ES2327026T3 - Estructuras que contienen calcio y procedimientos de fabricacion y uso de las mismas. - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende microestructuras huecas que contienen calcio y una mezcla ósea, en la que la mezcla ósea es del 5% al 95% en volumen de la composición.

Description

Estructuras que contienen calcio y procedimientos de fabricación y uso de las mismas.
Ámbito de la invención
La invención se refiere en general a estructuras que contienen calcio para uso como sustratos implantables.
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Antecedentes de la invención
Los revolucionarios avances en biotecnología e ingeniería genética han generado un gran potencial para subproductos celulares comerciales, incluyendo, por ejemplo, proteínas, incluyendo productos farmacéuticos proteínicos tales como interferon, anticuerpos monoclonales, TPA (activador tisular del plasminógeno), factores de crecimiento, insulina y células para trasplante. La demanda de estos productos ha crecido enormemente y continuará haciéndolo, generando una necesidad de procedimientos eficaces de producción de cantidades industriales de productos farmacéuticos y otros productos derivados celulares. Además, la demanda de procedimientos eficaces de análisis y aislamiento de productos biológicos mediante la tecnología cromatográfica y la necesidad de mejora de bio-implantes continúan creciendo.
La investigación y el estudio de la estructura y morfología celulares son fundamentales para un progreso continuo en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades humanas. Numerosos productos celulares son de vital importancia desde el punto de vista terapéutico y comercial, incluyendo, por ejemplo, hormonas, enzimas, productos víricos, vacunas y ácidos nucleicos. La producción de estos productos requiere sistemas de cultivo de células a gran escala para su producción.
Las células de mamíferos se pueden hacer crecer y mantener in vitro, pero generalmente dependen del anclaje, es decir, necesitan una superficie sólida o sustrato para crecer. El sustrato sólido está cubierto o sumergido en un medio nutritivo concreto para el tipo de célula que se va a cultivar. El medio nutritivo y los sustratos sólidos están contenidos en un recipiente y con un suministro adecuado de oxígeno y dióxido de carbono para favorecer el crecimiento y mantenimiento celulares. Los cultivos celulares pueden ser sistemas en lotes, en los que los nutrientes no se reponen durante el cultivo aunque se añade oxígeno según sea necesario; sistemas alimentados en lotes, en los que se los nutrientes y el oxígeno se monitorizan y reponen si es necesario; y sistemas de perfusión, en los que los nutrientes y los productos de desecho se monitorizan y controlan (Lubiniecki, Large Scale Mammalian Cell Culture Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, 1990).
Los principales sistemas comerciales usados para el cultivo de células de mamíferos utilizan sistemas de perfusión en matriz sólida y de perlas microportadoras. Los sistemas de perfusión en matriz sólida utilizan columnas de vidrio rellenas con perlas o hélices de vidrio, que forman una matriz como el sustrato sólido para el crecimiento celular. Cuando las células se han fijado a la matriz, el medio se recicla de forma continua desde un recipiente de almacenamiento para el fomento del crecimiento y mantenimiento celulares. Un sistema de perfusión similar utiliza fibras huecas como la matriz sólida en vez de perlas.
En sistemas de microportadores se fabrican pequeñas esferas, por ejemplo, a partir de un gel de intercambio iónico, dextrano, poliestireno, poliacrilamida o un material basado en colágeno. Estos materiales se han seleccionado por su compatibilidad con las células, durabilidad con agitación y gravedades específicas que mantendrán la suspensión de los microportadores en los medios de crecimiento. Los microportadores generalmente se mantienen en suspensión en un medio de crecimiento agitándolos con suavidad en un recipiente. Los sistemas de microportadores se consideran actualmente los sistemas más adecuados para el cultivo celular a gran escala porque tienen la mayor relación entre superficie y volumen y permiten monitorización y control mejores. Sin embargo, los actuales sistemas de cultivo de microportadores tienen diversas desventajas importantes: los cultivos pequeños de microportadores no se pueden usar para inocular en cultivos de microportadores mayores; por tanto, una instalación de producción debe usar otros sistemas de cultivo con este fin; el coste de los microportadores es elevado, lo que puede requerir un reprocesado de los microportadores para su reutilización con los costes que conlleva; y las características de transferencia de oxígeno de los sistemas de microportadores existentes son bastante pobres.
