CN1426290A - 用于骨缺陷的定形颗粒和组合物以及该颗粒的制作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种为了修复、置换、改善或增进骨缺陷而用于联锁颗粒阵列的定形颗粒。在一个优选实施例中，这种颗粒具有六个末端，并且一个颗粒的两个末端之间的胞间隙接受阵列中一个相邻颗粒的末端。将这种颗粒悬浮在一种使颗粒易于施加到骨上的材料中，并且这种材料可含有增进骨的生长或抑制感染的生物剂。而且，本发明还提供了一种通过制备硬化硫酸钙材料来制作定形颗粒的方法。

Description

用于骨缺陷的定形颗粒和组合物以及该颗粒的制作方法
本发明一般涉及一种作为骨移殖物代用品的定形颗粒以及这种代用品在修复、置换、增进或改善固缺陷方面的用途。本发明还涉及一种在悬浮材料中具有这种颗粒的组合物，以便增强该颗粒作为骨移殖物代用品的实用性。而且，本发明提供了一种用于定形颗粒的改进的硬化硫酸钙的制备方法。
利用骨移殖物来填充由于外伤、疾病恶化或其它组织缺失而造成的骨组织的空间。临床医生由于各种原因要实施骨移殖手术，经常填充由于骨缺失或松质骨的压实而造成的骨空隙。在许多情况下，临床医生还必须依赖骨移殖物材料来提供机械支撑，诸如在软骨下的骨置换或者围绕总的关节置换装置压实移殖物的情形中。在这些情况下，临床医生将材料填充在缺陷内，从而产生一个稳定的支撑周围组织和硬件的平台。
有几种骨移殖材料的选择对于矫形外科医生来说是有用的。最普遍的移殖材料的来源是病人(自身移殖物)或者供者(同种移殖物)。在自身移殖物(很小程度上)和同种移殖物中，存在有生物因子(例如蛋白质或细胞)这些生物因子有助于骨折愈合过程。异种移殖物和骨移殖物代用品是其它的选择种类。
同种移殖物取自病人自己的身体并且是最普遍使用的移殖物材料。可以是碎片或块状形式的移殖物从体内的异位骨的部位(例如髂骨的嵴)获得并用于缺陷部位。自身移殖物具有增进疼痛和牵扯到二次外科手术的发病的潜在缺陷，而且骨的供给也是有限的。
同种移殖物是来自献给组织库的人骨组织(例如尸体)的另一种形式的移殖物。同种移殖物有许多有用的形式：颗粒或碎片、块状或支柱，并且可加工成诸如凝胶或腻子的形式。除了供给有限外，同种移殖物的一个严重缺陷是有传播疾病的危险。
异种移殖物是来自非人骨组织供体的一种选择，并且经常需要加工并与其它成分(例如羟基磷灰石或其它钙盐)进行混合。再者，异种移殖物由于有担心传播疾病和免疫原性的缺陷，因此给人使用是不受欢迎的。
由于以上所述的有关自身移殖物和同种移殖物的那些缺陷，许多人都致力于开发能够满足现有需要的新的合成骨代用材料。
骨移殖物代用材料是人或非人骨组织以外的材料。合成衍生的代用材料与取自人的骨移殖物和天然衍生的代用品相比，具有以下优点：1)更容易控制产品的一致性；2)很少有感染和生病的危险；3)没有采集病人自身的骨头作为移殖物所导致的发病或疼痛；以及4)可以采用许多不同的容积的代用品(即，不受病人的采集部位的限制)。
骨移殖物材料上所发生的生物和物理需求是变化的，以响应治疗指征。例如，临床医生根据用移殖物充分填充骨空隙的难度喜欢选择不同物理形式的材料(颗粒、块状、致密的、多孔的、腻子/糊状、胶泥)。颅上颌面缺陷一般对移殖物材料的承重要求相当低。缺陷的尺寸对是用传导移殖就足够了还是需要诱导移殖这一决定是有影响的。在一些情况下，移殖物在长时间内承受较高的载重并保持结构支撑的能力(诸如在修正关节的假体周围压实移殖物的情形中)比移殖物促进骨愈合或者在裂缝上搭桥的能力(诸如在实现脊柱融合的移殖物的情形中)更重要。由于这个原因，重要的是具有比本领域内目前所用的产品(不能容易地符合许多应用)更适合的骨移殖物材料，这样的产品对于矫形外科内的个体来说具有固有的更经济和更有效的优点。
关于目前所用的合成颗粒的两个性质具有固有的缺陷。其一是，难以将颗粒从包装中置于骨缺陷内。这些颗粒通常很小(任何一个尺寸都小于10mm)并且很难单独抓取。这些颗粒无法形成凝集物，因此临床医生不能和谐地操纵它们。其二，如果颗粒溢到敞开的外科伤口内，那么颗粒就粘附到软组织上，从而难以从伤口上将这些颗粒清理掉。临床医生惟恐如果这些颗粒留在伤口内，那么可导致其它麻烦(例如转移到接合面内)，从而潜在造成进一步的损伤。
合成的骨移殖颗粒通常装在简单的玻璃瓶内来供应，并且为了改善操纵特性或者易于外科手术，这些颗粒已经做得非常小。但是有一些意外。虽然在市场上可买到有助于将颗粒分送到移殖部位的注射器型装置，但是没有告知这些颗粒可优先粘附到伤口内的软组织上。可替代的是，软化的同种移殖产品在商业上可买到，这种产品为了改善操纵已经预先混合在凝胶或腻子内。
其它的骨移殖代用品在本领域内是公知的。U.S.5,676,700公开了用于增进或置换骨的联锁结构件，每一部件至少有四个柱从一个轮毂上突出，从而任何一个柱的不超过两个的方向位于一个公用平面内。这些部件具有卵形截面的柱，并且在一优选实施例中每个柱之间的角度为109.47°。
U.S.5,178,201公开了一种与移殖方法相反的植入法，在该方法中，带有4-8个从中心径向伸出的针的颗粒具有至少三个针粘附到基本图案上。颗粒的主体直径最大为3mm，并且该专利的说明书没有教导针是如何渐尖的。U.S.5,458,970教导了包括异形纤维的定形颗粒，其中此纤维是具有许多针样部分的氧化锌须，该针样部分的最长长度为0.1mm并且从氧化锌须的核心部分伸出。
U.S.5,258,028公开了一种可注射的微型植入系统，该系统采用最大直径为3mm的花式(textured)微粒并且具有许多向外突出的支柱部件。
WO 94/08912教导了一种具有六个臂的聚集体，其中这些臂一般是方尖碑形的并且每个臂具有四个侧面。
利用水合硫酸钙制作产品的方法是公知的。将石膏粉转化成巴黎粉熟石膏(焙烧)是容易实现的，而将巴黎粉熟石膏重新水合以转化成石膏也是公知的。
U.S.5,320,677描述了石膏与一种更强成分(例如木纤维)的复合材料的形成。该技术然后将这种混合物脱水并重新水合。该方法是一种掺合木纤维并将木纤维置于硫酸钙内的方式。这种方法的主要应用是墙壁的制备。
DE3732281C2涉及将石膏压实、然后在高温下进行脱水/重新水合的工艺，以便形成固结固体，从而产生容易处理的更密实形式的废料。
在制备硫酸钙定形颗粒的领域内，缺乏一种形成具有较高密度、强度和抗水溶性的小而详细部件的方法。该方法的主要麻烦是硫酸钙需要保持在150℃-300℃温度以下特别是500℃以下，以避免热分解成不溶解的难以重新水合的无水形式。较低的降解温度消除了传统的将硫酸钙颗粒烧结成另一种形式、借此强化并固结该材料的高温烧结工艺的可能性。本文将烧结定义为由于固态扩散而造成的粉末颗粒的结合。
硫酸钙的一般形成过程是，巴黎熟石膏淤浆的干粉压制(正如在药物制片中)或铸造。墙壁工业利用不同的湿形成工艺将巴黎熟石膏淤浆压制成大的片材。
UK2205089A公开一种硫酸钙α-半水合物的制备方法。将硫酸钙二水合物模压、引入到高压釜中，并且在孔内存在适量水的时候，通过将温度维持在110℃和180℃之间并调节高压釜内的大气压力，来控制硫酸钙α-半水合物的晶体生长和晶形。
本发明的一个目的是，提供一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的，这种颗粒包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端(extremity)，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
在本发明的特定实施例中，该颗粒在一个平面内至少有三个末端并且该颗粒总共具有六个末端。在其它特定的实施例中，此颗粒是由从以下物质构成的组合中选择的一种材料构成的：陶瓷、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷组合物以及聚合物/玻璃组合物。在一个优选实施例中，此颗粒是由陶瓷构成的，更优选的是由钙盐(诸如硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙和酒石酸钙)构成的，但是最优选的是硫酸钙或石膏。
在本发明的另一个实施例中，此颗粒是由聚合物诸如聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己内酯构成的。
在一个优选实施例中，此颗粒具有大约3-10微米的直径，更优选的直径是4-8微米，而最优选的是6微米。
本发明的另一个目的是，提供一种含有多种颗粒的阵列，其中所述多种颗粒在一个由不同材料构成的颗粒混合物中。在一个特定的实施例中，这些不同的材料是从由以下物质构成的组合中选择的：陶瓷(例如钙盐)、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷组合物和聚合物/玻璃组合物。
本发明的又一个目的是，提供一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述治疗是从由以下治疗构成的组合中选择的：骨的增进、骨的修复、骨的置换、骨的改善、骨的强化和骨的愈合。在一个特定实施例中，骨缺陷是从由以下缺陷构成的组合中选择的：骨折、断裂、骨缺失、弱骨、脆骨、骨洞、骨空隙、骨病和骨的恶化。
在另一实施例中，这种疾病是从由以下疾病构成的组合中选择的：骨质疏松症、佩吉特病、纤维性结构不良症、骨营养不良症、牙周病、骨质稀少症、骨硬化病、一级甲状旁腺机能亢进、低磷酸酯酶症、纤维性结构不良症、成骨不全、骨髓瘤性骨疾病和骨癌。
在一个特定实施例中，本发明的阵列具有相邻颗粒的联锁，该联锁提供合适的孔隙度，从而导致从寄生骨向内生长。
在一个特定实施例中，孔隙度在40-80％之间。在一个更优选的实施例中，孔隙度在60-80％之间。
本发明的又一个目的是，提供一种定形颗粒阵列，其中所述阵列包括许多定形颗粒，而这些定形颗粒包括来自由以下颗粒构成的组合中的一种或多种定形颗粒：第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
