JPH11124353A - シクロプロピルアクリル酸誘導体の製造法 - Google Patents
シクロプロピルアクリル酸誘導体の製造法Info
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- JPH11124353A JPH11124353A JP29007097A JP29007097A JPH11124353A JP H11124353 A JPH11124353 A JP H11124353A JP 29007097 A JP29007097 A JP 29007097A JP 29007097 A JP29007097 A JP 29007097A JP H11124353 A JPH11124353 A JP H11124353A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高収率かつ高純度で、シクロプロピルアクリ
ル酸誘導体を工業的に有利に製造する方法が提供され
る。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素
原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表
す。）で示されるシクロプロパンカルバルデヒド誘導体
とマロン酸とを塩基の存在下に反応させて一般式（２） 【化２】 で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体を製造する
にあたり、生成した水を反応系外に除去しながら反応を
行うことを特徴とする上記一般式（２）で示されるシク
ロプロピルアクリル酸誘導体の製造方法。
ル酸誘導体を工業的に有利に製造する方法が提供され
る。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素
原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表
す。）で示されるシクロプロパンカルバルデヒド誘導体
とマロン酸とを塩基の存在下に反応させて一般式（２） 【化２】 で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体を製造する
にあたり、生成した水を反応系外に除去しながら反応を
行うことを特徴とする上記一般式（２）で示されるシク
ロプロピルアクリル酸誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はシクロプロピルアク
リル酸誘導体の製造方法に関する。本発明により製造さ
れるシクロプロピルアクリル酸は、例えば抗ＨＩＶ活性
を有するベンゾキサジノン誘導体（Ｌ-７４３７２６）
[テトラヘドロン・レターズ（TetrahedronLetters)、３
６巻、８９３７頁（１９９５年）参照]の骨格構成単位
となるシクロプロピルアセチレンを合成するための合成
中間体として有用である。
リル酸誘導体の製造方法に関する。本発明により製造さ
れるシクロプロピルアクリル酸は、例えば抗ＨＩＶ活性
を有するベンゾキサジノン誘導体（Ｌ-７４３７２６）
[テトラヘドロン・レターズ（TetrahedronLetters)、３
６巻、８９３７頁（１９９５年）参照]の骨格構成単位
となるシクロプロピルアセチレンを合成するための合成
中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】シクロプロピルアクリル酸誘導体の製造
方法としては、シクロプロパンカルバルデヒドとマロン
酸をピリジン中で反応させる方法[ジャーナル オブ
ザ アメリカンケミカル ソサエティー（Journal of t
he American Chemical Society)、７３巻、３８３１頁
（１９５１年）参照]が知られている。
方法としては、シクロプロパンカルバルデヒドとマロン
酸をピリジン中で反応させる方法[ジャーナル オブ
ザ アメリカンケミカル ソサエティー（Journal of t
he American Chemical Society)、７３巻、３８３１頁
（１９５１年）参照]が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法は、目的物の収率が５６％と必ずしも高いとは言え
ず、実際に本反応を追試したところ、反応時間を１０時
間以上かけたにもかかわらず、原料のシクロプロパンカ
ルバルデヒドを完全に転化させることができなかった。
したがって、かかる方法はシクロプロピルアクリル酸誘
導体の工業的に有利な製法とは言い難い。しかして、本
発明の目的は、シクロプロピルアクリル酸誘導体を、高
収率かつ高純度で、工業的に有利に製造し得る方法を提
供することにある。
方法は、目的物の収率が５６％と必ずしも高いとは言え
ず、実際に本反応を追試したところ、反応時間を１０時
間以上かけたにもかかわらず、原料のシクロプロパンカ
ルバルデヒドを完全に転化させることができなかった。
したがって、かかる方法はシクロプロピルアクリル酸誘
導体の工業的に有利な製法とは言い難い。しかして、本
発明の目的は、シクロプロピルアクリル酸誘導体を、高
収率かつ高純度で、工業的に有利に製造し得る方法を提
供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式（１）
目的は、一般式（１）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
それぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアル
キル基を表す。）で示されるシクロプロパンカルバルデ
ヒド誘導体［以下、シクロプロパンカルバルデヒド誘導
体（１）と略記する］とマロン酸とを塩基の存在下に反
応させて一般式（２）
それぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアル
キル基を表す。）で示されるシクロプロパンカルバルデ
ヒド誘導体［以下、シクロプロパンカルバルデヒド誘導
体（１）と略記する］とマロン酸とを塩基の存在下に反
応させて一般式（２）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
前記定義のとおりである。）で示されるシクロプロピル
アクリル酸誘導体［以下、シクロプロピルアクリル酸誘