Se han identificado formas específicas del cerámico fosfato de calcio para uso con losen microportadores para soportar las células dependientes del anclaje en suspensión. Estos cerámicos especializados proporcionan un material, que es biomimético, es decir, está compuesto por especies minerales que se encuentran en tejidos de mamíferos y que se pueden aplicar además en diversas aplicaciones biológicas in vitro de interés comercial. Diversas líneas celulares comunes que se usan en aplicaciones industriales requieren fijación para propagarse y necesitan materiales sustrato tales como microportadores para el cultivo a gran escala. La patente estadounidense nº 4.757.017 (Herman Cheung) describe el uso de sustratos sólidos de compuestos de calcio mitógenos, tales como hidroxilapatita (HA) y fosfato tricálcico (TCP) para su uso en sistemas de cultivo celulares in vitro para células de mamíferos dependientes del anclaje. Las características únicas de esta tecnología incluyen el crecimiento de células en capas de varias células de espesor, el crecimiento de células que mantienen su fenotipo y la capacidad de cultivar células durante periodos de tiempo prolongados. Cheung demostró la aplicación de esta tecnología en el cultivo de eritrocitos. Una limitación actual de esta tecnología es que los microportadores están disponibles solo en una forma granular no suspendibles. La densidad de estos microportadores limita además la capacidad de ampliar esta tecnología a grandes bioreactores, lo que requiere un portador microperla suspendible. Cheung también describe el uso de grandes sustratos en forma monolítica para el cultivo de células, pero no identifica procedimientos para producir monolitos de gran superficie que se adapten a los contornos y tamaños de los tejidos que se sustituirán in vivo o crecerán in vitro. Un sistema complementario que usa una aragonita (CaCO_{3}) se describe en la patente estadounidense nº 5.480.827 (G. Guillemin y col.). Aunque esta patente también menciona la importancia del calcio en un sistema de soporte para el cultivo de células de mamíferos, el compuesto de calcio no estaba en una forma suspendible. Asimismo, Guillemin y col. no identifican procedimientos para producir monolitos de gran superficie que se adapten a los contornos y tamaños de los tejidos que se sustituirán in vivo o crecerán in vitro.
El concepto de fabricar una perla microportadora suspensible con un componente secundario de vidrio fue analizado por A. Lubiniecki en Large-Scale Mammalian Cell Culture Technology, en el que se aplicó un recubrimiento mínimo de vidrio a un sustrato de perlas poliméricas mediante un procedimiento de deposición química en fase vapor o procedimiento a baja temperatura. Este enfoque también se desveló en la patente estadounidense nº 4.448.884 de T. Henderson (véanse también las patentes estadounidenses nº 4.564.532 y 4.661.407). Sin embargo, este enfoque principalmente usaba el sustrato de perlas poliméricas para mantener la suspendibilidad.
Un ejemplo del uso de partículas cerámicas no suspendibles o porosas para el cultivo celular se enseña en la patente estadounidese nº 5.262.320 (G. Stephanopoulos) que describe un lecho relleno de partículas cerámicas alrededor y a través de las cuales se hacen circular oxígeno y el medio de crecimiento para estimular el crecimiento de las células. La patente estadounidense nº 4.987.068 (W. Trosch y col.) también enseña el uso de esféras inorgánicas (vidrio) porosas en bioreactores de lecho fijo o de lecho fluidizado. Los poros de las partículas actúan como núcleos para el cultivo de las células. Por el contrario, Richard Peindhl, en la patente estadounidense nº 5.538.887 describe un equipo para el cultivo celular sobre superficies lisas que limitaría la fijación celular a la adhesión química y evitaría el enclavamiento mecánico.
Las perlas de vidrio macroporosas también han sido expuestas por D. Looby y J. Griffiths, "Immobilization of Cells In Porous Carrier Culture", Trends in Biotechnology, 8:204209, 1990, y sistemas porosos de aluminato de magnesio por Park y Stephanopolous, "Packed Bed Reactor With Porous Ceramic Beads for Animal Cell Culture", Biotechnology Bioengineering, 41: 25-34, 1993. Se han expuesto espumas de alúmina fundida por Lee y col., "High Intensity Growth of Adherent Cells On a Porous Ceramic Matrix". Production of biologicals from Animal Cells in Culture, editores, RE. Butterworth-Heinemann y col., pág. 400-405, 1991, y espuma de poliuretano por Matsushita y col., "High Density Culture of Anchorage Dependent Animal Cells by Polyurethane Foam Packed Bed Culture System", Applied Microbiology Biotechnology, 35:159-64, 1991.
