CN109689122B - 制造包含具有抑制性碳酸钙的微结构化颗粒的含碳酸钙的复合粉末的植入物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过具有含抑制性碳酸钙的微结构化颗粒的复合粉末来制造植入物的方法，其中，该复合粉末通过将大聚合物颗粒与小碳酸钙颗粒结合的方法而获得，其中，该碳酸钙颗粒通过用组合物涂覆碳酸钙颗粒的方法而获得，在各种情况下，基于该组合物的总重量，该组合物包含至少0.1wt％的至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱与至少0.1wt％的至少一种弱酸的混合物，该至少一种钙络合剂和/或该至少一种共轭碱是弱酸的碱金属盐或钙盐。

Description

制造包含具有抑制性碳酸钙的微结构化颗粒的含碳酸钙的复 合粉末的植入物的方法
技术领域
本发明涉及一种包含具有抑制性碳酸钙的微结构化颗粒的含碳酸钙的复合粉末的植入物，该植入物尤其是用于神经、口腔、上颌、面部、耳部、鼻部和喉部手术以及手、足、胸腔、肋骨和肩部手术的领域；一种制造该植入物的方法；以及通过选择性激光烧结可获得的部件。
本发明不涉及用于植入物的起始材料的制造，也不涉及除制造植入物之外的目的的用途，该植入物尤其是为用于神经、口腔、上颌、面部、耳部、鼻部和喉部手术以及手部、足部、胸腔、肋骨和肩部手术的领域中的应用而制备。
背景技术
碳酸钙CaCO3是碳酸的钙盐，其目前用于日常生活的各种领域。它特别用作纸张、染料、塑料、油墨、粘合剂和药品中的添加剂或改性剂。在塑料中，碳酸钙优先充当填料，以代替相对昂贵的聚合物。
此外，复合材料是已知的并且表示由两种或更多种粘合材料组成的材料，其具有除其各个组分之外的材料特性。关于复合材料的性质，组分的材料特性和几何形状是重要的。特别是，尺寸的影响经常发挥作用。结合通常通过粘合剂粘合或形状闭合或者通过两者的组合而完成。
此外，含有钙盐、特别是碳酸钙的微结构化复合颗粒本身也是已知的。
例如，WO2012/126600A2公开了通过将大颗粒与小颗粒结合的方法可获得的微结构化复合颗粒，其中，
-大颗粒的平均粒径为0.1μm～10mm，
-小颗粒的平均粒径不大于大颗粒的平均粒径的1/10，
-大颗粒包含至少一种聚合物，
-小颗粒包含碳酸钙，
-小颗粒布置在所述大颗粒的表面上和/或在所述大颗粒内非均匀地分布，
其中，小颗粒包含平均粒径为0.01μm～1.0mm的沉淀碳酸钙颗粒。
此外，WO2012/126600A2描述了通过将大颗粒连接到小颗粒的方法可获得的微结构化复合颗粒，其中，
-大颗粒的平均粒径为0.1μm～10mm，
-小颗粒的平均粒径不大于大颗粒的平均粒径的1/10，
-大颗粒包含至少一种聚合物，
-小颗粒包含至少一种钙盐，
-小颗粒布置在所述大颗粒的表面上和/或在所述大颗粒内非均匀地分布，
其中，大颗粒包含数均分子量为500g/mol～1,000,000g/mol的至少一种可吸收聚酯。
WO2012/126600A2中所示的复合颗粒旨在主要适合作为添加剂，尤其是作为聚合物添加剂，作为用于制造部件、用于在医学工程和/或微技术中的应用，和/或用于制造发泡物体的添加物或起始材料。该文献特别提到了选择性激光烧结的方法(SLM方法)。
然而，对于选择性激光烧结，需要更合适的材料。WO2012/126600A2的复合颗粒的一个缺点尤其是其流动性差，即使使用流动助剂也只能部分地降低其差的流动性。所述流动助剂的添加首先对制造植入物是不利的，因为它们通常具有对所得植入物的性质，特别是对其生物相容性和生物降解性的不利影响。此外，流动性差阻碍了向激光烧结设备的输送。
当使用WO2012/126600A2的材料通过激光烧结来制造部件时，将出现以下额外问题。尽管研磨的复合颗粒可被烧结，但是所得部件的表面质量和表面光洁度以及部件密度并不完全令人满意。尤其是，所得部件的更好的收缩行为和更好的尺寸稳定性以及更好的激光处理区域外部的导热性将是可期望的。此外，更有效的部件制造工艺将是可期望的。特别是，对于植入物的增强，尤其是对于神经、口腔、上颌、面部、耳部、鼻部和喉部手术以及手部、足部、胸腔、肋骨和肩部手术的领域的增强将是可期望的。
发明内容
在此背景下，本发明的目的是提供比以前更好的植入物。尤其是，表现出改进的激光烧结性能尤其是具有改进的流动性的材料应被用于植入物，该材料在激光烧结期间使得能够制造改进的表面质量和表面光洁度以及改进的部件密度的部件，并且尤其是显示出所得部件的更好的收缩行为和改进的尺寸稳定性，以及更好的激光处理区域外部的导热性。此外，要求这种植入物的更有效的制造工艺。
