2H), 7.60-7.90(br.2H), 8.20-S.45(br,IH) . EI-iV[S: 4I9( 421 II-9 t 0.35(m,4H), 0.43(m.2H), 0.64(m,2H), l.00(t,3H), 1.00-l.25{br,2H), t.S3(m,2H), 3.61 (t,2HX 3.50-3.90(br,IH), 6.7S(d,lH), 7.41(d,2H), 7.30-8.05(br,2H), 8.20-3.35(br,IH) EI-MS: 410 11-10 0.3(bm,6H), 0.6(bm,2H), 0,9(bm.3H)r I, i(bm,2H), l,S(bm,2H)r l,95(s,3H), 3.23(bm,IH), 3.5{t.2H)r 6.61 (bs, I H>, 7.32tbs, 1H), 7.5(s. 1H), S.-I(bs. 11 i) EI-MS: 432 II-11 0.2-0.5(ιιι,6Η),0.59(η.2!·Ι). 0.93(m.3l 1). Ι.ϋ8(πι.2Π), l.7S(m.：H)J.5l(E.2H), 6.3J(d：H). 7.26(sJM), 7J8(s,lH),8.35(ni,lH) ' <101 " IM2 0.2*OJ5(m.6H), 0.63(m.2H), O.S6(t.2H), 0.96(t,2H), L0S(m.2H)fL77(m,2H). 3.60(m.2H)5.30(s.3H), 7.0S(.d, IH)7.26(m. 1 H)( 7.33(d 1 H),3.80(d, 1 f-〇 447 —---—- Ι1-Ϊ3 0.2^5(mt7Hl 0.65(m.2Hh O.85(UHU.0(UH)t l.30(m,3H), 2.S0(s.3H)t 3.60(m.2H), 7·25(5·1ί·Ι). 7.30(tUH), 7,45(d.iH\ 3.75(s.l/3 H). S.90(s,2/3 H) fvi+H: 456； M-^Na： 476, 11-14 0r.2-0J(m.7H)r 0,75(m.：H)1 0.90(1.1H), 1.0(t, 1 H)T 1.12(m，2H), 1.73(『τι,3Η). 2爾s,3卜{), 3-60«卜〇， 7.27(d.lH)t 7.36(d,lH), 7.49(d. IK). 3.75{s. 1/2 H), 3.90^5,1/2H) 462. —-- • 11-15 0.25-1.35 (m. 21-H), 2.25 (q^H), 3.50 (m, 2H), 3-61 (brs, 1H). 7.l3(d. lH)t 7.J{(dd. IH), 7.46(d, IH), S.20(brs. IH) * · __---- II-I6 0.23 (m,2H),0.30 (m,2H),0.92 (t, 3H), 1.15 (m, IH), 1.65 (m. 2H)( 3.50 (d. 2H)f 3.6： (·πι, 2H), 3.50 (d. 2!1!), 3.6： (m. 2H), 7-.5l(d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.15 (s, IH) 360 --一 IM7 0.2j-l.35(m, I3H), 2.20 (s, 3H), 3.54 (m, 2H),' 3.70(m, iH), 3.97 (s, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.03(s. IH) , 352 IMS 0.25-1.35 (m. 18H), 3.60 (m, 2H). 3.70 (m. IH), 6.S2{d, IH). 7.S0(m.4H), 8.30 (brs. IH) · 一__—— 11-19 - 0.25 - 1.82 (m, 18H), 2.16 (s, 3H), 3.52 (m. 2H), 3.62 (m. 1H), 7.45 (brs. 1H), 7.5 1 (d, t H), 7.70 (brs. 1H), 8.1： (brs, IH) 390 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.2丨〇 X W7公釐）

