JPH10508324A

JPH10508324A - 人工骨インプラントを作製するための方法およびシステム

Info

Publication number: JPH10508324A
Application number: JP8507436A
Authority: JP
Inventors: ジョエルダブリュー．バーロウ，; グーンヒーリー，; リチャードエイチ．クラウフォード，; ジョセフジェイ．ビーマン，; ハリスエル．マーカス，; リチャードジェイ．ラゴウ，
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 1994-08-08
Filing date: 1995-08-08
Publication date: 1998-08-18
Also published as: US6540784B2; WO1996005038A1; US20030069638A1; EP0775046A1; US5639402A; AU3361495A; US6183515B1; AU702229B2; US20010005797A1; EP0775046A4

Abstract

(57)【要約】リン酸カルシウム粉末から骨インプラントを作製するためのプロセスを開示する。このプロセスは、ポリマーバインダーでコーティングされるか、または混合されるカルシウム粉末の層を選択的に融合する工程を包含する。カルシウム粉末混合物は層に形成され得、そしてポリマーはレーザーを用いて融合され得る。複雑な三次元的幾何学形状が、本アプローチを用いて自動的に複製または改変され得る。

Description

【発明の詳細な説明】人工骨インプラントを作製するための方法およびシステム発明の背景本特許文書の開示の一部は、著作権保護を受けている材料を包含する。著作権所有者は、特許および登録商標特許出願または登録に明らかであるように、いずれの特許文書または特許開示による複製に対しても異議を有さないが、他の点では全著作権のいかなる権利をも保有する。本明細書中に引用された参考文献の著書目録は、本明細書の終わりに含まれている。著書目録に掲載された参考文献は、それらが、本明細書中に示されるものに実施方法または他の詳細な補足を提供する程度に、特に参考として援用されている。発明の分野本発明は概して、カルシウム含有粉末のフリーフォーム(freeform)成形体の製造方法およびシステム（合わせて「プロセス」と呼ぶ）に関する。本発明は、より詳細には、種々のリン酸カルシウム粉末およびポリマーエマルジョンバインダーから骨インプラントを成形するプロセスに関する。これらのプロセスの特定の実施態様は、ポリマーバインダーを自動的および選択的に融合するためのSelect ive Laser Sintering^TM（「SLS^TM」）デバイスの使用に集中する。このようなプロセスにおいて、複雑な三次元物体が、粉末化材料の連続した薄層を選択的に融合することによって形成され得る。関連技術の記述骨欠損および骨損傷の再生を補助する材料の開発に、当該分野において多くの配慮がなされてきた。1926年に、DeJongは、インビボでの無機質とヒドロキシアパタイト（Ca₅(OH)(PO₄)₃、「CHA」）との間の粉末Ｘ線回析パターンの類似性を観測した。カルシウム化合物（硫酸カルシウム（Nieｌson、1944）、水酸化カルシウム（Peltier、1957）、およびリン酸三カルシウム（「TCP」）（Albeeら、1920）を包含する）は、骨腔に移植または注入されると、新しい骨の成長を刺激することが観測された(Hulbertsら、1983)。これらの材料はまた、ヒトの骨および歯に対して良好な生体適合性および組成類似性を示し、そしてそれらの微細多孔性の程度に応じて、再吸収性または非再吸収性インプラントとして役立ち得る。いくつかのTCPインプラントは、容易に再吸収され得ることが知られている。例えば、100ミクロン〜200ミクロンの間の細孔サイズを有する焼結TCPプラグが、ラットに移植された（Bhasharら、1971）。報告によれば、非常に迅速な骨形成が移植後３日目にて観測され、そしてその細孔内に、骨芽細胞および線維芽細胞増殖からなる、高度の細胞組織が見出された。１週間で、インプラントのサイズは減少し、そして新たな骨形成が拡大された。２週間後に、結合組織が、セラミックを通って溶浸した。次の４週間の間に、セラミック内の骨材料は、成熟し続けた。電子顕微鏡写真は、破砕様(clastlike)細胞中で、セラミックが、膜結合ベシクル中に示され得ることを示した。著者は、TCPインプラントが、食作用により生分解性であり、セラミックが顕著な炎症応答を誘発せず、そして結合組織が迅速に細孔内で成長すると結論した。同様の結果が、TCPをラット脛骨に移植した、Cutrightら(1972)によってもまた報告された。この研究において、21日後に、セラミックキャビティが、類骨および骨で満たされ、48日後にはTCPインプラントはもはや検出され得なかった。イヌにおけるより大きなインプラントが、遅延応答を誘発することは報告されている。Cameronら(1977)は、イヌ大腿におけるTCPインプラントが、４週間までに新しい骨によって完全に溶浸されたことを見出した。しかし、６週間後に、TC Pが再吸収されたので、新しい骨成長の速度が遅くなった。さらに、18ヶ月後に、イヌにおける２cm×２cmの腸骨TCPインプラントの15％のみが、再吸収された（Ferraroら、1979）。 Kosterら(1976)は、イヌ脛骨中のインプラント材料として、リン酸カルシウム配合物（リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム）、ならびに20％リン酸一カルシウムおよび80％リン酸二-、三- 、または四カルシウムのいずれかからなる組合せの試験を報告した。これらの研究者は、濃密セラミックスおよび細孔サイズが800ミクロン〜1000ミクロンの間の多孔性セラミックの両方を試験した。彼らは、組織適合性が、CaO/P₂O₅比に依存することを報告した。2/1と4/1との間の比を有する全材料は、TCPに対して約3/1 である最適比に相当する。10ヶ月後に、Kosterら(1977)は、リン酸四カルシウムがわずかな程度だけ再吸収されたが、TCPが、その細孔を通してラメラ骨成長を示したことを報告した。両方に組織適合性があることが見出された。著者らは、 3/1材料が4/1材料と同程度に強くないことに言及し、そしてTCPは、低ストレス領域においてのみ使用されるべきであり、一方、リン酸四カルシウムが、高ストレス環境において使用され得ることを示唆した。 Jarchoら(1976、1977)は、実験式2(Ca₅(PO₄)₃OHまたは(3Ca₃(PO₄)₂)Ca(OH)₂を有する、濃密で多結晶のカルシウムヒドロキシアパタイト（CHA）を調製するプロセスの開発を報告した。この研究において、プラグを、100％密度にて作製し、そしてイヌに移植した。組織炎症の形跡は全く生じず、そして上記の多孔性TC Pインプラントと対称的に、６ヶ月後に、再吸収または生分解はほとんど観測されなかった。 Holmes(1979)は、多孔性CHA構造物に再吸収が生じたことを報告した。これらの結果により、deGroot(1980)は、全リン酸カルシウムが分解可能(再吸収可能) であるが、その速度は微細多孔性の程度によって決定されることを示唆した。従って、ほとんど多孔性を有さない濃密リン酸カルシウムは、ごくわずかだけ分解される。これらの結果を、Farrisら（米国特許第4,673,355号）は、Ca/P元素比またはモル比が0.1から1.34の範囲にわたって、良好な特性を有する生体適合材料を請求の範囲に記載して、確認したようである。（本明細書中に引用された全特許および特許出願は、参考として援用される。）これらの比は、CaO/P₂O₅比を、上記に示唆された3.0比を下回って、0.2と2.68との間で変化する。彼らは、Ca /PまたはCaO/P₂O₅比が、インプラントの用途に重要ではないことを示唆している。0.1〜2.0の範囲のCa/P比は、おそらく、十分な生体適合性を示す。Capano(198 7)は、メタリン酸カルシウム（「CMP」）に対応する0.5のCa/P比が、小動物に移植された場合、最も良い生体適合性を有することを見出した。アパタイトは、骨および歯のエナメル質に対する特性および化学組成がほぼ同じであるので、この分野において、かなりの量の合成努力がなされた。この分野の特許は、米国特許第4,046,858号；米国特許第4,274,879号；米国特許第4,330, 514号；米国特許第4,324,772号；米国特許第4,048,300号；米国特許第4,097,935 号；米国特許第4,207,306号；および米国特許第3,379,541号を包含する。数件の特許は、アパタイト材料を処理して移植可能な形状にする方法を記載している。これらのモールドにおける加熱および圧力下での圧縮方法により、種々の形状の固体多孔性物品が製造される。これらの特許は、米国特許第4,673,355 号；米国特許第4,308,064号；米国特許第4,113,500号；米国特許第4,222,128号；米国特許第4,135,935号；米国特許第4,149,893号；および米国特許第3,913,22 9号を包含する。