ES2327026T3 - Estructuras que contienen calcio y procedimientos de fabricacion y uso de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende microestructuras huecas que contienen calcio y una mezcla ósea, en la que la mezcla ósea es del 5% al 95% en volumen de la composición.
Description
Estructuras que contienen calcio y
procedimientos de fabricación y uso de las mismas.
La invención se refiere en general a estructuras
que contienen calcio para uso como sustratos implantables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los revolucionarios avances en biotecnología e
ingeniería genética han generado un gran potencial para subproductos
celulares comerciales, incluyendo, por ejemplo, proteínas,
incluyendo productos farmacéuticos proteínicos tales como
interferon, anticuerpos monoclonales, TPA (activador tisular del
plasminógeno), factores de crecimiento, insulina y células para
trasplante. La demanda de estos productos ha crecido enormemente y
continuará haciéndolo, generando una necesidad de procedimientos
eficaces de producción de cantidades industriales de productos
farmacéuticos y otros productos derivados celulares. Además, la
demanda de procedimientos eficaces de análisis y aislamiento de
productos biológicos mediante la tecnología cromatográfica y la
necesidad de mejora de bio-implantes continúan
creciendo.
La investigación y el estudio de la estructura y
morfología celulares son fundamentales para un progreso continuo en
el diagnóstico y tratamiento de enfermedades humanas. Numerosos
productos celulares son de vital importancia desde el punto de
vista terapéutico y comercial, incluyendo, por ejemplo, hormonas,
enzimas, productos víricos, vacunas y ácidos nucleicos. La
producción de estos productos requiere sistemas de cultivo de
células a gran escala para su producción.
Las células de mamíferos se pueden hacer crecer
y mantener in vitro, pero generalmente dependen del anclaje,
es decir, necesitan una superficie sólida o sustrato para crecer. El
sustrato sólido está cubierto o sumergido en un medio nutritivo
concreto para el tipo de célula que se va a cultivar. El medio
nutritivo y los sustratos sólidos están contenidos en un recipiente
y con un suministro adecuado de oxígeno y dióxido de carbono para
favorecer el crecimiento y mantenimiento celulares. Los cultivos
celulares pueden ser sistemas en lotes, en los que los nutrientes
no se reponen durante el cultivo aunque se añade oxígeno según sea
necesario; sistemas alimentados en lotes, en los que se los
nutrientes y el oxígeno se monitorizan y reponen si es necesario; y
sistemas de perfusión, en los que los nutrientes y los productos de
desecho se monitorizan y controlan (Lubiniecki, Large Scale
Mammalian Cell Culture Technology, Marcel Dekker, Inc., New York,
1990).
Los principales sistemas comerciales usados para
el cultivo de células de mamíferos utilizan sistemas de perfusión
en matriz sólida y de perlas microportadoras. Los sistemas de
perfusión en matriz sólida utilizan columnas de vidrio rellenas con
perlas o hélices de vidrio, que forman una matriz como el sustrato
sólido para el crecimiento celular. Cuando las células se han
fijado a la matriz, el medio se recicla de forma continua desde un
recipiente de almacenamiento para el fomento del crecimiento y
mantenimiento celulares. Un sistema de perfusión similar utiliza
fibras huecas como la matriz sólida en vez de perlas.
En sistemas de microportadores se fabrican
pequeñas esferas, por ejemplo, a partir de un gel de intercambio
iónico, dextrano, poliestireno, poliacrilamida o un material basado
en colágeno. Estos materiales se han seleccionado por su
compatibilidad con las células, durabilidad con agitación y
gravedades específicas que mantendrán la suspensión de los
microportadores en los medios de crecimiento. Los microportadores
generalmente se mantienen en suspensión en un medio de crecimiento
agitándolos con suavidad en un recipiente. Los sistemas de
microportadores se consideran actualmente los sistemas más
adecuados para el cultivo celular a gran escala porque tienen la
mayor relación entre superficie y volumen y permiten monitorización
y control mejores. Sin embargo, los actuales sistemas de cultivo de
microportadores tienen diversas desventajas importantes: los
cultivos pequeños de microportadores no se pueden usar para
inocular en cultivos de microportadores mayores; por tanto, una
instalación de producción debe usar otros sistemas de cultivo con
este fin; el coste de los microportadores es elevado, lo que puede
requerir un reprocesado de los microportadores para su reutilización
con los costes que conlleva; y las características de transferencia
de oxígeno de los sistemas de microportadores existentes son
bastante pobres.
Se han identificado formas específicas del
cerámico fosfato de calcio para uso con losen microportadores para
soportar las células dependientes del anclaje en suspensión. Estos
cerámicos especializados proporcionan un material, que es
biomimético, es decir, está compuesto por especies minerales que se
encuentran en tejidos de mamíferos y que se pueden aplicar además
en diversas aplicaciones biológicas in vitro de interés
comercial. Diversas líneas celulares comunes que se usan en
aplicaciones industriales requieren fijación para propagarse y
necesitan materiales sustrato tales como microportadores para el
cultivo a gran escala. La patente estadounidense nº 4.757.017
(Herman Cheung) describe el uso de sustratos sólidos de compuestos
de calcio mitógenos, tales como hidroxilapatita (HA) y fosfato
tricálcico (TCP) para su uso en sistemas de cultivo celulares in
vitro para células de mamíferos dependientes del anclaje. Las
características únicas de esta tecnología incluyen el crecimiento
de células en capas de varias células de espesor, el crecimiento de
células que mantienen su fenotipo y la capacidad de cultivar
células durante periodos de tiempo prolongados. Cheung demostró la
aplicación de esta tecnología en el cultivo de eritrocitos. Una
limitación actual de esta tecnología es que los microportadores
están disponibles solo en una forma granular no suspendibles. La
densidad de estos microportadores limita además la capacidad de
ampliar esta tecnología a grandes bioreactores, lo que requiere un
portador microperla suspendible. Cheung también describe el uso de
grandes sustratos en forma monolítica para el cultivo de células,
pero no identifica procedimientos para producir monolitos de gran
superficie que se adapten a los contornos y tamaños de los tejidos
que se sustituirán in vivo o crecerán in vitro. Un
sistema complementario que usa una aragonita (CaCO_{3}) se
describe en la patente estadounidense nº 5.480.827 (G. Guillemin y
col.). Aunque esta patente también menciona la importancia del
calcio en un sistema de soporte para el cultivo de células de
mamíferos, el compuesto de calcio no estaba en una forma
suspendible. Asimismo, Guillemin y col. no identifican
procedimientos para producir monolitos de gran superficie que se
adapten a los contornos y tamaños de los tejidos que se sustituirán
in vivo o crecerán in vitro.