本发明的又一个目的是，提供一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的，这种颗粒包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻两个颗粒。在特定的实施例中，曲形突起之间的角度是相等的。在另一实施例中，定形颗粒是由一种聚合物(例如聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己内酯)或者聚合物/陶瓷组合物或者聚合物/玻璃组合物构成的。
在本发明的另一个实施例中，是一种组合物用于治疗骨缺陷的，该组合物包括一种悬浮材料；和一种颗粒，该颗粒来自由以下颗粒构成的组合中：第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
在多个特定的实施例中，该悬浮材料是从由以下物质构成的组合中选择的：淀粉、糖、甘油、血液、骨髓、自身移殖材料、同种移殖材料、血纤维蛋白血块和血纤维蛋白基质，或者该悬浮材料是能够形成凝胶的粘合剂诸如胶原衍生物、纤维素衍生物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、血纤维蛋白和生物粘合剂(例如冷沉淀物)。
在本发明的又一个目的中，该悬浮材料还包括一种生物剂诸如生长因子、抗菌素、锶盐、氟化盐、镁盐、钠盐、骨形态形成因子、化学治疗剂、止疼药、双磷酸酯和骨生长剂。在一个特定实施例中，该生长因子是从由以下物质构成的组合中选择的：血小板衍生的生长因子(PDGF)、转变生长因子β(TGF-β)、与胰岛素有关的生长因子-I(IGF-I)、与胰岛素有关的生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-小球蛋白(BDGF II)和骨形态形成蛋白(BMP)。在一个特定实施例中，抗菌素是从由以下物质构成的组合中选择的：盐酸四环素、万古霉素、头孢菌素和氨基苷类(例如托普霉素和庆大霉素)。
在另一个特定实施例中，骨形态形成因子是从由以下物质构成的组合中选择的：软化骨蛋白、软化骨基质(DBM)、骨蛋白(BP)、骨形态形成蛋白(BMP)、骨粘连蛋白、骨钙蛋白和成骨素。在另一个特定实施例中，化学治疗剂是从由以下物质构成的组合中选择的：顺式铂、异环磷酰胺、氨基喋呤和盐酸阿霉素。在另一个特定实施例中，止疼药是从由以下物质构成的组合中选择的：盐酸利度卡因、盐酸bipivacaine和非类固醇抗炎药(例如氨丁三醇酮咯酸)。
在本发明的另一个目的中，该组合物还包括一种凝血因子组合物。在一个特定实施例中，这种凝血因子组合物包括血纤维蛋白原、凝血酶和因子XIII。
本发明的又一个目的是，提供一种治疗骨缺陷的方法，该方法包括将一种定形颗粒施加到骨缺陷上的步骤，其中所述定形颗粒是从由以下颗粒构成的组合中选择的：第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
本发明的又一个目的是，提供一种治疗骨缺陷的方法，该方法包括使一种定形颗粒与一种悬浮材料混合的步骤以及将所述混合物施加到骨缺陷上的步骤，其中所述定形颗粒是从由以下颗粒构成的组合中选择的：第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
本发明的另一个目的是，提供一种治疗骨缺陷的药盒，该药盒包括一种悬浮材料；以及多个第一定形颗粒和多个第二定形颗粒，其中所述第一和第二颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的并且所述颗粒是从由以下颗粒构成的组合中选择的：第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
在一个特定实施例中，该药盒还包括一种生物剂。在另一特定实施例中，该药盒还包括一种凝血因子组合物诸如包括血纤维蛋白原、凝血酶和因子XIII的组合物。在另一个实施例中，该药盒还包括一个用于所述多个第一和多个第二颗粒的碗形容器，以及一个分送工具。在一个特定实施例中，分送工具是从由以下器具构成的组合中选择的：匙子、刮勺、勺子、镊子(Tweezer)、镊子(forceps)、刀、止血器、注射器、移液管、杯子和长柄杓。在另一个特定实施例中，该碗形容器用于混合所述多个第一和多个第二颗粒以及悬浮材料。在另一个特定实施例中，该碗形容器用于混合所述多个第一和多个第二颗粒、悬浮材料和生物剂。
在另一个实施例中，有一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的，这种颗粒包括一个中心部分；至少两个非曲形末端；以及至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
在另一个实施例中，有一种用于制造硫酸钙二水合物定形颗粒的方法，该方法包括以下步骤：制备硫酸钙二水合物定形颗粒；加热所述颗粒；以及将水施加到所述颗粒中。
在另一个实施例中，有一种用于制造硫酸钙二水合物定形颗粒的方法，该方法包括以下步骤：制备硫酸钙二水合物定形颗粒；在压力和湿度的存在下，加热所述硫酸钙二水合物颗粒，以便将所述颗粒部分或完全转化成α-硫酸钙半水合物；以及将水施加到所述颗粒中，以便将所述α-硫酸钙半水合物转化成所述硫酸钙二水合物。
通过阅读以下的说明书并参考构成说明书的一部分的附图，本发明的其它及进一步的目的、特征和优点将变得显而易见并且更加容易理解，或者是，为了公开起见，以下给出了本发明的目前优选的实施方案的任何例子。
图1是本发明的一种优选的六臂定形颗粒的视图。
图2是本发明的一种联锁的六臂定形颗粒阵列的视图。
图3A-3D是本发明的一种五臂定形颗粒的视图。其中图3A是这种颗粒的顶视图。图3B是从一个升高的侧面参照物看到的这种颗粒的视图。图3C是这种颗粒的前视图。图3D是这种颗粒的右视图。
图4A-4D是具有扁平尖端的本发明的一种六臂定形颗粒的视图。其中图4A是这种颗粒的顶视图。图4B是从一个升高的侧面参照物看到的这种颗粒的视图。图4C是这种颗粒的前视图。图4D是这种颗粒的右视图。
图5A-5D是具有圆形尖端的本发明的一种六臂定形颗粒的视图。其中图5A是这种颗粒的顶视图。图5B是从一个升高的侧面参照物看到的这种颗粒的视图。图5C是这种颗粒的前视图。图5D是这种颗粒的右视图。
图6A-6D是具有联锁环结构的本发明的一种定形颗粒的视图。其中图6A是这种颗粒的顶视图。图6B是从一个升高的侧面参照物看到的这种颗粒的视图。图6C是这种颗粒的前视图。图6D是这种颗粒的右视图。
图7A-7D是具有螺旋桨式结构的本发明的一种六臂定形颗粒的不同视图。
图8A-8D是本发明的一种六臂定形颗粒的视图。其中图8A是这种颗粒的顶视图。图8B是从一个升高的侧面参照物看到的这种颗粒的视图。图8C是这种颗粒的前视图。图8D是这种颗粒的右视图。
本文所用的术语“骨缺陷”是指，诸如断裂、骨折、空隙、病态骨头、骨缺失、脆骨或弱骨、受伤、疾病或恶化这些骨缺陷。这样的缺陷是由于疾病、外科手术、畸形或创伤所导致的。恶化是渐进衰老的结果。病态骨是由于骨病所导致的，这些骨病诸如有骨质疏松症、佩吉特病、纤维性结构不良症、骨营养不良症、牙周病、骨质稀少症、骨硬化病、一级甲状旁腺机能亢进、低磷酸酯酶症、纤维性结构不良症、成骨不全、骨髓瘤性骨疾病和骨癌。骨缺陷是由于疾病或状况所导致的，诸如对骨有间接的有害影响的疾病。而且，所治疗的骨癌可以是原发性骨癌或者是从身体的另一组织或部分转移、发起的。
本文所用的术语“陶瓷”是指任何非金属、非有机的工程材料。这种材料的例子有羟基磷辉石、硫酸钙、矾土白或二氧化硅。
本文所用的“石膏”是指稳定的二水合态的硫酸钙(CaSO4□2H2O)并且包括天然生成的矿物、合成衍生的等同物以及通过水合硫酸钙半水合物(CaSO4□1/2H2O)(巴黎熟石膏)或者硬石膏硫酸钙而形成的二水合材料。石膏可从商业上的销售来源获得。
本文所用的术语“锥形”是指定形颗粒的末端，其中末端的一个端部的宽度尺寸不同于该末端的另一个端部的宽度。也就是说，末端的渐尖(锥形)可以从颗粒的中心向外或者从颗粒的中心向内。
本发明的一个目的是，提供一种作为将要用于骨移殖的三维联锁颗粒阵列的一部分的定形颗粒。本领域的技术人员懂得，这些颗粒可以与诱导移殖一起使用，在诱导移殖中移殖物直接或间接地积极促进骨的生长。另外或者可替代的是，这些颗粒可用于传导移殖中，在传导移殖中移殖物可传导骨的生长，但是不积极或直接促进骨的生长。在一个特定实施例中，传导移殖采用由陶瓷、聚合物、玻璃材料、聚合物/玻璃或聚合物/玻璃材料制成的定形颗粒。在另一个特定实施例中，用生物剂增强用于传导移殖的颗粒。颗粒的材料将是生物相容的陶瓷或玻璃，这些材料在骨愈合并填充骨空隙或者改善骨缺陷的时候，最终可以或不可以在体内再吸收或降解。这些颗粒将具有合适的尺寸，从而几个单个的颗粒将用来填充小的空隙，而许多颗粒可用来填充大的空隙。三维结构将允许这些颗粒填充到一个容积内并彼此互相联锁。另外，这些颗粒能够与骨联锁。联锁使得颗粒在保持稳定并促进骨的愈合的同时能够支撑一些机械力。该联锁特性使得颗粒能够承受一些剪切力，而不象商业上购得的产品。该特性还有助于抵抗来自移殖部位的迁移。这些颗粒能够满足奇数的骨缺陷形状和尺寸，而无需将一个大块切成合适的形状/尺寸。这些联锁颗粒与目前的颗粒产品相比，能够使整个移殖物更象一个整块一样进行机械运作。该形状使得这些颗粒的集合体不会凝结成一个固体的密实容积，而是留有开放互连的孔隙，该孔隙有利于骨的愈合。优选的是，颗粒的形状和/或定形颗粒的阵列允许设计或预定特定的孔隙度。例如，颗粒的定形使得该设计允许在凝结时具有40-80％的孔隙度。
具有定形颗粒的目的有两方面。第一，当移殖物填充到缺陷内时，联锁能够承受得住剪切力并有助于增大稳定性。第二，当联锁定形颗粒时需要保持孔隙度。在本领域内公知的是，新的骨生长可进入尺寸在100-400微米范围内的孔隙内。总的目标孔隙度在20％-80％的范围内，这意味着，本发明的联锁定形颗粒阵列将保留一个阵列的20％-80％特定容积开放空间。重要的是，移殖材料提供了合适的孔隙度，从而允许从寄生骨向内生长。或者是，该材料必须再吸收或降解掉，以便允许骨置换。该优选的实施例是这些特性的两方面的组合。
