JPH10508470A - 組換体タンパク質の多機能性複合体への標的化ヘテロ結合 - Google Patents
組換体タンパク質の多機能性複合体への標的化ヘテロ結合Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、別々の活性ペプチドまたはタンパク質ドメインを単一の複合体に標的化して組み立てる方法、及びそのような複合体に関する。本発明は特に、単一の三次または四次構造からセグメント化により得た相補的結合ドメインにペプチドまたはタンパク質ドメインを融合することに関する。該結合ドメインは、相補的形態で組み立てられるように設計されており、これにより多機能性（ポリ）ペプチドが得られる。
Description
【発明の詳細な説明】
組換体タンパク質の多機能性複合体への標的化ヘテロ結合
発明の背景
単一の構造に２以上の機能、例えば結合能、触媒能等を兼ね備えたタンパク質
に対する必要性が増加している。典型的には、２以上の機能を兼ね備えたタンパ
ク質は融合タンパク質として製造されるか、機能的ドメイン成分の化学的結合に
より製造される。これらのアプローチはいずれも欠点を有している。遺伝的に「
単一鎖」の融合は、(i)数個(2〜3)のタンパク質しか融合できないこと(Rock ら
、1992，Prot．Eng．5，583-591)、(ii)成分ドメイン間の相互の干渉により折り
畳みが阻害され得ること、及び(iii)融合タンパク質のサイズにより製造が困難
となること等の欠点を有する。別の方法としての、独立に発現されたタンパク質
を精製してin vitroで化学的架橋を行うことは制御するのが困難であり、常に所
望のものではない生成物を生じ、機能的物質の収率を大幅に低下させる。
最近、２以上の同じ機能性ドメインを非共有結合する方法が開発された。これ
は自己結合してホモ多量体を形成するペプチドに結合したドメインを使用して達
成される(Pack & Pluckthun，1992，Biochemistry 31，1579-1584)。例えば、in
vivo でC-末端に融合された両親媒性ヘリックスにより、別々に発現された２つ
のscFv抗体フラグメントを結合して、大腸菌中で抗体フラグメントのホモ二量体
(PCT/EP93/00082; Pack ら、1993，Bio/Technology 11，1271-1277)またはホモ
四量体(Pack ら、1995，J．Mol．Biol.，246，28-34)が得られる。
そのような結合ドメインに融合した異なる特異性を有する２つの抗体フラグメ
ントのような別々のタンパク質機能を組み立てるためには、ヘリックスはヘテロ
多量体を形成する傾向を有していなければならない。原理的には、これは相補的
なヘリックス、例えばAP-1転写因子のヘテロ二量化JUN 及びFOS ジッパーにより
得られる(O'Shea ら、1992，Cell 68，699-708)。しかし、ヘテロ結合ヘリック
スに基づく結合ドメインの明白な欠点は、その偽対称性、並びに疎水性残基及び
親水性残基の類似した周期性である。この構造上の類似性によりホモ二量体を形
成する強い傾向を示し、従って、ヘテロ二量体の収率を有意に低下させる(O'She
a ら、1992，Cell 68，699-708; Pack，1994，博士論文、Ludwig-Maximilians-U
であり、速度論的に有利なホモ二量体、特にJUN/JUN ホモ二量体の温度依存性の
変性(unfolding)を必要とする(PCT/EP93/00082; O'Shea ら、1992，Cell 68，69
9-708; Pack，1994，博士論文、Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen)。望
ましくないホモ二量体をヘテロ二量体から分離するための付加的精製段階の必要
性及びその結果として生じる収率の低下のために、両親媒性ヘリックスに基づく
ヘテロ結合ドメインは、従来の化学結合と比較して実用上の利点をもたらさない
。
従来の技術のこれらの欠点は、多機能性ポリペプチド及びこれらの多機能性タ
ンパク質の製造方法を提供する本発明により克服される。これは主として相補的
な形態で結合し、自己結合しないように設計された結合ドメインの使用により達
成される。
発明の詳細な説明
タンパク質の折り畳みの最初の段階においては、疎水性残基を中間体「溶融小
球体（molten globule）」内部中に折り畳むことによりペプチド鎖が無秩序な疎
水性コアを形成する。この疎水性効果は折り畳みの最も重要な駆動力となると考
えられている(Matthews，1993，Annu．Rev．Biochem．62，653-683; Fersht，19
93，FEBS Letters 325，5-16)。疎水性残基の埋没とその結果起こる溶媒の排除
は、例えばアシルホスファターゼ(Pastoreら、J.Mol．Biol．224，427-440，199
2)、インターロイキン-2(Brandhuberら、1987，Science 238，1707-1709)、カル
ビンジン(Parmentier，1990，Adv．Exp．Med．Biol．269，27-34)またはユビキ
チン(Briggs & Roder，1992，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 89，2017-2021)のよ
うなコンパクトな三次構造の安定性を決定する要因である。
この概念は本発明の基礎を構成するものであり、単一の連続鎖中に高度に疎水
性のコアを有するコンパクトな三次構造を含む、個々にコードされたペプチドま
たは「セグメント」を提供する。成分のペプチドは、その推定構造において非対
称であり、自己結合してホモ多量体を形成しないが、相補的な形態で結合し、親
の三次構造に似た安定な複合体となるように選択される。遺伝子レベルにおいて
は、これらのセグメントは適当な制限部位を有する互換性のあるカセットにより
コードされる。これらの標準化されたカセットは、適する発現ベクター系中のリ