Se han usado reactores de lecho fluidizado para el cultivo celular como expone J.M. Davis (editor), Basic Cell Culture, (Cartwright y Shah), Oxford University Press New York, 1994, pero requieren sistemas de portadores con densidades de entre 1,3 y 1,6 g/cc. Según Cartwright (J.M. Davis, supra.), generalmente, en lechos fluidizados, las células no crecen en la superficie exterior de los portadores, en la que serían desplazas por la abrasión interpartículas. En su lugar, como con los microportadores macroporosos, colonizan los poros interiores en los que proliferan en un microambiente protegido. Como ejemplo, (Cartwright, supra, pág. 78) los portadores celulares usados en lechos fluidizados incluyen perlas de vidrio (Siran de Schott Glass) y microesferas de colágeno producidas por Verax. Cartwright también describe otros microportadores convencionales ponderados con TiO_{2} (productos Percell Biolytica) y perlas de polietileno y portadores-LAM ponderados con sílice.
La hidroxilapatita y los fosfatos de calcio se han usado para aplicaciones de implantes con y sin mezclas óseas y factores de crecimiento óseo. Por ejemplo, Jarcho, Dent. Clin. North Am. 30:25-47 (1986) describe el la implantación de fosfatos de calcio para aumentar el hueso, mientras que Ripamonli y col., MRS Bulletin 36-39 (Noviembre, 1996) describe el aumento de hueso con proteínas óseas morfogenéticas (BMP), incluyendo TGF-beta, BMP 108, OP- 1 y 2, y una matriz ósea con y sin hidroxilapatita. Otros factores de crecimiento aplicables para el aumento óseo también son expuestos por Lane y col., Clinical Orthopaedics and Related Research, 367S, S107-117 (Octubre 1999), e incluyen la proteína morfogenética ósea recombinante humana (rhBMP), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento fibroblástico ácido (aFGF), el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), el factor de crecimiento insulínco (IGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento y diferenciación (GDF). Se enumeran diversos tipos de implantes con calcio, incluyendo fosfato tricálcico, hidroxilapatita, fosfato de calcio y carbonato de calcio, en Han y col., J. Western Soc. Periodontology; Perio Abstracts 32(3):88-108 (1984). El uso de hidroxilapatita densa y porosa con y sin hueso injertado se expone en Matukas y col., J. Neurosurgery, 69:514-517 (1988). De forma similar, Small y col., Int'l J. of Oral Maxillofacial Implants, 8(5):523-528 (1993), describe partículas de hidroxilapatita usadas con hueso seco congelado para aumentar hueso para implantes. Además, Hollinger, United States Army Institute of Dental Research Information Bulletin, 4(2) (Winter, 1990), enumera materiales de injerto que incluyen diversos tipos comerciales de hidroxilapatita, fosfatos tricálcicos e injertos óseos. Finalmente, diversos investigadores han demostrado el cultivo de tejido medular, hemocitoblastos y células derivadas del periosteo en materiales con fosfato de calcio, que se han implantado posteriormente en modelos animales para producir la formación de tejido óseo y/o cartilaginoso por inducción osteocondrogénica. Estos investigadores incluyen a Nakahara y col., Clinical Orthopaedics, (276): 291-8 (Marzo, 1992); Grundel y col., Clinical Orthopaedics, (266):244-58 (Mayo 1991); Toquct y col., Journal of Biomedical Research, 44(1):98-108 (Enero 1999); y Bruder y col., Journal of Bone and Joint Surgery, 80(7):985-96 (Julio 1998). Sin embargo, ninguna de estas publicaciones describe el uso de microesferas huecas que contienen calcio como sustratos implantables. Todos estos enfoques sobre el cultivo de células que dependen del anclaje bien no tienen la capacidad de hacer crecer las células en un ambiente suspendible o de permitir un volumen encapsulado en el que puedan crecer las células o bien no tiene viabilidad probada como material de implante. Además, la masa de material implantado como portador de componentes celulares es generalmente mayor de la que se puede reabsorber fácilmente.
