JPH1112168A - 抗内毒素剤及び口腔用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 グルタミン酸、リゾチーム、セチルピリ
ジニウムクロライド及びベンゼトニウムクロライドから
選ばれる有効成分の２種以上を併用してなることを特徴
とする抗内毒素剤。 【効果】 本発明によれば、優れた細菌内毒素活性抑制
作用を有し、しかも長期間使用しても安全であり、歯周
疾患の予防、治療や、細菌感染によるエンドトキシンシ
ョックの治療用などとして好適に利用することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エンドトキシンシ
ョックを予防、治療することができる抗内毒素剤、及び
歯周病細菌内毒素より惹起される歯周疾患を予防、治療
することができる口腔用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】歯周疾
患の病原性因子として、付着因子（線毛、レクチン様リ
ガンド）、内毒素、組織破壊性酵素（コラゲナーゼ、ト
リプシン様酵素）、白血球抵抗因子（莢膜、スーパーオ
キサイドデスムターゼ、ロイコトリエン）及び細胞毒性
代謝物（硫化水素、脂肪酸）などがある。なかでも細菌
内毒素は、直接あるいは間接的に歯周組織に対して炎症
を惹起したり、歯槽骨吸収を促進したりすることが確認
されている。

【０００３】内毒素の関与する歯周疾患の予防、治療の
従来技術として、マクロライド系抗生物質による歯周組
織再生の前処置剤（特開平７−２６７８６７号公報）、
オクタデシルプロピルジメチルアンモニウム固定の水不
溶性固体による内毒素吸着除去剤（特開平８−２６９５
４号公報）がある。しかし、これらを歯周疾患の予防、
治療に応用するには、耐性菌の出現、副作用、歯牙への
ステイン付着の問題等がある。

【０００４】一方、血液中に内毒素が検出される内毒素
血症は菌血症に起因する。菌血症は血液中に細菌が検出
される状態の病状名であるが、疾患が進行すると発熱、
悪寒、嘔吐、意識障害などの重篤な全身症状がみられる
敗血症となる。敗血症を惹起する細菌は、大腸菌、肺炎
桿菌、プロテウス、緑膿菌、エンテロバクターなどグラ
ム陰性細菌で致死率は高い。

【０００５】従来、敗血症の治療は抗生物質が用いられ
ているが、原因菌に対する適切な抗生物質の選択、耐性
菌の出現、副作用の問題があった。敗血症の中でもグラ
ム陰性細菌内毒素によるショックに対しては内毒素活性
を中和する抗体、リピッドＡに対する単クローン抗体が
作られているが効果は十分ではない。

【０００６】また、脂肪族アミンやアミノカルボニル反
応生成物による細菌毒素中和剤は安全性や効果の点で問
題がある（特開平７−８２１５３号、同７−２６７８６
７号、同５−２７１０６５号、同７−３３６７９号公報
参照）。

【０００７】本発明は、上記事情に鑑みなされたもの
で、優れた細菌内毒素活性抑制作用を有する抗内毒素
剤、及びこの抗内毒素剤を配合した歯周疾患の予防、治
療に有効な口腔用組成物を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者は、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結
果、意外にもグルタミン酸、リゾチーム、セチルピリジ
ニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライドから選ば
れる２種以上の有効成分の組み合わせが、インビトロ細
菌内毒素活性抑制試験（エンドスペシー改良法）で内毒
素活性を抑制すること及び家兎皮内毒性試験による内毒
素活性抑制試験で発赤、腫脹、出血性壊死を効果的に抑
制し、優れた細菌内毒素活性抑制作用を有することを知
見し、本発明をなすに至った。

【０００９】以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明の抗内毒素剤は、グルタミン酸、リゾチーム、セ
チルピリジニウムクロライド及びベンゼトニウムクロラ
イドから選ばれる有効成分の２種以上を併用してなるも
のである。

【００１０】この場合、これら有効成分の併用割合は、
グルタミン酸と他の１成分、２成分乃至３成分とを組み
合わせる場合、その配合割合は１：１〜１５、特に１：
１０〜１２であることが好ましく、リゾチームと他の１
成分、２成分乃至３成分とを組み合わせる場合、その配
合割合は１：１〜５、特に１：１〜３であることが好ま
しい。

【００１１】セチルピリジニウムクロライドとベンゼト
ニウムクロライドを組み合わせる場合、その配合割合は
１：０．０５〜５、特に１：１〜２であることが好まし
く、セチルピリジニウムクロライド又はベンゼトニウム
クロライドと他の２成分乃至３成分とを組み合わせる場
合、その配合割合は１：０．０５〜５、特に１：０．１
〜３であることが好ましい。具体的には、表１に示す組
み合わせの配合割合とすることができる。