数件の特許、例えば、米国特許第4,673,355号および米国特許第4,224,072号は、骨アパタイト材料を歯およびその他の表面に結合させるための、レーザー照射の使用を言及している。その他の特許、例えば、米国特許第4,673,355号；米国特許第4,230,455号；米国特許第4,223,412号；および米国特許第4,131,597号は、種々の化合物、フィラー、およびセメントとともに、粒状または圧縮アパタイトの使用を記載している。上記の議論は、リン酸カルシウムまたは実質的にTCPであるCHAのような化合物（例えば、Monsantoは、CHAをTCPとして販売する）が、種々の生体セラミックの用途に有用であることを示している。なぜなら、それらが生体適合性であり、かつ特有の吸収性および非吸収性の必要性に対する強度、多孔性、および寿命の所望の組み合わせを有する形状に作製され得るからである。実質的に任意のカルシウムおよびホスフェート源が、目的の材料を調製するために使用され得る。要点は、反応混合物中のPに対するCa比、通常表されるようなP₂O₅に対するCaOのモル比である。例えば、式１に示されるように、CaOのオルトリン酸H₃PO₄との反応からオルトリン酸モノカルシウム一水和物が調製され得る。式２に示されるように、CHAとH₃PO₄とを反応させても同一の生成物が得られ得た：式３から式８に示されるように、オルトリン酸水和物の加熱によって、使用される焼成温度に応じて、種々の公知の生成物が導かれ得る：メタリン酸カルシウムのα-、β-、およびδ-体は、異なる温度にて安定に生じる同様の化学化合物の異なる結晶構造を有する。リン酸三カルシウムは、式９に示されるように、Ca/Pの比を単に低くすることによって、CHAから容易に得られ得る。 McIntoshら(1956)によれば、式10から式11に示されるように、オルトリン酸水和物は、加熱によって２つの結晶形態に転換され得る。同様の反応スキームが、CHAまたはオルトリン酸または任意のその他のP₂O₅源との反応によるその他の任意のカルシウム源からリン酸二カルシウムおよびリン酸四カルシウムを生成させることについて記載され得る。最終生成物の化学および結晶形態は、Ca/PまたはCaO/P₂O₅モル比および最終温度によって、単純に設定される。異なるＸ線回析パターンを示す５つのリン酸カルシウムが、常圧にて水溶液から沈澱されることは公知てある（Van Wazer，1958）。これらは、Ca(H₂PO₄)₂、C a(H₂PO₄)₂・H₂O、CaHPO₄、CaHPO₄・2H₂O、および基本式Ca₅(OH)(PO₄)₃を有する種々の組成のヒドロキシアパタイトの結晶沈澱物である。Ca/P比が0.5から１の範囲であるリン酸カルシウム化合物の種々の形態が、カルシウムヒドロキシアパタイトのリン酸との反応から調製される。熱的に脱水したリン酸カルシウムが、CaOおよびP₂O₅の二元システムを形成することが知られている。CaOおよびP₂O₅の二元システムに対して、連鎖ホスフェートが、オルトホスフェート（約３のCaO/P₂O₅モル比）およびメタホスフェート（約１のCaO/P₂O₅モル比）またはウルトラホスフェート（１未満のCaO/P₂O₅モル比）の間に現われる。特にメタホスフェートは一般に、極めて高い重合度および良好な機械特性を示す。55/45未満のCaO/P₂O₅モル比を有する、この二元システムにおいて、天然歯の機械特性と類似の機械特性を有する、融合物からガラス様構造が形成される（Yoshihiro，1975）。粉末圧縮焼結から熱等方加圧（hot isostatic pressing）までの多くの研究および方法が、CHAインプラントの作製のために報告された。しかし、従来技術による焼結CHA材料は、一般的に、高圧縮加圧でもサンゴと同様に弱い。なぜなら、CHAは、焼結に要求される温度より低い温度で分解するからである。より最近のいくつかの進歩は、多孔性再吸収骨複製物を得るように加工され得る、ヒドロキシアパタイト（CHA）およびリン酸カルシウム粉末の開発（米国特許第4,673,355号）；モールドを用いることなく、熱融合性ポリマー／セラミック粉末から直接複雑な多孔性構造物を成形するSLS^TMプロセスの開発（米国特許第5,076,869号）；低温溶浸、ならびにポリマーバインダーを調製し、それをセラミックバインダーと置換するためのセメント技術の開発（米国特許第5,284,69 5号）；ならびにSLS^TMプロセスを自動的にガイドし得る、コンピュータＸ線断層写真撮影（「CT」）情報を三次元計算ファイルに変換するための技術の開発（Le vyら、1992; Levyら、1994）である。より最近の研究は、水、無機粒子、および通常合成され、乳化されるナノメートルサイズのポリマーバインダーのスプレー乾燥混合物から、ポリマーをコーティングしたセラミック粉末を調製することによって、SLS^TM装置の有用性を拡大することに関する（Barlow，1992; Vailら、1992）。このアプローチによって作製されたセラミック複合体は、ポリマーをコーティングした無機粒子の10ミクロン〜50ミクロンの比較的大きな集塊体(agglomerate)である。これらの集塊体の粉末は、容易に均一な層中に拡散し得、かつSLS^TM機で容易に融合されて、50％付近の相対密度の優れた連結内部多孔度、および容易に扱われかつ取り除かれるのに十分な強度を有する多孔性の「未加工」部品を与える。バイオセラミックにおいて内部連結した細孔は、しばしば達成困難であり、そして骨成長を促進し、かつ金属マトリックス／セラミック部品(例えば、人工股関節)の調製に非常に重要である。ポリメチルメタクリレート（PMMA）もまた、アルミナおよびシリカ／ジルコンを有する未加工複合体を形成するのに使用された（米国特許第5,284,695号）。このプロセスにおいて、適切なセラミックシリケートコロイドが、ポリマー結合未加工部品の連結した細孔を溶浸するために使用され、このコロイドは、バインダーの融合温度未満で固化されて部品のジオメトリーが保持され、次にバインダーが熱的に取り除かれ、そしてこの部品を代表的には1000℃で焼結して多孔性の全セラミック部品（金属キャスティング用のコアおよびモールドとしての使用に適している）を形成する。このような部品は、代表的に、未加工状態と比較して１％の線形収縮のみを有する。それらの強度および多孔性は、さらなる溶浸および焼成処理によって調節され得る。 Lagowおよび共同研究者らは最近、高強度CHA（米国特許第4,673,355号）および長鎖ポリリン酸カルシウムバイオセラミック粉末(「CPB」)(Capano、1987；Ne lsonら、1993)の化学合成を記載している。CPB粉末は、重合度がしばしば120を越える（以下に示すような）縮合ホスフェート鎖を有する純粋なリン酸カルシウム材料である。これらの材料は、200,000psiを越える圧縮強さおよび20,000psiを上回る曲げ強さを有する焼結材料を生成する。これらの強度は、歯冠を作製するために使用される磁器の強度の約２倍である。LagowのCHA材料を使用して、LagowおよびFri edmanは、最近、初めての成功した耐久性のある犬歯への下顎インプラントを完成した。電子顕微鏡後方散乱によって示されたCPBインプラントでの成果では、わずか４ヶ月後にイヌの顎堤（歯を有する）におけるCPBインプラントの容積の5 5％近くを新しい骨の成長が占めた(Nelsonら、1993)。この吸収および生体骨によるCPBの置換の速度は、CHAの場合の約２倍早い。適切な骨置換の欠如は、合成骨、および身体によって骨に転換される骨テンプレート(template)の開発によって潜在的に解決され得る一般的な課題である。骨バンクは、現在、種々の整形および再建目的のために、γ線照射処理を行った死体骨を、世界的なビジネスとして提供している。これらの供給源からは、常に適切な形状のものが入手できるとは限らず、そしてHIVおよび他の疾患の伝染に関するいくらかの懸念もある。例えば、脊椎固定術に関しては、さらなる骨の堆積を支持および促進し得る、くさび材料がかなり要求されている。生存可能な材料およびプロセスが開発されて、個別の患者各々の要求に合わせて形作られる骨材料を容易に提供され得るならば、これらの要求は急速に倍増し得る。顔面および頭部の再建手術は、個別のインプラント形状への要求が特に重大な分野である。現在、このような再建は、典型的には、高度に熟練を要する同種骨移植を伴う、非常に困難な外科手順となりがちである。本発明の方法およびシステムは、完全な複製の骨構造を正確に構築するために使用され得、インプラントに適し得、CTデータまたはコンピュータ援用設計(「CAD」)ソフトウェアパッケージのいずれかから得られる幾何学的情報を使用し得る。発明の要旨本発明は、種々のリン酸カルシウム粉末から骨インプラントを自動的に成形するためのプロセスを提供することによって、当該分野において経験される上記および他の問題に取り組む。本発明は、自由に流動するリン酸カルシウム／バインダー複合体粉末の処方に特に適したポリマーバインダー組成物を使用する。この粉末は、コンピュータ成形(computer-modeled)バイオセラミックの幾何学的インプラントの製造に適する。