i4 3 8 7 8*5 A7 B7 五、發明説明（73 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ΪΙ-20 0.30 - 1.90 (rrr. 13H), 3.60 (m. 2H), 3.75 (rn. IH), 3.83 (s. 6H), 6.54 IH), 6.62 (d. IH), 7.08 (d. IH), 8.00 ' (brs, IH), 3.20 (brs, IH) · 369 0.25-1.85 (m, 18H), 3.54 (m,'2H), 3.70 (m. IH), 6.64^ (brs, IH), 7.44 (d, IH), 7.46 (d. !H), 8.30 (brs. 1H) 410 .11-22 0-2-0J(m, SH)f 0.94(tf 3H), 2H)( t.7-1.9(m, 2H), 3.40^.60(01, 3H)t 3 J4(st 6H), 3*S6(s, 3H), 6.20(s, 2H), 6.42(d, 1H), S.24(d, IH) 395 11-23 r 020^0.65^, 3H), 0.93(t, 3H)r l.0-L2(m, 2H), 1.6-l.9(mt 2K)t 3*4-3.6(m, 3H), 3.74{s, 6H), 6.4 l(d, IFI), 6.63UI, 2U), 7.30(t( 111), Η.2ίι(*1. HI) M-^H: 368: M»M：v II-24 0.2-0.7(m, 8H), 0.8-1.2(m. 5H), 1.5-1.9(m, 2H) 2.1 (s, 6H), 2.32(s, 3H). 3.4^.3(m, 3H), 6.2S(d, 1H), 6.9 l(s, 2H), 3.26(broad. IH) M-H: 350; M-Na: 37： U-25 0.2-0.6(m, SH),0,91(c.3H)t L0-U(m,2H). L5-L9(m, 2H)t U84(s, 3H)f 3.4-3.6(m, 3H), 3.71(5, 6H), 3-35(s, 3H)f 6.l3{s.2H)i 8.03(s. IH) M-Na: 454 11-26 M-H: 336; M-Na: 35f5 11-27 0J5(bm.4H), 0.45(bm,：H), 0.6(bm,2H),0.35(bm,2H). 0.95(t,3H), l.S{bmt2HX2.05{bm.lH),3.55(UH), 3：35(sJH), 5.35(s. 1H). 6.95(s, 1M). 7.05(m'.2H), 3.23(bm.lH) M-Na: 394 II-2S 0.j-0.45(m,4H), 0.4-0.55(m.-4H), 0.6-0.75(mt2H)( 0.95-1.l(t,jK). !.05-l.25(m.lH), l.75-1.95(m,2H), 3.6-3.7(t,2H), 6.3-6.9(d.2H), 7.65-7.75(d,2H), 7.8-8.0(d,!H), 8.：-S.4(d,iH) ' 337 ΐϊ-29 0.25-0.45(m,6H), 0.55-0.65(mJ'H), 0.35-l.0(t.3H), I.05-I.I5(m,4H), 1.25(s.3H), 3.45-3.55(t.2H), 7.1-. 7.2(t,lH), 7.2-7.3(UH). 7.35-7.5(^^H), 8.1(s,[H) 340 11-30 0.2-0.5(m,6H), 0.55-0.7(m,3H), 0.85-l'.05(tJH), 1.0-. l.2(m,2H), I.7-l.9(m,2H), 2.45(s.3H), 3.55(t.2H), 7.2-7.4(m.5H), S.25(stlH) · 322 Ιί-31 0.29td:2H), 0.50(d,2H), I.!5{m.lH). 1.69(^1,2^1),.3.53(^2^1), 3.6-(t.2H), 6.7S(d.lH),' 7.33(d, 1 H), 7.47(s, ί H), 7.58(d, 1 H). 8.3i(d,! [〇 El-MS:335. 3 57 11-32 0.4(m,-lH)', 0.4：(m.2K), 0.59^m.-H), 0.95(t.；H), · U(bm,2H).l.75(m,2H), 1.9(s,3H), 3.5(【，2H)_ 3.65(bm, IH), 3.S(3H,s), 6.95(5.IH). 7.l(m.：H), S.05(s.lH) E[-MS: 3Sf -76- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------V.V裝丨| (锖先g讀背面之注意事項再填窝本育) 訂 l· ^ )o 4 b no 五、發明説明（74 ) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 11-33 〇.j5(bm,4H), 0,45(bm.2H), 0.65(bm,2H), l.05(iJH), l.]5(bm,2H), I.S5(m.2H);2.6(UH), 3.55(m.2H), 3.8(bm,lH)，4‘4(t.2H)，7.[(m，IH), 7.35(m，！H), · S.2(bs.lH) , . El-MS: 417 11-34 0.4(bm,6H), 0.65(bm.2H), 1.9(bm.2H), 2.67tt.2H), j.55(m„2H), 3.S(bm.lH), 3.82(s.3H), j.SS(sJH), 4.42(t,2H), 6.35(m,l Η), ΰ J5(m, 1 (-1), 8.l5(bs,lH) EE-MS: 409 11-35 0.3(6H), 0.65(m,2H), 0.92(t,3H), 1.05^,2¾ 1.8(m,2H), 3.55(t.2H), 3.7(b5.lH), 3.75{s.6H). 