Se pueden usar agentes ligantes aplicados como recubrimientos junto con microesferas huecas, como se cita en el documento WO98/43558, e incluyen tanto cementos base calcio como poliméricos Se han resumido polímeros reabsorbibles que son aplicables en aplicaciones de aumento ortopédico en Behravesh y col., Clinical Orthopaedics and Related Research, 367S, S118-125 (October 1999), e incluyen ácido poliláctico, ácido poligaláctico, policaprolactona, poli \alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos, polianhidridos y fumarato de polipropileno. La patente estadounidense nº 5.522.893 (Chow y col.) expone una revisión de procedimientos para la fabricación de cementos de fosfato de calcio, que se pueden emplear en aplicaciones de aumento óseo. Asimismo, las patentes estadounidenses nº 4.612.053 (Brown y col.) y 4.612.053 (Constants y col.) establecen procedimientos alternativos y complementarios de formulación de cementos de fosfato de calcio. Wright Medical Technology, Inc. (Mernphis, Tennessee) ha producido también un fosfato de calcio granular para el aumento óseo denominado Osteoset® y sulfato de calcio usado como un cemento para incorporar una matriz ósea desmineralizada denominada Allomatrix^{TM} y cita además en su bibliografía que el sulfato de calcio se ha usado durante más de 100 años como relleno de huecos óseos. Generalmente los cementos usados para aplicaciones de aumento óseo no tienen suficiente porosidad para permitir un crecimiento óseo y una liberación de agentes biológicos o células vivas óptimos.
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Resumen de la invención
Según un primer aspecto de la invención, las desventajas de la técnica anterior se superan con la presente invención mediante el uso de estructuras huecas que contienen calcio mezcladas con hueso o sustancias derivadas del hueso. Por tanto, las estructuras huecas con calcio funcionan para complementar el hueso o las sustancias derivadas del hueso y se denominan, por tanto, rellenadores de injertos óseos. La invención se refiere a una composición que comprende microestructuras huecas que contienen calcio y una mezcla ósea, en la que la mezcla ósea es del 5% al 95% en volumen de la composición.
Asimismo se pueden usar las mismas estructuras huecas que contienen calcio, con o sin hueso o materiales derivados del hueso, en conjunción con agentes ligantes como materiales para unir microesferas huecas u otras formas huecas para lograr una estructura monolítica. Asimismo los materiales ligantes usados para unir las formas huecas también se pueden usar para unirlas a tejidos en el lugar del implante. Estos agentes ligantes pueden ser bien materiales poliméricos o bien cementos que contienen calcio. Materiales poliméricos útiles incluyen, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli \alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos, polianhidridos y fumarato de polipropileno. El calcio de los cementos es preferiblemente fosfato de calcio, sulfato de calcio o una mezcla de los mismos. La cantidad deseada de cemento que contienen calcio varía desde aproximadamente el 5% a aproximadamente el 75% y, más preferiblemente, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50% en volumen de la composición total.
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Descripción detallada de la invención
La invención se refiere al uso de microesferas huecas que contienen calcio para diversos fines. Tales usos incluyen rellenadores de injertos óseos y agentes ligantes.
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A. Rellenador de injertos óseos
Según un aspecto, la invención posibilita procedimientos de fabricación de una mezcla de injerto óseo en la que las microesferas que contienen calcio u otras microestructuras huecas se usan para rellenar el material óseo. Los procedimientos generalmente se llevan a cabo:
(a) obteniendo microestructuras huecas que contienen calcio; y
(b) mezclando las microestructuras huecas que contienen calcio con un material óseo para formar una mezcla de injerto óseo.
Microestructuras huecas que contienen calcio útiles para estos procedimientos incluyen las microesferas huecas con fosfato de calcio (CaP) como se describe en la publicación PCT WO 98/43558.
Fosfato de calcio especialmente útil para fabricar las microestructuras huecas con CaP incluyen hidroxilapatita, fosfato tricálcico (alfa y/o beta), fosfato dicálcico (formas hidratadas y/o anhidras) y fosfato tetracálcico. Estas microestructuras huecas se pueden fabricar con forma porosa o densa, como se describe en la publicación PCT WO 98/43558.
Alternativamente se pueden usar microestructuras huecas de óxido de calcio/hidróxido de calcio o mezclas de microestructuras huecas de CaP y óxido de calcio/hidróxido de calcio. Éstas se pueden preparar del mismo modo que el descrito para microesferas de fosfato de calcio en la publicación PTC WO 98/43558 o como se describe en la patente estadounidense nº 4.133.854, que describen procedimientos para fabricar microesferas huecas pequeñas de vidrio, metal o plástico.