El concepto de fabricar una perla microportadora
suspensible con un componente secundario de vidrio fue analizado
por A. Lubiniecki en Large-Scale Mammalian Cell
Culture Technology, en el que se aplicó un recubrimiento mínimo de
vidrio a un sustrato de perlas poliméricas mediante un procedimiento
de deposición química en fase vapor o procedimiento a baja
temperatura. Este enfoque también se desveló en la patente
estadounidense nº 4.448.884 de T. Henderson (véanse también las
patentes estadounidenses nº 4.564.532 y 4.661.407). Sin embargo,
este enfoque principalmente usaba el sustrato de perlas poliméricas
para mantener la suspendibilidad.
Un ejemplo del uso de partículas cerámicas no
suspendibles o porosas para el cultivo celular se enseña en la
patente estadounidese nº 5.262.320 (G. Stephanopoulos) que describe
un lecho relleno de partículas cerámicas alrededor y a través de
las cuales se hacen circular oxígeno y el medio de crecimiento para
estimular el crecimiento de las células. La patente estadounidense
nº 4.987.068 (W. Trosch y col.) también enseña el uso de esféras
inorgánicas (vidrio) porosas en bioreactores de lecho fijo o de
lecho fluidizado. Los poros de las partículas actúan como núcleos
para el cultivo de las células. Por el contrario, Richard Peindhl,
en la patente estadounidense nº 5.538.887 describe un equipo para
el cultivo celular sobre superficies lisas que limitaría la fijación
celular a la adhesión química y evitaría el enclavamiento
mecánico.
Las perlas de vidrio macroporosas también han
sido expuestas por D. Looby y J. Griffiths, "Immobilization of
Cells In Porous Carrier Culture", Trends in Biotechnology,
8:204209, 1990, y sistemas porosos de aluminato de magnesio por
Park y Stephanopolous, "Packed Bed Reactor With Porous Ceramic
Beads for Animal Cell Culture", Biotechnology Bioengineering,
41: 25-34, 1993. Se han expuesto espumas de alúmina
fundida por Lee y col., "High Intensity Growth of Adherent Cells
On a Porous Ceramic Matrix". Production of biologicals from
Animal Cells in Culture, editores, RE.
Butterworth-Heinemann y col., pág.
400-405, 1991, y espuma de poliuretano por
Matsushita y col., "High Density Culture of Anchorage Dependent
Animal Cells by Polyurethane Foam Packed Bed Culture System",
Applied Microbiology Biotechnology, 35:159-64,
1991.
Se han usado reactores de lecho fluidizado para
el cultivo celular como expone J.M. Davis (editor), Basic Cell
Culture, (Cartwright y Shah), Oxford University Press New York,
1994, pero requieren sistemas de portadores con densidades de entre
1,3 y 1,6 g/cc. Según Cartwright (J.M. Davis, supra.),
generalmente, en lechos fluidizados, las células no crecen en la
superficie exterior de los portadores, en la que serían desplazas
por la abrasión interpartículas. En su lugar, como con los
microportadores macroporosos, colonizan los poros interiores en los
que proliferan en un microambiente protegido. Como ejemplo,
(Cartwright, supra, pág. 78) los portadores celulares usados
en lechos fluidizados incluyen perlas de vidrio (Siran de Schott
Glass) y microesferas de colágeno producidas por Verax. Cartwright
también describe otros microportadores convencionales ponderados
con TiO_{2} (productos Percell Biolytica) y perlas de polietileno
y portadores-LAM ponderados con sílice.