6.39(d, 1H) 6.65(s,2H), S.25(bs, [ H) Ei^MS： 401 '11-36 0.3(bm,611), 0.65(^11,211),0,92(111^1 !),'l.D5lbm.2(I) I.3(bm,2H).3.55(t,2H), 3.7(bs.ll-l). 3.75{.s.3H). 3.35. (s.3H), 6.39td.l[-l). 6.42(.(11.111), 6.52(m.U I), 3.3(bs.lH) lil-MS: -Ml 11-37 0.25-1.35 (m, !H). 2.20 (s. jH), jJ7 (.m. 2H), J.70(brs, 1H), 7.16 (m. ：H), 7.62 (brs. 2H), 3.12 (brs, 11-0 ΙΙ-3δ 0.25-1.35 (m. 13H), 2.16 (s, 3H). 3.51 (m.'2H), j.68(m, 1H), 7.50 (brs. 2H), 7,57 (d, 2H). 8.10 (brs. IH) · 400 11-39 . 0.25-1.35 (brs., I3K). 1.93 (s. 3H), 3.53 (m. 2H), 3.70 (brs, ! H),3.79 (s. 3H), 3.86 (s, 3H), 6.52 (d. IH), 6.58 (dd, IH), 7.20 (d, IH). S.03 (brs, IH) 332 [[-40 0.25-l.S5(m, 18H), 1,6i(s. 3H), 3.4〇.65(m. 3H), 7.l5-7.50(m, 9H), 7.9tbrs, IH) 393 (M-l) ΙΪ-42 0,25-1.35(m, 1SH), 2.0S(s. 3H), 2.33(s, 3H). 3.52(0：, 2H), 3.6f(m, IH), 7.40(d. 2H), 7.50td, 2H) 4I3P 415 ΠΙ-Ι 0.2-0.3(m, 3H), 0.95((,3H.), 0.90-UO(m, 2H). 1.60-I.S0(m, 2H). 3.2-3.6(mJH). 6.26(d. IH), 7.30(d, IH), 7.45(s, IH), 7.63(d. IH), S.22(d, IH) [ΙΙ-3 • ·> 0.2-0.7(m. 8K)h 0.90(t. 3H). 0^5-l,2〇Cm,2H), \J^ l.9(m, 2H), 3*3-3,5(m, 3H)f 6.28(^ lH),7.55(sr 2H)t, S.22(d, IH) ' M+H: 440; M+Na: 432 IV-1 0.2-0.S (bm, 8H), 0.3-1.2 (bm, 5H), 1.2-2-.8 (bm, 2H),. 3,3-3.7(bm, 3H), 4.8-5.1 '(bm, 2H)r 7.3S, 7.43 and 7.52 (3s, 2H) ‘ 445 ； EV^2 0.2-0.7 (bm, 81-ί), 0.7-1.2 (bm. 5H). 1.2-2.S (bm, 2M). 3.2-3.5(bm. 3H), 4.3'-5.1 (bm, ：H), 7.35 and 7.3S {Is, 2H) 、 426 -77- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7' 五、發明説明（ 75 IV-3 ~ — * - ♦ • 4 ENMS: 4li, 412 IV-4 Ι·2 (m，3H), 0,7-1.2 (bm· 5H)’, 3.62 (m, 2K), 3.95 and 4.06(2s, 3H), 4,37 and 4,93 (2s, 2H), 7.2-7,5 (m, · 7H) T M+H：423； M+Na: 445 IV-5 0.4-U(bm, 2H), K2： (CT 3H), 3.3-3.6 (m, 2H)t 5.2 CbsrlH)T 72-7.5 (mt t2H). IV-6 0,2-0.55(m,6H), 0.55-0.75,(111,21-1), 0,9-1.05(1.3(1), 1.0-1.2(m,2H), 1.7-1.9(m,2H), 3.4-3.6(t,2H), 7.25-7.35(1,1H), 7.4-7.5((, tH), 7.85-7.95(2d,ί K) -t 12 IV-7 0.2-0.5(m,6H), 0.55-0,7(m,2H)t 0.35^ 1.05(t.3M), lO_L2(m，2K).l.7“.9(m，2K),3.4-3‘(5(UH),4‘9-5.l(2s.2H), 7.2^7.35(2d,lHX 7,4-7.5(2s.IH), 1.6-7.75(2d, 1 H) 392.393 LV-S 0.2-0.6(m,6H), 0.6-0.3(tn.2H). 〇.8-l.44(m.6H), 1.75-l.9(m.2H), 3.55-3.65(t,2H). 7J-7,4(d. 1H), 8.45-S.55(s.!H), 8.6-3.3(ϋ.1Η), 3.55-3.7(3.11-1) 37S V-I 0.25-0.5(m.7H). 0.65(m.2H), 0.9;(t.3H),I.!(m,2H), I.S(m.2H). 3.03(t,IH), 3.4(t,2H), 7.30(d.lH). 7.35(d. 1H), 7.47(d, lH), 7.93(bs. 1H) 365 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 基有C R F受體結合活性之代表性化合物 此實例錯定出本發明具有等於或少於250 nM CRF受體結 合f舌性（K i)之代表性化合物。化合物利用DeSouza等人一 般所述之標準放射配體結合分析法（J. Newosci 7 : 88-100, 1987)來評估化合物·對CRF受體之結合活性。利用各種經 放射&己之C R F配體，此分析法可用來許估本發明具.有任 何C RF受體亞型之化合物之結合活性^簡言之，結合分析 法涉及自CRF受體中置換經放射標記之CRF配體。 78- 私紙張尺度顧^關家翻t ( CNS)A4^' ( 210X297^ -------