该目的以及可以不是由上述背景具体化的但可以直接从上述背景得出的其他目的是通过提供由具有包含本发明权利要求1的所有特征的微结构化颗粒的复合粉末制成的植入物来实现。与权利要求1相关的从属权利要求描述了特别便利的变型。用途权利要求涉及根据本发明的复合粉末用于制造植入物的尤其便利的应用，尤其是用于神经、口腔、上颌、面部、耳部、鼻部和喉部手术以及手部、足部、胸腔、肋骨和肩部手术的领域。此外，保护了一种特别有利的植入物，该植入物通过选择性激光烧结含有所述复合粉末的组合物可获得，并且尤其配置成用于神经、口腔、上颌、面部、耳部、鼻部、和喉部手术以及手部、足部、胸腔、肋骨和肩部手术的领域的植入物。
提供了通过将大颗粒与小颗粒结合的工艺可获得的具有抑制性碳酸钙的微结构化颗粒的复合粉末，其中
-大颗粒的平均粒径为0.1μm～10mm，
-大颗粒包含至少一种聚合物，
-小颗粒布置在所述大颗粒的表面上和/或在所述大颗粒内非均匀地分布(spread)，
-小颗粒包含碳酸钙，
-小颗粒的平均粒径为0.01μm～1.0mm，
其中，小颗粒通过用组合物涂覆碳酸钙颗粒的工艺可获得，该组合物包含至少0.1重量％的至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱与至少0.1重量％的至少一种弱酸的混合物(各自与组合物的总重量相关)，至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱为弱酸的碱金属盐或钙盐，将不会以容易预见的方式成功获得含有具有特别适用于激光烧结方法的改进性能的碳酸钙的复合粉末。根据本发明的复合粉末具有改进的流动性，在激光烧结期间使得能够制造具有改进的表面质量和表面光洁度以及改进的部件密度的部件。同时，所得部件表现出更好的收缩行为和改进的尺寸稳定性。进一步地，可以注意到更好的激光处理区域外部的导热性。
此外，所述复合粉末允许尤其是根据激光烧结方法更有效地制造植入物。使用根据本发明的复合粉末可获得的熔体的熔体流动显著增加(增强)。与常规材料相比，根据本发明的复合粉末可以尤其是根据SLM方法而被更好地加工，并且在SLM方法中使得能够实现明显更好的层结构。根据使用根据本发明的复合粉末的SLM方法可获得的部件具有极高的质量，并且与使用常规材料的根据SLM方法制造的部件相比，显示出明显更少的缺陷、增加的部件密度(优选大于95％，特别是大于97％)以及较少的孔隙率。同时，所得部件中降解产物的含量显著降低，并且部件的细胞相容性极高。
以这种方式可获得的植入物的其他性质也是优异的。植入物显示出非常好的机械性能以及优异的pH稳定性。同时，产品的生物相容性显著提高。当使用纯聚合物时不能获得可比较的产品，特别是因为可能根据SLM方法加工的相应聚合物粉末是未知的。
本发明的另一个优点是：通过大颗粒和小颗粒的输入和性质，尤其是通过碳酸钙的性质，最重要的是通过碳酸钙颗粒的粒径以及碳酸钙颗粒的含量，可以具体地控制并调节所述复合粉末的性质，特别是复合粉末的流动性能。此外，通过筛选复合粉末的尺寸，可以使尤其是碳酸钙的含量、最重要的是复合粉末的碳酸钙的含量以及复合粉末的流动性能变化并且具体适于各自的应用。
尤其是在与作为聚合物的聚乳酸组合时，根据本发明产生了以下优点。
使用所述复合粉末，可以制造具有可控吸收动力学和可调节机械性能的可降解植入物。优选包含在复合粉末中的聚乳酸是基于乳酸的可生物降解的聚合物。在生物体中，聚乳酸通过水解降解。钙盐，尤其是磷酸钙和碳酸钙，是基于钙的矿物质，并且通过骨的天然再生工艺在体内降解。碳酸钙具有缓冲酸性环境的特别有利的性质，当聚乳酸降解时酸性环境可能对骨细胞有毒性。与磷酸钙(pH4)相比，碳酸钙缓冲剂的pH值约为7，即，接近7.4的生理值。通过聚合物，特别是聚乳酸的分子链长度和化学组成，可以调整完全降解的时间。这同样可以用于聚合物的机械性能。
借助于选择性激光熔化(SLM)的生成性制造方法，可以加工所述复合粉末以形成植入物结构。在此，使材料和制造方法相互具体适配并符合医疗要求是可能的。使用生成性制造和伴随的几何自由度给出了向植入物提供与外科医生要求相对应的内部开放孔结构(其确保植入物的连续供应)的选项。此外，可以快速且经济地制造在颅面部区域中提供大面积骨缺损所需的生成性单独适配的植入物。所述组合物通过SLM加工的优点尤其在于：聚合物可以在相对低的温度、优选小于300℃下通过激光辐射进行熔化，并且碳酸钙颗粒在所述温度下保持热稳定。通过定制合成所述复合粉末，碳酸钙颗粒因此可以均匀地嵌入聚乳酸基质中的植入物的整个体积内，而不会受到激光辐射的热损伤。植入物的强度一方面由聚乳酸基质确定，而另一方面由碳酸钙颗粒的形态确定，并且优选地也由所用组分的混合比确定。此外，植入物具有生物活性，因为它们通过选择材料并用生长刺激蛋白(rhBMP-2)随后涂覆来主动刺激周围骨组织成骨并替换骨骼结构(植入物)。
通过SLM生成性制造的由所述复合粉末制成的植入物的主要益处尤其如下：