La hidroxilapatita y los fosfatos de calcio se
han usado para aplicaciones de implantes con y sin mezclas óseas y
factores de crecimiento óseo. Por ejemplo, Jarcho, Dent. Clin. North
Am. 30:25-47 (1986) describe el la implantación de
fosfatos de calcio para aumentar el hueso, mientras que Ripamonli y
col., MRS Bulletin 36-39 (Noviembre, 1996) describe
el aumento de hueso con proteínas óseas morfogenéticas (BMP),
incluyendo TGF-beta, BMP 108, OP- 1 y 2, y una
matriz ósea con y sin hidroxilapatita. Otros factores de crecimiento
aplicables para el aumento óseo también son expuestos por Lane y
col., Clinical Orthopaedics and Related Research, 367S,
S107-117 (Octubre 1999), e incluyen la proteína
morfogenética ósea recombinante humana (rhBMP), el factor de
crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento
fibroblástico ácido (aFGF), el factor de crecimiento fibroblástico
básico (bFGF), el factor de crecimiento insulínco (IGF), el factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de
crecimiento y diferenciación (GDF). Se enumeran diversos tipos de
implantes con calcio, incluyendo fosfato tricálcico,
hidroxilapatita, fosfato de calcio y carbonato de calcio, en Han y
col., J. Western Soc. Periodontology; Perio Abstracts
32(3):88-108 (1984). El uso de
hidroxilapatita densa y porosa con y sin hueso injertado se expone
en Matukas y col., J. Neurosurgery, 69:514-517
(1988). De forma similar, Small y col., Int'l J. of Oral
Maxillofacial Implants, 8(5):523-528 (1993),
describe partículas de hidroxilapatita usadas con hueso seco
congelado para aumentar hueso para implantes. Además, Hollinger,
United States Army Institute of Dental Research Information
Bulletin, 4(2) (Winter, 1990), enumera materiales de injerto
que incluyen diversos tipos comerciales de hidroxilapatita, fosfatos
tricálcicos e injertos óseos. Finalmente, diversos investigadores
han demostrado el cultivo de tejido medular, hemocitoblastos y
células derivadas del periosteo en materiales con fosfato de
calcio, que se han implantado posteriormente en modelos animales
para producir la formación de tejido óseo y/o cartilaginoso por
inducción osteocondrogénica. Estos investigadores incluyen a
Nakahara y col., Clinical Orthopaedics, (276): 291-8
(Marzo, 1992); Grundel y col., Clinical Orthopaedics,
(266):244-58 (Mayo 1991); Toquct y col., Journal of
Biomedical Research, 44(1):98-108 (Enero
1999); y Bruder y col., Journal of Bone and Joint Surgery,
80(7):985-96 (Julio 1998). Sin embargo,
ninguna de estas publicaciones describe el uso de microesferas
huecas que contienen calcio como sustratos implantables. Todos
estos enfoques sobre el cultivo de células que dependen del anclaje
bien no tienen la capacidad de hacer crecer las células en un
ambiente suspendible o de permitir un volumen encapsulado en el que
puedan crecer las células o bien no tiene viabilidad probada como
material de implante. Además, la masa de material implantado como
portador de componentes celulares es generalmente mayor de la que se
puede reabsorber fácilmente.
Se pueden usar agentes ligantes aplicados como
recubrimientos junto con microesferas huecas, como se cita en el
documento WO98/43558, e incluyen tanto cementos base calcio como
poliméricos Se han resumido polímeros reabsorbibles que son
aplicables en aplicaciones de aumento ortopédico en Behravesh y
col., Clinical Orthopaedics and Related Research, 367S,
S118-125 (October 1999), e incluyen ácido
poliláctico, ácido poligaláctico, policaprolactona, poli
\alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos,
polianhidridos y fumarato de polipropileno. La patente
estadounidense nº 5.522.893 (Chow y col.) expone una revisión de
procedimientos para la fabricación de cementos de fosfato de
calcio, que se pueden emplear en aplicaciones de aumento óseo.
Asimismo, las patentes estadounidenses nº 4.612.053 (Brown y col.)
y 4.612.053 (Constants y col.) establecen procedimientos
alternativos y complementarios de formulación de cementos de
fosfato de calcio. Wright Medical Technology, Inc. (Mernphis,
Tennessee) ha producido también un fosfato de calcio granular para
el aumento óseo denominado Osteoset® y sulfato de calcio usado como
un cemento para incorporar una matriz ósea desmineralizada
denominada Allomatrix^{TM} y cita además en su bibliografía que
el sulfato de calcio se ha usado durante más de 100 años como
relleno de huecos óseos. Generalmente los cementos usados para
aplicaciones de aumento óseo no tienen suficiente porosidad para
permitir un crecimiento óseo y una liberación de agentes biológicos
o células vivas óptimos.
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Según un primer aspecto de la invención, las
desventajas de la técnica anterior se superan con la presente
invención mediante el uso de estructuras huecas que contienen calcio
mezcladas con hueso o sustancias derivadas del hueso. Por tanto,
las estructuras huecas con calcio funcionan para complementar el
hueso o las sustancias derivadas del hueso y se denominan, por
tanto, rellenadores de injertos óseos. La invención se refiere a una
composición que comprende microestructuras huecas que contienen
calcio y una mezcla ósea, en la que la mezcla ósea es del 5% al 95%
en volumen de la composición.
Asimismo se pueden usar las mismas estructuras
huecas que contienen calcio, con o sin hueso o materiales derivados
del hueso, en conjunción con agentes ligantes como materiales para
unir microesferas huecas u otras formas huecas para lograr una
estructura monolítica. Asimismo los materiales ligantes usados para
unir las formas huecas también se pueden usar para unirlas a
tejidos en el lugar del implante. Estos agentes ligantes pueden ser
bien materiales poliméricos o bien cementos que contienen calcio.
Materiales poliméricos útiles incluyen, por ejemplo, ácido
poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli
\alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos,
polianhidridos y fumarato de polipropileno. El calcio de los
cementos es preferiblemente fosfato de calcio, sulfato de calcio o
una mezcla de los mismos. La cantidad deseada de cemento que
contienen calcio varía desde aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 75% y, más preferiblemente, de aproximadamente el
10% a aproximadamente el 50% en volumen de la composición
total.
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La invención se refiere al uso de microesferas
huecas que contienen calcio para diversos fines. Tales usos
incluyen rellenadores de injertos óseos y agentes ligantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto, la invención posibilita
procedimientos de fabricación de una mezcla de injerto óseo en la
que las microesferas que contienen calcio u otras microestructuras
huecas se usan para rellenar el material óseo. Los procedimientos
generalmente se llevan a cabo:
(a) obteniendo microestructuras huecas que
contienen calcio; y
(b) mezclando las microestructuras huecas que
contienen calcio con un material óseo para formar una mezcla de
injerto óseo.
Microestructuras huecas que contienen calcio
útiles para estos procedimientos incluyen las microesferas huecas
con fosfato de calcio (CaP) como se describe en la publicación PCT
WO 98/43558.
Fosfato de calcio especialmente útil para
fabricar las microestructuras huecas con CaP incluyen
hidroxilapatita, fosfato tricálcico (alfa y/o beta), fosfato
dicálcico (formas hidratadas y/o anhidras) y fosfato tetracálcico.
Estas microestructuras huecas se pueden fabricar con forma porosa o
densa, como se describe en la publicación PCT WO 98/43558.