ンカーまたはヒンジを介して種々の組換体タンパク質のC-またはN-末端に融合す
る。
従って本発明は、
(a) 少なくとも一つの機能性ドメインに結合した第１のアミノ酸配列、
(b) 少なくとも一つの別の機能性ドメインに結合した第２のアミノ酸配列、及び
(c) 必要により、それぞれ少なくとも一つの別の機能性ドメインに結合した別の
アミノ酸配列を含む多機能性ポリペプチドであって、前記アミノ酸配列の任意の
１つ以上のものが前記アミノ酸配列の少なくとも１つと相補的な形態で相互作用
して親の未変性構造に類似する三次構造、または必要に応じて四次構造を形成し
、該親の未変性構造に類似する三次構造、または必要に応じて四次構造が単一の
親ポリペプチドに由来する、前記多機能性ポリペプチドに関する。上記において
、親ポリペプチドの用語は、疎水性コアを有するコンパクトな三次構造または四
次構造をもつポリペプチドをいうものである。本発明は、結合ドメインの基礎と
して使用し得る種々の親ポリペプチドを多数提供するものである。適するポリペ
プチドは、公知のタンパク質構造のデータベース(Protein Data Bank，PDB)にお
いてコンパクトな単一ドメインタンパク質またはタンパク質断片を検索し、組換
体形態で高い収率で発現され得る安定な構造を選択することにより同定すること
ができる。これらの構造はその後Karpeisky 及びIlynの方法(1992，J．Mol．Bio
l. 224，629-638)により疎水性サブクラスターについて、または構造単位（例え
ば、β一成分またはらせん状ヘアピン構造）について標準的な分子モデリング法
により分析することができる。別の態様においては、本発明は、単一の親ペプチ
ドがユビキチン、アシルホスファターゼ、IL-2、カルビンジン及びミオグロビン
から得られることを特徴とする多機能性ポリペプチドを提供する。
好ましい態様においては、本発明は、少なくとも１つの機能性ドメインにそれ
ぞれ結合した２つ以上のアミノ酸配列を含む多機能性ポリペプチドであって、前
記アミノ酸配列の任意の２つ以上のものが相補的な形態で結合して親の未変性構
造に類似する三次構造または必要に応じて四次構造を与える、前記多機能性ポリ
ペプチドを提供する。
構造サブドメインが同定されれば、これらのサブドメインを無傷の状態に保っ
たままタンパク質が切断される。選択工程は、利用できる構造がないが、安定性
及び良好な発現の基準を満足するタンパク質にまで拡張できる。このようなタン
パク質については、折り畳まれるサブドメインは、折り畳み反応の間のアミド主
鎖の水素交換パルス標識とその後の天然の状態のNMR 検出により決定できる(Rod
erら、1988，Nature 355，700-704; Udgaonkar & Baldwin，1988，Science 255,
594-597)。また、折り畳みサブドメインは、穏やかなタンパク質分解、変性、
断片の精製及びin vitroにおける再構成により同定することができる(Tasayco &
Carey，1992，Science 255，594-597; Wuら、1993，Biochemistry 32，10271-1
0276)。さらに、真核生物タンパク質の場合には、エキソン構造から開裂部位の
選択の別の手掛かりが得られる。これはエキソンが（常にではないにしても）タ
ンパク質の構造サブドメインに対応していることが多いことによるものである。
これは例えばミオグロビンの場合について論じられている(Go 1981，Nature 291
,90)。
適切に組み立てられた分子が生成されることにより、タンパク質ドメインが３
つ以上の部分に分割される構築物を有意に減少すると考えられる。これは残存可
能な構造を形成するためにはいくつかのサブドメインが同時に一緒にならなけれ
ばならないという事実によるものである。この効果は、ポリペプチド鎖が折り畳
み単位（上記の方法により同定できる）を示すサブドメインに分割されることに
より阻害される。従って、最終的に組み立てられた複合体のみならず、組み立て
の中間体もが、発現の間に宿主に蓄積するために必要な安定性を有することにな
り、非常に改善された系の速度論的挙動が得られる。
溶解状態においては、単離されたセグメントは殆ど二次構造を有しておらず、
モノマー状態のままであるか、非特異的で一時的な、容易に破壊される凝集物を
形成する。別々の発現と精製、または同時の発現により混合したときにのみ、相
補的なセグメントの協調した折り畳みが残基の必要な中間相互作用を与え(Matth
ews，1993，Annu．Rev．Biochem．62，653-683)、これによりコンパクトで未変
性構造に類似する構造を生じる。全セグメントの疎水性残基の単一の疎水性コア
への埋没により主として駆動されるこの結合により、in vivoまたはin vitroに
おいてN-またはC-末端に融合したタンパク質の多機能性複合体への標的化された
組み立てが得られる。
必要により、再構成された未変性構造に類似する構造は酵素活性または結合活
性にも寄与して、組み立てられた複合体のエフェクター機能の数を増加させ得る
。従って本発明は、未変性構造に類似する三次構造または四次構造が生物学的活
性を与える、上記のような多機能性ポリペプチドも提供するものである。例えば
、アシルホスファターゼを結合ドメインの基礎として使用する場合、多機能性ポ
リペプチドはいくらかのホスファターゼ活性を保持するものと考えられる。
本発明は、多機能性ポリペプチド中に結合される様々なタイプの機能性ドメイ
ンを提供する。特に好ましいのは、前記機能性ドメインの１つ以上、好ましくは
２つが免疫グロブリンスーパーファミリーの分子に由来するフラグメントである
場合である。特に好ましい態様においては、前記フラグメントは抗体フラグメン
トである。同様に好ましいのは、機能性ドメインの少なくとも１つが、免疫グロ
ブリンスーパーファミリーのメンバーに由来するフラグメントに関連する生物学
的活性以外の生物学的活性を有している場合である。例としては、本発明は、酵
素、毒素、サイトカイン、ペプチドホルモン、免疫グロブリン、金属結合ドメイ