導体（２）と略記する］を製造するにあたり、生成した
水を反応系外に除去しながら反応を行うことを特徴とす
るシクロプロピルアクリル酸誘導体（２）の製造方法を
提供することにより達成される。
前記定義のとおりである。）で示されるシクロプロピル
アクリル酸誘導体［以下、シクロプロピルアクリル酸誘
導体（２）と略記する］を製造するにあたり、生成した
水を反応系外に除去しながら反応を行うことを特徴とす
るシクロプロピルアクリル酸誘導体（２）の製造方法を
提供することにより達成される。
【０００９】
【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4およびＲ5が表すアルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ
る。
Ｒ4およびＲ5が表すアルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ
る。
【００１０】これらのアルキル基は置換基を有していて
もよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのア
ルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換
シリルオキシ基；フェニル基、ｐ-メトキシフェニル
基、ｐ-クロロフェニル基などのアリール基などが挙げ
られる。
もよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのア
ルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換
シリルオキシ基；フェニル基、ｐ-メトキシフェニル
基、ｐ-クロロフェニル基などのアリール基などが挙げ
られる。
【００１１】本発明の反応に使用される塩基としては、
ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン
などの有機塩基が挙げられる。中でも、ピリジンが好ま
しい。塩基の使用量は、マロン酸に対し０．１〜１０当
量の範囲が好ましく、反応完結に要する時間と経済的見
地からは、０．５〜２．０当量がより好ましい。
ピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン
などの有機塩基が挙げられる。中でも、ピリジンが好ま
しい。塩基の使用量は、マロン酸に対し０．１〜１０当
量の範囲が好ましく、反応完結に要する時間と経済的見
地からは、０．５〜２．０当量がより好ましい。
【００１２】本発明の反応は、反応により生成する水を
反応系外に除去しながら行う。生成した水を反応系外に
除去する方法は特に限定されず、例えば、シリカゲル、
モレキュラーシーブス、硫酸ナトリウムなどの固体脱水
剤を使用することもできるが、工業的実施の観点からは
有機溶媒を用いる共沸脱水による方法がより簡便であ
る。
反応系外に除去しながら行う。生成した水を反応系外に
除去する方法は特に限定されず、例えば、シリカゲル、
モレキュラーシーブス、硫酸ナトリウムなどの固体脱水
剤を使用することもできるが、工業的実施の観点からは
有機溶媒を用いる共沸脱水による方法がより簡便であ
る。
【００１３】ここで使用される有機溶媒としては、本発
明の反応に悪影響を与えないで水と共沸し、水との相互
溶解性の低い性質を有する溶媒であればよく、このよう
な性質を有する溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、シクロヘキサンなど
の炭化水素；塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエ
ステルなどが挙げられる。溶媒の使用量は水の共沸に必
要な量でよく、通常マロン酸に対し０.２〜２０倍重量
の範囲で使用される。
明の反応に悪影響を与えないで水と共沸し、水との相互
溶解性の低い性質を有する溶媒であればよく、このよう
な性質を有する溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル；ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、シクロヘキサンなど
の炭化水素；塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエ
ステルなどが挙げられる。溶媒の使用量は水の共沸に必
要な量でよく、通常マロン酸に対し０.２〜２０倍重量
の範囲で使用される。
【００１４】反応を加速させるため、触媒として酢酸ア
ンモニウムなどの塩類を添加して反応を行ってもよい。
触媒の使用量は、マロン酸に対して０．００１〜１．０
当量の範囲が好ましい。
ンモニウムなどの塩類を添加して反応を行ってもよい。
触媒の使用量は、マロン酸に対して０．００１〜１．０
当量の範囲が好ましい。
【００１５】本反応は溶媒の還流条件で行うため、反応
温度は使用する有機溶媒の種類、使用量によって決まる
が、通常０℃〜１５０℃の間で行うことができる。反応
温度が高いほど反応の進行が早くなる傾向があるが、マ
ロン酸自身の熱分解も起こりやすくなるため、４０℃〜
８０℃の間で行うのが好ましい。本反応は通常、常圧に
おいて行われるが、減圧、加圧条件下に行っても何ら問
題はない。反応の完結には通常１〜５時間程度を要する
のが一般的である。
温度は使用する有機溶媒の種類、使用量によって決まる
が、通常０℃〜１５０℃の間で行うことができる。反応
温度が高いほど反応の進行が早くなる傾向があるが、マ
ロン酸自身の熱分解も起こりやすくなるため、４０℃〜
８０℃の間で行うのが好ましい。本反応は通常、常圧に
おいて行われるが、減圧、加圧条件下に行っても何ら問
題はない。反応の完結には通常１〜５時間程度を要する
のが一般的である。
【００１６】このようにして得られたシクロプロピルア
クリル酸誘導体（２）は、通常の有機化合物の単離・精
製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば反応終了確認後、反応混合物を希塩酸、希硫
酸などの酸性水溶液にあけて、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に
応じて抽出液を水、食塩水などで洗浄することにより、
水溶性物質を除去し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生