Alternativamente se pueden usar microestructuras
huecas de óxido de calcio/hidróxido de calcio o mezclas de
microestructuras huecas de CaP y óxido de calcio/hidróxido de
calcio. Éstas se pueden preparar del mismo modo que el descrito
para microesferas de fosfato de calcio en la publicación PTC WO
98/43558 o como se describe en la patente estadounidense nº
4.133.854, que describen procedimientos para fabricar microesferas
huecas pequeñas de vidrio, metal o plástico.
Las microestructuras huecas que contienen calcio
se mezclan con hueso que contenga una mezcla (denominada en el
presente documento "mezcla ósea" o "material óseo"). La
mezcla ósea puede constar de una matriz de hueso esponjoso y/o
hueso desmineralizado (DBM), que está hecha a partir de
procedimientos de secado-congelación de bancos de
tejidos como se describe, por ejemplo, en Friedlaender y col.,
Osteochondral Allografts, pág. 181-192 (Little,
Brown & Co., Boston/Toronto 1983). Las microesferas huecas y la
mezcla ósea se mezclan en seco en un recipiente con una espátula u
otra herramienta o dispositivo de mezclado. Los componentes se
pueden mezclar en una disolución salina, agua destilada, sangre,
otro fluido fisiológicamente aceptable o una mezcla de los mismos.
Además, los factores de crecimiento óseo se pueden mezclar con esta
mezcla. Factores de crecimiento óseo útiles se enumeran en
Repamonti y col., MRS Bulletin, 36-39 (Noviembre,
1996).
La cantidad en volumen de material óseo en la
mezcla de injerto óseo es del 5% al 95% o, más típicamente del 50%
al 75%. La cantidad de mezcla ósea depende del grado deseado de
crecimiento de hueso dentro de las microesferas huecas y, si se
desea, la reabsorción posterior de las microesferas huecas. Tanto el
grado de crecimiento óseo como la reabsorción de las microesferas
se pueden controlar ajustando el contenido de calcio y la porosidad
de las microesferas huecas, que puede ser determinado fácilmente por
los expertos en la materia y a partir de las enseñanzas de la
publicación PTC WO 98/43558.
La presente invención posibilita además
procedimientos para usar la mezcla de injerto óseo en los que la
mezcla se implanta en los defectos óseos o en lugares quirúrgicos
en los que se desea el crecimiento o aumento óseos. Los expertos en
la material pueden determinar fácilmente la cantidad de mezcla de
injerto óseo que se va a implantar dependiendo de diversos factores
incluyendo, por ejemplo, el grado y la ubicación del defecto óseo o
lugar quirúrgico que se va a aumentar. La ventajas de los
procedimientos respecto a las mezclas conocidas de material óseo y
partículas no huecas es que el crecimiento óseo puede tener lugar
también dentro de las microestructuras huecas en vez de alrededor
de las partículas no huecas, proporcionando así una matriz mejor
para el crecimiento óseo. Además, la estructura hueca del material
de calcio proporciona una estructura óptima para maximizar el
crecimiento óseo y una eventual sustitución del material que
contiene calcio manteniendo a la vez la integridad mecánica de la
mezcla implantada. En cualquier caso, la estructura hueca
proporciona una masa inferior de material que contiene calcio que
se va a sustituir en el lugar del implante por tejidos huésped.
Además, las microesferas huecas pueden sufrir una reabsorción
posterior ajustando el contenido de calcio y la porosidad de las
microesferas dependiendo de la tasa deseada de reabsorción.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a
agentes ligantes que contienen calcio que se pueden usar para
producir las microestructuras que contienen calcio o para su
inclusión en la mezcla de injerto óseo descrita anteriormente.
Agentes ligantes especialmente útiles incluyen diversos cementos que
contienen calcio, por ejemplo, fosfato de calcio, sulfato de
calcio, óxido de calcio/hidróxido de calcio o mezclas de CaP y óxido
de calcio/hidróxido de calcio.
Típicamente, el cemento consta de una forma
anhidra o semi-anhidra del componente con calcio,
por ejemplo, una forma anhidra o semi-anhidra de
fosfato de calcio o sulfato de calcio. Preferiblemente, el
componente de cemento de la mezcla de cemento/injerto óseo varía de
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 75 por ciento en volumen
y, más preferiblemente, de aproximadamente el 10 al 50 por ciento en
volumen, para la mezcla total. Un experto en la materia puede
determinar fácilmente el porcentaje deseado dependiendo de, por
ejemplo, el uso previsto y si desea reabsorción.
Un ejemplo de un cemento que contiene calcio se
describe en la patente estadounidense nº 5.522.893 (Chow). El
cemento con fosfato de calcio se prepara mezclando fosfato
tetracálcio y fosfato dicálcico anhidro con una relación molar de
1:1, y mezclar con 25 mmol/L de ácido fosfórico con una relación
entre polvo y líquido de 4,0 a temperatura ambiente. Esta mezcla se
agita a continuación en las microesferas huecas al 50 por ciento en
volumen. La mezcla se coloca en el lugar del implante y se deja para
que se fije mediante curado hidrotérmico. Un ejemplo similar de
unión de las microesferas huecas sería la sustitución del cemento
con fosfato de calcio por una mezcla de yeso (sal
hemi-hidrato de sulfato de calcio) en un medio
acuoso o ácido, tal como agua destilada, por ejemplo.
Además, el agente ligante puede ser una mezcla
de material polimérico y microestructuras huecas que contienen
calcio. Materiales poliméricos útiles incluyen ácido poliláctico,
ácido poliglicólico, policaprolactona, poli
\alpha-hidroxiésteres, polifosfacenos,
polianhidridos y fumarato de polipropileno. Un ejemplo específico
de un agente ligante está basado en la mezcla de polímeros
polianhidros reticulables mediante fotopolimerización como se
describe en Muggli, D.S. y col., Macromolecules,
31,4120-25, (1998). En este ejemplo se mezcla el 10
por ciento en volumen de dicho polímero polianhidro con el 90 por
ciento en volumen de microesferas huecas. La mezcla se suministra
al lugar del implante y se cura in situ usando una fuente de
luz de fotopolimerización.