Hi 4 3 8 7 8 5 A7 B7五、發明説明（76 ) 特言之，在1.5毫升Eppendorf管中進行結合分析，每、管 利用約1 X 1 06細胞，其穩定地以人類CRF受體轉感。各管 中接受約〇. 1毫升的分析緩衝溶液（如Dulbecco's鱗酸鹽緩衝 之食鹽水，10 mM氣化鎂，2 0 y Μ桿菌肽）加或不加未經標 記之 Sauvagine，腺張素I(urotensinl)或 CRF(終濃度，lp Μ)以決定非特異的結合，0.1毫升[1251]酪胺酸。牛CRF( 終濃度〜200 pM或約由Scatchard分析所決定之KD)及0.1毫 升含有CRF受體之細胞膜懸液。混合物在22X下培育2小 時，再以離心分離經結合的及自由態的放射配體。團塊經 二次洗滌後，在團塊上方之處切下管子並以r計數器追跆 放射活性，約8 0 %效率。利用非線性之最小平方曲線-配合 程式，Munson和 Rodbard之 LIGAND程式（Anal. Biochem. 107 ·· 220, 1990)分析所有的放射配體結合數據。 具有K丨^250 nM的本發明代表性化合物列於下表7中。結 合活性相當於自受體中置換5 0%放射配體所必要之化合物 濃度1 Μ Μ)。這些結果證明本發明之代表性化合物爲有效 的CRF受體拮抗劑。 (讀先‘讀背面^注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0Χ297公釐） 0034 i 58