·使用可生物降解的骨传导材料主动刺激骨骼在植入物中生长，并且，即使对于大面积缺陷，也可以在骨骼在需要进行修复的骨骼缺陷中完全重新形成的同时实现完全降解。由于互连的孔结构，BMP涂层可以在植入物的整个“体积”中起作用。
·骨组织的发芽：引入适当的孔结构有利于将新骨组织发芽到植入物中。生成性制造工艺有助于以可重复的方式将确定的孔结构引入部件中。
·建议的解决方案进一步给出了最大限度地防止长期植入物的医疗并发症的优势，以通过避免永久性异物感来最大限度地提高患者的幸福(对于儿童和年轻人而言是最重要的)，从而最大限度地实现“自适应“植入。
·最佳缓冲：通过使用碳酸钙，聚乳酸材料的酸降解已经在约7的pH值下缓冲，以便可以防止在植入物环境中形成酸性环境和由此造成的炎性或细胞毒性作用。此外，聚合物、特别是乳酸聚合物的降解工艺受到最大限度的抑制。
·高强度：SLM工艺产生完全熔合的化合物，以及高的部件密度和强度，从而能够通过由可生物降解的材料和开孔结构制成的单独适配的植入物来修复甚至大面积的缺陷。
于是，本发明的主题是一种在植入物中包含微结构化颗粒(复合粉末)的复合粉末，该复合粉末通过将大颗粒与小颗粒结合的方法可获得。
在本发明中，微结构是指材料的微观特性。它们尤其包括可分辨的精细结构和结构。在液体中以及在气体中，不提供后者。此处，各个原子或分子处于无序状态。无定形固体在相邻原子的区域中大多具有结构短程有序，但没有长程有序。另一方面，结晶固体不仅在短程区域而且在远程区域中也具有有序的网格结构。
在本发明的范围内，大颗粒包含至少一种基本上不受任何进一步限制的聚合物。然而，优选地，它是热塑性聚合物，适当地是生物聚合物、橡胶(尤其是天然橡胶或合成橡胶)，和/或聚氨酯。
在本文中，术语“热塑性聚合物”是指可在特定温度范围内，优选在25℃～350℃内，(热塑性地)变形的塑料。该操作是可逆的，即，它可以通过冷却和再加热至熔融状态而随时重复，除非通过过热开始所谓的材料热分解。热塑性聚合物由于该特征而与热固性塑料和弹性体不同。
术语“生物聚合物”表示由生物原料(可再生原料)组成的和/或可生物降解(生物聚合物和/或可生物降解的聚合物)的材料。因此，该术语涵盖了是或不是可生物降解的生物基生物聚合物以及可生物降解的石油基聚合物。因此，分别界定了传统的石油基材料和不可生物降解的塑料，如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)和聚氯乙烯(PVC)。
术语“橡胶”表示在室温(25℃)下具有橡胶弹性特性的高分子非交联聚合物材料。在较高温度下或在变形力的影响下，橡胶显示出越来越粘稠的流动，并因此允许它在适当的条件下形成。
橡胶弹性行为的特征在于：剪切模量相对低，而温度依赖性相当小。它是由熵的变化引起的。通过拉伸，橡胶弹性中料被迫采用更有序的构造，从而导致熵降低。在将力去除之后，聚合物因此返回其原始位置并且熵再次增加。
术语“聚氨酯”(PU，DIN缩写：PUR)表示通过二醇或多元醇与聚异氰酸酯的加聚反应形成的塑料或合成树脂。氨基甲酸酯基团是聚氨酯的特征。
在本发明的范围内，特别优选使用热塑性聚合物。特别适合的聚合物包括以下聚合物：丙烯腈-乙烯-丙烯-(二烯)-苯乙烯共聚物、丙烯腈-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯腈-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-氯化聚乙烯-苯乙烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、丙烯腈-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物、芳香族聚酯、丙烯腈-苯乙烯-丙烯酸酯共聚物、丁二烯-苯乙烯共聚物、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、水合纤维素、羧甲基纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-丙烯酸丁酯共聚物、乙烯-三氟氯乙烯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丁烯共聚物、乙基纤维素、聚苯乙烯、聚氟乙烯丙烯、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯共聚物、甲基纤维素、聚酰胺11、聚酰胺12、聚酰胺46、聚酰胺6、聚酰胺6-3-T、聚酰胺6-对苯二甲酸共聚物、聚酰胺66、聚酰胺69、聚酰胺610、聚酰胺612、聚酰胺6I、聚酰胺MXD 6、聚酰胺PDA-T、聚酰胺、聚芳醚、聚芳醚酮、聚酰胺酰亚胺、聚芳酰胺、聚胺双马来酰亚胺、聚芳酯、聚丁烯-1、聚丁基丙烯酸酯、聚苯并咪唑、聚双马来酰亚胺、聚