Las microesferas huecas de fosfato de calcio
también se pueden fabricar a partir de cementos con calcio, que
tienen la ventaja de ser capaces de unirse entre sí mediante la
adición de un medio acuoso. Por ejemplo, éstas se pueden preparar
del mismo modo que el descrito para microesferas de fosfato de
calcio en la publicación PTC WO 98/43558, con la excepción del uso
de materiales anhidros de fosfato tetracálcico y fosfato dicálcico
como materiales de partida con una relación molar de 1:1 en vez de
hidroxilapatita o fosfato tricálcico. (Véase patente estadounidense
nº 5.522.893 (Chow)). Estos materiales se deben aplicar a cera u
otras microesferas orgánicas en forma de polvo u otra forma no
acuosa (de base disolvente, tal como etilcetona o terpeno), por
ejemplo, para evitar la hidratación de los polvos de partida). Las
esferas recubiertas resultantes se deben calentar para descomponer
los componentes orgánicos y, en el caso de un material procesado con
disolvente, para eliminar el disolvente. Las esferas resultantes se
pueden unir mezclándolas con 25 mmol/L de ácido fosfórico con una
relación entre esferas y líquido de 4,0 a temperatura ambiente.
El beneficio de la adición de un agente ligante
a las mezclas anteriores es que ganan integridad mecánica y se
pueden adaptar mejor al lugar de la implantación. Asimismo, se
pueden unir con el tejido en el lugar del implante. Además,
ajustando la cantidad de agente ligante se puede mantener un grado
elevado de porosidad abierta, lo que mejora el crecimiento
óseo.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no
pretenden limitar, diversas realizaciones de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
La línea celular humana de osteoblastos fetales
hFOB 1,19 se obtuvo de la Colección Americana de Cultivos Tipo
(ATCC, catálogo nº CRL-11372). Las células son
dependientes de la fijación y se propagan en el medio de
crecimiento especificado por la ATCC: una mezcla 1:1 del medio Ham
F12 (catálogo de Gibco nº 21700, polvo) y el medio Eagle modificado
por Dulbecco (catálago Gibco nº 13000, polvo) con
L-glutamina 2,5 mM y complementados con 2,44
g/litro de bicarbonato de sodio, 0,3 g/L de neomicina G418 y el 10%
de suero bobino fetal. Estas células se han transfectado con un gen
indicador de la expresión de la enzima fosfatasa alcalina por lo que
se necesita la G418 para la presión de selección. Como explica la
Hoja Informativa del Producto de la ATCC, cuando estas células
crecen a la temperatura optativa de 34ºC, exhiben una rápida
división celular. Sin embargo, a una temperatura restrictiva de
39,5ºC se produce poca o ninguna división celular; más bien, las
células se diferencian y se produce un fenotipo de osteoblasto más
maduro. Debido a que se deseaba deseaba un crecimiento celular
rápido y sin diferenciación, estos osteoblastos se hicieron crecer
en una incubadora a 34ºC en una atmósfera con un 5% de CO_{2}. La
ATCC indica un tiempo doble de 36 horas para estas células a
33,5ºC.
Tras la descongelación, estas células se
transfirieron a un tubo de centrifugado de 15 mL que contenía 10 mL
de medio completo, se centrifugaron a \sim 800 rpm durante 3
minutos, se resuspendieron en 8 ml de medio completo y se
transfirieron a un matraz de cultivo de tejidos de 75 cm^{2}. Los
osteoblastos se subcultivaron tras alcanzar confluencia en el
matraz eliminando el medio de cultivo del matraz, lavando las
células una vez con PBS (tampón fosfato salino) que contenía 0,2
g/litro de EDTA34Na (ácido etilendiaminotetraacético), despegando a
continuación las células incubándolas en presencia del 0,25% de
tripsin-EDTA durante 4 minutos a 34ºC. La tripsina
se inactivó por adición del medio completo y los osteoblastos se
diluyeron 1:5 con medio nuevo en un nuevo matraz.
El experimento para evaluar el crecimiento de
los osteoblastos en las microesferas de fosfato de calcio se
realizó en un matraz de agitación de 250 ml, que se había recubierto
de silicona para inhibir la fijación de las células a las paredes
de vidrio del matraz de agitación. Se colocó un volumen de 20 ml de
microesferas huecas de fosfato de calcio (gravedad específica de
1,05 gramos/cc - 2 mm de diámetro - superficie impermeable al
H_{2}O) en el frasco de agitación con aproximadamente 30 ml de
agua de calidad de cultivo celular y se esterilizó en autoclave
durante 30 minutos. Tras enfriar el matraz, el agua se eliminó y las
microesferas de fosfato de calcio se lavaron dos veces con 25 ml de
medio completo. El inóculo del experimento creció en un matraz de
cultivo celular de 162 cm^{2}. Cuando los osteoblastos alcanzaron
confluencia, las células se despegaron por tripsinización, se
diluyeron en 39 ml de medio de crecimiento completo y se
transfirieron al matraz de agitación estéril. Se usó una muestra
del inóculo para contar las células para determinar la
concentración de siembra. Se determinó que se añadieron al frasco de
agitación 1,076x10^{7} células. El frasco de agitación se colocó
en la incubadora sin agitación para permitir la fijación de las
células. Tras 12 horas, comenzó la agitación a 20 rpm para
proporcionar una mejor transferencia de oxígeno al medio. Se
evaluaron la glucosa y el ácido láctico diariamente como una medida
indirecta del crecimiento celular. El medio de crecimiento se
sustituyó cada cuatro días o cada vez que la concentración de
glucosa estaba por debajo de 1,5 g/litro. Se demostró el
crecimiento de múltiples capas de células en estas condiciones como
se muestra con micrografías de microscopía de barrido
electrónico.