ン、可溶性レセプター、レクチン、リポタンパク質、精製テイル及び生物活性ペ
プチドの、多機能性複合体への標的化された組み立てを提供するものであり（図
１）、これは発現ベクター、制限部位、並びに組み立てセグメント、ペプチドリ
ンカー及び機能性ドメインをコードする「プラグイン」(plug-in)遺伝子カセッ
トのモジュール系に基づくものである（図２）。
低濃度において解離を防ぐためにセグメント間の共有結合が必要である場合は
、システインを導入して結合ドメインを含むアミノ酸配列の間にセグメント間ジ
スルフィド架橋を形成することができる(Eckerら、1989，J．Biol．Chem．264，
1887-1893; Pack & Pluckthun，1992，Biochemistry 31，1579-1584)。従って本
発明は、成分であるアミノ酸配列の折り畳みが共有結合により安定化された多機
能性ポリペプチドを提供する。
結合ドメインと付加された機能性ドメインとの間にいくらかの柔軟性を付与す
るためには、リンカーペプチドを導入することが望ましい。従って本発明は、少
なくとも１つの機能性ドメインが柔軟なペプチドリンカーを介して前記アミノ酸
配列に結合する、上記タイプの多機能性ポリペプチドを提供する。例としては、
柔軟なリンカーは抗体のヒンジ領域由来のものとすることができる。
本発明は、少なくとも１つの別の（ポリ）ペプチドを前記アミノ酸配列の１つ
以上のものに結合することにより、さらに複雑な多機能性ポリペプチドを構築す
ることをも可能とする。例としては、別の（ポリ）ペプチドを、酵素、毒素、サ
イトカイン、ペプチドホルモン、免疫グロブリン、金属結合ドメイン、可溶性レ
セプター、レクチン、リポタンパク質、精製テイルから得ることができ、特に、
独立した結合体に結合できるペプチド、生物活性ペプチド（好ましくは５〜15ア
ミノ酸残基）、金属結合タンパク質、ＤＮＡ結合ドメイン、転写因子、及び増殖
因子から得ることができる。
治療の目的のためには、タンパク質性物質が示し得る免疫原性は可能な限り最
小限のものであることが望ましい場合が多い。従って本発明は、前記アミノ酸配
列、機能性ドメイン、または別の（ポリ）ペプチドの少なくとも１つがヒトに由
来するものである、上記の多機能性ポリペプチドを提供する。
上記で提供されるペプチド及びタンパク質に加え、本発明は、上記の本発明の
多機能性ポリペプチドに含まれるアミノ酸配列及び必要により少なくとも１つの
別の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列、並びに少なくとも１つの別の機
能性ドメインをコードするＤＮＡを挿入するための少なくとも１つ、好ましくは
単一のクローニング部位を含むか、または上記の本発明の多機能性ポリペプチド
に含まれるアミノ酸配列及び必要により別の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮ
Ａ配列、並びに機能性ドメインをコードするＤＮＡ配列のクローニングのための
適当な制限部位を含み、機能性ドメインをコードするＤＮＡ配列を制限部位に挿
入した後の該ＤＮＡ配列の発現に際し、適当な宿主中で本発明の多機能性ポリペ
プチドが形成されることを特徴とするＤＮＡ配列、ベクター、好ましくはビシス
トロン性のベクター、ベクターカセットも提供する。好ましい態様においては、
前記ベクターカセットは、前記機能性ドメインをコードする挿入されたＤＮＡ配
列、及び本発明の少なくとも１つのベクターまたはベクターカセットで形質転換
された宿主細胞を含むことを特徴とし、前記多機能性ポリペプチドの製造に使用
できる。
別の好ましい態様においては、前記宿主細胞は哺乳動物、好ましくはヒト、酵
母、昆虫、植物、または細菌、好ましくは大腸菌細胞である。
本発明はさらに本発明の多機能性ポリペプチドの製造方法を提供するものであ
り、該方法は本発明の宿主細胞を適当な培地中で培養し、該宿主細胞により産生
された前記多機能性ポリペプチドを回収することを含んでなる。
さらに別の態様においては、本発明は、本発明の多機能性ポリペプチドの製造
方法であって、少なくとも２種の本発明の宿主細胞を適当な培地中で培養し、該
宿主細胞のそれぞれは少なくとも１つの別の機能性ドメインに結合する第１及び
第２のアミノ酸配列の１つのみを産生し、さらにそのアミノ酸配列を回収し、そ
れらを穏やかな変性条件下で混合し、前記アミノ酸配列から本発明の多機能性ポ
リペプチドのin vitro折り畳みを得ることを含む前記方法に関する。
特定の好ましい態様においては、前記方法は、少なくとも１つの別の機能性ド
メインに結合した別のアミノ酸配列が、前記第１または第２のアミノ酸配列を産
生しない少なくとも１種の別の宿主細胞により産生されることを特徴とする。
また本発明の別の特に好ましい態様においては、前記方法は、少なくとも１つ
の別の機能性ドメインに結合した少なくとも１つの別のアミノ酸配列が、前記第
１または第２のアミノ酸配列を産生する本発明の宿主細胞により産生されるもの
であることを特徴とする。
別の好ましい態様においては、本発明は、上記の多機能性ポリペプチドを含む
医薬または診断組成物を提供するものであり、前記医薬組成物は必要により製薬
上許容し得る担体を含む。さらに本発明は、前記多機能性ポリペプチドの製造に
有用な１つ以上のベクターカセットを含むキットを提供する。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は説
明のために示されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：組み立てデバイスとしてのセグメント化されたヒトユビキチン
ユビキチンはわずかに76残基（図３）、分子量5 kDa のコンパクトな細胞内タ
ンパク質である。これは全ての公知のタンパク質の中で最も高い保存性を示し、
そのC-末端及びLys48 に中間イソペプチド結合を形成することにより細胞内真核
生物タンパク質の分解経路に関与している(Hershko & Ciechanover，1992，Ann.