【００１２】

【表１】

【００１３】本発明の抗内毒素剤は、優れた細菌内毒素
活性抑制作用を有する上、抗炎症、組織賦活及び歯垢付
着抑制も期待でき、歯周疾患の予防、治療及び細菌性エ
ンドトキシンショックを予防、治療することができる。

【００１４】グルタミン酸、リゾチーム、セチルピリジ
ニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライドの投与量
は、投与方法、投与回数及び患者の年齢、体重及び性別
に応じて適宜増減されるが、通常、上記有効成分の併用
量として、成人１日当り０．００１〜１０ｇ、特に０．
０１〜５ｇの範囲となることが好ましい。グルタミン
酸、リゾチーム、セチルピリジニウムクロライド、ベン
ゼトニウムクロライドの投与は、１日の投与量が上記範
囲内となるように１日に１回〜数回投与すると好適であ
る。

【００１５】本発明の有効成分を医薬品に応用する場合
は、そのまま経口的使用に供してもよいが、１種以上の
医薬的に許容される医薬補助剤と組み合わせた経口医薬
組成物又は非経口医薬組成物として使用してもよい。

【００１６】上記経口医薬組成物の形態としては、錠剤
（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）等
の固形製剤及び懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤等の液
状薬剤が挙げられる。このような組成物は、公知の方法
によって製造することができ、この種の組成物の製造に
通常用いられる担体、賦形剤を配合して調製し得る。

【００１７】固形製剤とする場合は、慣用の賦形剤（無
水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンスタ
ーチ、結晶セルロース等）、結合剤（カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン等）、潤滑剤（ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（デンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、その
他矯味剤、甘味剤及び着色剤等を含有することができ
る。

【００１８】液状製剤とする場合は、水性もしくは油性
の懸濁液、溶液又はシロップ等とすればよく、また使用
に際して適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥物であって
もよい。このような液状製剤は、普通に用いられる乳化
剤（レシチン、ソルビタンモノオレエート等）、乳化助
剤（ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン
等）、非水性ビヒクル（ココナッツ油、落花生油等）、
その他酸化防止剤、着色剤及び香味料等を含有すること
ができる。

【００１９】上記非経口医薬組成物の形態としては、注
射剤、筋肉注射剤又は点滴注射剤、軟膏剤、ゲル剤、坐
剤等が挙げられる。このような注射剤は、公知の方法、
即ちグルタミン酸とリゾチーム等を通常注射剤に用いら
れる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁又は乳化す
ることによって製造することができる。注射用の水溶液
としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助液を含
む等張液等が挙げられ、必要に応じて適当な懸濁化剤、
例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオ
ン性活性剤等を併用してもよい。調製された注射液は、
通常適当なアンプルに充填して用いることができる。

【００２０】本発明の口腔用組成物は、上記抗内毒素剤
を配合してなるものである。この場合、その配合量は、
０．００１〜５％（固形分重量％、以下同様）、特に
０．０１〜３％とすることが好ましい。

【００２１】本発明の口腔用組成物には、上記以外の成
分として通常の口腔用組成物に使用されている成分を用
いることができ、これらの成分の添加量は、本発明の効
果を妨げない範囲で通常量とすることができる。

【００２２】歯磨類の場合は、例えば研磨剤、粘結剤、
粘稠剤、界面活性剤、甘味剤、防腐剤、香料、着色剤、
上記以外の各種有効成分などを配合し得、これら成分を
水と混合して製造することができる。

【００２３】ここで研磨剤としては、沈降性シリカ、シ
リカゲル、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等
のシリカ系研磨剤、第２リン酸カルシウム２水和物及び
無水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水
酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３
リン酸マグネシウム、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウ
ム、合成樹脂系研磨剤などが好適に用いられる。

【００２４】粘結剤としては、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カラギ
ーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カー
ボポール、グアガム、モンモリロナイト、ゼラチンなど
が好適に用いられる。

【００２５】粘稠剤としては、グリセリン、ソルビッ
ト、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
キシリット、マルチット、ラクチットなどが好適に用い
られる。

【００２６】界面活性剤としては、アニオン界面活性
剤、カチオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤等を配
合し得、具体的にはラウリル硫酸ナトリウム、α−オレ
フィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−アシルサルコシネー
ト、Ｎ−アシルグルタメート、２−アルキル−Ｎ−カル
ボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウム
ベタイン、Ｎ−アシルタウレート、ショ糖脂肪酸エステ
ル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プルロニッ
ク、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートな
どが好適に用いられる。

