JPH1087596A - アルキルアミジン塩酸塩の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルキルアミジンを収率良く合成できる方法
を提供すること。 【解決手段】 イミノエーテル塩酸塩の有機溶媒溶液を
アンモニア又はアンモニア溶液に添加させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品の中間体とし
て有用なイミダゾール化合物の原料に用いられるアミジ
ン塩酸塩の合成法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルキルアミジン塩酸塩の合成法として
は、従来アセトイミノエーテル塩酸塩の結晶を粉砕し、
エタノールを加えペーストにした後、９％以上のアンモ
ニア性アルコールを加えて合成する方法（Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎｔｈ．I．５（１９４１））や０℃でメタノールのア
ンモニア溶液にエチルバレリミデート塩酸塩を加える方
法（特表平４−５０６２２２号公報）が提案されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎｔｈ．I．５（１９４１）開示技術では、収
率が８０〜９１％と低く、又特表平４−５０６２２２号
公報開示技術でもエチルバレリミデート塩酸塩を一括で
仕込む場合は、反応熱が高いため発熱を押さえるための
温度調節が困難である。又、発熱を避けるために、分割
で仕込む方法ではエチルバレリミデート塩酸塩が吸湿性
が高いため除々に分解してしまったという問題点があっ
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、イミノエーテ
ル塩酸塩を有機溶媒溶液としアンモニア又はアンモニア
溶液に添加することにより、高収率でアルキルアミジン
塩酸塩が得られるという事実を見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明の反応は下記の化１の如き反応式で示される。

【化１】 Ｒ¹：水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基 Ｒ²：メチル基、エチル基

【０００６】本発明においては、イミノエーテル塩酸塩
は上記（１）で表され、通常アルキルニトリル、アルコ
ールと塩化水素から合成される。イミノエーテル塩酸塩
は有機溶媒溶液が使用され、その場合用いられる有機溶
媒としては、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＥＤ
Ｃ、四塩化炭素、キシレン、トルエンが用いられるが、
好ましくはメタノール、エタノール、ＥＤＣが用いられ
る。

【０００７】有機溶媒量としてはイミノエーテル塩酸塩
の０．１〜５．０倍重量が用いられ、好ましくは０．５
〜３．０倍重量が用いられる。イミノエーテル塩酸塩
０．３倍重量未満の場合は操作性が困難となり好ましく
なく、５．０倍重量を越えると体積が大きくなり実用的
ではなく好ましくない。

【０００８】アンモニアは気体状、液体状のいずれでも
良く、アンモニア溶液としてはアンモニアをメタノー
ル、エタノール、ＩＰＡ等のアルコール及び水に溶かし
た溶液が用いられるが、好ましくはアンモニアのメタノ
ール溶液が用いられる。

【０００９】アンモニアの濃度は本反応に影響は与えな
い。アンモニアはイミノエーテル塩酸塩を合成する際に
用いたＨＣｌに対し、１．０〜３．０倍モル、好ましく
は１．５〜２．０倍モルが用いられる。１．０倍モル未
満では反応が完結せず、３．０倍モルを越えると体積の
問題から実用的ではない。本発明では、イミノエーテル
塩酸塩の有機溶媒溶液をアンモニア又はアンモニア溶液
に添加することが最大の特徴である。

【００１０】溶剤に溶解させることにより、イミノエー
テル塩酸塩は安定になり操作性も向上するため、添加方
法としては任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続
仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、以下
の方法により仕込み、反応させるのが好ましい。まず１
５．２〜７５８部、好ましくは７５．８〜４５４．８部
の溶剤中にイミノエーテル塩酸塩１４０〜１６０重量部
を仕込んだ液を調製しておく。イミノエーテル塩酸塩を
合成する際に用いたＨＣｌに対し１．０〜３．０倍モ
ル、好ましくは１．５〜２．０倍モルのアンモニアを溶
解させたメタノール溶液に、上記のイミノエーテル塩酸
塩を０〜３０℃、好ましくは５〜２０℃で１〜１０時間
連続仕込みして混合し、反応温度０〜３０℃、好ましく
は５〜２０℃で、１５分〜５.０時間、好ましくは３０
分〜３.０時間熟成させる。