この方式で製造された未加工の部品は、後処理され得、実質的にバインダーを含まなくなる。本発明はまた、バイオセラミック部品を、レーザー焼結プロセスにおいて使用される低出力レーザーによって製造することを可能とする。このプロセスは、Selective Laser Sintering^TMと呼ばれるプロセスを使用し得る。このプロセスにおいては、粉末材料の連続的な薄層を選択的に融合することによって、複雑な三次元物体が自動的に作製され得る。本発明の１つの実施態様は、リン酸カルシウムおよびポリマーバインダーの混合物を形成する工程、およびこのポリマーバインダーを選択的に融合してインプラントを形成する工程によってインプラントを作製する方法を提供する。リン酸カルシウムおよびポリマーバインダーの混合物の層を連続的に形成し、そしてポリマーバインダーを選択的に融合することによって（ここで層および隣接する他の層は、複数の連結した層を形成する）、これらの工程を繰り返して、複層インプラントを調製し得る。本明細書において使用されるように、用語「インプラント」は、体内への埋め込みまたは配置を目的として作製されるデバイスをいう。本発明により包含されるインプラントのタイプとしては、骨、歯などの置換、修復、あるいは改変に適切なインプラントが挙げられる。しかし、ある状況下では、本発明のインプラントは他の有用な目的にかない得ることが想像され得る。本明細書において使用されるように、用語「選択的に融合」は、粒子を選択的に凝集または組み合わせて、形成される構造が、取り扱いおよび所望のさらなる処理に十分な強度を有するプロセスをいう。用語「選択的に」は、融合プロセスか起こる、制御されかつ識別される様式を現すために使用される。本発明のこの局面において、「融合」はリン酸カルシウム粒子をコーティングしているか、あるいは他の仕方でリン酸カルシウム粒子に会合しているポリマーバインダー粒子の粘性焼結(viscous sintering)をいう。その結果、リン酸カルシウム粒子が連結して一体化する。これを、ポリマーバインダーの熱分解および除去によって、あるいは溶浸とそれに続く熱的な脱水などによって、さらに加工し得る。この融合は、一般に、内部連結した粒子の空間的配置を、例えば、レーザー焼結プロセスなどで制御することによって、選択的に達成され得る。あるいは、選択的融合は、熱マスクシステムを用いて、あるいは液体バインダーおよび溶媒の選択的なスプレーによって達成され得る。この方法において形成される層の厚みは、好ましくは約3/1000から約12/1000 インチである。CTデータが使用されてインプラントが形成される場合、層の厚みはCTデータによって決定され得る。リン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイトおよびリン酸の混合物の反応によって調製されるが、他のリン酸カルシウムも使用され得る。好ましくは、リン酸カルシウムは、メタリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、約25重量％〜約 45重量％の酸化カルシウムを含むリン酸カルシウム、および約0.5重量％〜約２重量％の酸化ナトリウムを含むリン酸カルシウムを包含し、メタリン酸カルシウムが特に好ましい。リン酸カルシウムは、好ましくは、約５ミクロン〜100ミクロンの平均粒子サイズを有し、約30ミクロン〜50ミクロンの範囲が最も好ましい。より小さい粒子は、より弱い未加工部品を生じがちであり、他方、より大きな粒子は、層の厚みおよび形成に影響を及ぼし得る。本発明のある実施態様は、リン酸カルシウム粒子をポリマーバインダーでコーティングすることを包含し、レーザー光線での焼結によって成形するために有利な特性を有する自由流動粉末を提供する。ポリマーバインダー組成物は、セラミック粒子と混合され、あるいはセラミック粒子をコーティングするために使用され得、相対湿度と実質的に無関係な流動特性を有する自由流動粉末を生成する。ポリマーバインダーは、選択的に融合され、所望の幾何学的形状(例えば、骨または骨の性質の強化)を複製または形成し得る。この所望の幾何学的な形状は、CTデータまたはCADソフトウェアデータから得られ得、そしてコンピュータによってレーザー光線に伝達される。リン酸カルシウム粉末は、水およびポリマーエマルジョンバインダーと混合されて、スラリーを形成し得る。好ましい実施態様では、このスラリーは、その液滴を瞬間的に、そのバインダーの融合温度よりも高い温度の熱空気流中に漂わせる(suspend)こと（例えば、スプレー乾燥器または流動床コーター内に存在させる）によって急速に乾燥される。バインダーおよび粉末は、好ましくは、集塊および付着し合って、好適な寸法が５μm〜75μmの範囲の自由流動複合粉末を形成する。混合物は、集塊した、ポリマーでコーティングされたリン酸カルシウム粒子の形態であることが好ましいが、コーティングされていないリン酸カルシウム粉末とスプレー乾燥されたポリマーバインダーとの混合物もまた使用され得る。バインダーでリン酸カルシウムをコーティングすることが好ましい。ポリマーバインダーは、この実施態様においてより効率的に使用され、そしてコーティングは保存または輸送中の密度による偏析(segregation)を低減させるからである。本明細書において使用されるように、用語「集塊した、ポリマーでコーティングされたリン酸カルシウム粒子」とはポリマーバインダーでコーティングされたリン酸カルシウム粉末からなる粒子の乱雑に形成されたクラスターをいう。これらのクラスターは、相対湿度と実質的に無関係に自由流動し得る。インプラントは熱焼結され得る。これはポリマーバインダーを効果的に除去し得、そしてリン酸カルシウム粉末を焼結または融合し得る。本発明のこの局面において使用されるように、用語「焼結」および「焼結する」は、加熱することによって、融解することなく、凝集して結合した塊を形成することをいう。後処理の場合、リン酸カルシウム粒子は、加熱によって一緒になって凝集した塊となり得るのに対し、レーザーによる焼結においては、ポリマーバインダーは、使用される低エネルギーのレーザー光線によって選択的に融合され得る。熱焼結とは別に、あるいは熱焼結に加えて、インプラントは、リン酸カルシウム溶液などで溶浸され得る。これにより、インプラントの収縮を減少させ得、そしてまたインプラントの相対密度、多孔度、およびインプラントの他の特性を改変し得る。本明細書において使用されるように、用語「溶浸」は、多孔性インプラントを無機物質の水溶液中に配置するプロセスをいう。このことにより、溶液がインプラントの内部連結した細孔中に満たされ得、そしてそのため、乾燥させると、無機物質がインプラントの内部に堆積する。このリン酸カルシウムを融合または凝集させるために、さらなる熱焼結工程が行われ得る。好ましいポリマーバインダーは、メタクリル酸およびその誘導体のエステルおよびアミドのような、1,1-二置換ビニルモノマーをから形成されるものを包含する。1,1-二置換ビニルモノマーの例としては、メタクリル酸、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよびメタクリルアミド、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートが挙げられる。これらのモノマーから形成されるポリマーが特に好ましい。なぜなら、主要な熱分解経路が酸化雰囲気下および還元雰囲気下の両方でガス状生成物まで解重合して、残渣の灰による問題を大幅に減らすからである。本明細書において使用されるように、用語「メチルメタクリレートのホモポリマー、コポリマー、またはターポリマー」は、メチルメタクリレートの重合によって形成されるポリマーをいう。これらのポリマーは、メチルメタクリレートの単独重合またはメチルメタクリレートと１種またはそれ以上の他のモノマーとの重合によって形成され得る。本発明の他の実施態様は、以前に記載された方法によって製造されるインプラントを包含する。これらのインプラントは、好ましくは、約50ミクロンから約30 0ミクロンの平均細孔サイズおよび約50％から約80％の相対密度パーセントを有する。本明細書において使用されるように、用語「相対密度パーセント」とは、リン酸カルシウム密度に対するインプラントの密度の比に100をかけたものである。定義されるように、相対密度パーセントは、100から相対密度パーセントを差し引いて多孔度のパーセントを得るために使用され得る。本発明の他の実施態様は、リン酸カルシウムおよびポリマーバインダーの混合物と、ポリマーバインダーを選択的に融合してインプラントを形成するための手段とを備える、インプラント作製のためのシステムを提供する。この融合手段は、レーザー焼結機を含み得る。このシステムは、所望の幾何学的形状を有するインプラントを形成するために、融合手段を制御するための手段をさらに備え得る。この制御手段は、患者のコンピュータ断層データから所望の幾何学的形状に関する情報を得るコンピュータであり得るか、あるいはコンピュータ援用設計ソフトウェアであり得る。図面の簡単な説明図１は、本発明のある実施態様で使用されるSelective Laser Sintering^TMプロセスで用いられる代表的な装置を示す略図である。