【００２７】甘味剤としては、サッカリンナトリウム、
ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナ
ミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコ
ン、ペリラルチンなどが挙げられる。

【００２８】防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。

【００２９】香料としては、ｌ−メントール、カルボ
ン、アネトール、リモネン等のテルペン類又はその誘導
体などが好適である。

【００３０】着色剤としては、青色１号、黄色４号、二
酸化チタンなどが好適である。

【００３１】各種有効成分としては、フッ化ナトリウ
ム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化第１
スズ、モノフルオロリン酸ナトリウムなどのフッ化物、
正リン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等の水溶性リン酸
化合物、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、
ヒノキチオール、アスコルビン酸、グリチルリチン酸及
びその塩類、塩化ナトリウム、トラネキサム酸、イプシ
ロンアミノカプロン酸、酢酸ｄｌ−トコフェロール、ア
ズレン、グリチルレチン酸、銅クロロフィリンナトリウ
ム、グルコン酸銅等の銅化合物、乳酸アルミニウム、塩
化ストロンチウム、硝酸カリウム、ベルベリン、ヒドロ
キサム酸及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、
ゼオライト、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラー
ゼ、メトキシエチレン、無水マレイン酸共重合体、ポリ
ビニルピロリドン、エピジヒドロコレステリン、ジヒド
ロコレステロール、クエン酸亜鉛、トウキ、オウバク、
チョウジ、ローズマリー、オウゴン、ベニバナなどの抽
出物、α−ビサボロール、クロルヘキシジン塩類、トリ
クロロカルバニリドなどが挙げられる。

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、優れた細菌内毒素活性
抑制作用を有し、しかも長期間使用しても安全であり、
歯周疾患の予防、治療や、細菌感染によるエンドトキシ
ンショックの治療用などとして好適に利用することがで
きる。

【００３３】

【実施例】以下、実験例及び実施例を示して本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるも
のではない。なお、各例中の％はいずれも重量％であ
る。

【００３４】〔実験例１〕インビトロ内毒素活性抑制試
験 エンドスペーシー法（生化学工業（株）製）を変法し
て、下記方法でインビトロ内毒素活性抑制試験を行っ
た。

【００３５】歯周病の原因菌であるアクチノバシルス・
アクチノマイセテムコミタンス Ｙ４、ポルフィロモナ
ス・ジンジバリス ３８１及びフゾバクテリウム・ヌク
レエータムの内毒素（以下、それぞれＡａ ＬＰＳ、Ｐ
ｇ ＬＰＳ、Ｆｎ ＬＰＳと略す）各１μｇ／ｍｌと表
２に示すような各種薬剤（１×１０^-4Ｍ）１ｍｌとを３
７℃、３０分インキュベーション後、各ＬＰＳが１００
ｐｇ／ｍｌになるように希釈して、エンドスペシー法に
よる内毒素活性抑制率を測定した。結果を表２に示す。

【００３６】

【表２】

【００３７】〔実験例２〕家兎皮内毒性試験による細菌
内毒素活性抑制試験 （１）内毒素活性抑制（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｋｉｎ ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ）試験 家兎腹部をバリカンで除毛後、皮内に表３に示すように
内毒素又は内毒素と薬剤の混合液（注射前に３７℃、３
０分間反応）をそれぞれ家兎腹部に０．１ｍｌ注射し
た。４８時間後に注射部位の発赤、腫脹の大きさ（縦×
横）を測定して内毒素活性抑制を評価した。 （２）局所シュワルツマン反応（Ｌｏｃａｌ Ｓｃｈｗ
ａｒｚｍａｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ） Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ判定後、
家兎耳静脈に大腸菌内毒素を１００μｇ／ｋｇ（体重）
注射し、２４時間後に皮内注射部位の紅斑、出血性壊死
の大きさ（縦×横）や程度を測定して内毒素活性抑制を
評価した。 （内毒素溶液） Ａａ ＬＰＳ：０．２％注射用蒸留水液 Ｆｎ ＬＰＳ：０．２％注射用蒸留水液 （薬剤） Ｌ−グルタミン酸、０．４６％水溶液 卵白リゾチーム、５％水溶液 セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、５％水溶液 塩化リゾチーム、５％水溶液 塩化ベンゼトニウム、５％水溶液 ＊各薬剤の７５μｌを０．２％内毒素液７５μｌと反応
させた後に１００μｌ（ＬＰＳ量：１００μｇ）を皮内
注射 上記の結果を表３，４に示す。