B 五、發明説明（77 ) ·'• 表7具尺;<250 nM之代表性化合物 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

化合物j R1 R. R, r5 X 【1-7 nC3H7 CH.. \ .H —* 身 IM [ nCjH7 H H Cl .IM6 nC3H7 ch3 H — .身 II-22 nC3H7 H H οα·ι3 J^C CUjO^^^OCH, Π-23 ^nC;H7 H H 〇i：Mj ' .dc, 11-24 nCjH； r H H jSc 11-25 nCjH7 CH3 H OCH, j〇C ch3o^—^OCli, Ιί-32 nC：H7 CH, H nf-Trt .w [1-35 nC3H7 H H OCHi j0C -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先軋讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ':o :υ

B 五、發明説明（78 ) 化合物 X IW6 nCjH： H H OCI^ j6c [1-39 nC；H7 ch3 H OCH； ιότ • nuo' Π-43 nC3H7 H* H CHi IV-2 nC3H7 nh2 Cl [V-7 nC3H7 NH: IV-3 nCjH7 „ H Cl 身 .}裝-- i ,i. (讀先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .1 i i' 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） g43 87 85 A? B7 - 79 五、發明説明（） 實例8 .C R F -刺激之腺嗓呤掠:y：酸環化酶活性 本發明化合物也可以各種功能測試評估。例如，本發明 化合物可進行C R F -刺激之腺嘌呤核:酸環化酶活性篩選 。可如 Battaglia et al (Synapse 1 : 572, 1987)進行 CRF-刺 激之腺嘌呤核苷酸環化酶活性決定之分析，但此方法略修 飾以適用全細胞製劑。 更特言之，標準的分析混合物可含有下列，其中終體積 爲 0.5 毫升：2 mM L-穀胺酸，20 mM HEPES，及 1 mM IMBX於DMEM緩衝溶液。在刺激研究中，有經轉感之 CRF受體之全細胞塗佈在24孔洞板上，再於各種濃度之 C R F 相關及不相關肤存在下以3 7 °C培育1小時以確立特殊 受體亞型毛藥理分類次序圖。在培育後，吸出介質，孔洞 以新鮮培養基緩和潤洗一次再吸乾培養基。爲決定細胞内 CAMP之量，各孔洞中加入300微升95%乙醇及20 鹽酸水 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶液，且生成的懸液在-2 0 °C下培育1 6 - 1 8小時。溶液移至 1.5毫升Eppendorf管内，孔洞以額外的2〇〇微升乙醇/鹽酸 水溶液洗蘇’再與第一次流份匯集。樣品冷凍乾燥並以 500微升醋酸鈉緩衝溶液再懸浮。利用 Technologies Inc. (Stoughton, ΜΑ)之單一抗體套組進行樣 品中CAMP之決定。關於化合物之功能評估，單一一濃度的 CRF或可造成CAMP產製80%刺激作用之相關肽，與各種 濃度之競爭性化合物培育（1 〇 -1 2至1 〇 -6 Μ)。 應了解，雖然由說明目的已描述本發明之特異具體實例 _ _ -82- I紙張適用中國國篆標準（CNS ) ( 21GX297公釐) -- i43 87 8 5 A7 B7 五、發明説明（ ，然只要不偏離本發明之精義及範園此中可有各種修飾變 化。因此，本發明除了所附之申請專利範圍外並不予以限 制。 i--------.裝-- r -.i (請先軋讀背面<注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X25*7公釐）

Claims (1)

1. 第85 1 06792號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(9〇年3月） A8 B8 C8 -as

   經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 六、申請專利範圍公告本 1 _ 一種由結構I代表之化合物：

   其中 1^及112獨立選自C1-C6烷基，C4-C9環烷基烷基， C7-C15二環烷基烷基，C7-C15苯烷基，及C7-C15二 苯燒基；且 X係苯基，選擇性地經卣素，c 1 - C 6烷氧基，C 1 - C 6 烷基或苯基取代。 2. —種由結構11或111代表之化合物：

   II III 其中 ^及^獨立選自C1-C6烷基，C4-C9環烷基烷基， C 7 - C 1 5二環烷基烷基，C 7 - C 1 5苯烷基，及C 7 - C 1 5二 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ·'裝 ^ rl—Ι ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範園 苯燒基；且 R3及尺4獨立選自氫，鹵，C1-C2烷基，N，N -二- CM-C6烷胺基羰i或C1-C6烷氧基羰基之基團及C1-C6烷基 磺醯基或C1-C6烷基亞磺醯基之基團；且 X係苯基，選擇性地經_素，C1-C6烷氧基，C1-C6 燒基或苯基取代；或 R3及;X可藉由一個基稠合。 3. —種結構IV代表之化合物：