Aunque se han descrito diversas realizaciones de
la presente invención con detalle, es evidente que los expertos en
la materia podrán realizar modificaciones y adaptaciones de estas
realizaciones. Sin embargo, se debe entender expresamente que tales
modificaciones y adaptaciones están dentro del alcance de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para comodidad del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la
recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US 4757017 A, Herman Cheung [0007]
- \bullet US 5538887 A [0009]
- \bullet US 5480827 A, G. Guillemin [0007]
- \bullet WO 9843558 A [0013] [0018] [0019] [0020] [0022] [0028]
- \bullet US 4448884 A, T. Henderson [0008]
- \bullet US 5522893 A, Chow [0013] [0026] [0028]
- \bullet US 4564532 A [0008]
- \bullet US 4612053 A [0013]
- \bullet US 4661407 A [0008]
- \bullet US 5047031 A, Constants [0013]
- \bullet US 5262320 A, G. Stephanopoulos [0009]
- \bullet US 4133854 A [0020]
\bullet US 4987068 A, W. Trosch
[0009]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletLUBINIECKI. Large Scale
Mammalian Cell Culture Technology. Marcel Dekker, Inc,
1990 [0004]
\bullet D. LOOBY; J. GRIFFITHS.
Immobilization of Cells In Porous Carrier Culture. Trends in
Biotechnology, 1990, vol. 8, 204209 [0010]
\bulletPARK; STEPHANOPOLOUS.
Packed Bed Reactor With Porous Ceramic Beads for Animal Cell
Culture. Biotechnology Bioengineering, 1993, vol. 41,
25-34 [0010]
\bullet High Intensity Growth of Adherent
Cells On a Porous Ceramic Matrix. LEE y col.
Production of biologicals from Animal Cells in Culture.
1991, 400-405 [0010]
\bulletMATSUSHITA y col. High
Density Culture of Anchorage Dependent Animal Cells by Polyurethane
Foam Packed Bed Culture System. Applied Microbiology Biotechnology, 1991, vol. 35, 159-64
[0010]
\bullet Basic Cell Culture. Oxford
University Press, 1994 [0011]
\bulletJARCHO. Dent. Clin. North
Am., 1986, vol. 30, 25-47 [0012]
\bulletRIPAMONLI y col. MRS
Bulletin, November 1996, 36-39 [0012]
\bulletLANE y col. Clinical
Orthopaedics and Related Research, octubre 1999, vol.
367S, 107-117 [0012]
\bulletHAN y col. J. Western
Soc. Periodontology; Perio Abstracts, 1984, vol. 32 (3),
88-108 [0012]
\bulletMATUKAS y col. J.
Neurosurgery, 1988, vol. 69, 514-517
[0012]
\bulletSMALL y col. Int'l J.
of Oral Maxillofacial Implants, 1993, vol. 8 (5),
523-528 [0012]
\bulletHOLLINGER. United States
Army Institute of Dental Research Information Bulletin,
1990, vol. 4 (2 [0012]
\bulletNAKAHARA y col.
Clinical Orthopaedics, marzo 1992, vol. 276,
291-8 [0012]
\bulletGRUNDEL y col.
Clinical Orthopaedics, May 1991, vol. 266,
244-58 [0012]
\bulletTOQUCT y col. Journal
of Biomedical Research, January 1999, vol. 44 (1),
98-108 [0012]
\bulletBRUDER y col. Journal
of Bone and Joint Surgery, July 1998, vol. 80 (7),
985-96 [0012]
\bulletBEHRAVESH y col. Clinical
Orthopaedics and Related Research, octubre 1999,
vol. 367S, 118-125 [0013]
\newpage
\bulletFRIEDLAENDER y col.
Osteochondral Allografts. Little, Brown & Co,
1983, 181-192 [0021]
\bulletREPAMONTI y col. MRS
Bulletin, noviembre 1996, 36-39
[0021]
\bulletMUGGLI, D. S. y col.
Macromolecules, 1998, vol. 31, 4120-25
[0027]
Claims (14)
1. Una composición que comprende
microestructuras huecas que contienen calcio y una mezcla ósea, en
la que la mezcla ósea es del 5% al 95% en volumen de la
composición.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que las microestructuras tienen de 0,5 mm a 6 mm de diámetro.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que la mezcla ósea comprende tejidos óseos o subproductos
óseos.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que la mezcla ósea es del 5% al 50% en volumen de la
composición.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que la mezcla ósea es del 50% al 75% en volumen de la
composición.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que las microestructuras que contienen calcio comprenden
hidroxilapatita, fosfato tricálcico básico, fosfato dicálcico,
fosfato tetracálcico, carbonato de calcio, óxido de calcio o una
mezcla de los mismos.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición comprende además un agente ligante.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que el agente ligante es un polímero.
9. La composición de la reivindicación 8, en la
que el polímero es ácido poliláctico, ácido poliglicólico,
policaprolactona, poli \alpha-hidroxiésteres,
polifosfacenos, polianhidridos y fumarato de polipropileno.
10. La composición de la reivindicación 7, en la
que el agente ligante es un cemento que contiene calcio.
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que el cemento que contiene calcio es del 5% al 75% en volumen
de la composición.
12. La composición de la reivindicación 10, en
la que el cemento que contiene calcio es del 10% al 50% en volumen
de la composición.
13. La composición de la reivindicación 10, en
la que el cemento que contiene calcio es fosfato de calcio, sulfato
de calcio o una mezcla de los mismos.
14. La composición de la reivindicación 10, en
la que el cemento que contiene calcio comprende sulfato de
calcio.