Rev．Biochem．61，761-807)。
ユビキチンを組み立てデバイスとして使用するために、３つのC-末端残基(--A
rg-Gly-Gly）を切断することにより望ましくない機能を除去することができ、Ly
s48 をArg に変更することによりこの残基に結合したイソペプチド結合の形成を
阻止することができる。この改変された配列を次に位置Gly36 でループ中で分割
し、疎水性コアが２つのセグメントに分かれるようにする（これをα及びβと呼
ぶ）。これらのセグメントの合成ヌクレオチド配列（図４、５）は、適当な制限
部位(Mrol-HindIII)を末端に有しており、セグメントをコードするカセットは、
柔軟性リンカー(hulgG3 のヒンジ、図６）をコードするEcoRI-MroIカセットに容
易に結合することができる。このカセットを、lac プロモーター/オペレーター
のもとで抗体McPC603 のscFvフラグメントをコードする発現ベクターp1G3（EcoR
I-HindIII、図７）中に挿入する(Geら、1995，Antibody engineering: A practi
cal approach．IRL Press，New York，Borrebaeck 編，229-261)。結合セグメン
トβに結合した第２の機能性フラグメント(phoA シグナル配列を有する抗-β-ラ
クタム抗体2H10のsvFcフラグメント) をXbaI-HindIIIＤＮＡ断片として挿入する
ことにより（図８）、ジシストロン性の発現ベクターを得る(Pack，1994、博士
論文、Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen)。IPTGによる誘導及び翻訳の
後、シグナル配列により組み立てセグメントに融合した抗体フラグメントがペリ
プラズムに誘導され、そこで再構成された未変性構造に類似するユビキチン折り
畳みと２種の異なる抗体特異性とを有する複合体に組み立てられる。この二種特
異性(bispecific)免疫グロブリンである複合体は細胞抽出物のアフィニティクロ
マトグラフィーにより回収し精製することができる(Pack，1994,博士論文、Ludw
ig-Maximilians-Universitat Munchen)。
実施例２：形成されたジスルフィド架橋及びC-末端ペプチドリンカーとフレーム
内制限部位との組み合わせによる、組み立てデバイスの未変性構造に類似する三
次構造の共有結合
分割されていない、天然のユビキチンの配座安定性は、位置4及び66にジスル
フィドを導入することにより主鎖に影響を及ぼすことなく増強することができる
(Eckerら、1989，J．Biol．Chem．264，1887-1893、図9)。本発明においては、
ジスルフィド架橋の形成により、同時の折り畳み及び組み立ての後、セグメント
の共有結合が得られる(図10、11)。
組み立てられた複合体中の可能な機能性ドメインの数を増加させるために、C-
末端ペプチドを組み立てデバイスの１つ以上のセグメントに融合することができ
る。酵素、サイトカイン、抗体フラグメント、精製ペプチドあるいは毒素のよう
な機能性ドメインをこのリンカーに融合するためには、好ましくは独特の制限部
位をフレーム内に導入しなければならない(図11)。遺伝子合成、クローニング、
発現並びに組み立てられた共有結合した複合体の回収は実施例１のように行うこ
とができる。
実施例３：組み立てデバイスとしてのセグメント化ヒトインターロイキン-2(IL-
2)
ヒトインターロイキン-2(Brandhuberら、1987，Science 238，1707-1709; Kuz
iel & Greene，1991，The Cytokine Handbook．Academic Press，84-100）を、H
is79 及びLys 80の間でのセグメント化により組み立てデバイスとして使用する(
図12)。MroI-AscI-HindII遺伝子カセットによりコードされたデバイス（図13、1
4）は、未変性構造に類似するサイトカイン構造の好ましいエフェクター機能及
びセグメント間システイン架橋(Cys58-Cys105)を有する低免疫原性の血漿タンパ
ク質の組み立て後に結合する。腫瘍抗原に対する１つ以上の抗体フラグメントを
IL6 またはIL12のような別のサイトカインと組み合わせたマルチサイトカイン複
合体(Rock ら、1992，Prot．Eng．5，583-591)は直接腫瘍に向かう。
実施例４：３つのセグメントを有する組み立てデバイスとしてのセグメント化さ
れたヒトアポミオグロビン
２つより多い天然の構造のセグメントを組み立てデバイスとして使用するため
には、セグメント間の疎水性界面は非共有結合のための十分な疎水性相互反応を
与えるのに十分大きくなくてはならない。ミオグロビン（図15）は、大腸菌中で
多量に発現可能である(Guillemetteら、1991，Protein Eng．4，585-592)。６個
までの機能性ドメインを３重にセグメント化した構造により組み立てることがで
き、３つをセグメントのN-末端に、３つをC-末端に組み立てることができる(図1
6、17、18)。ヘムの存在により未変性構造に類似するアポミオグロビンの折り畳
みがさらに安定化され、多機能性複合体の結合定数を変化させるスイッチとして
使用することができる。
実施例５：機能性ドメインとしての生物学的活性ペプチド
LSP-結合タンパク質の両親媒性ループ構造に由来するある種のペプチド(Hoess
ら、1993，EMBO J．12，3351-3356)は、エンドトキシンを中和することができる
。この効果は、これらの短いペプチドが多価を示すことにより増強される(10-15
残基、Hoess,未出版の結果)。本発明は、組み立てセグメントに融合したいくつ
かの短いペプチド(図19)の、多価複合体におけるまたはその他の機能性ドメイン
との組み合わせにおける、発現及び組み立ての方法を提供する。ペプチドは、ペ
プチドリンカーを介して組み立てドメインのN-またはC-末端のいずれに融合して
もよい(図20、21)。
実施例６：機能性ドメインとしてのIMACのための精製テイル
ヒスチジンからなるペプチドテイルは金属イオンを配位できる。それらは固定
化金属アフィニティクロマトグラフィー(IMAC)において天然のタンパク質を精製
するのに使用することができる。精製テイルが多価を示すことによりIMACにより
得られる最大の純度がかなり改善される(Lindnerら，1992，Methods: a compani
on to methods in enzymology 4，41-56)。ポリヒスチジンテイルをコードする
１つ以上の遺伝子カセット（図22）を組み立てセグメントに融合することにより
、多機能性複合体の簡単で効率的な精製方法が得られる。
実施例７：機能性ドメインとしての血小板凝集阻害剤デコルシン
ヒルのMacrobdella decoraの39残基タンパク質であるデコルシン（図23）は、
血小板糖タンパク質IIb-IIIaの強力な拮抗薬として作用する(Seymourら、1990，
J．Biol．Chem．265，10143-10147)。デコルシンをコードする遺伝子カセットは
結合セグメントのC-またはN-末端に融合することができる（図24、25）。動脈血
栓症において、抗フィブリン抗体フラグメントに結合した多価デコルシン複合体
は強力な抗血栓剤として作用し得る。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｋ 19/00 Ｃ１２Ｎ 1/19
Ｃ１２Ｎ 1/19 1/21
1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ
5/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ
Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ
Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＢ
(72)発明者 ルーパス，アンドレイ
ドイツ連邦共和国 ディー−82008 ウン
ターハヒング，ファザネンシュトラーセ
68 エー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．(a)少なくとも一つの機能性ドメインに結合した第１のアミノ酸配列、 (b) 少なくとも一つの別の機能性ドメインに結合した第２のアミノ酸配列、及び (c) 必要により、それぞれ少なくとも一つの別の機能性ドメインに結合した別の アミノ酸配列を含む多機能性ポリペプチドであって、前記アミノ酸配列の任意の １つ以上のものが前記アミノ酸配列の少なくとも１つと相補的な形態で相互作用 して親の未変性構造に類似する三次構造、または必要に応じて四次構造を形成し 、該親の未変性構造に類似する三次構造、または必要に応じて四次構造が単一の 親ペプチドに由来する、前記多機能性ポリペプチド。 ２．前記単一の親ペプチドがユビキチン、アシルホスファターゼ、IL-2、カルビ ンジンまたはアポミオグロビンである、請求項１に記載の多機能性ポリペプチド 。 ３．前記親の未変性構造に類似する三次構造、または必要に応じて四次構造が生 物学的に活性である、請求項１または２に記載の多機能性ポリペプチド。 ４．前記機能性ドメインの少なくとも１つが免疫グロブリンスーパーファミリー のメンバーに由来するプラグメントである、請求項１〜３のいずれか１項に記載 の多機能性ポリペプチド。 ５．前記機能性ドメインの２つが免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー に由来するフラグメントである、請求項４に記載の多機能性ポリペプチド。 ６．前記フラグメントが抗体フラグメントである、請求項４または５に記載の多 機能性ポリペプチド。 ７．前記機能性ドメインの少なくとも１つが免疫グロブリンスーパーファミリー のメンバーに由来するフラグメント以外の生物学的活性分子またはその誘導体で ある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチド。 ８．アミノ酸配列の折り畳みが共有結合により安定化される、請求項１〜６のい ずれか１項に記載の多機能性ポリペプチド。 ９．前記機能性ドメインの少なくとも１つが柔軟なペプチドリンカーを介して前 記アミノ酸配列に結合する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の多機能性ポリ ペプチド。 10．前記柔軟なペプチドリンカーが抗体ヒンジ領域である、請求項９に記載の多 機能性ポリペプチド。 11．前記アミノ酸配列の少なくとも１つが少なくとも１つの別の（ポリ）ペプチ ドに結合する請求項１〜10のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチド。 12．前記別の（ポリ）ペプチドが、酵素、毒素、サイトカイン、金属結合部位、 金属結合タンパク質、可溶性レセプター、ＤＮＡ結合ドメイン、転写因子、免疫 グロブリン、５〜15アミノ酸残基の生物活性ペプチド、ペプチドホルモン、増殖 因子、レクチン、リポタンパク質、及び独立した結合体に結合可能なペプチドで ある、請求項11に記載の多機能性ポリペプチド。 13．前記アミノ酸配列、機能性ドメイン、または別の（ポリ）ペプチドの少なく とも１つがヒトに由来するものである請求項１〜12のいずれか１項に記載の多機 能性ポリペプチド。 14．請求項１〜13のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドに含まれるアミ ノ酸配列、少なくとも１つの機能性ドメイン、及び必要により、少なくとも１つ の別の機能性（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列。 15．請求項14に記載のＤＮＡ分子を少なくとも１つ含むベクター。 16．ビシストロン性ベクターである請求項15に記載のベクター。 17．請求項１〜13のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドに含まれる、ア ミノ酸配列及び必要により少なくとも１つの別の（ポリ）ペプチドをコードする ＤＮＡ配列、並びに少なくとも１つの別の機能性ドメインをコードするＤＮＡを 挿入するための少なくとも１つの、好ましくは単一のクローニング部位を含むこ とを特徴とするベクターカセット。 18．請求項１〜13のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドに含まれる、ア ミノ酸配列及び必要により別の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列、並び に機能性ドメインをコードするＤＮＡ配列のクローニングのための適当な制限部 位を含み、機能性ドメインをコードするＤＮＡ配列を制限部位に挿入した後の該 ＤＮＡ配列の発現に際し、適当な宿主中で請求項１〜13のいずれか１項に記載の 多機能性ポリペプチドが形成されることを特徴とするベクターカセット。 19．前記機能性ドメインをコードする挿入されたＤＮＡ配列を含むことを特徴と する、請求項17または18に記載のベクターカセット。 20．請求項15若しくは16に記載の少なくとも１種のベクター、または請求項19に 記載の少なくとも１種のベクターカセットにより形質転換された宿主細胞。 21．哺乳動物、好ましくはヒト、酵母、昆虫、植物、または細菌、好ましくは大 腸菌細胞である、請求項20に記載の宿主細胞。 22．請求項20または21に記載の宿主細胞を適当な培地中で培養し、該宿主細胞に より産生された多機能性ポリペプチドを回収することを含む、請求項１〜13のい ずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドの製造方法。 23．請求項20または21に記載の少なくとも２種の宿主細胞を適当な培地中で培養 し、該宿主細胞のそれぞれは少なくとも１つの別の機能性ドメインに結合する第 １及び第２のアミノ酸配列の１つのみを産生し、さらにそのアミノ酸配列を回収 し、それらを穏やかな変性条件下で混合し、前記アミノ酸配列から請求項１〜13 のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドのin vitro折り畳みを得ることを 含む請求項１〜13のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドの製造方法。 24．少なくとも１つの別の機能性ドメインに（それぞれ）結合した別のアミノ酸 配列が、前記第１または第２のアミノ酸配列を産生しない少なくとも１種の別の 宿主細胞により産生されるものである、請求項23に記載の方法。 25．少なくとも１つの別の機能性ドメインに結合した少なくとも１つの別のアミ ノ酸配列が、前記第１または第２のアミノ酸配列を産生する請求項20または21に 記載の宿主細胞により産生される、請求項23に記載の方法。 26．請求項１〜13のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドを必要により製 薬上許容し得る担体とともに含む医薬組成物。 27．請求項１〜13のいずれか１項に記載の多機能性ポリペプチドを含む診断組成 物。 28．請求項17または18に記載のベクターカセットの少なくとも１種を含むキット 。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| US7060670B1 (en) | 1999-05-05 | 2006-06-13 | Neurochem (International) Limited | Stereoselective antifibrillogenic peptides and peptidomimetics thereof |
| JP2003502024A (ja) * | 1999-05-14 | 2003-01-21 | メディカル リサーチ カウンシル | タンパク質骨格および単量体ポリペプチドを多量体化するためのその使用 |
| CA2417888A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Split-ubiquitin based reporter systems and methods of their use |
| US20030157561A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
| US20040175756A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-09-09 | Avidia Research Institute | Methods for using combinatorial libraries of monomer domains |
| US20050089932A1 (en) * | 2001-04-26 | 2005-04-28 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
| US20050048512A1 (en) * | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
| US20050053973A1 (en) * | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
| ATE472609T1 (de) * | 2001-04-26 | 2010-07-15 | Amgen Mountain View Inc | Kombinatorische bibliotheken von monomerdomänen |
| EP1423428B2 (en) | 2001-06-20 | 2012-11-14 | Fibron Ltd. | Antibodies that block fgfr3 activation, methods of screening for and uses thereof |
| WO2003072542A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-09-04 | Duke University | Interfacial biomaterials |
| US20030157091A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Dyax Corporation | Multi-functional proteins |
| US6867007B2 (en) * | 2002-05-01 | 2005-03-15 | Trellis Bioscience, Inc. | Binary or polynary targeting and uses thereof |
| WO2004007687A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Stuart Bussell | Methods to construct multimeric dna and polymeric protein sequences as direct fusions or with linkers |
| WO2004085611A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Model for mutually exclusive domain folding molecular switch |
| EP1793875B9 (en) * | 2004-06-16 | 2010-09-08 | Affinergy, Inc. | Ifbm's to promote attachment of target analytes |