Las microestructuras huecas que contienen calcio se mezclan con hueso que contenga una mezcla (denominada en el presente documento "mezcla ósea" o "material óseo"). La mezcla ósea puede constar de una matriz de hueso esponjoso y/o hueso desmineralizado (DBM), que está hecha a partir de procedimientos de secado-congelación de bancos de tejidos como se describe, por ejemplo, en Friedlaender y col., Osteochondral Allografts, pág. 181-192 (Little, Brown & Co., Boston/Toronto 1983). Las microesferas huecas y la mezcla ósea se mezclan en seco en un recipiente con una espátula u otra herramienta o dispositivo de mezclado. Los componentes se pueden mezclar en una disolución salina, agua destilada, sangre, otro fluido fisiológicamente aceptable o una mezcla de los mismos. Además, los factores de crecimiento óseo se pueden mezclar con esta mezcla. Factores de crecimiento óseo útiles se enumeran en Repamonti y col., MRS Bulletin, 36-39 (Noviembre, 1996).
La cantidad en volumen de material óseo en la mezcla de injerto óseo es del 5% al 95% o, más típicamente del 50% al 75%. La cantidad de mezcla ósea depende del grado deseado de crecimiento de hueso dentro de las microesferas huecas y, si se desea, la reabsorción posterior de las microesferas huecas. Tanto el grado de crecimiento óseo como la reabsorción de las microesferas se pueden controlar ajustando el contenido de calcio y la porosidad de las microesferas huecas, que puede ser determinado fácilmente por los expertos en la materia y a partir de las enseñanzas de la publicación PTC WO 98/43558.
La presente invención posibilita además procedimientos para usar la mezcla de injerto óseo en los que la mezcla se implanta en los defectos óseos o en lugares quirúrgicos en los que se desea el crecimiento o aumento óseos. Los expertos en la material pueden determinar fácilmente la cantidad de mezcla de injerto óseo que se va a implantar dependiendo de diversos factores incluyendo, por ejemplo, el grado y la ubicación del defecto óseo o lugar quirúrgico que se va a aumentar. La ventajas de los procedimientos respecto a las mezclas conocidas de material óseo y partículas no huecas es que el crecimiento óseo puede tener lugar también dentro de las microestructuras huecas en vez de alrededor de las partículas no huecas, proporcionando así una matriz mejor para el crecimiento óseo. Además, la estructura hueca del material de calcio proporciona una estructura óptima para maximizar el crecimiento óseo y una eventual sustitución del material que contiene calcio manteniendo a la vez la integridad mecánica de la mezcla implantada. En cualquier caso, la estructura hueca proporciona una masa inferior de material que contiene calcio que se va a sustituir en el lugar del implante por tejidos huésped. Además, las microesferas huecas pueden sufrir una reabsorción posterior ajustando el contenido de calcio y la porosidad de las microesferas dependiendo de la tasa deseada de reabsorción.
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B. Agente ligante
Otro aspecto de la invención se refiere a agentes ligantes que contienen calcio que se pueden usar para producir las microestructuras que contienen calcio o para su inclusión en la mezcla de injerto óseo descrita anteriormente. Agentes ligantes especialmente útiles incluyen diversos cementos que contienen calcio, por ejemplo, fosfato de calcio, sulfato de calcio, óxido de calcio/hidróxido de calcio o mezclas de CaP y óxido de calcio/hidróxido de calcio.
Típicamente, el cemento consta de una forma anhidra o semi-anhidra del componente con calcio, por ejemplo, una forma anhidra o semi-anhidra de fosfato de calcio o sulfato de calcio. Preferiblemente, el componente de cemento de la mezcla de cemento/injerto óseo varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 75 por ciento en volumen y, más preferiblemente, de aproximadamente el 10 al 50 por ciento en volumen, para la mezcla total. Un experto en la materia puede determinar fácilmente el porcentaje deseado dependiendo de, por ejemplo, el uso previsto y si desea reabsorción.