Figure BDA0001989570160000071
二唑苯并咪唑、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚三氟氯乙烯、聚乙烯、聚酯碳酸酯、聚芳醚酮、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚醚酮、聚环氧乙烷、聚芳醚砜、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰亚胺、聚异丁烯、聚异氰脲酸酯、聚酰亚胺砜、聚甲基丙烯酰亚胺、聚甲基丙烯酸酯、聚-4-甲基戊烯-1、聚缩醛、聚丙烯、聚苯醚、聚环氧丙烷、聚苯硫醚、聚苯砜、聚苯乙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐-丁二烯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、苯乙烯-甲基苯乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、氯乙烯-乙烯共聚物、氯乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物、氯乙烯-马来酸酐共聚物、氯乙烯-马来酰亚胺共聚物、氯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、氯乙烯-丙烯酸辛酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-偏二氯乙烯共聚物和氯乙烯-偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。
进一步地，使用以下橡胶也是特别有利的：天然存在的聚异戊二烯，尤其是顺式-1,4-聚异戊二烯(天然橡胶；NR)和反式-1,4-聚异戊二烯(杜仲胶)，主要是天然橡胶；丁腈橡胶(丁二烯和丙烯腈的共聚物)；丙烯腈-1,3-丁二烯共聚物(NBR；所谓的Buna N橡胶)；丁二烯橡胶(聚丁二烯；BR)；丙烯酸橡胶(聚丙烯酸橡胶；ACM，ABR)；氟橡胶(FPM)；苯乙腈-丁二烯橡胶(苯乙烯和丁二烯的共聚物；SBR)；苯乙腈-异戊二腈-丁二烯橡胶(苯乙烯、异戊二烯和丁二烯的共聚物；SIBR)；聚丁二烯；合成异戊二烯橡胶(聚异戊二烯；IR)，乙烯-丙烯橡胶(乙烯和丙烯的共聚物；EPM)；乙烯-丙烯-二烯橡胶(乙烯、丙烯和二烯组分的三元共聚物；EPDM)；丁基橡胶(异丁烯和异戊二烯的共聚物；IIR)；乙烯-乙酸乙烯酯橡胶(乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物；EVM)；乙烯-甲基丙烯酸酯橡胶(乙烯和甲基丙烯酸酯的共聚物；AEM)；环氧橡胶，如聚氯甲基环氧乙烷(环氧氯丙烷聚合物；CO)、环氧乙烷(环氧乙烷)-氯甲基环氧乙烷(环氧氯丙烷聚合物；ECO)、环氧氯丙烷-环氧乙烷-烯丙基缩水甘油醚三元共聚物(GECO)、环氧氯丙烷-烯丙基缩水甘油醚共聚物(GCO)和环氧丙烷-烯丙基缩水甘油醚共聚物(GPO)；聚降冰片烯橡胶(双环[2.2.1]庚-2-烯(2-降冰片烯)的聚合物；PNR)；聚亚烯基(环烯烃的聚合物)；硅橡胶(Q)，如在聚合物链上具有甲基取代基的硅橡胶(MQ；例如二甲基聚硅氧烷)、在聚合物链上具有甲基乙烯基和乙烯基取代基的硅橡胶(VMQ)、在聚合物链上具有苯基和甲基取代基的硅橡胶(PMQ)、在聚合物链上具有氟和甲基的硅橡胶(FMQ)、在聚合物链上具有氟、甲基和乙烯基取代基的硅橡胶(FVMQ)；聚氨酯橡胶；聚硫橡胶；卤丁基橡胶，如溴丁基橡胶(BIIR)和氯丁基橡胶(CIIR)；氯聚乙烯(CM)；氯磺酰聚乙烯(CSM)；水合丁腈橡胶(HNBR)；和聚磷腈。
特别优选的丁腈橡胶包括统计的丙烯腈、丁二烯和羧酸如甲基丙烯酸的三元共聚物。在本文中，基于聚合物的总重量，丁腈橡胶优选包含以下主要组分：15.0重量％～42.0重量％的丙烯腈聚合物；1.0重量％～10.0重量％的羧酸，并且其余部分主要是丁二烯(例如38.0重量％～75.0重量％)。通常，该组合物是：20.0重量％～40.0重量％的丙烯腈聚合物，3.0重量％～8.0重量％的羧酸，和40.0重量％～65.0重量％或67.0重量％的丁二烯。特别优选的丁腈橡胶包括丙烯腈、丁二烯与羧酸的三元共聚物，其中，丙烯腈的含量小于35.0重量％，羧酸的含量小于10.0重量％，并且丁二烯的含量对应于余量。甚至更优选的丁腈橡胶可包含以下的含量：20.0重量％～30.0重量％的丙烯腈聚合物，4.0重量％～6.0重量％的羧酸，并且其余部分主要是丁二烯。