| CA2577196C (en) * | 2004-08-23 | 2016-01-12 | Johannes Herkel | Peptide inhibitors for mediating stress responses |
| US8034902B2 (en) | 2005-05-04 | 2011-10-11 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant antibodies against CD55 and CD59 and uses thereof |
| EP2468881A3 (en) * | 2005-07-21 | 2012-08-15 | Abbott Laboratories | Multiple gene expression including sorf contructs and methods with polyproteins, pro-proteins, and proteolysis |
| DOP2006000277A (es) | 2005-12-12 | 2007-08-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización |
| JP2007163268A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Canon Inc | 酵素電極 |
| US8101721B2 (en) | 2006-06-15 | 2012-01-24 | Fibron Ltd. | Antibodies blocking fibroblast growth factor receptor activation and methods of use thereof |
| EP2126105A4 (en) * | 2007-02-20 | 2010-11-03 | Anaptysbio Inc | SOMATIC HYPERPERMUTATION SYSTEMS |
| US10485879B2 (en) | 2008-04-15 | 2019-11-26 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health | Plasma cell cytokine vehicle containing fusion proteins for targeted introduction of siRNA into cells and tissues |
| WO2009129281A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Compositions and methods for delivering inhibitory oligonucleotides |
| CA2733642A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Cephalon Australia Pty Ltd | Anti-il-12/il-23 antibodies |
| AR076284A1 (es) | 2009-04-29 | 2011-06-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos |
| TW201124535A (en) * | 2009-10-30 | 2011-07-16 | Abbott Lab | SORF constructs and multiple gene expression |
| US20140088017A1 (en) | 2011-05-23 | 2014-03-27 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Use of akt phosphorylation as a biomarker for prognosing neurodegenerative diseases and treating same |
| WO2013054320A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam) |
| KR101963230B1 (ko) * | 2011-12-26 | 2019-03-29 | 삼성전자주식회사 | 복수개의 단일 항체를 포함하는 단백질 복합체 |
| EP3492095A1 (en) | 2012-04-01 | 2019-06-05 | Technion Research & Development Foundation Limited | Extracellular matrix metalloproteinase inducer (emmprin) peptides and binding antibodies |
| JP5868549B2 (ja) | 2012-05-24 | 2016-02-24 | マウントゲイト グループ リミテッド | 狂犬病感染の予防および治療に関する組成物および方法 |
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| US9243294B2 (en) | 2013-09-30 | 2016-01-26 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Modulation of NLGn4 expression, NK cell activity in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) |
| RU2697522C1 (ru) | 2013-11-25 | 2019-08-15 | СиСиЭйЭм БАЙОТЕРАПЬЮТИКС ЛТД. | Композиции, содержащие анти-сеасам 1 и анти-pd антитела для терапии рака |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| CU24481B1 (es) | 2014-03-14 | 2020-03-04 | Immutep Sas | Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3 |
| EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
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| EP3766902A1 (en) | 2014-04-27 | 2021-01-20 | FameWave Ltd. | Humanized antibodies against ceacam1 |
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| EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
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| RU2724999C2 (ru) | 2014-08-19 | 2020-06-29 | Новартис Аг | Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей |
| WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| CR20170143A (es) | 2014-10-14 | 2017-06-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
| US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
| WO2016157195A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Inhibitors of neuroligin 4 - neurexin 1-beta protein-protein interaction for treatment of liver disorders |
| DK3280729T3 (da) | 2015-04-08 | 2022-07-25 | Novartis Ag | Cd20-behandlinger, cd22-behandlinger og kombinationsbehandlinger med en cd19-kimær antigenreceptor (car)-udtrykkende celle |
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| EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
| EA201892190A1 (ru) | 2016-03-29 | 2019-04-30 | Янссен Байотек, Инк. | Лечение псориаза антителом к ил-12 и/или ил-23 с возрастанием интервала между введениями дозы |
| EP4219721A3 (en) | 2016-04-15 | 2023-09-06 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein expression |
| EP3464375A2 (en) | 2016-06-02 | 2019-04-10 | Novartis AG | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