Un ejemplo de un cemento que contiene calcio se describe en la patente estadounidense nº 5.522.893 (Chow). El cemento con fosfato de calcio se prepara mezclando fosfato tetracálcio y fosfato dicálcico anhidro con una relación molar de 1:1, y mezclar con 25 mmol/L de ácido fosfórico con una relación entre polvo y líquido de 4,0 a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita a continuación en las microesferas huecas al 50 por ciento en volumen. La mezcla se coloca en el lugar del implante y se deja para que se fije mediante curado hidrotérmico. Un ejemplo similar de unión de las microesferas huecas sería la sustitución del cemento con fosfato de calcio por una mezcla de yeso (sal hemi-hidrato de sulfato de calcio) en un medio acuoso o ácido, tal como agua destilada, por ejemplo.
Además, el agente ligante puede ser una mezcla de material polimérico y microestructuras huecas que contienen calcio. Materiales poliméricos útiles incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli \alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos, polianhidridos y fumarato de polipropileno. Un ejemplo específico de un agente ligante está basado en la mezcla de polímeros polianhidros reticulables mediante fotopolimerización como se describe en Muggli, D.S. y col., Macromolecules, 31,4120-25, (1998). En este ejemplo se mezcla el 10 por ciento en volumen de dicho polímero polianhidro con el 90 por ciento en volumen de microesferas huecas. La mezcla se suministra al lugar del implante y se cura in situ usando una fuente de luz de fotopolimerización.
Las microesferas huecas de fosfato de calcio también se pueden fabricar a partir de cementos con calcio, que tienen la ventaja de ser capaces de unirse entre sí mediante la adición de un medio acuoso. Por ejemplo, éstas se pueden preparar del mismo modo que el descrito para microesferas de fosfato de calcio en la publicación PTC WO 98/43558, con la excepción del uso de materiales anhidros de fosfato tetracálcico y fosfato dicálcico como materiales de partida con una relación molar de 1:1 en vez de hidroxilapatita o fosfato tricálcico. (Véase patente estadounidense nº 5.522.893 (Chow)). Estos materiales se deben aplicar a cera u otras microesferas orgánicas en forma de polvo u otra forma no acuosa (de base disolvente, tal como etilcetona o terpeno), por ejemplo, para evitar la hidratación de los polvos de partida). Las esferas recubiertas resultantes se deben calentar para descomponer los componentes orgánicos y, en el caso de un material procesado con disolvente, para eliminar el disolvente. Las esferas resultantes se pueden unir mezclándolas con 25 mmol/L de ácido fosfórico con una relación entre esferas y líquido de 4,0 a temperatura ambiente.
El beneficio de la adición de un agente ligante a las mezclas anteriores es que ganan integridad mecánica y se pueden adaptar mejor al lugar de la implantación. Asimismo, se pueden unir con el tejido en el lugar del implante. Además, ajustando la cantidad de agente ligante se puede mantener un grado elevado de porosidad abierta, lo que mejora el crecimiento óseo.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no pretenden limitar, diversas realizaciones de la presente invención.
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Ejemplo
Cultivo de osteoblastos sobre microportadores de fosfato de calcio
La línea celular humana de osteoblastos fetales hFOB 1,19 se obtuvo de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, catálogo nº CRL-11372). Las células son dependientes de la fijación y se propagan en el medio de crecimiento especificado por la ATCC: una mezcla 1:1 del medio Ham F12 (catálogo de Gibco nº 21700, polvo) y el medio Eagle modificado por Dulbecco (catálago Gibco nº 13000, polvo) con L-glutamina 2,5 mM y complementados con 2,44 g/litro de bicarbonato de sodio, 0,3 g/L de neomicina G418 y el 10% de suero bobino fetal. Estas células se han transfectado con un gen indicador de la expresión de la enzima fosfatasa alcalina por lo que se necesita la G418 para la presión de selección. Como explica la Hoja Informativa del Producto de la ATCC, cuando estas células crecen a la temperatura optativa de 34ºC, exhiben una rápida división celular. Sin embargo, a una temperatura restrictiva de 39,5ºC se produce poca o ninguna división celular; más bien, las células se diferencian y se produce un fenotipo de osteoblasto más maduro. Debido a que se deseaba deseaba un crecimiento celular rápido y sin diferenciación, estos osteoblastos se hicieron crecer en una incubadora a 34ºC en una atmósfera con un 5% de CO_{2}. La ATCC indica un tiempo doble de 36 horas para estas células a 33,5ºC.