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Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2377747C (en) | 1999-07-08 | 2009-09-29 | Cap Biotechnology, Inc. | Calcium-containing structures and methods of making and using the same |
CN1426290A (zh) * | 2000-03-03 | 2003-06-25 | 史密夫和内修有限公司 | 用于骨缺陷的定形颗粒和组合物以及该颗粒的制作方法 |
US9192695B2 (en) | 2008-11-20 | 2015-11-24 | Allosource | Allografts combined with tissue derived stem cells for bone healing |
US20140286911A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Allosource | Cell repopulated collagen matrix for soft tissue repair and regeneration |
WO2011091065A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Northwestern University | Synthetic nanostructures including nucleic acids and/or other entities |
ES2911190T3 (es) | 2010-05-11 | 2022-05-18 | Howmedica Osteonics Corp | Compuestos organofosforados, de metales multivalentes y composiciones y métodos de red interpenetrantes adhesivos poliméricos |
WO2013075091A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Allosource | Multi-piece machine graft systems and methods |
US9045362B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Mosci Corp. | Bioactive glass scaffolds, and method of making |
US11225430B2 (en) | 2012-03-26 | 2022-01-18 | Steven Jung | Bioactive glass scaffolds, and method of making |
US9186253B2 (en) | 2013-02-22 | 2015-11-17 | Allosource | Cartilage mosaic compositions and methods |
WO2014138612A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Allosource | Consistent calcium content bone allograft systems and methods |
AU2014236705B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-12 | Allosource | Perforated osteochondral allograft compositions |
KR101677066B1 (ko) * | 2013-04-12 | 2016-11-17 | 모사이 코퍼레이션. | 생활성 유리 지지체 및 이의 제조방법 |
ES2750608T3 (es) | 2013-07-25 | 2020-03-26 | Exicure Inc | Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico |
US10413565B2 (en) | 2014-04-30 | 2019-09-17 | Northwestern University | Nanostructures for modulating intercellular communication and uses thereof |
WO2015175983A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Allosource | Composite bone constructs and methods |
KR102290205B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-08-20 | 엑시큐어, 인크. | 예방 또는 치료 용도를 위한 리포솜성 구형 핵산에 의한 면역 조절인자의 다가 전달 |
MX2017004448A (es) | 2014-10-06 | 2017-10-23 | Exicure Inc | Compuestos anti-factor de necrosis tumoral (tnf). |
US10238507B2 (en) | 2015-01-12 | 2019-03-26 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
KR101756428B1 (ko) * | 2015-11-23 | 2017-07-11 | 기초과학연구원 | 인산칼슘을 이용한 pH 변화에 따른 선택적 일산화질소 방출 방법 |
EP3426316B1 (en) * | 2016-03-08 | 2023-10-25 | Northwestern University | Delivery of nitric oxide-releasing phospholipids, liposomes, and high density lipoprotein-like nanoparticles (hdl nps) by drug eluting stents and intra-arterial injection |
KR20240018687A (ko) | 2017-06-30 | 2024-02-13 | 알로소스 | 세포성 골 이식편 및 제조 및 사용 방법 |
US10687828B2 (en) | 2018-04-13 | 2020-06-23 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
US11116647B2 (en) | 2018-04-13 | 2021-09-14 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875273A (en) | 1973-07-30 | 1975-04-01 | Coors Porcelain Co | Hollow pellets and method of making same |
US4133854A (en) | 1977-06-16 | 1979-01-09 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method for producing small hollow spheres |
US4217370A (en) | 1977-08-25 | 1980-08-12 | Blue Wing Corporation | Lipid-containing feed supplements and foodstuffs |
US4777154A (en) | 1978-08-28 | 1988-10-11 | Torobin Leonard B | Hollow microspheres made from dispersed particle compositions and their production |
US5212143A (en) | 1978-08-28 | 1993-05-18 | Torobin Leonard B | Hollow porous microspheres made from dispersed particle compositions |
US4257798A (en) | 1979-07-26 | 1981-03-24 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method for introduction of gases into microspheres |
US4472840A (en) * | 1981-09-21 | 1984-09-25 | Jefferies Steven R | Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material |
US5192324A (en) | 1982-02-18 | 1993-03-09 | Howmedica Inc. | Bone prosthesis with porous coating |
US4448884A (en) | 1982-03-03 | 1984-05-15 | Kms Fusion, Inc. | Glass-surface microcarrier for growth of cell cultures |
GB2139616B (en) | 1983-05-13 | 1987-04-01 | Glaverbel | Gas-filled glass beads |
US4612053A (en) | 1983-10-06 | 1986-09-16 | American Dental Association Health Foundation | Combinations of sparingly soluble calcium phosphates in slurries and pastes as mineralizers and cements |
US4608350A (en) | 1983-10-27 | 1986-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Precursor solutions for biologically active glass |
US4757017A (en) | 1984-09-14 | 1988-07-12 | Mcw Research Foundation, Inc. | In vitro cell culture system |
AU567374B2 (en) | 1984-10-03 | 1987-11-19 | Leonard B. Torobin | Hollow inorganic microspheres |
US4564532A (en) | 1985-01-07 | 1986-01-14 | Kms Fusion, Inc. | Glass-surface microcarrier for anchorage-dependent cell cultivation |
US4661407A (en) | 1985-01-07 | 1987-04-28 | Kms Fusion, Inc. | Glass-surface microcarrier for anchorage-dependent cell cultivation |
US5273964A (en) | 1985-03-20 | 1993-12-28 | Lemons J E | Inorganic and organic composition for treatment of bone lesions |
US4678470A (en) | 1985-05-29 | 1987-07-07 | American Hospital Supply Corporation | Bone-grafting material |
US4777153A (en) * | 1986-05-06 | 1988-10-11 | Washington Research Foundation | Process for the production of porous ceramics using decomposable polymeric microspheres and the resultant product |
JPS6346171A (ja) * | 1986-06-06 | 1988-02-27 | 旭光学工業株式会社 | 生体内留置医療用具の支持体 |
DE3639153A1 (de) | 1986-11-15 | 1988-05-26 | Schott Glaswerke | Traegermaterial zur immobilisierung von mikroorganismen |