定形颗粒末端的渐尖可改善制造性，使末端之间的开放空间最大并且提供了更大的机械稳定性(诸如在图1的优选定形颗粒中)，这是因为越靠近中心主体臂就越厚，从而可承载在更多质量的材料上。
附图中示出了本发明的定形颗粒。图1示出了具有末端(20)的定形颗粒(100)，并且在一个优选实施例中该颗粒具有六个末端。在一个优选实施例中，至少三个末端在一个公共平面上。这些末端沿末端的长度(30)向外渐尖，从而使末端的基底(40)比末端的尖端(50)宽。在一个优选实施例中，末端的尖端(50)是圆形的。颗粒在相邻末端(20)之间具有胞间隙(60)。在一个优选实施例中，末端(20)的尖端(50)的曲率半径大约为0.5mm，而相邻末端之间的胞间隙(60)的曲率半径大约为0.5mm。整个颗粒的优选宽度大约为3-10mm，更优选的是4-8mm，最优选的是6mm。末端(20)的基底(40)的优选宽度大约为1.85mm，末端的尖端(50)的优选宽度大约为1.19mm，而末端(20)的优选长度(30)大约为3mm。在一个优选实施例中，任何两个相邻末端(20)之间的角度都是近似相等的。本领域的技术人员懂得，所用的定形颗粒的尺寸可以比这些测量值大或者比这些测量值小，这取决于相关的应用和骨缺陷。优选的是，使颗粒的尺寸相对于伤口部位较小，以便用许多颗粒(而不是一个颗粒)来填充缺陷。
图2示出了本发明的一个定形颗粒阵列，其中使相邻颗粒(10)的末端(20)联锁在一起。
图3A-3D示出了一个特定实施例的不同视图，其中五臂定形颗粒(100)是本发明的一个目的。在五臂定形颗粒的一个优选实施例中，至少三个末端位于一个平面上。末端(110)沿其长度(120)向内渐尖，其中末端(110)的基底(130)的宽度比末端(110)的尖端(141)窄。在相邻末端之间存在胞间隙(150)。在一个特定实施例中，末端(110)的尖端(141)是圆形的。图3B-3D表示出，在一个特定实施例中，两个末端(分别为160和170)的彼此以约180度定位的尖端(158和159)与末端(110)的尖端(141)相比，通常在形状上更成圆锥形。末端(160和170)向外渐尖，其中基底(分别为161和171)比尖端(158和159)宽。
图4A-4D示出了一个特定实施例的不同视图，其中六臂定形颗粒(300)是本发明的一个目的。在一个优选实施例中，至少三个末端位于一个平面上。末端(310)沿其长度(320)向内渐尖，其中末端(310)的基底(330)的宽度比末端(310)的尖端(340)窄。在相邻末端之间存在胞间隙(350)。尖端(340)具有一个通常为扁平的表面。图4B-4D表示出，两个末端(分别为370和380)的尖端(360和361)与末端(310)的尖端(340)相比，通常在形状上更成圆锥形，并且在颗粒(300)中彼此以约180度定位。
图5A-5D示出了一个特定实施例的不同视图，其中六臂定形颗粒(400)是本发明的一个目的。在一个优选实施例中，至少三个末端位于一个平面上。末端(410)沿其长度(420)向内渐尖，其中末端(410)的基底(430)的宽度比末端(410)的尖端(440)窄。在相邻末端之间存在胞间隙(450)。末端(410)的尖端(440)具有一个通常为圆形的表面。图5B-5D表示出，两个末端(分别为470和480)的尖端(460和461)与尖端(440)相比，通常在形状上更成圆锥形，并且在颗粒(400)中彼此以约180度定位。
优选的是，图4和5所示的定形颗粒是由聚合物、聚合物/陶瓷组合物或聚合物/玻璃组合物制成的。末端(310和410)的向内渐尖使得这些定形颗粒“扣接”到一个相邻颗粒内。
图6A-6D示出了本发明的一个特定实施例的不同视图，其中定形颗粒(500)类似于两个彼此以大约90度定位的联锁环。胞间隙(510)使得一个相邻颗粒的环(520)联锁或曲形突出。该结构的优选复合材料是聚合物、聚合物/玻璃组合物或聚合物/陶瓷组合物。在一个优选实施例中，该结构与陶瓷基结构相比相对柔顺些。整个颗粒(500)的优选直径大约为6mm，而该结构的环(520)部件的优选直径大约为1mm。环的最大数目是使环的表面积不超过所包围的球体的表面积的50％-否则这些部件就不会彼此联锁或相互套入。如果用部件作为起始点，那么环的固体结构直径(例如大约为1mm)就成为一个因素。当该直径减小时，可能的环的数目就增大了。
在“球形”颗粒的半径r、环的厚度或直径d以及环的数目n之间的数学关系中，球的表面积为4III2，联锁环的表面积为2IIrdn。目的是使环的表面积小于或等于球的表面积的50％。可将该数学关系描述为：
2IIrdn≤0.50(4III2)，或者
2IIrdn≤2III2，或者
dn≤r
图7A-7D示出了本发明的一个特定实施例，其中定形颗粒(600)类似于一个螺旋桨。胞间隙(610)使得颗粒末端(620)联锁。末端(620)的长度(615)在螺旋桨臂内时通常为曲形的。该结构的复合材料是陶瓷、聚合物、生物玻璃、聚合物/玻璃组合物或聚合物/陶瓷组合物。在一个优选实施例中，该结构与陶瓷基结构相比相对柔顺些。整个颗粒(600)的优选直径大约为6mm，而该结构的末端(620)部件的优选直径大约为1mm。末端(630和631)通常为锥形(特别是如图7D所示)，它具有沿末端长度(分别为650和651)向窄的尖端(分别为660和661)渐尖的较宽基底(分别为640和641)。末端(630和631)彼此以大约180度定位。
图8A-8D示出了一个特定实施例的不同视图，其中六臂定形颗粒(700)是本发明的一个目的。在六臂定形颗粒的一个优选实施例中，至少三个末端位于一个平面上。末端(710)沿其长度(720)向内渐尖，其中末端(710)的基底(730)的宽度比末端(710)的尖端(741)窄。在相邻末端之间存在胞间隙(750)。尖端(741)在一个特定实施例中是圆形的。图8B-8D表示出，在一个特定实施例中，两个末端(分别为760和770)的彼此以约180度定位的尖端(702和704)与末端(710)的尖端(741)相比，通常在形状上更成圆锥形。末端(760和770)向外渐尖，其中基底(分别为761和771)比尖端(分别为702和704)宽。
本领域的技术人员懂得，本发明定形颗粒的表面与容积的比例对几个因素有影响，这些因素包括骨移殖物的预期应用，它指定了所需的颗粒尺寸和溶解速度、强度和制造性。例1-定形颗粒的测试
根据两个试验来评估定形颗粒，所设计的这两个试验可评估颗粒的联锁和临床类情形的应用。A)“重陷(slump)”试验-测定一堆骨移殖颗粒在振动前后维持其高度   的能力。B)“推通(push-thru)”试验-测定骨移殖颗粒凝聚体通过多孔的泡
沫块中的圆柱形缺陷时的抗推通性，该圆柱形缺陷是用于松质骨
的实验室模型。
目的是为了测定与商业上购得的片剂形产品相比，哪一种设计可提供最大的对设计有改进的联锁。设备A)“重陷”试验                               B)“推通”试验片剂，28mL                                   片剂，50mL定形颗粒设计，每个28mL                       定形颗粒设计，每个50mL100mL的刻度量筒(EXAX，No.20025)              Tinius-Olsen螺栓驱动的机械标尺(Mettle Toledo，AT261)                   试验架和#200记录仪振动电子笔(Ideal Industries，                多孔泡沫块(General PlasticsElectrtic Marker)                            Manufacturing Company，FR3703)漏斗(半角：28°)                             聚乙烯柱塞和塞子杯型容器(半角：12°，                        图像-脉冲软件(Media基底直径：1.125”)                           Cybemetics，V3.0.1)环架高度计(Mitutuyo，No.192-112)底座(1×6×6英寸的冷轧钢)用第二只手观察
采用本发明的三种不同的定形颗粒(六臂定形颗粒，扩张(flare)到X-Y平面的臂端处的球管(bulb)上(图8)；五臂定形颗粒，扩张到X-Y平面的臂端处的球管上(图3)；六臂定形颗粒，垂直渐尖到所有方向上的臂端(图1))以及一个类似于商业上购得的产品的片剂形几何体。利用粘土配方“50-干型”来制造这些定形颗粒。虽然每次采用稍稍不同的工艺参数以确保适当的干燥和脱模，但是可同样制造这些部件：
1.立体石印模具(SLA)是由用于这三种设计中的每一种的模具制成的。
2.洗涤并干燥SLA模具。
3.将润滑剂施加到SLA模具的表面。过量的润滑剂用清洁布和压缩空气除去。
A.采用来自Slide Products Inc.(Wheeling，IL)的两种润滑剂：42612N、44712G
B.用Pam(International Home Foods，Parsippany，NJ)作为另一种润滑剂
4.将粘土配方50-干型(81.6％的石膏、1.1％的羧甲基纤维素、4.1％的甘油、13％的水)滚压成薄片(大约1mm厚)，薄片大得足以覆盖模具中的孔。
●石膏：FG-200，来自BPB，Newarks，United kingdom
●羧甲基纤维素：7HF，来自Hercules，Wilmington，DE
●甘油，USP：GX-195-1，来自EM Science，Gibbstown，NJ
5.将两个半模具闭合到一起并用大约4000Ibs的力压实。
6.在微波炉内加热模具，以便干燥部件中的水。
A.在大约30％的功率下将扩张到X-Y平面的臂端处的球管上的六臂定形颗粒加热4分钟。
B.在大约30％的功率下将扩张到X-Y平面的臂端处的球管上的五臂定形颗粒加热4:25分钟。
C.在大约30％的功率下将具有垂直渐尖臂的六臂定形颗粒加热3:50分钟。
7.使模具冷却大约1分钟。
8.将部件从模具上拿下来并用刀修剪任何闪光。