在本发明的范围内特别有利的是使用含氮聚合物，尤其是聚酰胺。尤其优选的是聚酰胺11、聚酰胺12、聚酰胺46、聚酰胺6、聚酰胺6-3-T、聚酰胺6-对苯二甲酸共聚物、聚酰胺66、聚酰胺69、聚酰胺610、聚酰胺612、聚酰胺6I、聚酰胺MXD 6和/或聚酰胺PDA-T，尤其是聚酰胺12。
此外，尤其有利于本发明的目的的还有超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，尤其是平均摩尔质量大于1000kg/mol、优选大于2000kg/mol、特别优选大于3000kg/mol、特别是超过5000kg/mol的超高分子量聚乙烯。平均分子量有利地不超过10000kg/mol。尤其适合的超高分子量聚乙烯的密度为0.94～0.99g/cm3。尤其适合的超高分子量聚乙烯的结晶度为50％～90％。尤其适合的超高分子量聚乙烯的拉伸强度为30N/mm2～50N/mm2。尤其适合的超高分子量聚乙烯的拉伸E模量为800N/mm2～2700N/mm2。尤其适合的超高分子量聚乙烯的熔融范围为135℃～155℃。
此外，使用可吸收聚合物也是尤其便利的。术语“再吸收/吸收”(拉丁语resorbere＝“吸收”)被理解为在生物系统中，尤其是在人体组织中，吸收物质。目前感兴趣的尤其是可用于制造可吸收植入物的材料。
根据本发明特别优选的可吸收聚合物包含乳酸、羟基丁酸和/或乙醇酸的重复单元，优选为乳酸和/或乙醇酸的重复单元，尤其是乳酸的重复单元。聚乳酸是特别优选的。
“聚乳酸”(聚交酯)聚合物应被理解为由乳酸单元构成。所述聚乳酸通常通过乳酸的缩合来制造，但也在合适条件下在交酯的开环聚合期间获得。
根据本发明尤其适合的可吸收聚合物包括：乙交酯-L-丙交酯共聚物、聚(L-丙交酯)、L-丙交酯-ε-己内酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、L-丙交酯-D,L-丙交酯共聚物、D,L-丙交酯-乙交酯共聚物以及聚(二
Figure BDA0001989570160000091
烷酮)，其中，根据本发明尤其优选的是乳酸聚合物，尤其是聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或者聚-D,L-乳酸，最重要的是聚-L-乳酸(PLLA)和聚-D,L-乳酸，其中，使用聚-L-乳酸酸(PLLA)尤其是非常有利的。
根据本发明，聚-L-乳酸(PLLA)优选具有以下结构：
Figure BDA0001989570160000101
其中，n是整数，优选大于10。
聚-D,L-乳酸优选具有以下结构：
Figure BDA0001989570160000102
其中，n是整数，优选大于10。
适用于本发明目的的乳酸聚合物例如为Evonik Nutrition&Care GmbH的商品名为
Figure BDA0001989570160000103
GL 903、
Figure BDA0001989570160000104
L 206S、
Figure BDA0001989570160000105
L 207S、
Figure BDA0001989570160000106
R 208G、
Figure BDA0001989570160000107
L 209S、
Figure BDA0001989570160000108
L 210、
Figure BDA0001989570160000109
L 210S、
Figure BDA00019895701600001010
LC 703S、
Figure BDA00019895701600001011
LG 824S、
Figure BDA00019895701600001012
LG 855S、
Figure BDA00019895701600001013
LG 857S、
Figure BDA00019895701600001014
LR 704S、
Figure BDA00019895701600001015
LR 706S、
Figure BDA00019895701600001016
LR 708、
Figure BDA00019895701600001017
LR 927S、
Figure BDA00019895701600001018
RG 509S和
Figure BDA00019895701600001019
X 206S的市售产品。