成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶
などにより精製することにより行う。また精製すること
なく、反応液をそのまま次の反応に供してもよい。
クリル酸誘導体（２）は、通常の有機化合物の単離・精
製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば反応終了確認後、反応混合物を希塩酸、希硫
酸などの酸性水溶液にあけて、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に
応じて抽出液を水、食塩水などで洗浄することにより、
水溶性物質を除去し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生
成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶
などにより精製することにより行う。また精製すること
なく、反応液をそのまま次の反応に供してもよい。
【００１７】本発明により得られたシクロプロピルアク
リル酸誘導体（２）は、医薬中間体として有用なシクロ
プロピルアセチレンへと変換することができる。例え
ば、シクロプロピルアクリル酸（３）からシクロプロピ
ルアセチレンへの変換は、下記のスキームにしたがって
行うことができる。
リル酸誘導体（２）は、医薬中間体として有用なシクロ
プロピルアセチレンへと変換することができる。例え
ば、シクロプロピルアクリル酸（３）からシクロプロピ
ルアセチレンへの変換は、下記のスキームにしたがって
行うことができる。
【００１８】
【化５】
【００１９】まず、シクロプロピルアクリル酸（３）を
臭素化する。臭素化反応は、例えばヘキサンなどの不活
性溶媒中、ほぼ等モルの臭素を-２０℃〜０℃で反応さ
せることにより実施でき、得られた反応液を濾過、洗浄
することにより臭素化体（４）が得られる。
臭素化する。臭素化反応は、例えばヘキサンなどの不活
性溶媒中、ほぼ等モルの臭素を-２０℃〜０℃で反応さ
せることにより実施でき、得られた反応液を濾過、洗浄
することにより臭素化体（４）が得られる。
【００２０】得られた臭素化体（４）からの脱炭酸脱臭
素化反応は、例えば、臭素化体のヘキサン懸濁液に炭酸
ナトリウムの水溶液を添加することにより実施すること
ができ、反応後、ヘキサン層を濃縮、蒸留することによ
り、シクロプロピルビニルブロマイド（５）を得ること
ができる。また、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、臭
素化体（４）にトリエチルアミンなどの有機アミンを作
用させることによってもシクロプロピルビニルブロマイ
ド（５）を得ることができる。
素化反応は、例えば、臭素化体のヘキサン懸濁液に炭酸
ナトリウムの水溶液を添加することにより実施すること
ができ、反応後、ヘキサン層を濃縮、蒸留することによ
り、シクロプロピルビニルブロマイド（５）を得ること
ができる。また、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、臭
素化体（４）にトリエチルアミンなどの有機アミンを作
用させることによってもシクロプロピルビニルブロマイ
ド（５）を得ることができる。
【００２１】上記により得られたシクロプロピルビニル
ブロマイド（５）からの脱臭化水素は、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、トルエン、ｔｅｒｔ−アミルアルコー
ルなどの不活性溶媒中で、シクロプロピルビニルブロマ
イド（５）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウムなどの塩基を
作用させることにより行うことができる。シクロプロピ
ルアセチレンの単離は蒸留により行うことができる。
ブロマイド（５）からの脱臭化水素は、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、トルエン、ｔｅｒｔ−アミルアルコー
ルなどの不活性溶媒中で、シクロプロピルビニルブロマ
イド（５）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウムなどの塩基を
作用させることにより行うことができる。シクロプロピ
ルアセチレンの単離は蒸留により行うことができる。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。
【００２３】実施例１ マロン酸（６２.４ｇ、０.６モル）および酢酸アンモニ
ウム（１.５ｇ）をジイソプロピルエーテル（１７２ｍ
ｌ）中に仕込み、次いでピリジン（４７.５ｇ、０.６モ
ル）およびシクロプロパンカルバルデヒド（３５.５
ｇ、０.５モル）を仕込み、還流条件で２時間加熱し
た。この間、反応器内部温度は７０℃〜７５℃で、イソ
プロピルエーテルと共沸して留出した水は水分離装置に
より除去しながら（留出した水量９ｇ）反応させた。反
応終了を確認後、イソプロピルエーテルを留去し、つい
で１Ｎ塩酸６５０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（５０
０ｍｌ×２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、溶媒を留去すると粗生成物４５.６ｇが得られ
た。粗生成物中のシクロプロピルアクリル酸の純度は９
９.１％であり、収率として８０.７％であった。
ウム（１.５ｇ）をジイソプロピルエーテル（１７２ｍ
ｌ）中に仕込み、次いでピリジン（４７.５ｇ、０.６モ
ル）およびシクロプロパンカルバルデヒド（３５.５
ｇ、０.５モル）を仕込み、還流条件で２時間加熱し
た。この間、反応器内部温度は７０℃〜７５℃で、イソ
プロピルエーテルと共沸して留出した水は水分離装置に
より除去しながら（留出した水量９ｇ）反応させた。反
応終了を確認後、イソプロピルエーテルを留去し、つい
で１Ｎ塩酸６５０ｍＬを加えた後、塩化メチレン（５０
０ｍｌ×２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、溶媒を留去すると粗生成物４５.６ｇが得られ
た。粗生成物中のシクロプロピルアクリル酸の純度は９
９.１％であり、収率として８０.７％であった。