9.在进一步测试之前在真空保干器内将这些部件干燥几个小时。重陷试验
由于重陷试验是非破坏性的，因此首先进行。利用100mL的量筒量出等体积(28mL)的每种定形颗粒和片剂样品。将这些等体积进行称重，以便测定所存在的材料的质量。
通过将所有体积的单个定形颗粒倒入起动容器内而开始试验。利用漏斗(半角：28°)或杯型容器(半角：12°，平基直径：1.125英寸)来容纳定形骨移殖颗粒并为颗粒堆提供一个起始形状。然后将容器倒置并放到一个底座上，通过该底座利用电子振动笔施加5分钟的振动。利用振动将定形骨移殖颗粒沉降到选择容器内并将其推通到那一种形状。振动之后，将容器仔细拿下来。利用高度计测量颗粒堆的初始高度。然后将振动施加到底板上以使颗粒堆进一步沉降。再利用高度计测量这个新的高度。用最高的颗粒/片剂高度作为整个过程中的高度。利用两个容器(量筒和杯型容器)中的每一个将每种设计的这一试验重复10次。利用该数据计算高度和高度(相对于颗粒堆的初始高度)的百分比变量的差值。
表1示出了针对三种定形颗粒设计和片剂几何体所收集的质量数据。所示出的质量是针对28mL颗粒的(正如在100mL的量筒内所测量的)。针对每种设计收集一个数据点。
质量以及每一体积的质量是重要的并且与凝集颗粒的溶解时间和孔隙度有关。如果所有的参数是相等的(材料、密度、表面积与体积的比例等)。那么希望每一体积的质量更大，凝集物的孔隙度更低并且溶解之前的时间更长。溶解速度测定每单位时间有多少材料不见了，并且该速度还可受表面积与体积的比例以及材料的影响。
表1：每28mL颗粒的质量
样品   每28mL颗粒的质量
A)在X-Y平面的臂端处的球管上的六臂定形颗粒   17.2175
B)在X-Y平面的臂端处的球管上的五臂定形颗粒   20.2567
C)渐尖到所有方向上的臂端的六臂定形颗粒   21.2140
D)片剂形几何体   31.3437
表2示出了利用起始形式的漏斗针对每种不同的样品几何体进行的重陷试验的汇总结果。每种样品测定10次。建议，理想的方案是，使初始高度和振动后的高度最大而使高度变量和高度的百分变量最小。黑体字表示的是针对每个参数所测试的定形颗粒的最佳值。当除去支撑容器时，片剂没有形成一堆(片剂仅仅落到1或2层高)，从而定性地指示出相对于其它样品，片剂的联锁性较差。 漏斗
6-臂/球管臂：
 H1(英寸)  H2(英寸) Δ
 T1  1.22  0.885  0.335
 T2  1.56  0.738  0.822
 T3  1.28  0.81  0.470
 T4  1.18  0.76  0.420
 T5  1.18  0.75  0.430
 T6  1.3  0.790  0.51
 T7  1.283  0.80  0.483
 T8  1.121  0.926  0.195
 T9  1.255  0.823  0.432
 T10  1.285  0.929  0.356
 5-臂：
 H1(英寸)  H2(英寸) Δ
 T1  1.344  0.093  0.441
 T2  1.185  0.830  0.355
 T3  1.180  0.75  0.430
 T4  1.150  0.801  0.349
 T5  1.760  0.89  0.470
 T6  1.39  0.787  0.603
 T7  1.103  0.656  0.447
 T8  1.472  0.823  0.649
 T9  0.959  0.812  0.147
 T10  1.090  0.806  0.284
 6臂/垂直臂：
 H1  H2 Δ
 T1  1.132  0.890  0.242
 T2  1.269  0.862  0.407
 T3  1.219  0.801  0.418
 T4  0.93  0.786  0.144
 T5  0.967  0.849  0.118
 T6  1.049  0.791  0.258
 T7  1.050  0.789  0.261
 T8  1.451  0.93  0.521
 T9  1.020  0.829  0.191
 T10  1.053  0.760  0.293
片剂：
 H1  H2  Δ
 1  0.634  0.576  0.058
 2  0.670  0.641  0.029
 3  0.681  0.543  0.138
 4  0.618  0.540  0.078
 5  0.637  0.559  0.078
 6  0.690  0.574  0.116
 7  0.644  0.594  0.005
 8  0.613  0.551  0.062
 9  0.799  0.591  0.208
 10  0.635  0.609  0.026
表3示出了利用起始形式的杯型容器进行的重陷试验的汇总结果。当利用起始容器的漏斗进行重陷试验时，理想的方案是，使初始高度和振动后的高度最大而使高度变量和高度的百分变量最小。黑体字表示的是每一栏中所测试的定形颗粒设计的最佳值。杯形容器 实际试验数据如下：
6臂/球管臂：
 H1 H2  Δ
 1  1.070 .870  0.20
 2  0.975 .826  0.149
 3  1.005 .880  0.125
 4  0.891 .849  0.042
 5  0.905 .821  0.084
 6  0.951 .875  0.076
 7  0.949 .886  0.063
 8  0.940 .875  0.065
 9  1.038 .890  0.148
 10  0.979 .826  0.153
 5-臂：
  H1  H2  Δ
 1  1.005  0.798  0.207
 2  0.935  0.815  0.055
 3  0.934  0.880  0.054
 4  1.032  0.823  0.209
 5  1.020  0.894  0.126
 6  0.994  0.804  0.190
 7  1.062  0.856  0.206
 8  1.030  0.802  0.228
 9  0.915  0.801  0.114
 10  1.041  0.968  0.073
片剂：
  H1   H2 Δ
 1  0.466  0.411  0.055
 2  0.469  0.419  0.05
 3  0.560  0.471  0.089
 4  0.590  0.472  0.118
 5  0.511  0.470  0.041
 6  0.540  0.40  0.14
 7  0.467  0.412  0.055
 8  0.457  0.379  0.078
 9  0.540  0.406  0.134
 10  0.562  0.492  0.070
这两个重陷试验的数据是矛盾的。从采用支撑并定形初试颗粒堆的漏斗的试验中可看到，具有简单锥形的六臂定形颗粒比其他设计好。在采用杯型容器的试验中，在扩张到球管上的X-Y平面上具有多个臂的六臂定形颗粒被看作更好的设计。推通试验
推通试验是一种利用Tinius-Olsen(Willow Grove，PA)螺栓驱动的机械测试架来实施的机械试验。一旦利用该方法进行测试，就认为样品部件和多孔块内的缺陷将被损坏并且在其它试验中是无效的。
将一个聚乙烯塞子放到多孔泡沫块中的预先钻好的0.750”孔(通孔)的底部。然后，将一定体积(大约8mL)的定形颗粒加到该孔内并插入一个顶塞。当柱塞的位置使得填充标志恰恰显示在多孔泡沫块的顶部水平之上时，加入校正量的定形颗粒。然后将具有柱塞、塞子及定形颗粒的试验块转移到试验架上。待测试的部件的位置使得塞子在固体块之上，从而暂时阻止定形颗粒和塞子下落通过。其后以0.1英寸/分钟的速度施加预先载荷的10磅力。然后除掉这个预先载荷并使塞子定位在开口之上，从而使柱塞能够按压定形颗粒并且大部分阻力来自于定形颗粒与定形颗粒以及壁之间的摩擦力。希望其它阻力来自于塞子/柱塞和壁之间，并且在所实施的所有试验中应该较小并一致。以0.1英寸/分钟的速度再施加载荷，直到抗载荷降到零并且颗粒离开试验块为止。利用载荷/位移图记录数据。针对三种定形颗粒中的每一种将试验重复五次，而针对片剂几何体将试验重复三次。
利用Image Pro Plus软件(Media Cybemetics)分析这些数据，以便测定曲线下的面积。假设，载荷与位移轴都在相同标度(位移)上，这意味着所计算的曲线下的面积值事实上不是能量值。载荷-位移曲线下的面积值可用来将这些设计彼此进行比较，并相对显示出哪一种设计需要更多的能量来挤压颗粒使之通过试验块。
表4示出了每一种不同几何体的推通测试的汇总结果。
表4：推通试验的汇总结果
样品 载荷与位移之下的面积(英寸2)** 六臂的与锥形(渐尖)的百分比
A)在X-Y平面的臂端处的球管上的六臂定形颗粒(n＝5) 0.057±0.015 0.655
B)在X-Y平面的臂端处的球管上的五臂定形颗粒(n＝5) 0.058±0.009 0.667
C)渐尖到所有方向上的臂端的六臂定形颗粒(n＝5) 0.087±0.019 1.000
D)片剂形几何体“OsteoSet-like”定形(n＝10) 0.003±0.003 0.034
**利用Image Pro软件包测定曲线下的面积并将这两个轴(载荷与位移)校正为英寸。这不是真实的能量测定值，但是可用来进行比较。
载荷/位移曲线下的面积的最大化理想地指示出需要最多的能量来克服抗连锁和摩擦性。利用在所有的臂上渐尖的六臂定形颗粒找出这个最大值并且在表中以黑体字列出。发现这种设计与其它三种设计中的每一种之间的推通阻力差在统计学上是明显的(学生T-检验，二尾翼，不等的差异，p＜0.05)。
测试过程中的观察表明，所有三种定形颗粒设计都同样抵抗推通—自身连锁的颗粒和泡沫块壁阻止柱塞通过几乎整个厚度的试验块的运动。而片剂几何体不具有大的阻力，并且在所有颗粒落到试验块底部之前只需要一段短的移动距离。
可列出所测试的颗粒以便减少每28mL体积的质量：片剂几何体、具有锥形臂的六臂定形颗粒、五臂定形颗粒以及扩张到X-Y平面上的臂端处的球管上的六臂定形颗粒。