   其中 Ri及R2獨立選自C1-C6烷基，C4-C9環烷基烷基， C7-C15二環烷基烷基，C7-C15苯烷基，及C7-C15二 苯繞基；且 R5選自氫，鹵，胺基，C1-C6烷基及C1-C6烷氧基； 且 X係苯基，選擇性地經卣素，C 1 - C 6烷氧基，C 1 - C 6 娱•基或苯基取代。 4. 一種結構V或VI所代表之化合物：. -2- 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS )_A4規格（W 0X297公釐） II ,、裝 訂 (W (请先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 暇 438785 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 N—N人夂 -Ri X N K N X

   VI V 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 其中 〜及^^獨立選自C1-C6烷基，C4-C9環烷基烷基， C7-C15二環烷基烷基，C7-C15苯烷基，及C7-C15二 苯烷基；JL R6選自氫及曱基；且 X係苯基，選擇性地經齒素，C1-C6烷氧基，C1-C6 燒基或苯基取代。 5. 根據申請專利範圍第1 - 4項中任一項之化合物，其中經 取代之苯基或毗啶基，同芳基或雜芳基為選自下列之取 代基所取代：氯，溴，氟，曱基，甲氧基。 6. 根據申請專利範圍第1 _ 4項中任一項之化合物，其中經 取代之苯基選自4- ’ 2,4-，2,6-，2,4,5 -及2,4,6 -經取 代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中經取代的苯基 選自2,4 -二氣苯基，2，4,6 -三氯苯基，2,4 -二甲氧苯 基，2,4 -二甲氧基-6-氯苯基，2,4,6·三甲氧苯基，4 -溴 苯基，2,4-二甲氧基苯基，及2 -甲基-4 -曱氧基苯基。 8. 根據申請專利範園第6項之化合物，其中經取代的苯基 選自2,4-二氯苯基及2,4,6-三氯苯基- -3 - 本紙張尺Λ適用中國固家揉準（CNS )八4^格（210X297公釐） --------0¾------訂-------J (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 9, T據申請專利範圍第6項之化合物，其中經取代之苯基 疋2,4,6 -二甲乳表基’及4 -氣-2,6 -二曱氧苯基β 10‘報據申請專利範圍第1-4項中任—項之化备物，其中Ri 及R2至少一個是C1-C6烷基。 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中的燒基選自甲 基’己基，正丙基，正丁基及正戊基.β 12’根據申請專利範園第1 _ 4項中任一項之化合物，其中& 1 及汉2至少一個是選自C7_C15二環烷基烷基。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物，.其中的二環坡基燒 基疋一每丙基曱基。 14_根據申请專利範圍t第1 _ 4項中任一項之化合物，其中r 1 及R2至少一個選自二苯烷基。 15_根據申請專利範園第！ 4項之化合物，其中的二苯.燒基是 二苯甲基。 16.根據申請專利範圍第1 - 4項中任一項之化合物，其中的 1^是(：1-06正烷基，且R2是C7-C15二環烷基健基。 17‘根據申請專利範圍第16項之化合物，其中的正燒基是正 丙基，且二環烷基烷基是二環丙基甲基。 18. 根據申請專利範園第2項之化合物，其中的r3及尺4獨立 選自氫及C1-C2烷墓。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中的r3及尺4均 為氫。 . 20. 根據申請專利範園第1 8項之化合物，其中的&3是〒基且 R4是氫。 . -4- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公* ) -c"'}裝 訂 冰 (請先閲請背面之注意事項再填鸾本頁) A8 B8 CS D8 、申請專利範圍 21·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中的R5是胺基。 22·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中的R 6是甲基。 23_根據申請專利範園第2項之化合物，其中結構j〗之χ及 R3合起來具有下結構ΙΓ :