US4737411A (en) | 1986-11-25 | 1988-04-12 | University Of Dayton | Controlled pore size ceramics particularly for orthopaedic and dental applications |
US4767726A (en) | 1987-01-12 | 1988-08-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Glass microbubbles |
US5085861A (en) * | 1987-03-12 | 1992-02-04 | The Beth Israel Hospital Association | Bioerodable implant composition comprising crosslinked biodegradable polyesters |
AU3434889A (en) | 1988-03-15 | 1989-10-05 | Jewish Hospital Of St. Louis, The | Inhibition of intestinal cholesterol and fatty acid absorption |
US5047031A (en) | 1988-04-20 | 1991-09-10 | Norian Corporation | In situ calcium phosphate minerals method |
US4916173A (en) * | 1988-05-06 | 1990-04-10 | Ciba-Geigy Corporation | Polyurethane syntactic foam modeling stock |
US5496722A (en) * | 1988-06-30 | 1996-03-05 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Method for producing non-neoplastic, three dimensional, mammalian tissue and cell aggregates under microgravity culture conditions and the products produced therefrom |
GB8822180D0 (en) | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaverbel | Separation of product of biological process from fluid medium |
US4990163A (en) | 1989-02-06 | 1991-02-05 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of depositing calcium phosphate cermamics for bone tissue calcification enhancement |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5061286A (en) | 1989-08-18 | 1991-10-29 | Osteotech, Inc. | Osteoprosthetic implant |
US5422340A (en) | 1989-09-01 | 1995-06-06 | Ammann; Arthur J. | TGF-βformulation for inducing bone growth |
US5011495A (en) * | 1990-02-16 | 1991-04-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Unique bone regeneration tricalcium phosphate |
US5262320A (en) | 1990-06-18 | 1993-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-culturing apparatus and method employing a macroporous support |
US5803963A (en) * | 1990-06-19 | 1998-09-08 | Dry; Carolyn M. | Smart-fiber-reinforced matrix composites |
US5069702A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-03 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Method of making small hollow glass spheres |
FR2679250B1 (fr) | 1991-07-19 | 1995-07-13 | Inoteb | Utilisation de carbonate de calcium poreux comme materiau support de culture in vitro de cellules eucaryotes. |
ZA93506B (en) | 1992-02-11 | 1994-05-11 | Bristol Myers Squibb Co | Soft tissue augmentation material |
US6537574B1 (en) | 1992-02-11 | 2003-03-25 | Bioform, Inc. | Soft tissue augmentation material |
JPH07504106A (ja) | 1992-02-28 | 1995-05-11 | コラーゲン コーポレイション | 注射可能なセラミック組成物及びそれらの製造及び使用のための方法 |
US5814666A (en) * | 1992-04-13 | 1998-09-29 | The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services | Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents |
US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
US5522893A (en) | 1993-03-12 | 1996-06-04 | American Dental Association Health Foundation | Calcium phosphate hydroxyapatite precursor and methods for making and using the same |
EP0722588B1 (en) * | 1993-09-10 | 2003-01-15 | The University Of Queensland | Stereolithographic anatomical modelling process |
US5525148A (en) | 1993-09-24 | 1996-06-11 | American Dental Association Health Foundation | Self-setting calcium phosphate cements and methods for preparing and using them |
US5538887A (en) | 1994-02-18 | 1996-07-23 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Cell culture apparatus having smooth surface for cell growth thereon |
US5639402A (en) * | 1994-08-08 | 1997-06-17 | Barlow; Joel W. | Method for fabricating artificial bone implant green parts |
JP3450920B2 (ja) * | 1994-12-26 | 2003-09-29 | 京セラ株式会社 | 生体補綴部材の製造方法 |
US5716413A (en) * | 1995-10-11 | 1998-02-10 | Osteobiologics, Inc. | Moldable, hand-shapable biodegradable implant material |
EP2311471A3 (en) * | 1996-04-19 | 2013-05-15 | Osiris Therapeutics, Inc. | Regeneration and augmentation of bone using mesenchymal stem cells |
EP0896572A1 (en) | 1996-05-01 | 1999-02-17 | Usbiomaterials Corporation | Bioactive ceramics and method of preparing bioactive ceramics |
US6416774B1 (en) | 1996-05-09 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsyvania | Hollow bone mineral-like calcium phosphate particles |
CA2252860C (en) * | 1996-05-28 | 2011-03-22 | 1218122 Ontario Inc. | Resorbable implant biomaterial made of condensed calcium phosphate particles |
US5797887A (en) | 1996-08-27 | 1998-08-25 | Novovasc Llc | Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation |
EP0933991B1 (en) * | 1996-09-18 | 2005-03-30 | Bernard Technologies, Inc. | Powders providing controlled sustained release of a gas |
US5948516A (en) * | 1997-02-06 | 1999-09-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | High-strength, flaw-tolerant, oxide ceramic composite |
EP0975285B1 (en) * | 1997-04-01 | 2008-10-01 | CAP Biotechnology, Inc. | Calcium phosphate microcarriers and microspheres |
US5897556A (en) * | 1997-06-02 | 1999-04-27 | Sdgi Holdings, Inc. | Device for supporting weak bony structures |
US5994444A (en) | 1997-10-16 | 1999-11-30 | Medtronic, Inc. | Polymeric material that releases nitric oxide |
US6358531B1 (en) * | 1999-02-01 | 2002-03-19 | The Curators Of The University Of Missouri | Method for preparing porous shells or gels from glass particles |
PT1150918E (pt) | 1999-02-03 | 2005-01-31 | Biosante Pharmaceuticals Inc | Metodo de fabrico de particulas terapeuticas de fosfato de calcio |
CA2377747C (en) | 1999-07-08 | 2009-09-29 | Cap Biotechnology, Inc. | Calcium-containing structures and methods of making and using the same |
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