重陷试验和推通试验的结论如下：
总结不同设计的重陷试验。采用漏斗(28°的半角)的试验表明，具有锥形臂的六臂定形颗粒是最好的。采用杯型容器(12°的半角，1.125”的基底)的试验表明，具有扩张到球管上的X-Y平面臂的六臂定形颗粒是最好的。还指示出，片剂的定性运作与任何一种定性颗粒设计相比都更糟，它不能联锁并且保留了很大一部分原始堆高度。
推通试验表明，具有锥形臂的六臂定形颗粒最大限度地阻止推动颗粒通过贯穿多孔泡沫块的整个路径。其它定形颗粒设计需要大约少于1/3的能量来推动颗粒通过相同的块。片剂只需要大约3％的推通具有锥形臂的六臂定形颗粒所需的能量。可看到，所有的定形颗粒设计都抵抗推通直到柱塞几乎通过贯穿试验块的整个路径为止。例2-定形颗粒的特性
在一个优选实施例中，用于本发明骨移植系统的陶瓷成分的材料是硫酸钙。采用的其它材料包括：钙盐；羟基磷辉石、磷酸钙；生物活性玻璃、透明玻璃(诸如许多用于maxio-颅应用)；碳酸钙、钙基矿石；各种磷酸钙和富钙矿石(包括磷酸三钙和正磷酸盐)；磷辉石/硅辉石玻璃陶瓷、经常用于骨间隔应用中的硅酸钙；可再吸收的聚合物诸如多糖类、聚乙二酯类、聚乳酸(PLA)、聚乙二酸(PGA)、聚己酸内酯、聚丙烯富马酸(所有的这些物质都可掺合或置于共聚物中以便控制产品的所需特性)；以及可再吸收的聚合物与玻璃或陶瓷填料的组合物。生物活性玻璃是一种主要成分为CaO、SiO2和P2O5而次要成分可以为Na2O、MgO、Al2O3、B2O3和CaF2的材料。
在一个特定实施例中，本发明的定形颗粒是彩色的，从而使其更容易观察。在另一个特定实施例中，用不同的颜色来代表本发明的不同定形的颗粒，以便更好地区分这些颗粒。在另一个特定实施例中，这些颗粒涂有或者其内部含有诸如绿荧光蛋白质或蓝荧光蛋白质这样的试剂，从而使颗粒具有荧光并因此更容易观察。
本发明定形颗粒的末端或臂的环形截面对强度是有益的，这是因为无论是否围绕周边施加载荷，载荷的响应都将是等同的。相反，当与卵形的较长宽度轴相比将载荷施加到卵形的较短宽度轴上时，在商业上购得的产品和U.S.5,676,700中所用的卵形具有减小的抗载荷性。例3-悬浮材料
本发明的一个目的是利用悬浮材料来悬浮本发明的定形颗粒以便更容易地施加到骨缺陷上。
悬浮材料可用作用于治疗骨缺陷的骨移殖代用品系统的附加成分。悬浮材料可以是液体、腻子、捏塑体或凝胶相成分并且在使用时可以与上述的定形颗粒混合或者作为预包装系统。这种悬浮材料具有两个潜在功能：1)可用作通过形成可定形的腻子型材料而改善操纵的粘合剂，以及2)用作通过施加感染控制、骨生长或其它愈合或生物剂而有助于愈合的生物工具。该悬浮材料可提供标准的在一种材料内的颗粒悬浮物，或者以一种方式使多个颗粒粘附或连接在一起，其中与颗粒本身的容积相比，材料在阵列中的容积要小些。
悬浮材料响应时间、温度、也许可提供能量(例如紫外辐射、磁辐射、电动势(EMF)、无线电波或超声)的体液或其它外界刺激物的存在既可以凝结也可以不凝结。在一个实施例中，悬浮材料一旦移殖就将降解。理想的是，这种悬浮材料是由天然生成物(例如糖类、淀粉类或甘油)衍生的。它应该具有足够的黏度以有助于颗粒的彼此粘附，从而改善手术中的愈合。用这种类型的物质涂布本发明定形颗粒的优选实施例的钙盐还可减小它们对软组织粘附的亲和力，从而更易于从应用部位除去不要的片材。血纤维蛋白原/凝血酶/因子XIII的组合体还可提供一种用作粘合剂的具有合适黏度的液体或凝胶。该液体还可是一种原位凝结的合成材料例如硫酸钙(巴黎熟石膏)。在另一个实施例中，这种粘合剂可用作各种剂(包括但不限于生长因子、骨形态形成蛋白质、血纤维蛋白原/凝血酶、抗菌素或一些其它治疗剂(参见例6))的载体。
在一个特定实施例中，悬浮材料是血液、骨髓、自身移殖材料或同种移殖材料。这些材料潜在地是从正在接受治疗的骨缺陷病人体内取得的。可替换的是，这些材料可从供者体内取得并且优选的是不来自疾病传播源。
在本发明中，采用一种可与所有合成物(磷酸钙、硫酸钙、生物活性玻璃和可吸收的聚合物)相容的悬浮材料。悬浮材料的一个例子是可与合成或天然产物(自身移殖物或同种移殖物)混合的一种混合凝胶，其中所述的合成或天然产物是由制备用于施加到骨缺陷上的“糊”(例如骨空隙填充物)的临床医生选择的。该悬浮材料必须具有合适的黏度和粘合性来凝结颗粒，以便易于施加到移殖部位。糊一旦凝结，就可由手来操纵或者通过利用工具(例如勺、匙或注射器)传送到缺陷部位。
悬浮材料还可减小对软组织的优先粘附性。对软组织的这种粘附性是由许多因素导致的。已知磷酸钙对许多蛋白质具有亲和力，这正如通过将它们用于色谱柱中来分离蛋白质而得以证实的。于是，它们的表面化学性质使其优先粘附经常遮盖住血液和含有蛋白质的体液的外科部位的软组织。其次，许多这些商业上购得的产品具有可机械粘附到软组织上的粗糙表面，诸如珊瑚衍生的产品含有许多互连的在折断时可产生非常粗糙表面的小管。悬浮材料可使这两种作用最小化。在第一种情况中，悬浮材料改变表面的化学性质，由此减小颗粒对蛋白质的亲和力。在第二种情况中，悬浮材料满足了粗糙特性，借此减小了颗粒机械粘附到组织上的能力。
本发明的悬浮材料可包括生物相容的聚合物，并且在一个特定实施例中这些聚合物是可生物再吸收的。这些聚合物必须可移殖到动物体内而不会引起不可接受的副作用。这些聚合物可是均聚物或共聚物并且优选的是非晶形的。一个特定的例子是其中的单元是由羟基羧酸衍生的聚合物(聚酯类)。另一个例子是可起源于L-和D-交酯类混合物的聚合的聚(乳酸)，其中这两种交酯类的混合比例使得该聚(乳酸)是非晶形的。另一个例子是包括由乳酸和乙二酸衍生的单元的共聚物。
生物相容的聚合物可以降解也可以不降解，这取决于所建议的用途。无毒的并且可移殖到生物体(诸如人类)内的可降解的聚合物是优选的，例如包括聚乙二酸和聚乳酸。基于其生物相容性和改变其黏度和粘合性以证实可用于本发明的能力，可采用的其它材料包括：聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基葡糖、甘油、羰甲基纤维素、甲基纤维素、角叉胶、透明质酸、胶原-羟基磷辉石-透明质酸组合物、藻酸盐、右旋糖、淀粉类、纤维素树胶类或者以上所列物质的任何组合体。本领域的技术人员懂得，胶原或胶原衍生物在用于本发明之前最好进行处理以便不发生免疫反应，或者可替代的是，可采用胶原的重组体形式。
粘合剂是一种由于粘合剂在内聚(与自己)性和粘合(与颗粒)性中的粘合力而有助于颗粒凝结的材料。最终的结构(粘合剂加颗粒)还具有柔性和揉曲性，从而可完全填充缺陷。可能的是，可利用巴黎熟石膏或可凝结的磷酸钙胶接剂系统作为最终还将建立坚固结构的粘合剂。这可改善主要是压实的载荷格局下的中间结构的强度。于是，粘合剂可以硬化也可以不硬化。一个优选实施例中粘合剂可硬化。
可包括在悬浮材料中的合适生理材料的例子是盐水、各种淀粉、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、其它聚合材料、多糖类、有机油或流体、所有这些在本领域内都是公知的并且可采用的。生物相容(即所产生的组织反应最小并且可除去或可代谢掉而无细胞毒性)优选的。可以采用生物相容的多糖类例如葡萄糖或淀粉水溶液。也可以采用某些脂肪。在这个方面，高度相容的材料包括透明质酸的酯类(例如透明质酸乙酯)和聚乙烯吡络烷酮(PVP)。PVP一般具有通用的经验式[(CHCH2)2N(CH2)3CO]n，其中n＝25-500，一种公知的形式是Plasdone(GAF Corporation，New York，NY的商品名)。另一种生物相容的材料是病人自己的血浆。将血液从病人的体内抽出，其次离心以除去细胞(或者不除去)并与适量的颗粒混合，然后将混合物施加到所需部位上。
在一个优选实施例中，悬浮材料是由以下物质组成的：羧甲基纤维素(最多3％，按重量计)；甘油USP(最多20％，按重量计)；以及纯水USP(最多88.75％，按重量计)。与目前购得的取自人组织的产品相比，采用本发明的悬浮材料的优点包括：改善了操纵；降低了成本；没有得病的危险；容易贮存；使用寿命更长；容易丢弃任何过量的材料；与所有公知合成物的相容性；以及供应不受限制。例4-聚合的定形颗粒
在本发明的另一个目的中，本发明的定形颗粒是聚合相的。这种材料是由将长期再吸收或降解的各种生物、吸收生物相容聚合物衍生的。这些聚合物还可是陶瓷或玻璃填充的，以便促进该聚合物独自的成骨传导性。这些聚合物或组合物还允许控制机械性质(例如强度和劲度)和降解速度。该成分的作用是使包括这种材料和上述的陶瓷及悬浮材料相的骨移殖物系统具有柔顺性。在一个优选实施例中，这种聚合的定形颗粒将与陶瓷基的颗粒联锁，同时还保持一定容积的开放的并具有互连气孔的组合体。聚合颗粒还使陶瓷成分在挤压下避免发生脆性断裂，并且在压缩系统以填充骨缺陷时可用作缓冲物。为了获得这些特性，可以预见的是，这种聚合的定形颗粒在性能上主要是可塑的并且只有一小部分的弹性响应。这将确保这些聚合的定形颗粒在压缩时没有太多的回弹，但是它们还将用作陶瓷颗粒之间的缓冲物。还可以想到的是，在一些压缩材料的能力非常重要的情况中(例如在总关节修正中今天所普遍使用的致密移殖技术中)，可以采用无陶瓷颗粒的聚合物/组合物颗粒。目前的陶瓷定形颗粒由于可被该技术研碎因此不适合压实。
在一个优选实施例中，聚合物的定形颗粒具有作为其末端端部的气泡形状这种形状可为相邻的联锁聚合定形颗粒(例如图4和5中所示的颗粒)提供“扣接”。例5-骨移殖物系统
在实施移殖手术时，提供一种骨移殖代用品系统的本发明的这三种成分(包括陶瓷定形颗粒、悬浮材料和聚合定形颗粒)一起向临床医生提供几种选择。最基本的选择是单独采用陶瓷颗粒，这时不包含缺陷并且不能提供许多机械或结构支撑。当加入悬浮材料时，临床医生将能够在骨缺陷部位之外用这些颗粒来工作以便定形凝结物。该悬浮材料还可提供引入感染控制或活性剂以促进骨的愈合和生长的可能性。将聚合定形颗粒加入到陶瓷定形颗粒中可使临床医生能够将移殖物压实到缺陷部位内。当更多的结构支撑和稳定性是移殖所需要的并且还更适合更大容积的缺陷时，这一点是有益的。该系统还可包括同种移殖材料(例如碎片、块、腻子和凝胶)或者另外或者可替换地可包括自身移殖材料。