| AU2017295886C1 (en) | 2016-07-15 | 2024-05-16 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
| CN118021943A (zh) | 2016-07-28 | 2024-05-14 | 诺华股份有限公司 | 嵌合抗原受体和pd-1抑制剂的组合疗法 |
| US20190161542A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-05-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
| CA3037961A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody |
| TW202340473A (zh) | 2016-10-07 | 2023-10-16 | 瑞士商諾華公司 | 利用嵌合抗原受體之癌症治療 |
| KR20190078648A (ko) | 2016-11-16 | 2019-07-04 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법 |
| ES2912408T3 (es) | 2017-01-26 | 2022-05-25 | Novartis Ag | Composiciones de CD28 y métodos para terapia con receptores quiméricos para antígenos |
| EP3589647A1 (en) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Novartis AG | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
| EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| SG11201912473PA (en) | 2017-06-22 | 2020-01-30 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| WO2019006007A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| MX2020000342A (es) | 2017-07-11 | 2020-08-17 | Compass Therapeutics Llc | Anticuerpos agonistas que se unen a cd137 humano y sus usos. |
| US20200172617A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
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| WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
| WO2019094595A2 (en) | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Pinteon Therapeutics Inc. | Methods and compositions for the generation and use of humanized conformation-specific phosphorylated tau antibodies |
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| MX2020009265A (es) | 2018-03-05 | 2020-10-01 | Janssen Biotech Inc | Metodos para tratar la enfermedad de crohn con un anticuerpo especifico anti-il23. |
| US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
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| CA3099308A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
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| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| US20200025776A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Janssen Biotech, Inc. | Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| AU2019346134C1 (en) | 2018-09-24 | 2024-06-20 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-il12/il23 antibody |
| EP3880716A4 (en) | 2018-11-13 | 2022-08-03 | Compass Therapeutics LLC | MULTISPECIFIC BINDING CONSTRUCTS DIRECTED AGAINST CHECKPOINT MOLECULES AND ASSOCIATED USES |
| AU2019383017A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-06-03 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody |
| US20200197517A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and Effective Method of Treating Lupus with Anti-IL12/IL23 Antibody |
| KR20210106484A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | Hdm2-p53 상호작용 억제제와 bcl2 억제제의 조합 및 암 치료를 위한 이의 용도 |
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| CN113490528A (zh) | 2019-02-15 | 2021-10-08 | 诺华股份有限公司 | 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
| US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
| EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
| EP3938400A4 (en) | 2019-03-11 | 2022-11-23 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | CD22 ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
| EP3938384A4 (en) | 2019-03-14 | 2022-12-28 | Janssen Biotech, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING FOR PRODUCING ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY COMPOSITIONS |
| KR20210141583A (ko) | 2019-03-18 | 2021-11-23 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-il-12/il-23 항체를 사용한 소아 대상의 건선 치료 방법 |
| CN113950355A (zh) | 2019-03-29 | 2022-01-18 | 阿塔盖有限责任公司 | Fgf23的抗体分子和其用途 |
| CA3138241A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
| KR20220103947A (ko) | 2019-10-21 | 2022-07-25 | 노파르티스 아게 | 베네토클락스 및 tim-3 억제제를 사용한 조합 요법 |
| AU2020370832A1 (en) | 2019-10-21 | 2022-05-19 | Novartis Ag | TIM-3 inhibitors and uses thereof |
| IL293215A (en) | 2019-11-26 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors that bind bcma and cd19 and their uses |
| MX2022007759A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Novartis Ag | Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico. |
| KR20220128389A (ko) | 2020-01-17 | 2022-09-20 | 노파르티스 아게 | 골수이형성 증후군 또는 만성 골수단핵구성 백혈병을 치료하는데 사용하기 위한 tim-3 억제제 및 저메틸화제를 포함하는 조합물 |