Ｈは、ミラーＢによって焦点合わせがなされるレーザー源Ａのための制御コンピュータである。加熱は、放射ヒーターＣによって提供される。Ｄは粉末床Ｆのためのレベリング機構である。Ｇは、製造されている部品Ｅに付加される新しい層である。図２は、カルシウムヒドロキシアパタイトの、倍率1000倍での走査電子顕微鏡写真である。図３Ａは、35重量％の酸化カルシウム粉末を含むリン酸カルシウムについてのＸ線回折パターンである。このパターンはトロメライト(tromelite)Ca₄P₆O₁₉のパターン（上の小さい四角枠）にぴったり一致している。図３Ｂは、CMP粉末についてのＸ線回折パターンであり、(1)直接調製したもの、および(2)焼成した35CaP部品をリン酸カルシウム溶液で溶浸し、そして再び焼成して調製したものである。図４は、CMP粉末から作製された、SLS^TMプロセスを行った頭蓋顔面インプラントの写真である。図５は、破壊係数（３点曲げ強さ）に対する、焼成および溶浸された部品の密度の影響を示すグラフである。図６Ａは、焼成後の多孔性表面を倍率200倍で示した走査電子顕微鏡写真である。図６Ｂは、焼成および溶浸後の多孔性表面を倍率200倍で示した走査電子顕微鏡写真である。図７は、オルトリン酸と反応したカルシウムヒドロキシアパタイトを倍率1000 倍で示した走査電子顕微鏡写真である。図８は、ポリマーでコーティングされた粉末を倍率800倍で示した走査電子顕微鏡写真である。図９は、焼結表面を倍率800倍で示した走査電子顕微鏡写真である。好適な実施態様の詳細な説明本発明のある実施態様は、リン酸カルシウムから作製される複雑な三次元インプラントの製造を可能とするプロセスを提供する。リン酸カルシウムの好適な源は、ヒドロキシアパタイトとオルトリン酸との反応に由来する。CHA粉末は、一般に、非常に凝集性であり、そして平均粒子サイズ１μm〜２μmおよび嵩密度0. 4g/cm³未満の非常に多孔性の集塊体(agglomerate)からなる(Hattoriら、1990)。水銀圧入分析により決定されるこのような粉末の表面積は約60m²/gであり、これは非常に小さい粒子であることを示唆している。化学量論的CHAは、OH^-イオンの形態の定常水を含む。この水は1200℃において除去され得る。さらに、CHAは、いくぶん吸湿性であり、そして大気中から水を吸着する。この物理的に結合した水は、粉末が100℃を超えて加熱されると、水蒸気を形成する。これは、SLS^TMプロセスを妨害する。図２は、微細分割されたCHA粉末の微細構造を示す。これらの粉末は、一般に高い焼結温度を必要とし、そしてそのため典型的には SLS^TMプロセスのために適した基材ではない。しかし、これらの粉末をより穏和な条件下で融合し得るポリマーバインダーでコーティングすることにより、この問題は軽減され得る。このようなコーティングされた粒子を、図７に示されるコーティングされていないCHAの粒子と比較して、図８に示す。本発明で使用されるように、これらのコーティングされた粒子は、レーザー焼結プロセスでバイオセラミックインプラントを製造するのための優れた基材を提供し得る。バインダーでコーティングされたリン酸カルシウム粉末は容易に取り扱うことができ、都合よく輸送され得、そして混合粉末を使用する際にときとして遭遇するような成分の分離が起こることなく、長期間保存され得る。さらに、未加工部品を容易に製造し得、この未加工部品はポリマーバインダーを含まないように後処理される。ポリマーは、粒子表面を可能な限り多く被覆するように散布されることが好ましい。大体、これは、ポリマーを適切な有機溶媒に溶解して低ポリマー濃度とし、この溶液を粒子表面に付着(deposite)させ、次に溶媒を蒸発させることによって達成され得る。しかし、このプロセスは、溶媒回収コストが不利な点、ならびに有機溶媒の使用に関連した潜在的な環境への危険を有する。この問題に対応するために、無定形ポリマーバインダーは、好ましくは、文献（本願と同一人が所有する、1994年7月22日出願の米国特許出願第08/279,235号；Vailら、1994）に記載されているように乳化重合によって調製される。多くのポリマーが乳化重合によって作製され得る。この技術においては、液体モノマーが、適切な乳化剤の補助によって水中で乳化される。水性のイオン性開始剤が配合されてモノマーを重合し、それによって所望の乳化したポリマーが形成される。乳化粒子は、典型的には非常に小さく、直径約100nm(4×10^-6インチ) であり、そのためポリマーは水ベヒクル全体にわたって良好に分配され、濃度は１立方センチメートル当たり２〜５×10¹⁴粒子の範囲である(Boveyら、1955)。一般に、このようなエマルジョンは重力の影響に対して機械的に安定である。乳化重合は一般に、高い重合速度で高分子量の生成物を生成することが知られており、そして水ベースのアクリルペイント系において通常使用されるポリマーバインダーを調製するために選択される方法である。未加工部品の製造およびその後のバインダーの除去において効果的であるために、ポリマーバインダーは、40℃と100℃との間の温度で軟化し、かつ流動すべきである。さらに、ポリマーコーティングは、室温で剛直であり、かつ非粘着性であるべきである。このことにより、ポリマーでコーティングされた粉末の貯蔵の間の「ブロッキング」または早すぎる融合が低減され、そしてこの粉末から作製される複合部品に対していくらかの構造的不変性(室温での低いクリープ速度および低い柔軟性)が提供される。ポリマーの融合温度は、その分子構成成分の関数である。この温度は、ポリマーが無定形である場合はポリマーのガラス転移温度Ｔ_gによって特徴づけられ、あるいはポリマーが半結晶性である場合はその融点Ｔ_mによって特徴づけられる。本発明において使用される組成物は、水ベースのエマルジョンから調製され得る。これにより、所望の範囲のＴ_gを有する無定形ポリマーを与えるために有用な分子構成成分の数が限定される。エマルジョン中の水ベヒクルの通常の沸点によって、軟化点温度についての上限100℃が設定される。リン酸カルシウム粒子をポリマーバインダーでコーティングするために使用されるプロセスに関わらず、水膜が存在する限り、粒子の表面温度は100℃までに限定される。室温でのブロッキングおよびクリープを防止するために、軟化点温度の下限は、約40℃に設定され得る。レーザー焼結プロセスで粉末が広がる(spread)問題を引き起こし得る「微細化 (fines)」を防止するために、ポリマーの流動、膜形成、および無機表面の湿潤は、水の蒸発と同時に起こることが好ましい。これは、バインダーの軟化点温度が通常の水の沸点よりはるかに高い場合、一般に起こり得ない。バインダーに使用されるポリマーまたはコポリマーの組成に関わらず、未加工強度および集塊モルホロジーは、コーティングプロセス中にバインダーが無機粒子を迅速に濡らす能力に関連する。これらのポリマーバインダーは、制御された粘度にてエマルジョン形態で合成され得る(Vailら、1994)。粘度および関連するメルトフローインデックスは、重合反応に連鎖移動剤を添加することによって所望の範囲に保持される。低粘度の材料は、高いメルトフローインデックス(200℃ および75psiで30g/10分近く)を有し、ポリマーバインダーのコーティング特性、およびその後の未加工部品の強度を最適化する。図１は、Selective Laser Sintering^TM装置に使用される装置を示す。この装置は、レーザー源Ａ、ミラーＢ、放射ヒーターＣ、レベリング機構Ｄ、製造される未加工部品Ｅ、粉末床Ｆ、ポリマーでコーティングされた粉末の新しい層Ｇ、および制御コンピュータＨを備える。部品Ｅ中のポリマーバインダーは、低出力の、ラスターによる(rastered)、制御された赤外レーザー光線Ａの作用によって選択的に融合される。使用されるレーザーの好ましいタイプは、多くの因子(特に、焼結される粉末のタイプ)に依存する。25ワット量のCO₂レーザーは、ワックスおよびプラスチックの焼結に代表的に使用され、本発明の粉末の焼結に一般的に使用され得る。レーザーＡからのレーザー光線出力は、10.60ミクロンの波長を有する。これは近赤外である。連続モードでは、レーザーＡは、オンまたはオフが制御されて、特定の経路に沿って進むレーザー光線を選択的に生じ得る。この方式で、直接レーザー光線Ａは、標的領域の粉末を選択的に焼結して、所望の断面領域の規定された境界を有する所望の焼結層を生じる。このプロセスは、層から層へと繰り返され、個別の層Ｇが共に焼結されて図示されるような未加工部品が形成される。この実施態様に関連して、レーザー光線Ａはバインダーのみを融合し、そしてバイオセラミックＥを実質的に改変または融合しないことに留意することが重要である。例示される実施態様において、選択的融合は幾何学的情報によって支配され、この幾何学的情報は、制御コンピュータＨに適合するデバイス、例えば本発明で開示されるCT変換プログラム、あるいはCADソフトウェアによって発生される。C Tスキャン情報の使用により、複雑な骨の忠実な幾何学的複製を、この付加的なプロセスによって、迅速かつ容易に調製することが可能となる。