在一个特定实施例中，该系统包括多种定形颗粒，其中这些颗粒具有不同的形状。所包括的这些不同形状是本文的附图中所示出的那些或者是这些形状的变型。另外或者可替换的是，这些多种颗粒可由不同材料构成。
正如从目前购得的产品上所看到的，典型的增大骨移殖材料所要求的特性范围的方法是，提供多种骨移殖材料并且预计将每种材料施加到一类特定的指征中。如果临床医生需要一个混合特性或属性，那么临床医生必须将目前购得的来自不同制造商的多种产品进行混合以便得到所需的一类属性或者加入到另一种具有一类恰当属性的已经设计好的产品中。于是，在本发明中，提供了一种既可单独使用也可与系统中的任何其它组分混合的产品系统。所想到的组分名单包括：具有成骨传导性的生物陶瓷成分，该特性在作为定形颗粒时是有用的；主要有助于传送定形颗粒的悬浮材料；具有改进的机械特性的柔顺定形颗粒，该特性酷似同种移殖网状骨的柔顺性；可用作悬浮材料那样的载体但是对骨的愈合具有一定增强作用的血纤维蛋白基质(参见例7)，该基质还可用作以下项目的载体：抗菌素、癌症疗法、骨质疏松症疗法或者根据与移殖手术有关的柔顺性可影响骨移殖材料的整个功效的其它骨矿化紊乱症的疗法；生长因子、骨形态形成蛋白质或者能够增强骨的愈合和/或对血纤维蛋白基质具有特殊的高亲和力的蛋白质片段(这些因子可采用宽泛的各种路径来满足最后结果，例如影响间质干细胞的发育、成骨细胞/破骨细胞/骨细胞的生长和再生)、促进有丝分裂的发生和成骨细胞/破骨细胞/骨细胞的重新分类的化学毒剂、血管生成剂等；还可利用对骨愈合有益的血纤维蛋白基质来传动的细胞例如成骨细胞、破骨细胞和/或骨细胞；同种移殖骨及骨产品；以及其它生物剂。
在一个优选实施例中，这些成分可与自身移殖物相容。一般公知的是，与现存的合成物相比，临床医生更喜欢使用自身移殖物，这是由于自身移殖物是企图被竭力效仿的组织。在本发明的一个目的中，临床医生将结合自身移殖物和/或血液，以满足目前购得的产品所缺乏的方面或特性(主要是捕获生物活性方面)。
本发明的骨移殖系统与目前的骨移殖代用品相比具有几个进步：所有的成分都可以在体内重新吸收/降解(目前所提供的产品包括重新吸收/降解和永久性结构)；与目前随机的、规则的、非联锁结构相比，联锁结构增加了粒状结构的机械强度和稳定性(特别是在剪切力下)；联锁结构还保持了开放、互连的使单个定形颗粒(尤其是陶瓷的)稠密的孔隙并因此不象目前易碎和衰弱的多孔(陶瓷)结构那样容易破碎和断裂；稠密的定形颗粒不象目前购得的多孔陶瓷结构那样粘附到软组织上；所提供的作为定形颗粒的产品使临床医生可填充大范围的缺陷尺寸，而目前的产品只提供了粒状和块状形式；多颗粒系统使临床医生可修正骨移殖物以满足病人的需要而无需采用许多不同的产品类型(目前的产品没有提供这种柔性的系统的设计途径)；将抗菌素加入到系统中使临床医生在牵涉到感染的情况中可在更早期的阶段中进行移殖；以及将可加速骨愈合过程的生物因子加入到本发明系统的成分中可提供优越的机械支撑，该支撑比目前用于这些分子的传送系统(胶原海绵)具有优越性。
本发明系统的整体优点是，消除了开发用于每个特定指征的特定产品的需要。临床医生现在按照所需要的那样混合/匹配该系统的成分，以便提供所需的混合属性，由此具有为每个病人修正或设计骨移殖产品的能力，以便适合他或她的独特需要和特定的柔顺性。这使得病人的花费减少了，因为病人将仅仅对所用的产品负责。
为了与传染剂相配而在药物选择上的灵活性也是本发明的一个优点。在抗菌素的情形中，临床医生可根据来自伤口的培养结果选择合适的抗菌素。在一些目前购得的产品中，临床医生对抗菌素(托普霉素)只有唯一的选择。
与直接掺入生物活性蛋白质、细胞或药物的产品相比，本发明的产品还具有更容易贮存和发售成本更低的优点。这些“活性”组成成分具有特殊的贮存条件和有限的寿命。如果预先混合产品，那么制造商就有在期满时丢弃整个产品的危险，而不是只丢弃寿命短的“活性”组成成分。这还消除了在长期贮存过程中由“活性”组成成分与装置之间的相互作用潜力所导致的问题。
而且，如果骨移殖物已经含有药物或者生物活性蛋白质或者细胞，那么该产品在使用上可局限于治疗较大的缺陷以惟恐过量。类似的问题在治疗小的缺陷时也可遇到，在治疗小的缺陷时，所用的剂量太小以致于没有有益的结果。使临床医生具有设定剂量的能力以便在所有的方案中使用合适的剂量。例6-将生物剂加入到该系统中
在本发明的一个优选实施例中，使一种生物剂包括在悬浮材料中。生物机的例子包括抗菌素、生长因子、血纤维蛋白(参见例7)、骨形态形成因子、骨生长剂、化学治疗剂、止疼药、磷酸氢盐、锶盐、氟盐、镁盐和钠盐。
与给生物体口服高剂量的抗菌素相反，本发明将抗菌素包含在组合物的悬浮材料内以便局部施用。这减少了用于治疗感染或用于预防感染所需的抗菌素的量。利用组合物中的悬浮材料施用抗菌素可减少抗菌素的分散，特别是如果抗菌素包含在血纤维蛋白基质(参见例7)中。可替换的是，本发明的颗粒可用抗菌素涂布和/或抗菌素包含在颗粒或悬浮材料内。抗菌素的例子有盐酸四环素、万古霉素、头孢菌素和氨基苷类(例如托普霉素和庆大霉素)。
生长因子可包含在悬浮材料内以便局部施用，从而促进骨的生长。所包括的生长因子的例子是血小板衍生的生长因子(PDGF)、转变生长因子β(TGF-β)、与胰岛素有关的生长因子-I(IGF-I)、与胰岛素有关的生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-小球蛋白(BDGF II)和骨形态形成蛋白(BMP)。本发明的颗粒可用生长因子涂布和/或生长因子包含在该颗粒或悬浮材料内。
骨形态形成因子可包括其活性专门针对骨组织的生长因子，这些因子包括软化骨的蛋白质或DMB(软化骨基质)，并且尤其是称作BP(骨蛋白)或BMP(骨形态形成蛋白)的蛋白质，骨组织实际上含有许多成分诸如成骨细胞、破骨细胞和骨细胞。这些因子可涂布本发明的定形颗粒和/或包含在这些颗粒或悬浮材料内。
在一个特定实施例中，骨生长剂可包含在本发明组合物的悬浮材料内。例如，编码氨基酸序列的核酸序列或者氨基酸序列本身可包含在本发明的悬浮材料内，其中氨基酸序列促进骨的生长或骨的愈合。作为举例，已知，莱普亨抑制骨的形成(Ducy等人，2000)。任何负面攻击莱普亨、莱普亨orthologhuo莱普亨受体的核酸或氨基酸序列都可包含在组合物内。作为一个特殊例子，可以将反义莱普亨核酸从本发明的组合物内转移到骨缺陷部位上以便抑制莱普亨氨基酸的形成，借此避免莱普亨对骨的再生或生长所具有的抑制作用。另一例子是莱普亨拮抗剂或莱普亨受体拮抗剂。
核酸序列可分送在核酸载体内，其中载体包含在分送运载体内。这种分送运载体的一个例子是脂质体、类脂或细胞。在一个特定实施例中，核酸由有助于脂转染(Subramanian等人，1999)的载体来传递，以便容易分送。在这种方法中，将阳离子肽附着到M9氨基酸序列上并使该阳离子与带负电荷的核酸结合。然后，使M9与核运输蛋白(例如运载蛋白)结合，并且整个DNA/蛋白复合物可穿过细胞膜。
氨基酸序列可分送在分送运载体内。这种分送运载体的一个例子是脂质体。氨基酸序列的分送可利用蛋白质传导结构域例如HIV病毒的TAT蛋白质(Schwarze等人，1999)。
在一个优选实施例中，本发明的生物剂对血纤维蛋白基质(参见例7)具有高亲和力。
在一个特定实施例中，本发明的颗粒可将生物剂包含在其内部或其上，从而生物剂在颗粒降解时可从其中洗脱出来或者通过分散而洗脱出来。
生物机可以是止疼药。这种止疼药的例子是盐酸利度卡因、盐酸bipivacaine和非类固醇抗炎药(例如氨丁三醇酮咯酸)。
其它可包含在悬浮材料内或者包含在本发明的颗粒上或内部的生物剂是化学治疗剂例如顺式铂、异环磷酰胺、氨甲喋呤和盐酸阿霉素。本领域的技术人员懂得，化学治疗剂适合于骨癌。
另一种可包含在悬浮材料内或者包含在本发明的颗粒上或内部的生物剂是双磷酸酯。双磷酸酯的例子是alendronate、clodronate、ibandronate、(3-氨基-1-羟亚丙基)-1，1-双磷酸酯(APD)、二氯亚甲基双磷酸酯、氨基双磷酸酯、zolendronate和pamidronate。
该生物剂可是纯化形式、部分纯化形式、商业上购得的形式或者一个优选实施例中的重组体形式。优选的生物剂不含杂质或污物。例7-将血纤维蛋白原加入到这种组合物中
有益的是，这种定形颗粒和悬浮材料的组合物中可包括吸引、增强或促进骨生长的任何因子或作用剂。在一个特定实施例中，该组合物还包括在裂解时释放血纤维蛋白的血纤维蛋白原。在一个更优选的实施例中，还包括用于交联血纤维蛋白的因子XIII，从而使结构更加完整。
血纤维蛋白在本领域内是公知的，可导致血管生成(血管的生长)并且在本发明的一个实施例中可用作骨生长的激励剂。优选的是模仿一般例如在骨破裂时所存在的信号，以便促进再生。已知的是，血纤维蛋白倾向于结合促进这种再生的生长因子。
在本发明的一个目的中，血纤维蛋白包含在组合物内有两方面的作用。1)促进骨的生长；以及2)用作分送运载体。
通过使三种凝血因子-血纤维蛋白原、凝血酶和因子XIII反应来制备血纤维基质。这些蛋白质可利用重组技术来生产，以避免有关混合血液产品和自身产品的问题。目前，所提供的是准备在融化时混合的冷冻状态的蛋白质。然而，低压升华干燥法的开发使得最终产物可在室温下冷冻或贮存并且在使用之前立即再生。在一个优选实施例中，凝血因子是重组体形式的。
只需要血纤维蛋白原和凝血酶产生最简单形式的血纤维蛋白基质。然而，因子XIII的加入具有通过交联血纤维蛋白纤丝而强化基质的能力。可以提供这三蛋白质的特定混合物以便产生合适的用于生物剂的反应时间、降解速度和洗脱速度。
通过改变血纤维蛋白成分可进行改进。一个预期的改进是利用透明质酸或胶原凝胶来代替血纤维蛋白成分或添加这些新的成分。其它变型可包括将凝血因子加入到血纤维蛋白基质中。凝血因子的其它例子在本领域内是公知的并且可以使用，但是在一个特定实施例中，它们是与骨紊乱症有关的凝血因子。凝血因子可以是纯化的、部分纯化的、商业上购得的或者重组体形式。在一个特定实施例中，将凝血酶单独与病人自己的血液或骨髓抽出物一起使用来制备血纤维蛋白基质。
在一个优选实施例中，将以上所述的生物剂包含在血纤维蛋白基质中。例8-硫酸钙基定形颗粒的制作方法