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】 以下、実施例を示す。 〔実施例１〕錠剤 常法により、以下の組成を有する錠剤を製造する。 １錠（２００ｍｇ）中の組成 Ｌ−グルタミン酸 ５０ｍｇ 塩化リゾチーム ５０ｍｇ コーンスターチ ４４．０ｍｇ 乳糖 ５０．５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ （分子量＝６万） ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ

【００４０】〔実施例２〕トローチ剤 常法により、以下の組成を有するトローチ剤を製造す
る。 １錠（７５０ｍｇ）中の組成 塩化リゾチーム １５０ｍｇ セチルピリジニウムクロライド ５０ｍｇ マニトール ２５０．０ｍｇ 乳糖 １４０．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ （分子量＝３０万） 結晶セルロース ５０．０ｍｇ ケイ酸マグネシウム ５０．０ｍｇ ソルビトール（嵩比重５４ｇ／１００ｍｌ） ５０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ

【００４１】〔実施例３〕カプセル剤 常法により、以下の組成を有するカプセル剤を製造す
る。 １カプセル（３００ｍｇ）中の組成 Ｌ−グルタミン酸 １００ｍｇ 卵白リゾチーム １００ｍｇ 乳糖 ２５．０ｍｇ コーンスターチ ６５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ （分子量＝２０万）

【００４２】〔実施例４〕注射剤 常法により、以下の組成を有する注射剤を製造する。 １アンプル（２ｍｌ）中の組成 塩化リゾチーム ５０．０ｍｇ Ｌ−グルタミン酸 ５０．０ｍｇ 塩化ナトリウム １８．０ｍｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ２０．０ｍｇ パラオキシ安息香酸エチル ２４．０ｍｇ

【００４３】〔実施例５〕軟膏剤 常法により、以下の組成を有する軟膏剤を製造する。 白色ワセリン １０．０％ ステアリルアルコール １０．０ プロピレングリコール ２．０ 塩化リゾチーム ２ Ｌ−グルタミン酸 ３ ベンゼトニウムクロライド ０．１ リン酸化キトサン １．０ 炭酸カルシウム ０．８ ポリエチレングリコール＃４０００ ２５．０ ポリエチレングリコール＃４００ ４０．０エタノール 残 計 １００．００％

【００４４】 〔実施例６〕練歯磨 炭酸カルシウム ５０．００％ グリセリン ２０．００ カラゲナン ０．５０ カルボキシメチルセルロース １．００ （重合度＝７００、ＤＳ^*＝０．９） ラウリルジエタノールアマイド １．００ ショ糖モノラウレート ２．００ 香料 １．００ サッカリン ０．１０ 塩化リゾチーム １．００ セチルピリジニウムクロライド ０．０１水 残 計 １００．００％ ＊ＤＳ＝Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｉｔｕｔｉｏｎ（エーテル化度）

【００４５】 〔実施例７〕液状歯磨 水酸化アルミニウム ２５．００％ グリセリン ４０．００ ソルビット １５．００ カルボキシメチルセルロース ０．２０ プロピレングリコール ２．００ ラウリル硫酸ナトリウム １．５０ モノラウリン酸デカグリセリル １．００ 香料 １．００ サッカリンナトリウム ０．１０ Ｌ−グルタミン酸 ２．００ 塩化リゾチーム １．００水 残 計 １００．００％

【００４６】 〔実施例８〕口腔用軟膏 流動パラフィン １５．００％ セタノール １０．００ グリセリン ２０．００ ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル ５．００ （ＥＯ＝２０） 香料 ０．５０ サッカリンナトリウム ０．１０ 塩化リゾチーム １．００ Ｌ−グルタミン酸 ２．００ ベンゼトニウムクロライド ０．０１水 残 計 １００．００％

【００４７】 〔実施例９〕洗口液 エタノール ２０．００％ 香料 １．００ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＥＯ＝６０） ０．３０ モノフルオロリン酸ナトリウム ０．１０ サッカリンナトリウム ０．０５ 塩化リゾチーム １．００ ベンゼトニウムクロライド ０．０１水 残 計 １００．００％

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 グルタミン酸、リゾチーム、セチルピリ
   ジニウムクロライド及びベンゼトニウムクロライドから
   選ばれる有効成分の２種以上を併用してなることを特徴
   とする抗内毒素剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の抗内毒素剤を配合した口
   腔用組成物。