尤其有益于本发明目的的可吸收聚合物(优选为可吸收聚酯，优选为乳酸聚合物，尤其优选为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或聚-D,L-乳酸，尤其是聚-L-乳酸)的优选通过针对窄分布的聚苯乙烯标准物的凝胶渗透色谱法或通过末端基团滴定测得的数均分子量(Mn)大于500g/mol，优选大于1,000g/mol，特别优选大于5,000g/mol，合适地大于10,000g/mol，尤其是大于25,000g/mol。另一方面，优选的可吸收聚合物的数均分子量小于1,000,000g/mol，合适地小于500,000g/mol，有利地小于100,000g/mol，尤其是不超过50,000g/mol。在本发明的范围内已经特别证明500g/mol～50,000g/mol的数均分子量。
优选的可吸收聚合物(优选为可吸收聚酯，有利地为乳酸聚合物，尤其优选为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或聚-D,L-乳酸，尤其是聚-L-乳酸)的优选通过针对窄分布的聚苯乙烯标准物的凝胶渗透色谱法测得的重均分子量(Mw)优选为750g/mol～5,000,000g/mol，优选为750g/mol～1,000,000g/mol，特别优选为750g/mol～500,000g/mol，尤其是750g/mol～250,000g/mol，并且所述聚合物的多分散性有利地为1.5～5。
特别适合的可吸收聚合物(优选为乳酸聚合物，特别优选为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或聚-D,L-乳酸，尤其是聚-L-乳酸)在25℃、0.1％聚合物浓度下的氯仿中测得的特性粘度为0.3dl/g～8.0dl/g，优选为0.5dl/g～7.0dl/g，特别优选为0.8dl/g～2.0dl/g，尤其是0.8dl/g～1.2dl/g。
此外，特别适合的可吸收聚合物(优选为乳酸聚合物，特别优选为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或聚-D,L-乳酸，尤其是聚-L-乳酸)在30℃、0.1％聚合物浓度下的六氟代-2-丙醇中测得的特性粘度为1.0dl/g～2.6dl/g，尤其是1.3dl/g～2.3dl/g。
此外，在本发明的范围内非常有利的是，聚合物(优选为乳酸聚合物，有利地为热塑性聚合物，特别优选为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或聚-D,L-乳酸，尤其是聚-L-乳酸)的玻璃化转变温度为大于20℃，有利地为大于25℃，优选为大于30℃，尤其更优选为大于35℃，尤其是大于40℃。在本发明特别优选的实施方式的范围内，聚合物的玻璃化转变温度为35℃～70℃，有利地为55℃～65℃，尤其是60℃～65℃。
此外，尤其适合的是，聚合物(有利地为热塑性聚合物，优选为乳酸聚合物，特别优选为聚-D-乳酸、聚-L-乳酸或聚-D,L-乳酸，尤其是聚-L-乳酸)表现出的熔融温度为大于50℃，有利地为至少60℃，优选为大于150℃，尤其优选为130℃～210℃，尤其是175℃～195℃。
优选通过差示扫描量热法(缩写为DSC)来确定聚合物的玻璃温度和熔融温度。在本文中，以下程序尤其证明了其自身。
在Mettler-Toledo DSC 30S上在氮气下进行DSC测量。优选用铟进行校准。优选在干燥的无氧氮气(流速：优选40ml/min)下进行测量。样品重量优选选择为15mg～20mg。首先将样品从0℃加热至优选大于待测聚合物的熔融温度的温度，然后冷却至0℃，并且以10℃/min的加热速率从0℃第二次加热至所述温度。
聚酰胺、UHMWPE以及可吸收聚合物，最重要的是可吸收聚酯，如聚丁酸、聚乙醇酸(PGA)、乳酸聚合物(PLA)和乳酸共聚物，特别优选作为热塑性聚合物，其中乳酸聚合物和乳酸共聚物，尤其是聚-L-丙交酯、聚-D,L-丙交酯、D,L-PLA和PGA的共聚物根据本发明已经特别证明了其本身。
对于本发明的目的，尤其是以下聚合物是特别适合的：
1)聚-L-丙交酯(PLLA)的特性粘度优选为0.5dl/g～2.5dl/g，有利地为0.8dl/g～2.0dl/g，尤其是0.8ddl/g～1.2dl/g(每次在25℃、0.1％的氯仿中测得)，优选具有60℃～65℃的玻璃化转变温度，进一步优选具有180℃～185℃的熔融温度，此外优选为酯封端的；
2)聚(D,L-丙交酯)的特性粘度优选为1.0dl/g～3.0dl/g，有利地为1.5dl/g～2.5dl/g，尤其是1.8dl/g～2.2dl/g(每次在25℃、0.1％的氯仿中测得)，优选具有55℃～60℃的玻璃化转变温度，
其中，使用聚-L-丙交酯获得最佳结果，聚-L-丙交酯的特性粘度优选为0.5dl/g～2.5dl/g，有利地为0.8dl/g～2.0dl/g，尤其是0.8dl/g～1.2dl/g(每次在25℃、0.1％的氯仿中测得)，优选具有60℃～65℃的玻璃化转变温度，进一步优选具有180℃～185℃的熔融温度，此外优选为酯封端的。