本发明的另一个目的是提供一种改进的硫酸钙基定形颗粒的制作方法。硫酸钙材料在利用常规的形成技术形成时一般不是很强。巴黎熟石膏(CaSO4·1/2H2O；硫酸钙半水合物)可与水混合并且通过以下反应凝固，从而形成石膏(CaSO4□2H2O；硫酸钙二水合物)：
            
然而，为了得到易流动的淤浆，需要过量的水来增加引导更弱材料的孔隙。另外，多孔成分的较高的表面积与容积比可导致材料在含水环境中的溶解速度的增大。
另一选择是采用石膏材料并通过淤浆套的压实而使该材料形成一个形状。由于石膏已经充分水合，因此这种材料不会通过以上的反应而发生凝固。如果在工艺中使用水，那么可进行简单的干燥，从而再次导致最终的形式中形成孔隙。
本发明的工艺方法使得可利用能够提供所需的成分几何形状及干燥成分中的合理密度的技术来形成这种材料。然后利用热处理和水合的第二工艺来修正最终的产品性质，即用于增大强度并减小溶解速度。可通过控制形成过程和其后的脱水/再水合来控制这些性质。在多个特定实施例中，满足大于外界环境压力的一个压力(例如在120-150度Celsius或25-50PSI的高压釜内)下来实施加热步骤。本领域的技术人员懂得，本发明的硫酸钙组合物根据所采用的热量和压力参数的不同可以是α或β形式，并且该形式可以在本发明中使用或生成。
在工艺中，在石膏形成一个形状(通过挤压、浇铸、注射或本领域内公知的其它方式)之后，对石膏实施热处理和水合工艺。同样，对通过一些基于无水工艺(即模压实)形成的巴黎熟石膏的定形成分实施该工艺。该第二工艺的目的是为了控制石膏的强度和溶解性以便用于骨移殖。通过适当控制第二工艺，可修正该材料的成分特性。工艺步骤：
1)利用热量(大约150℃)将定形石膏转化成巴黎定形熟石膏
       
2)将巴黎定形熟石膏转回成石膏，促进再结晶，以便改善强度和溶解性质
3)干燥过量的水成分
可使用该第二工艺的产品的替换性实施例是，使用更强石膏的任何应用(例如长效应用、消费者的产品以及模型的制作)，这种石膏对水具有更大的抗溶解性。
本发明的一个目的是，将已知的石膏粉转化成巴黎粉熟石膏(烧结)的亚步骤与巴黎粉熟石膏的再水合亚步骤合并，以便使该材料转回成石膏，从而生成更强的石膏。
在本发明中，可以采用能够发生水合反应的任何硫酸钙。其包括在废气脱硫工艺中形成的石膏、作为费硫酸中和的副产品的石膏、作为磷酸再生工艺的副产品的石膏，以及烧结石膏(特别是通过用已知的再结晶方法精制这些石膏产品、然后烧结所精制的石膏而形成的石膏半水合物)。在一个优选实施例中，这种石膏在商业上可购得。
本领域的技术人员懂得，在再水合步骤中将水施加到颗粒中有助于控制材料的性质(包括强度、溶解速度和密度)。例9-形成定形颗粒该工艺包括以下的通用步骤：
1.将粘土-石膏粉末与操作助剂(例如粘合剂与润滑剂)及水混合，以便润湿并形成陶土。
2.利用形成操作(例如按压、滚动、挤压或注射)使粘土形成所需的形状。
3.使粘土在模具内凝固并与模具接触，从而形成待操纵的具有足够绿强度的形状。在形成之后立即凝还具有保持颗粒的几何形状和耐性的好处。
4.然后将这些片运送到下一个工艺步骤或者进行包装。以下是该工艺的一个优选的特定实施例：
1.制备大约75-85w/c(重量百分比)的粘土-石膏粉末；大约0-5w/c的羧甲基纤维素或其它粘合剂；大约10-25w/c的水。
2.按压粘土-利用对开模具，在外加载荷(大约3000Ibs的力)下按压石膏粘土。
3.粘土在模具中凝固-给具有石膏粘土的模具加热。施加热量以便使部件的温度在大约5分钟内达到大约100℃。通过脱水而实现凝固。
4.将部件从模具中取出来。
通常优选的是，用于本发明定形颗粒的陶瓷材料不应该太硬、太粘或太干。
有许多材料适合用作粘合剂，包括羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸酯。
本发明的定形方法可包括对开模具中的按压法、注模法、滚动法和挤压法。
粘土的“凝固”作用可以是简单的脱水或者一些更复杂行的反应：该反应通过将粘合剂、水与石膏混合而得以缓和，并且利用一些外界刺激(例如热量、辐射或化学的加入)来加以控制。
本说明书中所提到的所有专利和出版物代表了本发明所涉及的技术领域中的普通技术人员的水平。所有的专利和出版物在此以相同的程度作为参考并入本文，即使每篇出版物可特别并单独指出作为参考并入本文。
Ducy，P.，Amling，M.，Takeda，S.，Priemel，M.，Schilling，A.F.，Beil，F.T.Shen，J.，Vinson，C.，Rueger，J.M.，andKarsenty，G.2000.莱普亨通过下丘脑传播抑制骨的形成：骨群体的中心控制。细胞100：197-207。
Schwarze，S.R.，Ho，A.，Vocero-Akbani，A.and S.F.Dowdy，1999.体内蛋白质的转导：生物活性蛋白在鼠的体内的传递。科学285：1569-1572。
Subramanian，A.，Ranganathan，P.and S.L.Diamond，1999.核导向肽支撑非分裂的哺乳动物细胞的脂转染。自然生物技术17：873-877。
本领域的技术人员容易理解，本发明能够很好地完成本发明的目的并获得所提到的结果和优点以及本文所固有的那些特性。本文所描述的颗粒、组合物、治疗方法、方法、药盒、操作过程和技术只是代表了优选实施例和作为举例，而并不是对本发明范围的限定。此处的变型和其它用途都是本领域的技术人员可作出的，并且包含在本发明的精髓内或者由后面所附的权利要求书的范围所限定。

Claims (63)

1.一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的，这种颗粒包括：
一个中心部分；以及
至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
2.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于至少三个所述末端位于一个平面上。
3.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述颗粒具有六个末端。
4.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述颗粒是由从以下物质构成的组合中选择的一种材料构成的：陶瓷、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷组合物以及聚合物/玻璃组合物。
5.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述陶瓷是由一种钙盐组成的。
6.如权利要求5所述的颗粒，其特征在于所述钙盐是从由以下物质构成的组合中选择的：硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙和酒石酸钙。
7.如权利要求6所述的颗粒，其特征在于所述颗粒是由硫酸钙构成的。
8.如权利要求7所述的颗粒，其特征在于所述硫酸钙是石膏形式。
9.如权利要求6所述的颗粒，其特征在于所述颗粒包括生物活性玻璃。
10.如权利要求4所述的颗粒，其特征在于所述颗粒包括一种聚合物。
11.如权利要求10所述的颗粒，其特征在于所述聚合物是从由以下物质构成的组合中选择的：聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己内酯。
12.如权利要求4所述的颗粒，其特征在于所述颗粒包括一种聚合物/陶瓷组合物。
13.如权利要求4所述的颗粒，其特征在于所述颗粒包括一种聚合物/玻璃组合物。
14.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述颗粒具有大约3-10微米的直径。
15.如权利要求1所述的颗粒，其特征在所述颗粒具有大约4-8微米的直径。
16.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述颗粒具有大约6微米的直径。
17.如权利要求1所述的阵列，其特征在于所述阵列含有多种颗粒。
18.如权利要求17所述的阵列，其特征在于所述多种颗粒是在由不同材料构成的颗粒混合物中。
19.如权利要求18所述的颗粒，其特征在于所述不同的材料是从由以下物质构成的组合中选择的：陶瓷、钙盐、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷组合物和聚合物/玻璃组合物。
20.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述骨缺陷的治疗是从由以下治疗构成的组合中选择的：骨的增进、骨的修复、骨的置换、骨的改善、骨的强化和骨的愈合。
21.如权利要求20所述的骨缺陷，其特征在于所述骨缺陷是从由以下缺陷构成的组合中选择的：骨折、断裂、骨缺失、弱骨、脆骨、骨洞、骨空隙、骨病和骨的恶化。
22.如权利要求21所述的疾病，其特征在于所述疾病是从由以下疾病构成的组合中选择的：骨质疏松症、佩吉特病、纤维性结构不良症、骨营养不良症、牙周病、骨质稀少症、骨硬化病、一级甲状旁腺机能亢进、低磷酸酯酶症、纤维性结构不良症、成骨不全、骨髓瘤性骨疾病和骨癌。
23.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于所述阵列中的所述相邻颗粒的所述联锁提供了合适的孔隙度，从而导致从寄生骨向内生长。
24.如权利要求23所述的颗粒，其特征在于所述孔隙度在大约40-大约80％之间。
25.如权利要求23所述的阵列，其特征在于所述孔隙度在大约60-大约80％之间。
26.一种定形颗粒阵列，其中所述阵列包括许多定形颗粒，所述定形颗粒包括：
一个中心部分；以及
至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒，其中所述定形颗粒阵列是为了治疗骨缺陷而提供的。
27.一种定形颗粒阵列，其中所述阵列包括许多定形颗粒，所述定形颗粒包括由以下颗粒构成的组合中的一种或多种定形颗粒：