この方法によって、従来の成形または他の製造プロセスによっては調製され得なかった天然の複雑な骨のジオメトリーが、生体適合性材料から調製され得る。整形外科のために有用であり得るように、骨を設計し、あるいはCTスキャンからのデータを修正することもまた可能である。ポリマーが結合した「未加工」部品Ｅは、後処理され得、ポリマーバインダーを熱的に除去し、そしてリン酸カルシウム粉末を焼結および融合して、制御され、内部連結した多孔度を有する骨レプリカを調製し得る。ポリマーバインダーは、好ましくは、未加工部品を取り扱うことができる適切な強度を提供するために、そして残渣を残さずきれいに脱離(debond)するために設計される。脱離および焼結は、セラミック成分の焼結のために必要とされる高温に到達するに十分な能力を有する通常のオーブン中で行われ得る。最終部品の多孔度は、SLS^TMプロセス条件、オーブン焼結時間および温度、ならびに元のポリマーおよびリン酸カルシウムのタイプおよび複合粉末中の含有量の関数である。後処理はまた、インプラントを溶浸し、次いでインプラントを熱的に脱水することも包含する。プロトタイプ部品を製造するいくつかの現在の方法において、水性セラミックセメント剤(cementing agent)を、レーザー焼結により先に成形された、ポリマーが結合した部品中に溶浸させる。セメント剤を乾燥および固化し、そしてポリマーを焼いて除去して、全体がリン酸カルシウムの部品を生成する。SLS^TM後処理のこの方法は、他のセラミック部品を生成するために使用されており、そして米国特許第5,284,695号に記載されている。これは、溶浸なしの後処理よりも一般にかなり低い温度で達成される。溶浸は、一般に、この目的に一般的に有用な任意の無機化合物またはセメントを用いて達成され得る。しかし、生体適合性インプラントが所望されるならば、リン酸カルシウムを用いて溶浸することが好ましい。種々の状況下において、インプラントを熱焼結し、そして次にそれを溶浸および熱的に脱水することもまた所望され得る。しかし、焼結の前に溶浸すると、一般にインプラントの収縮がより少なくなる。本発明において使用されるポリマーバインダー材料は、米国特許出願番号08/2 79,235号に記載のように、セラミック粒子のための熱可塑性バインダーとして開発された。このポリマーバインダーは、酸化雰囲気下での熱分解によってリン酸カルシウム組成物から容易に除去されて、セラミックのみを含む部品を生成する。一般に、バインダーは無定形であり、かつポリマー性である。これらは、40℃ を超えるガラス転移温度を有し、そしてASTM#D1238に記載される装置ジオメトリーおよび試験プロトコルを用いて、200℃および75psiの押出し圧で約１g/10分〜約 50g/10分の間のメルトフローインデックスを有する、ポリマー、コポリマー、またはターポリマーである。好ましいポリマーバインダー組成物は、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートを含む。メチルメタクリレートとn-ブチルメタクリレートとのコポリマーが、ポリマーバインダーとして特に好ましい。本発明のこの実施態様で使用されるバインダーは、従来のセラミックプロセスにおいて使用される水溶性バインダーおよび滑り助剤(slip aid)とは異なる。従来のセラミックプロセスでは、バインダーでコーティングされた粉末を炉処理（ポリマーを除去し、セラミックを熱的に固化する）の前にある形状に圧縮され(G erman、1990)。このような圧縮は、Selective Laser Sintering^TMプロセスでは用いられない。したがって、SLS^TMおよび同様のタイプのプロセスのためにコーティングされた粉末は、プロセス条件において自由流動することが重要である。さらに、かつ実用上の意味では、ポリマーバインダーの水に対する非混和性が重要である。バインダーが吸湿性であり過ぎると、過剰の水がSLS^TMプロセス中に蒸気を生成し得る。これは、バインダーと基材とが融合して有用な未加工部品となることに干渉し、あるいは妨げ得る。さらに、水不溶性ポリマーバインダーは、水性無機材料を用いて溶浸する場合に、未加工形状が保持されることを可能とし得る。特定のバインダーおよびバインダーコーティングシステムは、SLS^TMプロセスにおける最高の性能のために最適なサイズのコーティングされた粒子を生成し得る。直径が５μmから25μmの粒子が、良好に広がり、レベリングし、および焼結されることが見出された。使用される粉末層の厚みに応じて、200μm程の大きさ（そして恐らくはより大きい粒子）が、加工され得る。直径が２μmより小さい粒子で試みる場合、低い床密度および粉末の広がりおよび剪断の問題が生じ得る。開示されるエマルジョンポリマーバインダー（典型的には水中に40重量％のポリマーを含む）はリン酸カルシウム粒子と混合され、乾燥時に５容量％〜40容量％のポリマーを含むスラリーを生成する。少量（典型的には＜１％）の高分子量水溶性ポリマーのエマルジョンを懸濁助剤として添加して、無機粒子（典型的には２μm〜150μm）の懸濁を補助し得る。スラリーの典型的な粘度は低く(室温で約10ポアズ〜100ポアズ)保持されて、スラリーのスプレーを容易にする。好ましいコーティング技術の一例において、ポリマーバインダーエマルジョンと粒子とのスラリーは、遠心噴霧ホイールを備えた標準NIROスプレー乾燥器でスプレー乾燥される(Vailら、1991)。ホイールは、通常35,000rpmで操作され、スラリー混合物の微細なミストを生じる。このミストは熱空気流中に射出される。ミスト中の水が急速に蒸発して、固体粒子を形成する。直径約25μm〜50μmの範囲の粒子サイズが好ましい。しかし、スプレー乾燥の条件、例えば、温度、フィード組成、および噴霧ホイール速度を変更することにより、粒子サイズはいずれかの方向に調節され得る(Lefebvre、1989)。図８に示され得るように、得られる粒子は、ポリマーおよび微粒子の集塊体てある。不適切に加工されたスラリー（例えば、乾燥器の出口(exit)空気温度がポリマー融合温度に比して低すぎる場合、あるいは用いるプロセス温度でのバインダーの粘度が高すぎる場合）、小さい非集塊粒子が大量に生成され得る。このような粒子は、レーザー焼結プロセスにおいて、大きい集塊体ほどには広がらず、そしてレベリングしない。この理由のため、ポリマーバインダーのＴ_gまたはＴ_mは、少なくとも10℃、好ましくは15℃ またはそれ以上であり、乾燥器の出口空気温度を下回るべきである。多くの乾燥器が、出口空気温度が100℃〜110℃付近となるように操作され、そしてこのような乾燥器および乾燥操作のために、80℃〜90℃未満のＴ_gまたはＴ_mが好ましい。他の好ましいコーティング技術は、流動床乾燥器を使用する。流動床乾燥器は、微粒子を加熱ガス流中で流動させ、次いで、ポリマーエマルジョンを粒子の流動床中にスプレーすることによって、微粒子をコーティングする。このコーティング技術もまた、開示されるエマルジョンポリマーバインダーを用いて良好に機能し、均一にコーティングされた粒子が得られる。一般に、開示されるバインダーシステムは、水ベヒクルを通常の水の沸点付近で蒸発させることを伴う用途である限り、種々のコーティング用途において使用され得る。ポリマーバインダー材料の分解は重要であり得る。なぜなら、インプラントを製造するために使用されるプロセスにおいて、全てがリン酸カルシウムの部品を得るようにバインダー材料を除去することが所望されるからである。一般に、ほとんどの有機ポリマーバインダーは、通常セラミックを「焼成」または焼結するために用いられる高温の炉中で、二酸化炭素と水とに酸化され得る。少量の他の物質をバインダー組成物中に添加し得る。例えば、解重合のために必要とされる構造を有しない化学的に類似の化合物を配合して、接着性および他の所望の特性を向上させ得る。好ましくは、これらのモノマーはコポリマー組成物の約10モルパーセント未満を構成する。典型的には、これは、特定のポリマーおよび所望される目的に応じて、わずか数パーセント(例えば、３％〜５％)の量となる。実施例実施例１：一般的な材料および操作方法 CHAをMonsanto Inc.からTCPとして入手し、そして濃度85％のリン酸をFischer Scientificから購入した。75psi、200℃にて30.9g/10分のメルトインデックスを有するポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート）コポリマーを、文献（Vailら、1994）に記載のように合成し、そして実施例２においてポリマーバインダーとして使用した。UCAR 430アクリルポリマーラテックス（Un ion Carbide Corporationから入手した）およびPMMAエマルジョンコポリマー（V ailら、1994）を、実施例３においてポリマーバインダーとして研究した。無機セラミックセメントであるCerama Bind^TM542を、Aremco Products Inc.から入手した。実施例３で使用したこの無機セメントは、反応してホスフェート結合CHA 材料を形成し得るアルミノリン酸塩材料である。