在本发明的范围内，可用于制造根据本发明的所述复合粉末的复合粉末的小颗粒包含至少一种碳酸钙，尤其是沉淀碳酸钙颗粒。
在本发明的范围内，可用于制造所述复合粉末的小颗粒包括抑制性碳酸钙，抑制性碳酸钙可通过用组合物涂覆碳酸钙颗粒的工艺而获得，其中，该组合物包含至少0.1重量％的至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱与至少0.1重量％的至少一种弱酸的混合物(各自与该组合物的总重量相关)，其中至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱为弱酸的碱金属盐或钙盐。
在本文中，“抑制性碳酸钙”表示与不含添加剂的相同聚合物相比，在降低速度、在最佳情况下完全抑制聚合物的热降解、尤其是聚合物的酸催化降解的聚合物中作为添加剂的碳酸钙。
待涂覆的碳酸钙颗粒的形式，尤其是沉淀碳酸钙颗粒的形式，不受任何其他限制，并且可以适配于具体应用。然而，优选使用偏三角形、菱形、针形、板形或球形(球状)颗粒。
在本发明非常特别优选的实施方式的范围内，使用球形的沉淀的碳酸钙颗粒，因为它们通常显示出各向同性性质特征。因此，便利地，所得复合粉末的颗粒同样具有优选的各向同性的性质特征。
根据本发明，术语“碳酸钙颗粒”还包括例如通过研磨碳酸钙可获得的颗粒碎片。碎片的级分，尤其是球碎片的级分，优选小于95％，优选小于75％，尤其优选小于50％，尤其是小于25％(各自与优选沉淀碳酸钙的总含量相关)。
碳酸钙的纵横比(侧面比)，尤其是沉淀碳酸钙颗粒的纵横比优选为小于5，优选为小于4，尤其优选为小于3，有利地为小于2，甚至更优选为小于1.5，特别优选为1.0～1.25，优选为小于1.1，尤其是小于1.05。
在本文中，碳酸钙，尤其是沉淀碳酸钙颗粒的纵横比(侧面比)，表示最大粒径与最小粒径的商。优选通过电子显微镜图像将它确定为平均值(数均)。在本文中，对于球形碳酸钙颗粒，优选仅考虑粒径为0.1μm～40.0μm，尤其是0.1μm～30.0μm的颗粒。对于菱形碳酸钙颗粒，优选仅考虑粒径为0.1μm～30.0μm，尤其是0.1μm～20.0μm的颗粒。对于其他碳酸钙颗粒，优选仅考虑粒径为0.1μm～2.0μm的颗粒。
此外，优选至少90％，有利地至少95％的所有颗粒的纵横比(侧面比)小于5，优选小于4，尤其优选小于3，有利地小于2，甚至更优选小于1.5，非常特别优选1.5～1.25，优选小于1.1，尤其小于1.05。
此外，球形碳酸钙颗粒是非常合适的。
根据本发明，优选的球形碳酸钙颗粒便利地主要以单一部分提供。此外，只要颗粒的性质基本上没有改变，就可以接受与完美颗粒形状的微小偏差，尤其是与完美球形状的微小偏差。以这种方式，颗粒的表面可包括偶然的缺陷或额外的沉积物。
在本发明特别优选的变体的范围内，碳酸钙颗粒，尤其是沉淀碳酸钙颗粒，优选是球形的并且基本上是无定形的。在本文中，术语“无定形”是指这样的碳酸钙变体，其中原子至少部分地不形成有序结构但形成不规则图案，因此仅具有短程有序但不具有长程有序。由此，必须区分其中原子同时具有短程有序和长程有序的碳酸钙的结晶变体，如方解石、球霰石和文石。
在本发明的优选变体的范围内，不绝对地排除结晶部分的存在。然而，优选地，结晶碳酸钙的级分小于50重量％，尤其优选小于30重量％，相当特别优选小于15重量％，尤其是小于10重量％。在本发明特别优选的变体的范围内，结晶碳酸钙的比例小于8.0重量％，优选小于6.0重量％，合适地小于4.0重量％，尤其优选小于2.0重量％，相当特别优选小于1.0重量％，尤其小于0.5重量％(各自相对于碳酸钙的总重量)。
为了确定无定形和结晶级分，与Rietveld精修结合的具有内标、优选为石英的X射线衍射已经特别证明了其本身。
在本发明优选实施方式的范围内，优选无定形碳酸钙颗粒有利地被至少一种物质稳定，尤其是被至少一种表面活性物质稳定，其优选被布置在优选球形碳酸钙颗粒的表面上。根据本发明的“表面活性物质”便利地表示有机化合物，其有效地在界面处从它们的溶液中强烈地富集自身(水/碳酸钙颗粒)并因此降低优选在25℃下测得的表面张力。对于详细信息，请参阅技术文献，尤其是
Figure BDA0001989570160000141
-Lexikon Chemie/出版商Jürgen Falbe；ManfredRegitz，由Eckard Amelingmeier修订，纽约；Thieme；第2卷；Cm-G；第10版(1997年)；关键词：“表面活性物质”(
Figure BDA0001989570160000142