   經濟部中央操隼局貝工消費合作社印裝 其中Y係為-0-。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之化合物，其中的X是經取代 的苯基，γ是·〇-，且尺3是（：1-€4正烷基。 25, 一種於溫血動物中拮抗促腎上腺皮質激素釋放因予（CRF) 受體之醫藥組成物，其中含有根據申請專利範圍第1 _ 4 項中任一項化合物，並组合藥學上可接受之载劑或稀釋劑。 26_根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組成物 化合物之含量為由〇.1至250毫克β 27·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥组成物 化合物之含量為由1至60毫克。 28·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組成物 身投藥。 29.根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組成物 服投藥。 其中組成物内 其中組成物内 經調和可供全 經1周和可供口 --------ί 1 裝-----I ^-1---)線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公着） iU.j Μ B8 C8 D8 六、申請專利範園 經濟部中央櫺準局貝工消費合作杜印聚 30.根據申請專利範園第2 5項之醫藥組成物， 外投藥。 31·根據申請專利範園第2 5項之醫藥組成物， 動物中顯出CRF過度分泌之失調症。· 32·根據申請專利範園第3 1項之醫藥組成物， 是抑鬱。 33. 根據申請專利範圍第3丨項之醫藥組成物， 是和焦慮相關之失調症。 34, 根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組成.物， 關之失調症是一般的焦慮失調症。 35_根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組成物， 關之失調症是驚恐失調症。 36. 根據申請專利範園第3 3項之醫藥组成物， 關之失調症是強迫觀念-強迫行為失調症。 37. 根據申請專利範園第3 3項之醫藥組成物， 關之失調症是不正常的攻擊。 38. 根據申請專利範圍第33項之醫藥组成物， 關之失調症是心血管失調症。 39. 根據申請專利範園第3 8項之醫藥组成物， 失調症是不穩定的心絞痛β 40. 根據申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物， 失調症是反應性高血壓。 41·根據申請專利範圍第3 i項之醫藥組成物， 是銀食上之失調症。 經調和可供腸 用於治療溫血 其中的失調症 其中的失調症 其中和焦慮有 其中和焦慮有 其中和焦慮有 其中和焦慮有 其中和焦慮有 其中的心血管 其中的心血管 其中的失調症 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· ____ -6 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（21〇χ 297公釐） 辟438785 A8 &8 C8 ..... D8 六、申請專利範圍 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 42·根據申請專利範圍第4丨項之醫藥组成物’ 調症是神經性厭食。 其中的餵食失 43·根據申請專利範園第4 1項之醫藥組成物， 調症是貪食症。 其中的餵食失 44·根據申請專利範園第4 1項之醫藥組成物， 調症是刺激性腸症候群。 其中的餵食失 45·根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物， 是壓力-誘生之免疫抑制。 其中的失調症 46.根據申請專利範圍第3 1項乏醫藥組成物， 是中風。 其中的失調症 47.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物， 是庫興氏病（Cushing，s)。 其中的失調症 48.根據申請專利範園第3 1項之醫藥組成物， 是幼兒痙攣。 其中的失調症 49_根據申請專利範圍第3 1項之醫藥组成物， 是癲癎 其中的失調症 50‘根據申請專利範園第3 !項之醫藥組成物， 是掉發。 其中的失調症 51.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物， 是物質濫用。 其中的失調症 52.根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組成物， 是物質戒斷·。 其中的失調症 53·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組成物， 動物之發炎狀況。 -7- 用於治.療溫血 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎請背面之注意事項再填寫本頁) )裝· ^438785 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 54·根據申請專利範固第53項之醫藥組成物其中的發炎狀 況是類風濕性關節炎。 55·根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中的發炎狀 況是葡萄膜炎。 56·根據申請專利範圍第53項之醫藥组成物，其中的發炎狀 況是氣喘。 57. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中的發炎狀 況是發炎性腸疾β 58. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成.物，其中的發炎狀 況是胃腸運動性* --------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 -8 - 本紙張尺度適用宁囷因家標準{ CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 申請曰期 ----- 85.6.06.—----------— 案 號 -— 類 别 C4 補 專利説 438785明書 中.文 促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗劑之噻二唑、嘧啶、 三唑及三畊化合物 英 文 姓 名 國 籍 "THIADIAZOLE, PYRIMIDINE, TRIAZINE ANDTRTA7niF COMPOUNDS USEFUL AS CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS " FACTOR 發明 住、居所 1. 詹姆斯.R .麥卡錫 2. 謝云楓3. 傑佛瑞· P ·懷頓 4. 湯瑪斯.R ♦韋伯 5. 陳琛 1.4.美國 2·5_大陸地區 3.英國 1_美國加州聖拉娜海難市拉蒙拉格路4〇1號 2. 美國加州卡爾斯保得市迪雷大道31〇6號 3. 美國加州聖地牙哥市格士頓區4%6號4. 美國加州奧利凡漢市卡樂利路2250號 5. 美國加州聖地牙哥市卡米諾羅茲路1〇391號 姓 名 (名稱） 美商神經性分泌生物科學公司 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 美國 美國加州聖地牙哥科學公園路3〇5〇號 凱文C.高曼 私紙張尺度適用中國國家標毕（CNS) Α4規格（210 X 297公梦 i438785公告本 85106792號專利申請案 ‘文說明書修正頁(88年2月） 申請曰期 案 號 類 別 (以上各欄由本局填註）