リン酸カルシウム粉末を、SLS^TMプロセスのためにポリマーと混合する前に、1 HSA型Szegvary attritorシステムにより粉砕した。許容可能な粒子サイズの範囲は、直径20ミクロン〜100ミクロンであり、30ミクロン〜50ミクロンが好ましい。 Micromereticsから入手した水銀多孔度測定器Poresizer 9320を使用して、粉末の表面積を測定した。粉末サンプルを加熱して吸収した水分を追い出し、次いで分析するまで乾燥器中で保存した。硬度計中のサンプルをまず25μHgまで排気した。次いで水銀を入れ、そして圧力を、0.006μmの細孔サイズを測定し得る30 ,000psiまで上げた。細孔サイズの計算において、接触角を130°に仮定した。粉末の粒子サイズ分布をコールターマルチサイザー（Coulter Multisizer）により測定した。ポリマーをコーティングした基材のサンプルを、各成分の量を決定する下式に従って、エマルジョンコポリマーとリン酸カルシウム粉末とのスラリーをスプレー乾燥することにより調製した：ここで、m_Eは必要とされるエマルジョンの量であり、m_Sはコーティングされる粉末の量であり、m_Wは添加される水の量であり、x_Pは得られるサンプル中のポリマーの質量画分（mass fraction）であり、x_Eはエマルジョンポリマーの固体質量画分であり、x_Sは最終スラリーの全固体質量画分であり、φ_Pはコポリマーの質量画分であり、ρ_Pはポリマーの密度であり、そしてρ_Sは基材密度である。遠心原子ホイール（centrifugal atomic wheel）を備えたベンチスケールPulv is Mini Spray DryerまたはパイロットプラントスケールNIRO Spray Dryerのいずれかを用いて、リン酸カルシウム粉末とポリマーエマルジョンとのスラリーをスプレー乾燥することにより、ポリマーバインダーをリン酸カルシウム粉末上に付着させた。NIRO Spray Dryerの操作条件は、30,000rpmおよび出口ガス温度110 ℃であった。あるいは、スプレー乾燥したポリマーバインダーを乾燥リン酸カルシウム粉末と物理的に混合することにより、混合物を形成した。 SLS^TMプロセス本研究に使用したSLS^TM機は、Model #125（DTM Corp.、Austin、TX）であった。スプレーコート法により製造したポリマーコート粉末を、以下の方法に従って SLS^TMにより加工し、所望の未加工形状を作製した。自由流動ポリマーコーティング粉末を、加工のためにSLS^TM機にロードした。操作環境温度をバイアスし、ちょうどバインダーのガラス転移温度（Tg、約90℃）未満まで粉末床を加熱した。これは、温度コントローラー上で104℃のセッティングに相当する。このコントローラーは、赤外センサー（熱放射率＝0.90）により供給される温度フィードバックシグナルに基づいて作動した。センサーは粉末表面の温度を示した。環境温度のオーバーバイアス（overbiasing）を、放射加熱器のすぐ表面下に位置する熱電対により防止した。平衡条件では、この熱電対は約119℃の温度を示した。これらの読み取りは、機械依存的ならびに材料依存的であった。粉末床温度および操作環境を平衡化するのに少なくとも１時間かかった。環境雰囲気をN₂パージにより半不活性（O₂＜８％）に維持した。ポリマーコーティング粉末の焼結を、実際の実験において指示されるスキャン条件を用いて、変調CO₂レーザー光線を用いて達成した。層の厚みを除くパラメーターを組み合わせて、下式のように定義される負荷エネルギー密度を得る：ここで、A_Nは負荷エネルギー密度であり、Pはレーザー出力であり、BSは光線スキャン速度であり、そしてSCSPはスキャン行送りである。所定の単位で表される場合、この数は一般に10.0cal/cm²未満の値を有した。許容可能な生強度（A_N＞0 .5cal/cm²）を示す部品を作製した。この下限は、大部分の材料系に対して一定であるようであった。代表的には、部品を約２〜2.5のA_N値で作製した。 SLS^TMのためのCTスキャンデータのプロセスヒト側頭骨のCTデータ画像を、わずか1.5mm厚の一連の薄片としてGE 9800 CT スキャナーから受け取った。各薄片は、側頭骨のラスタ画像からなり；各画像の解像度は256×256体積素子（volume element）、またはボクセル（voxel）であった。各ボクセルは2.5mm²であり、そしてそのボクセル位置での平均組織密度を示す浮動小数点の数として表した。密度をHounsfeld単位で測定し、これは組織密度の水の密度に対する比を表す。密度値は-1000〜3095の範囲であった。SLS^TM プロセスは、内部密度データよりもむしろ境界情報を必要とした。従って、変換プロセスが必要であった。コンピュータプログラムを書き込み、最小閾値密度（これより下ではデータは無視され得る）を特定することにより、ラスタ画像を各平面の側頭骨薄片の輪郭画像に変換した。このプログラムを列挙するソースコードを、本明細書の最後に添付する。閾値をCT技術者により手動で選択し、そして入力として与えた。次いでプログラムがラスタ画像の各列をスキャンし、提供される閾値を交差する密度変化の位置を定めた。これらの変化は骨の輪郭線を示す。閾値交差が検出される各ボクセルを、単純な翻訳およびスケーリング変換によりレーザートグルポイント位置に変換する。この変換のパラメーターは、サンプルの既知サイズに基づく。次いでトグルポイント情報を、SLS^TM機により直接プロセスを行うために正確なフォーマットのファイルに書き込んだ。厚みがSLS^TMプロセスに必要とされる厚み（代表的には0.005インチ〜0.01インチ）と一致しない場合、SLS^TMコントロールは、層をとばす（skipping）（より薄い層のために）か、または層を複製する（より厚い層のために）かのいずれかにより、これを補償した。閾値化ソフトウエアを、UNIXオペレーティングシステムを有するSun Microsys tems SparcStation 2 ワークステーション上でＣプログラミング言語で実行した。この実行はハードウエアに依存せず、そして他のステーションに移植し得る。実施例２： CHA誘導粉末からのバイオセラミックス本実験は、Selective Laser Sintering^TMプロセスを用いる、CTデータからの複雑かつ精巧な骨形状部品の製造を説明する。より細孔の密なインプラントを作製するために、ポリマーバインダーと混合され、そしてSLS^TMプロセスを行ったメタリン酸カルシウム粉末を、長時間高温で加熱する（収縮および幾何学的不正確さを増加させた手順）か、または短時間低温で加熱して部品を軽く焼結し、次いでリン酸カルシウム溶液で溶浸し、乾燥し、そして低温で再加熱し、ウルトラリン酸カルシウムガラス結合メタリン酸カルシウム構造体を作製した。あるいは、CM Pよりも高いCa/P比を含んだリン酸カルシウム粉末（例えば、トロメライト（本明細書中では「35CaP」と呼ぶ））から作製される部品を、リン酸カルシウム溶液で溶浸し、そして加熱して、より良好な物理特性、低い収縮およびより高い密度を有するメタリン酸カルシウム結合構造体を作製した。最初の加熱前にリン酸カルシウム溶液で溶浸してポリマーを除去し、そして部品を焼結することもまた可能である。図４に示すような複雑な骨形状は、通常の取り扱いを可能にするために150psi 近くの生強度を必要とした。27の異なる層から構成されるこの脳顔面頭蓋画像を、ヒト側頭骨のCTスキャンから作製した（Levy、1992）。この部品は長さ約４インチおよび厚さ1.5インチであり、十分に定義されたキャビティを有していた。粉末調製（１）メタリン酸カルシウム（{Ca(PO₃)₂}_n、「CMP」） CHA（251g）を、式14に従って、85％リン酸（403g）水（150g）溶液と室温で反応させた。調製したペーストを室温で乾燥し、次いで式15に従って150℃〜200 ℃まで加熱した。反応生成物をＸ線回折分析により確認した。150℃まで加熱した粉末は、Ca(H₂ PO₄)₂とCa(H₂PO₄)₂・H₂Oとの混合物のＸ線回折パターンを示した。この粉末を式1 6に従ってβ−メタリン酸カルシウム（CMP）までさらに脱水し、これは理論的に 28重量％のCaOと72重量％のP₂O₅から構成され、そして10,000の平均鎖長を有すると報告されている（Corbridge、1990）。記載の方法により作製したCMPのＸ線回折パターンを、図３Ｂの標準パターンと比較する。（２）ピロリン酸カルシウム（Ca₂P₂O₇、「CPP」） CPPを、CMPの調製について記載した方法と同様の方法で、CHA（251g）と85％リン酸（196g）との反応から調製した。（３）35重量％のCaOを有するリン酸カルシウム（「35CaP」） CHA（251g）を85％リン酸カルシウム（251g）と反応させた。図３Ａに示すように、この粉末のＸ線回折パターンを、JADE Ｘ線ピーク同定プログラムにより、4CaO・3P₂O₅の多数相とCPP（「トロメライト」）の少数相との混合物として同定した。（４）１重量％のNa₂Oを有するCPP（「1NaCPP」）生強度に対する粉末の表面積の影響を研究するために、（1.7重量％のNa₂CO₃ を添加することにより）調製したCPP粉末を１重量％のNa₂Oと混合し、融点を低下させた。