第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒的所述阵列中的相邻颗粒；
第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及
第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻的所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
28.一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的，所述颗粒包括：
一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻两个所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻两个颗粒。
29.如权利要求28所述的定形颗粒，其特征在于所述曲形突起之间的角度是相等的。
30.如权利要求28所述的定形颗粒，其特征在于所述定形颗粒包括从由以下物质构成的组合中选择的材料：聚合物、聚合物/陶瓷组合物或者聚合物/玻璃组合物。
31.如权利要求30所述的聚合物，其特征在于所述聚合物是从由以下物质构成的组合中选择的：聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己内酯。
32.一种用于治疗骨缺陷的组合物，包括一种悬浮材料；以及
一种来自由以下颗粒构成的组合中的定形颗粒：
第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；
第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及
第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻的所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
33.如权利要求32所述的悬浮材料，其特征在于是从由以下物质构成的组合中选择的：淀粉、糖、甘油、血液、骨髓、自身移殖材料、同种移殖材料、血纤维蛋白血块和血纤维蛋白基质。
34.如权利要求33所述的悬浮材料，其特征在于所述悬浮材料是能够形成凝胶的粘合剂。
35.如权利要求34所述的粘合剂，其特征在于所述粘合剂是从由以下物质构成的组合中选择的：胶原衍生物、纤维素衍生物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、血纤维蛋白血块、血纤维蛋白基质和生物粘合剂例如冷沉淀物。
36.如权利要求32所述的悬浮材料，其特征在于所述材料还包括一种生物剂。
37.如权利要求36所述的生物剂，其特征在于所述生物剂是从由以下物质构成的组合中选择的：生长因子、抗菌素、锶盐、氟盐、镁盐、钠盐、骨形态形成因子、化学治疗剂、止疼药、双磷酸酯和骨生长剂。
38.如权利要求37所述的生长因子，其特征在于所述生长因子是从由以下物质构成的组合中选择的：血小板衍生的生长因子(PDGF)、转变生长因子β(TGF-β)、与胰岛素有关的生长因子-I(IGF-I)、与胰岛素有关的生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-小球蛋白(BDGF II)和骨形态形成蛋白(BMP)。
39.如权利要求37所述的抗菌素，其特征在于所述抗菌素是从由以下物质构成的组合中选择的：盐酸四环素、万古霉素、头孢菌素和氨基苷类例如托普霉素和庆大霉素。
40.如权利要求37所述的骨形态形成因子，其特征在于所述因子是从由以下物质构成的组合中选择的：软化骨蛋白、软化骨基质(DBM)、骨蛋白(BP)、骨形态形成蛋白(BMP)、骨粘连蛋白、骨钙蛋白和成骨素。
41.如权利要求37所述的化学治疗剂，其特征在于所述治疗剂是从由以下物质构成的组合中选择的：顺式铂、异环磷酰胺、氨基喋呤和盐酸阿霉素。
42.如权利要求37所述的止疼药，其特征在于所述止疼药是从由以下物质构成的组合中选择的：盐酸利度卡因、盐酸bipivacaine和非类固醇抗炎药例如氨丁三醇酮咯酸。
43.如权利要求32所述的组合物，其特征在于还包括一种凝血因子组合物。
44.如权利要求43所述的凝血因子组合物，其特征在于所述凝血因子组合物包括血纤维蛋白原、凝血酶和因子XIII。
45.一种治疗骨缺陷的方法，包括以下步骤：
将一种定形颗粒施加到骨缺陷上，其中所述定形颗粒是从由以下颗粒构成的组合中选择的：
第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；
第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及
第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻的所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
46.一种治疗骨缺陷的方法，包括以下步骤：
使一种定形颗粒与一种悬浮材料混合，其中所述定形颗粒是从由以下颗粒构成的组合中选择的：
第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；
第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及
第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻的所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及
将所述混合物施加到骨缺陷上。
47.一种治疗骨缺陷的药盒，包括：
一种悬浮材料；以及
多个第一定形颗粒和多个第二定形颗粒，其中所述第一和第二颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的并且所述颗粒是从由以下颗粒构成的组合中选择的：
第一定形颗粒，包括一个中心部分和至少四个从所述中心部分突出的锥形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述定形颗粒阵列中的相邻颗粒；
第二定形颗粒，包括一个中心部分、至少两个非曲形末端和至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒；以及
第三定形颗粒，包括一个具有至少四个曲形突起的多环结构，其中所述突起是为相邻的所述突起之间的胞间隙提供的，并且所述突起易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
48.如权利要求47所述的药盒，其特征在于所述多个第一和所述多个第二定形颗粒是由不同材料构成的。
49.如权利要求48所述的药盒，其特征在于所述不同材料是从由以下物质构成的组合中选择的：陶瓷、硫酸钙、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷组合物和聚合物/玻璃组合物。
50.如权利要求47所述的药盒，其特征在于还包括一种生物剂。
51.如权利要求47所述的药盒，其特征在于还包括同种移殖材料。
52.如权利要求47所述的药盒，其特征在于还包括一种凝血因子组合物。
53.如权利要求52所述的凝血因子组合物，其特征在于所述凝血因子组合物包括血纤维蛋白原、凝血酶和因子XIII。
54.如权利要求47所述的药盒，其特征在于还包括一个用于所述多个第一和多个第二颗粒的碗形容器，以及一个分送工具。
55.如权利要求54所述的分送工具，其特征在于所述分送工具是从由以下器具构成的组合中选择的：匙子、刮勺、勺子、镊子(Tweezer)、镊子(forceps)、刀、止血器、注射器、移液管、杯子和长柄杓。
56.如权利要求54所述的碗形容器，其特征在于所述碗形容器用于混合所述多个第一和多个第二颗粒以及所述悬浮材料。
57.如权利要求50所述的药盒，其特征在于还包括一个用于所述多个第一和多个第二颗粒的碗形容器，以及一个分送工具。
58.如权利要求57所述的分送工具，其特征在于所述分送工具是从由以下器具构成的组合中选择的：匙子、刮勺、勺子、镊子(Tweezer)、镊子(forceps)、刀、止血器、注射器、移液管、杯子和长柄杓。
59.如权利要求59所述的碗形容器，其特征在于所述碗形容器用于混合所述多个第一和多个第二颗粒、所述悬浮材料和所述生物剂。
60.一种用于治疗骨缺陷的定形颗粒，其中所述颗粒是为了用于一个互相联锁的颗粒阵列而定形的，包括：
一个中心部分；
至少两个非曲形末端；以及
至少三个从所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是为两个相邻末端之间的胞间隙提供的，每个末端具有一个固定在所述中心部分的基底、一个对置点、一个长度和一个环形横向截面结构，其中一个所述颗粒的所述胞间隙将接受相邻所述颗粒的至少一个末端，以便易于联锁所述阵列中的相邻颗粒。
61.一种用于制造硫酸钙二水合物定形颗粒的方法，包括以下步骤：
制备硫酸钙二水合物定形颗粒；
加热所述颗粒；以及
将水施加到所述颗粒中。
62.一种用于制造硫酸钙二水合物定形颗粒的方法，包括以下步骤：
制备硫酸钙二水合物定形颗粒；
在压力和湿度的存在下，加热所述硫酸钙二水合物颗粒，以便将所述颗粒部分或完全转化成α-硫酸钙半水合物；以及
将水施加到所述颗粒中，以便将所述α-硫酸钙半水合物转化成所述硫酸钙二水合物。
63.一种用于制造硫酸钙二水合物定形颗粒的方法，包括以下步骤：
制备硫酸钙二水合物定形颗粒；
在压力和湿度的存在下，加热所述硫酸钙二水合物颗粒，以便将所述颗粒部分或完全转化成β-硫酸钙半水合物；以及
将水施加到所述颗粒中，以便将所述β-硫酸钙半水合物转化成所述硫酸钙二水合物。
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