Tras la descongelación, estas células se transfirieron a un tubo de centrifugado de 15 mL que contenía 10 mL de medio completo, se centrifugaron a \sim 800 rpm durante 3 minutos, se resuspendieron en 8 ml de medio completo y se transfirieron a un matraz de cultivo de tejidos de 75 cm^{2}. Los osteoblastos se subcultivaron tras alcanzar confluencia en el matraz eliminando el medio de cultivo del matraz, lavando las células una vez con PBS (tampón fosfato salino) que contenía 0,2 g/litro de EDTA34Na (ácido etilendiaminotetraacético), despegando a continuación las células incubándolas en presencia del 0,25% de tripsin-EDTA durante 4 minutos a 34ºC. La tripsina se inactivó por adición del medio completo y los osteoblastos se diluyeron 1:5 con medio nuevo en un nuevo matraz.
El experimento para evaluar el crecimiento de los osteoblastos en las microesferas de fosfato de calcio se realizó en un matraz de agitación de 250 ml, que se había recubierto de silicona para inhibir la fijación de las células a las paredes de vidrio del matraz de agitación. Se colocó un volumen de 20 ml de microesferas huecas de fosfato de calcio (gravedad específica de 1,05 gramos/cc - 2 mm de diámetro - superficie impermeable al H_{2}O) en el frasco de agitación con aproximadamente 30 ml de agua de calidad de cultivo celular y se esterilizó en autoclave durante 30 minutos. Tras enfriar el matraz, el agua se eliminó y las microesferas de fosfato de calcio se lavaron dos veces con 25 ml de medio completo. El inóculo del experimento creció en un matraz de cultivo celular de 162 cm^{2}. Cuando los osteoblastos alcanzaron confluencia, las células se despegaron por tripsinización, se diluyeron en 39 ml de medio de crecimiento completo y se transfirieron al matraz de agitación estéril. Se usó una muestra del inóculo para contar las células para determinar la concentración de siembra. Se determinó que se añadieron al frasco de agitación 1,076x10^{7} células. El frasco de agitación se colocó en la incubadora sin agitación para permitir la fijación de las células. Tras 12 horas, comenzó la agitación a 20 rpm para proporcionar una mejor transferencia de oxígeno al medio. Se evaluaron la glucosa y el ácido láctico diariamente como una medida indirecta del crecimiento celular. El medio de crecimiento se sustituyó cada cuatro días o cada vez que la concentración de glucosa estaba por debajo de 1,5 g/litro. Se demostró el crecimiento de múltiples capas de células en estas condiciones como se muestra con micrografías de microscopía de barrido electrónico.
Aunque se han descrito diversas realizaciones de la presente invención con detalle, es evidente que los expertos en la materia podrán realizar modificaciones y adaptaciones de estas realizaciones. Sin embargo, se debe entender expresamente que tales modificaciones y adaptaciones están dentro del alcance de la presente invención.
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Referencia citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.
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Claims (14)

1. Una composición que comprende microestructuras huecas que contienen calcio y una mezcla ósea, en la que la mezcla ósea es del 5% al 95% en volumen de la composición.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que las microestructuras tienen de 0,5 mm a 6 mm de diámetro.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que la mezcla ósea comprende tejidos óseos o subproductos óseos.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que la mezcla ósea es del 5% al 50% en volumen de la composición.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que la mezcla ósea es del 50% al 75% en volumen de la composición.
6. La composición de la reivindicación 1, en la que las microestructuras que contienen calcio comprenden hidroxilapatita, fosfato tricálcico básico, fosfato dicálcico, fosfato tetracálcico, carbonato de calcio, óxido de calcio o una mezcla de los mismos.
7. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un agente ligante.
8. La composición de la reivindicación 7, en la que el agente ligante es un polímero.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el polímero es ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli \alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos, polianhidridos y fumarato de polipropileno.
10. La composición de la reivindicación 7, en la que el agente ligante es un cemento que contiene calcio.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el cemento que contiene calcio es del 5% al 75% en volumen de la composición.
12. La composición de la reivindicación 10, en la que el cemento que contiene calcio es del 10% al 50% en volumen de la composición.
13. La composición de la reivindicación 10, en la que el cemento que contiene calcio es fosfato de calcio, sulfato de calcio o una mezcla de los mismos.
14. La composición de la reivindicación 10, en la que el cemento que contiene calcio comprende sulfato de calcio.
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