1NaCPPを1020℃で熱的に凝集させ、次いでアトリター（attritor）で粉砕した。ボールミル時間を、異なる粒子サイズおよびそれなりの表面積を有するように制御した。３つの細孔表面積（1.8m²/g、1.4m²/g、および1.1m²/g）のサンプルを水銀多孔度により測定した。粉末調製工程において、900℃の加熱温度は、融点が985℃のCMPを凝集するに充分であった。しかし、より高い融点を有する35CaP粉末に対しては、900℃では粉末を凝集するに充分な高さではなかった。得られた粉末は、非常に広い表面積を有したが、15重量％のポリマーバインダーを有する未加工部分は40psiの強度しか有さなかった。この推測は、1300℃で２時間焼成し、次いでアトリターで粉砕し、そして30μmの平均直径に分類されるCPP粉末は、優れた生強度を示したが、一方、900℃で焼成し、２μmの平均直径まで粉砕した粉末は、わずかな生強度を示した場合に証明された。また、1.8m²/gの表面積を有する1NaCPP粉末は劣った生強度を示したが、一方、1.4m²/gの表面積を有する粉末は非常に良好な強度を示した。両方の粉末を15重量％のポリマーバインダーと混合した。 SLS^TMプロセス適切な粉末を、15重量％（30体積％）のスプレー乾燥ポリマー（ポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート）コポリマー）と物理的に混合し、そして表１に示す条件でSLS^TMプロセスを行った。 SLS^TMプロセスを行ったCMP未加工部分は、約0.91±0.03g/cm³の密度、33％の理論密度、130±20psiの破壊強度を有していた。これは、図４に示されるように、複雑な骨形状の手荒い取り扱いを可能にするに充分であった。しかし、35CaP未加工部品は、0.83g/cm³の密度および40±10psiの破壊強度を有していた。この後者の部品の相対的に低い強度は、この粉末のCMP粉末よりも小さい粒子サイズおよびそれ故この粉末のCMP粉末よりも広い表面積に起因した。後プロセスインプラントをレーザー焼結により形成した後に加工するための３つの方法は、次の通りである：（１）熱焼結、（２）インプラントを固定するための熱焼結、次いで溶浸／脱水／焼結、および（３）溶浸／脱水／焼結前に熱焼結をしない。第１の方法は、使用するリン酸カルシウム組成物に応じて、焼結温度（およそ 800℃〜1600℃）で数時間インプラントを加熱する工程を含んだ。このアプローチにより、最も高強度の材料を作製した。しかし、加熱工程により部分が収縮し、これは患者のCTデータから得られる幾何学的情報から精密な複製骨構造体を構成するのに望ましくない。さらに、収縮は等方性ではなかった。厚みの線形収縮は、幅または長さの収縮よりもかなり大きかった。これはSLS^TMプロセスにおける部品の層様（layer-wise）構造の性質による。第２のアプローチを、インプラントを短時間焼結し、次いでインプラントを溶浸および脱水し、そして溶浸剤を融点まで加熱して部品を焼結することにより、行った。このアプローチにより、インプラントの密度および強度が、同じ焼結条件であるが溶浸剤を使用しないインプラントと比較して増加した。インプラントの収縮はまた、直接熱焼結アプローチにおける収縮よりもずっと小さかった。しかし、インプラントは、図５に示すように、密度の関数としてより小さい生強度しか示さなかった。収縮を低減するための第３のアプローチは、インプラントを溶浸し、次いで加熱脱水し、そして前加熱工程なしに焼結することである（米国特許第5,284,695 号）。これは、収縮の量、そしてさらに生強度を減少し得る。後プロセス法の選択に影響を及ぼす他の問題点は、所望のインプラントの再吸収性である。再吸収性は密度の関数である。従って、密度を調節することにより（おそらく細孔をリン酸カルシウムで充填することにより）インプラントの再吸収性を調節し得る。生物医学的応用のためのセメントの選択に課される厳しい制限のため、リン酸カルシウム溶液を本実験の溶浸剤として選択した。細孔を通じての効果的な浸透のために、リン酸カルシウムは生物学的に受容可能な媒体に完全に溶解しなければならない。（１）熱焼結法未加工部品を焼結温度まで加熱してポリマーを除去し、続いてリン酸カルシウムを焼結した。温度を16℃／分の平均速度で500℃まで上昇させ、次いで880℃までゆっくりと上昇させた。部品を880℃で２時間保持し、そしてゆっくりと冷却した。加熱の間、部品を軽く充填したCHA粉末中に保持し、形状を維持するのを助け、そして縮れを減少するための均一な熱分布を提供した。CHAを、その低い嵩密度（0.5g/cm³未満）および高融点のため、充填材料として選択した。 CMP未加工部品を880℃で２時間加熱した。加熱したCMP部品は、17％の体積収縮に相当する、約400psiの３点曲げ強さおよび約0.97g/cm³の密度を示した。約2 700psiの強度を、約1.4g/cm³の密度を有するCMP部品を940℃で１時間加熱することにより得た。（２）熱焼結法後の溶浸／脱水／焼結部品を上記のように焼結し、次いでリン酸カルシウム溶液で溶浸した。リン酸カルシウムペーストを、CHAとリン酸とを混合し、次いでこれを水で希釈してスラリーを形成することにより調製した。調製したスラリーを沸騰水に溶解した。 60gの85％リン酸を有する15gのCHAは、沸騰水に溶解して約120mlの溶液を作製した場合、良好な組成物であったことを見出した。主にインプラントを溶液中に配置することによる毛細管作用により、溶浸を行った。細孔を溶浸剤で飽和させた後、部品を溶液から取り出し、そして50℃で乾燥し、次いで望んだ最終Ca/P比に従って適切な温度で加熱した。細孔を溶浸により飽和させた場合、得られた重量の増加は最初の密度に反比例することが見出された。約0.97g/cm³の密度を有するポリマーを含まない部品を、上記のように溶浸した。CMP部品に対して、第１の溶浸により、725℃の加熱後の31±２％の重量増加および1100psiの強度が生じ、そして続いての溶浸により、密度が約50％に、そして強度が約1500psiに増加した。強度対密度のデータを図５に示す。さらなる溶浸により、部品が725℃で溶融し、そして不均一に変形した。これは部品中にC a/P濃度勾配が存在することを示し得る。これはまた、部品の強度を低下させた。この部品の破壊された表面は、ランダムに分布したガラス化部品を示した。溶浸剤が細孔を充填し、そしてリン酸塩ガラスを形成したと考えられる。リン酸塩ガラスの形成は、別の実験において証明された。この実験において、リン酸カルシウム溶液を600℃まで加熱し、ここでこの溶液は15.7％のCaOを含んだ無孔透明ガラスを形成した。さらなる証拠として、溶浸した部品をＸ線回折分析のために粉末に粉砕した。溶浸前後にＸ線回折パターンに顕著な差はなかった。これは新たな結晶相が形成されなかったことを示す。 35CaP未加工部品を880℃で2.5時間加熱し、軽度に焼結した構造体を得た。この構造体は、そのより低い密度のため、リン酸カルシウム溶液を用いる第１の溶浸により40％の重量増加を示した。この部品を乾燥し、次いで725℃まで６時間以上加熱した。さらなる溶浸により、強度が約4200psiに、そして相対密度が57 ％（1.6g/cm³の密度）に増加した。Ｘ線回折分析は、最初の粉末（4CaO・3P₂O₅の多数相とCPPの少数相との混合物）が後プロセス後にメタリン酸カルシウムに変換したことを示した。図３Ｂはこの相転換を示す。加熱した破壊表面および溶浸した破壊表面の形態学を図６Ａおよび図６Ｂに示す。溶浸により粒子間に一層のネッキングが起こった。細孔は十分に相互に連結し、そして細孔サイズは概して50μmより大きかった。実施例３：ヒドロキシアパタイトを用いるインプラントの作製本実験は、オルトリン酸と反応させるカルシウムヒドロキシアパタイトからインプラントを作製するための予備結果を詳細に記載する。本実施例の焼結材料の強度は、非常に低いことが見出された。本実験の失敗は、CHAとオルトリン酸との反応温度が低かったことに起因する。この場合、リン酸カルシウムはより安定なメタリン酸塩およびピロリン酸塩に変換されなかったが、代わりにヒドロキシアパタイト水和物に変換された。これらの組成物をレーザー焼結を用いてプロセスを行った場合、それらは蒸気の発生と共にメタリン酸塩およびピロリン酸塩に変換された。この水はインプラントの形成に対して非常に有害であった。従って、許容可能な生強度、密度および多孔度を有するインプラントは作製されなかった。本実施例は、本発明のリン酸カルシウムは、SLS^TMプロセス前に、このようなプロセスの間に分解して水を生成しないような十分に高い温度で調製されなければならないことを示す。実験ポリマーバインダーの必要量を決定するために、コーティングされた粉末を空気中で150℃まで加熱し、ポリマーを溶融した。その後、粉末を冷却し、そして定性的に試験した。20％（45体積％）を超えるUCAR 430が、ほとんど取り扱うことができないケーキを作製するために必要であった。ポリメチルメタクリレートコポリマーでコーティングされた材料は、20％コーティングで良好な特性を示したが、ケーキは依然として容易に崩壊した。