【００１１】反応終了後は溶剤留去、濃縮、加水、酸処
理、再結晶等の公知の方法により精製が行われ、目的と
するアルキルアミジンが得られるが、好ましくは副生し
た塩化アンモニウムの結晶を濾過により除去した後有機
溶剤を除去し、その後アルコールで再溶解し、再び析出
した塩化アンモニウムの結晶を濾別し、アルコールを完
全に留去後、真空乾燥して、アルキルアミジンの結晶を
得る。目的物の収率は、イミノエーテル塩酸塩に対して
ほぼ定量的に進行する。

【００１２】かくして得られたアルキルアミジンは、医
薬、例えばアンギオテンシンII拮抗薬、心臓病薬等の中
間体として大変有用である。

【００１３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。尚、実施例中、「％」とあるのは、特に断りのな
い限り重量基準である。 実施例１ バレロニトリル８３．１ｇ（１．０モル）を５００ｍｌ
４つ口フラスコに仕込み、メタノール３８４ｇ（１．２
モル）を添加した。ドライアイス−メタノール冷媒で内
温を１０℃以下に保ち、フラスコ内容物を撹拌しながら
塩化水素ガスを１０分間隔に１０時間で５４．５ｇ
（１．５モル）吹き込んだ。塩化水素ガス吹き込み終了
後、氷浴で内温を１０〜２０℃に保ち、撹拌しながら１
０時間熟成した。反応液は白色のペースト状になった。
熟成終了後、メタノール性水酸化カリウム溶液による中
和滴定で、生成したバレロイミノエーテル塩酸塩を定量
し、その３倍モル量のメタノールを反応液に添加し、完
全に溶解し、溶液（イ）とした。バレロイミノエーテル
塩酸塩の収率は９４％（対バレロニトリル）であった。
別途メタノールにアンモニアガスを吹き込みアンモニア
１５％含有のメタノール溶液２４０ｇを調製し、溶液
（ロ）とした。上記溶液（ロ）を氷浴にて１０℃以下に
保ち、撹拌しながら溶液（イ）を６時間かけて滴下仕込
みした（アンモニア／ＨＣｌ＝１．４（モル比））。滴
下終了後析出した塩化アンモニウム５６．５ｇを濾別し
た。反応液を４／５の容量に部分濃縮し、再び析出した
塩化アンモニウム１３．４ｇを濾別した。反応液を硝酸
銀滴定で分析し、メタノール中にバレロアミジン塩酸塩
１２６．４ｇを得た。収率は９８．５％（対バレロイミ
ノエーテル塩酸塩）であった。

【００１４】比較例１ 実施例１で溶液の替わりに、溶液（イ）を濃縮乾固し、
バレロイミノエーテル塩酸塩の粉末を用いた。バレロイ
ミノエーテル塩酸塩は吸湿性が高く、徐々に分解してい
くために、長時間かけての分割仕込みは不可能であり、
一括でアンモニアメタノール溶液に仕込んだ。反応温度
が５分間で１０℃から４０℃まで上昇した。１０℃まで
冷却した後は、同様の操作を行った。メタノール中にバ
レロアミジン塩酸塩８９．８ｇを得た。収率は７０．０
％（対バレロイミノエーテル塩酸塩）であった。

【００１５】比較例２ 実施例１で溶液（イ）に、溶液（ロ）を仕込んだ以外は
同様に操作した。メタノール中にバレロアミジン塩酸塩
１０９．２ｇを得、収率は８５％（対バレロイミノエー
テル塩酸塩）であった。

【００１６】

【発明の効果】本発明ではイミノエーテル塩酸塩の有機
溶媒溶液をアンモニア及び／又はアンモニア溶液に添加
しているので、副生物が少なく、高収率でアルキルアミ
ジンが得られる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 イミノエーテル塩酸塩の有機溶媒溶液を
   アンモニア又はアンモニア溶液に添加することを特徴と
   するアルキルアミジン塩酸塩の合成方法。