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11專利説明書 名稱 新型 中 文 英 文 姓 名 國 籍 6. 約翰.Y·雷佛 7. 迪密特· E .格果利亞得斯 8. 雷蒙德·得尼諾二世 9. 查爾斯.Q ·休葛 10. 婁正宇 發明f 二' 人 創作 6.蓋亞納 7.加拿大 8.美國 9.10大陸地區 住、居所 6. 美國科羅拉多州拉菲亞提市瓦尼卡湖路1603號 7. 美國加州卡爾斯保得市維塔馬利納路2831號 8. 美國加州聖地牙哥市蘇卡路11365號 9. 美國加州聖地牙哥市金魚區12341號 10. 美國加州聖地牙哥市卡密尼特林肯路3511-283號 姓 名 (名稱） 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 -1 3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2i〇X297公釐） 1438785 第85106792號專利申請 中文說明書修正頁(90年3月

   A5 B5 四、中文發明摘要（發明之^稱：促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗劑之嘍二 唑、嘧啶、三唑及三畊化合物本發明是有關C RF受體拮抗劑。此種受體拮抗劑為含有 嘧二唑 畊-及三唑-化合物，取代以C 3 - C 1 4 單環或稠合的’同芳基或雜芳基，及經取代之胺基。CRF 受體拮抗劑在治療各樣失調症上有利用性，包括與C RF過 度分泌有關之失調症。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 英文發明摘要（發明之名稱："TmADIAZOLE，PYWMIDINE，^^眺，AND ) TRIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS _， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CRF. receptor antagonists are disclosed. L * Such receptor antagonists arc thiadiazole-, pyrimidine-, triazine- and triazole-containing compounds substituted wi^ boch a C3-C14 monocyclic or fused» homoaryl or hctcroaryl group and a substinued nminc p：r〇up. The CRF receptor aniagoair.ts have utility in the treaimeni of a variety of disordon» i/icJudin^ disorders associated with the hypcr3ecreiion of CRJ：. -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 第85 1 06792號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(9〇年3月） A8 B8 C8 -as

   經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 六、申請專利範圍公告本 1 _ 一種由結構I代表之化合物：

   其中 1^及112獨立選自C1-C6烷基，C4-C9環烷基烷基， C7-C15二環烷基烷基，C7-C15苯烷基，及C7-C15二 苯燒基；且 X係苯基，選擇性地經卣素，c 1 - C 6烷氧基，C 1 - C 6 烷基或苯基取代。 2. —種由結構11或111代表之化合物：

   II III 其中 ^及^獨立選自C1-C6烷基，C4-C9環烷基烷基， C 7 - C 1 5二環烷基烷基，C 7 - C 1 5苯烷基，及C 7 - C 1 5二 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ·'裝 ^ rl—Ι ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)