| CN115298322A (zh) | 2020-01-17 | 2022-11-04 | 贝克顿迪金森公司 | 用于单细胞分泌组学的方法和组合物 |
| IL295878A (en) | 2020-02-27 | 2022-10-01 | Novartis Ag | Methods for producing cells expressing a chimeric antigen receptor |
| CA3179348A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Antibodies to nkp46 and constructs thereof for treatment of cancers and infections |
| CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
| UY39324A (es) | 2020-07-16 | 2022-02-25 | Novartis Ag | Anticuerpos anti-betacelulina, sus fragmentos, moléculas de unión multiespecíficas, casetes de expresión, composiciones y métodos de tratamiento. |
| WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
| EP4188549A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Novartis AG | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| WO2022044010A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Anti-t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) antibodies for the treatment of fungal infections |
| WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| US20240002509A1 (en) | 2020-11-06 | 2024-01-04 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
| WO2022104061A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
| WO2022153194A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
| JP2024503658A (ja) | 2021-01-13 | 2024-01-26 | メモリアル スローン－ケタリング キャンサー センター | 抗ｄｌｌ３抗体－薬物コンジュゲート |
| EP4284510A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Novartis AG | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
| MX2023009434A (es) | 2021-02-11 | 2023-08-15 | Nectin Therapeutics Ltd | Anticuerpos contra cd112r y usos de los mismos. |
| US20220298236A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody |
| WO2022190034A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| AU2022306973A1 (en) | 2021-07-09 | 2024-02-22 | Janssen Biotech, Inc. | Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions |
| EP4405396A2 (en) | 2021-09-20 | 2024-07-31 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
| EP4423126A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-09-04 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
| CA3238377A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
| WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
| US20230159633A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-05-25 | Janssen Biotech, Inc. | Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody |
| WO2023105528A1 (en) | 2021-12-12 | 2023-06-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Antibodies specific to ceacam1 |
| WO2023150778A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Visterra, Inc. | Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof |
| WO2023148707A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Humanized anti quiescin suefhydrye oxidase 1 (qsox1) antibodies and uses thereof |
| US20230312703A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Janssen Biotech, Inc. | Method of Treating Psoriasis with IL-23 Specific Antibody |
| WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
| US20230374122A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Janssen Biotech, Inc. | Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody |
| WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
| WO2024100663A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Famewave Ltd. | Anti carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (ceacam1) antibodies for inhibition of neutrophil extracellular traps (net)-mediated activities |
| US20240199734A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-06-20 | Janssen Biotech, Inc. | Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody |
| WO2024168061A2 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Ayan Therapeutics Inc. | Antibody molecules binding to sars-cov-2 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| CA2097060A1 (en) | 1990-12-04 | 1992-06-05 | Peter J. Curtis | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
| US5932448A (en) * | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
| US5910573A (en) | 1992-01-23 | 1999-06-08 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Monomeric and dimeric antibody-fragment fusion proteins |
| US5693322A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Enhanced intercellular interaction by associational antibody molecules |
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