これらの問題は、細かく分割された CHA粉末の広い表面積に起因した。表面積を修正するために、CHA（50g）をオルトリン酸（H₃PO₄）（100ml、5M）と反応させ、そして150℃まで加熱してケーキを形成した。次いでケーキを細かく分割した粉末に再び粉砕した。反応させたCHA粉末の形態学を図７に示す。粉末を14重量％（30体積％）のポリメチルメタクリレートポリマーと共にスプレー乾燥し、そして試験した。オーブン焼結したケーキは、顕著に改善された強度を示し、手荒い取り扱いが十分可能であった。オーブン試験に基づいて、14％のPMMAコポリマーを用いるCHA粉末のコーティングを、Anhydro Laboratory Spray Dryer（Vailら、1991）を用いてスケールアップした。操作条件は以下の通りであった：スラリー固形物容量： 45重量％入口温度： 175℃ 出口温度： 110℃ アトマイザー速度： 30,000rpm 図８は、ポリマーコート粉末の走査型電子顕微鏡写真を示す。スプレー乾燥した粉末を、表２に示す操作条件を用いてSLS^TMプロセスを行った。 SLS^TMプロセスを行った部品を、リン酸ベースの無機セメントで溶浸した。高表面張力が溶浸時に観察され、これはセメント（Cerama Bind^TM）による効果的な浸透を妨げた。メタノールおよびWitcolate D51-51界面活性剤（Witco Corpor ation）を使用し、表面張力を低下させた。溶浸した未加工部品を室温下で５日間乾燥した。乾燥時に、50℃／時間の速度で室温から上昇させたオーブン中、20 0℃で部品が硬化した。最終工程として、未加工部品を加熱炉中で700℃まで２時間加熱し、ポリマーを焼却した。結果および結論オーブン試験は、ポリマーコーティングした未反応CHAを用いて作製した部品が、許容可能な生強度を達成し得なかったことを示した。非常に小さい粒子サイズおよび大きな多孔度により生じる非常に大きな比表面積による低い嵩密度は、この挙動の原因であると考えられるが、CHAの吸湿特性は寄与因子であり得た。純粋な形態のCHAは0.4g/cm³未満の嵩密度を有するが、5Mリン酸と反応させたC HAは0.7g/cm³までの密度の増加を示す。反応させたCHAからなるSLS^TMプロセスを行った部品は、予想される焼結ケーキのオーブン試験のような手荒い取り扱いに対して十分な強度を有した。後処理したバイオセラミック部品の強度はより高かった。図９は、後処理および加熱した部品の破壊表面を示す。本発明の組成物および方法を、好適な実施態様に関して記載したが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される系、組成物、方法ならびにこの方法の工程および工程の順序に変化が加えられ得ることは当業者には明らかである。例えば、化学的、組成的および機能的に関連する特定の試薬で、本明細書に記載される試薬を置き換え得る（同一または同様の結果が得られ得る）ことは明らかである。当業者に明らかな全てのこのような同様の置き換えおよび改変は、添付の請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲および概念内であると考える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クラウフォード，リチャードエイチ. アメリカ合衆国テキサス 78733，オースティン，リパントレイル 912 (72)発明者ビーマン，ジョセフジェイ. アメリカ合衆国テキサス 78705，オースティン，テキサスアベニュー 700 (72)発明者マーカス，ハリスエル. アメリカ合衆国テキサス 78759，オースティン，ハイリッジ 4102 (72)発明者ラゴウ，リチャードジェイ. アメリカ合衆国テキサス 78731，オースティン，シャドーマウンテンドライブ 6204

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の工程を包含する、インプラントの作製方法：リン酸カルシウムとポリマーバインダーとの混合物を形成する工程；および該ポリマーバインダーを選択的に融合して該インプラントを形成する工程。２．前記混合物が多数の集塊ポリマーでコーティングされたリン酸カルシウム粒子を含有する、請求項１に記載の方法。３．前記ポリマーでコーティングされた粒子が、前記リン酸カルシウムと前記ポリマーバインダーとの水性混合物をスプレー乾燥する工程により形成される、請求項２に記載の方法。４．前記インプラントを溶浸させ、そして熱焼結する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。５．前記インプラントがリン酸カルシウム溶液で溶浸される、請求項４に記載の方法。６．前記インプラントを熱焼結する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。７．前記インプラントを溶浸させ、そして再び熱焼結する工程をさらに包含する、請求項６に記載の方法。８．前記インプラントがリン酸カルシウム溶液で溶浸される、請求項７に記載の方法。９．前記ポリマーバインダーがレーザー光線を用いて選択的に融合される、請求項１に記載の方法。１０．前記ポリマーバインダーが、選択的に融合され、所望の幾何学的形状を複製する、請求項９に記載の方法。１１．前記ポリマーバインダーが、選択的に融合され、所望の幾何学的形状を形成する、請求項９に記載の方法。１２．前記所望の幾何学的形状が、コンピュータによりレーザー光線に伝達される、請求項１０または１１に記載の方法。１３．前記所望の幾何学的形状が、コンピュータ断層撮影データから得られる、請求項１２に記載の方法。１４．前記所望の幾何学的形状が、コンピュータ援用設計ソフトウェアデータから得られる、請求項１２に記載の方法。１５．前記リン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイトとリン酸との水溶液の反応により調製される、請求項１に記載の方法。１６．前記リン酸カルシウムが、メタリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、約25重量％〜約45重量％の酸化カルシウムを含むリン酸カルシウム、および約 0.5重量％〜約２重量％の酸化ナトリウムを含むリン酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。１７．前記リン酸カルシウムがメタリン酸カルシウムを含む、請求項１に記載の方法。１８．前記リン酸カルシウムが、約５ミクロン〜約100ミクロンの平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。１９．前記リン酸カルシウムが、約30ミクロン〜約50ミクロンの平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。２０．前記ポリマーバインダーが以下の特性を有する、請求項１に記載の方法： (a)約40℃と約100℃との間のTg；ならびに (b)200℃および75psiの押出し圧力での約１g/10分と約50g/10分との間のメルトフローインデックス。２１．前記ポリマーバインダーが、メチルメタクリレートのホモポリマー、コポリマー、またはターポリマーを含む、請求項２０に記載の方法。２２．前記ポリマーバインダーが、ポリ(メチルメタクリレート-コ-ｎ-ブチルメタクリレート)コポリマーを含む、請求項２１に記載の方法。２３．請求項１の方法により製造されたインプラント。２４．請求項９の方法により製造されたインプラント。２５．以下の工程を包含する、インプラントの作製方法： (a)リン酸カルシウムとポリマーバインダーとの混合物を形成する工程； (b)該混合物の層を形成する工程； (c)該ポリマーバインダーを選択的に融合する工程；ならびに (d)該工程(b)および(c)を所望の回数繰り返して、複層を形成する工程であって、該層のそれぞれが隣接する層同士に融合し、該インプラントを形成する工程。２６．前記各層の厚みが約３／１０００インチ〜約１２／１０００インチである、請求項２５に記載の方法。２７．前記インプラントが約100ミクロン〜約300ミクロンの平均細孔サイズを有する、請求項２５に記載の方法。２８．前記インプラントが約50％〜約80％の相対密度を有する、請求項２５に記載の方法。２９．請求項２５に記載の方法により製造されたインプラント。３０．以下を包含する、インプラントを作製するためのシステム：リン酸カルシウムとポリマーバインダーとの混合物；および該ポリマーバインダーを選択的に融合して該インプラントを形成するための手段。３１．前記混合物の層を形成するための手段をさらに備える、請求項３０に記載のシステム。３２．前記融合手段がレーザー光線を包含する、請求項３０または３１に記載のシステム。３３．前記融合手段を制御して所望の幾何学的形状の前記インプラントを形成する手段をさらに備える、請求項３０に記載のシステム。３４．前記制御手段がコンピュータ断層撮影データを包含する、請求項３３に記載のシステム。３５．前記制御手段がコンピュータ援用設計ソフトウェアを包含する、請求項３３に記載のシステム。