【００２４】実施例２ 溶媒としてイソプロピルエーテルに代えてヘキサンを用
い、反応時間を１．５時間とした以外は、実施例１と同
様に反応および後処理操作を行ったところ、粗生成物４
３.７ｇが得られた。粗生成物中のシクロプロピルアク
リル酸の純度は９３.６％であり、収率として７３.０％
であった。
い、反応時間を１．５時間とした以外は、実施例１と同
様に反応および後処理操作を行ったところ、粗生成物４
３.７ｇが得られた。粗生成物中のシクロプロピルアク
リル酸の純度は９３.６％であり、収率として７３.０％
であった。
【００２５】比較例１ シクロプロピルアクリル酸の合
成 マロン酸（１２４.８ｇ、１.２モル）、ピリジン（９
４.９ｇ、１.２モル）およびシクロプロパンカルバルデ
ヒド（７０.０ｇ、１.０モル）を仕込み、９５℃〜１０
０℃で１２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸１.２
５Ｌ中にあけた後、塩化メチレン（５００ｍｌ×２回）
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留
去すると粗生成物７０.９ｇが得られた。粗生成物中の
シクロプロピルアクリル酸の純度は９３.７％であり、
収率として５９.３％であった。
成 マロン酸（１２４.８ｇ、１.２モル）、ピリジン（９
４.９ｇ、１.２モル）およびシクロプロパンカルバルデ
ヒド（７０.０ｇ、１.０モル）を仕込み、９５℃〜１０
０℃で１２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸１.２
５Ｌ中にあけた後、塩化メチレン（５００ｍｌ×２回）
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留
去すると粗生成物７０.９ｇが得られた。粗生成物中の
シクロプロピルアクリル酸の純度は９３.７％であり、
収率として５９.３％であった。
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、簡便な脱水操作によ
り、高収率かつ高純度で、シクロプロピルアクリル酸誘
導体（２）を工業的に有利に製造することができる。
り、高収率かつ高純度で、シクロプロピルアクリル酸誘
導体（２）を工業的に有利に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 塩野 万蔵 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素
原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表
す。）で示されるシクロプロパンカルバルデヒド誘導体
とマロン酸とを塩基の存在下に反応させて一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のと
おりである。）で示されるシクロプロピルアクリル酸誘
導体を製造するにあたり、生成した水を反応系外に除去
しながら反応を行うことを特徴とする上記一般式（２）
で示されるシクロプロピルアクリル酸誘導体の製造方
法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29007097A JPH11124353A (ja) | 1997-10-22 | 1997-10-22 | シクロプロピルアクリル酸誘導体の製造法 |
| US08/989,412 US5955627A (en) | 1996-12-16 | 1997-12-12 | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives |
| DE69713040T DE69713040T2 (de) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylacetylen und dessen Derivaten |
| EP97122210A EP0847974B1 (en) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | Process for the preparation of cyclopropylacetylene and its derivatives |
| CN97129774A CN1070833C (zh) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | 制备环丙基乙炔衍生物的方法 |
| CNB001188429A CN1183090C (zh) | 1996-12-16 | 1997-12-16 | 制备环丙基丙烯酸衍生物的方法 |
| HK99100768A HK1016965A1 (en) | 1996-12-16 | 1999-02-25 | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives |
| CNB001188410A CN1200917C (zh) | 1996-12-16 | 2000-06-17 | 制备环丙基乙炔衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29007097A JPH11124353A (ja) | 1997-10-22 | 1997-10-22 | シクロプロピルアクリル酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11124353A true JPH11124353A (ja) | 1999-05-11 |
Family
ID=17751409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29007097A Pending JPH11124353A (ja) | 1996-12-16 | 1997-10-22 | シクロプロピルアクリル酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11124353A (ja) |
-
1997
- 1997-10-22 JP JP29007097A patent/JPH11124353A/ja active Pending
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