-Lexikon Chemie/publisher Jürgen Falbe；ManfredRegitz.Revised by Eckard Amelingmeier；Stuttgart,New York；Thieme；Volume 2:Cm-G；10th Edition(1997)；keyword:“surface-active substances”)。
优选地，该物质，尤其是表面活性物质的摩尔质量大于100g/mol，优选大于125g/mol，尤其大于150g/mol，并且满足式R-Xn。
残基R代表包含至少1个，优选至少2个，优选至少4个，尤其优选至少6个，尤其是至少8个碳原子的残基，优选对于脂肪族或脂环族残基，其必要时可包含另外的残基X，并且必要时可以具有一个或多个醚链。
残基X代表包含至少一个氧原子以及至少一个碳原子、硫原子、磷原子和/或氮原子，优选至少一个磷原子和/或至少一个碳原子的基团。尤其优选的是以下基团：
羧酸基-COOH，
羧酸酯基-COO-，
磺酸基-SO3H，
磺酸酯基-SO3 -，
硫酸氢酯基-OSO3H，
硫酸基-OSO3 -，
膦酸基-PO3H2，
膦酸酯基-PO3H-、-PO3 2-，
氨基-NR1R2以及
铵基-N+R1R2R3，
尤其是羧酸基、羧酸酯基、膦酸基和膦酸酯基。
在本文中，残基R1、R2和R3彼此独立地表示氢或具有1～5个碳原子的烷基。残基R1、R2和R3之一也可以是残基R。
用于前述阴离子的优选抗衡离子是金属阳离子，尤其是碱金属阳离子，优选为Na+和K+，以及铵离子。
用于前述阳离子的优选抗衡离子是羟基离子、碳酸氢根离子、碳酸根离子、硫酸氢根离子、硫酸根离子和卤离子，尤其是氯离子和溴离子。
n代表优选1～20的整数，优选1～10的整数，尤其是1～5的整数。
特别适用于本发明目的的物质包括：烷基羧酸、烷基羧酸酯、烷基磺酸、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、烷基醚硫酸酯(优选具有1～4个乙二醇醚单元的烷基醚硫酸)、脂肪醇乙氧基化物(优选具有2～20个乙二醇醚单元的脂肪醇乙氧基化物)、烷基酚乙氧基化物、可能取代的烷基膦酸、可能取代的烷基膦酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基聚葡糖苷、N-甲基葡糖酰胺、丙烯酸及其相应盐形式的均聚物和共聚物，及其嵌段共聚物。
第一组特别有利的物质是可能取代的烷基膦酸，尤其是氨基-三-(亚甲基膦酸)、1-羟基亚乙基-(1,1-二膦酸)、亚乙基二胺-四-(亚甲基膦酸)、六亚甲基二胺-四-(亚甲基膦酸)、二亚乙基三胺-五-(亚甲基膦酸)以及可能取代的烷基膦酸酯，尤其是前述酸的烷基膦酸酯。所述化合物已知为用于金属离子和石抑制剂的多功能隔离手段。
此外，丙烯酸的均聚物和共聚物，优选均聚物以及其相应的盐形式已经特别证明了其本身，特别是重均分子量为1,000～10,000g/mol的那些。
进一步地，使用嵌段共聚物，优选双亲水嵌段共聚物，尤其是聚环氧乙烷或聚环氧丙烷的嵌段共聚物是特别合适的。
优选的表面活性物质的级分基本上可被自由选择，并且可以根据具体应用进行具体调整。然而，基于颗粒的碳酸钙含量，它优选为0.1重量％～5.0重量％，尤其是0.3重量％～1.0重量％。
以本身已知的方式，例如，通过在包含钙阳离子的溶液中水解碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯，可以制造优选球形的、优选无定形的碳酸钙颗粒。
非稳定化球形碳酸钙颗粒的制造被详细描述于例如专利申请WO2008/122358，其公开内容尤其涉及所述非稳定化球形碳酸钙颗粒的制造的尤其便利的变体，并且其通过引用而被明确并入本文。
碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯的水解有用地在氢氧化物的存在下进行。
优选用于本发明目的的含有Ca2+离子的物质是卤化钙，优选CaCl2、CaBr2，尤其是CaCl2，以及氢氧化钙。在本发明第一个特别优选的实施方式的范围内，使用CaCl2。在本发明的另一个特别优选的实施方式中，使用Ca(OH)2。
在本发明第一个尤其优选的实施方式的范围内，使用碳酸二烷基酯。在本文中，特别适合的碳酸二烷基酯包含3～20个，优选3～9个碳原子，尤其是碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二正丙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二正丁酯、碳酸二仲丁基酯和碳酸二叔丁酯，碳酸二甲酯是特别优选的。
在本发明的另一个尤其优选的实施方式中，使碳酸亚烷基酯反应。尤其便利的碳酸亚烷基酯包含3～20个，优选3～9个，尤其优选3～6个碳原子，并且尤其包括含有3～8个，优选4～6个，尤其是5个原子的环的化合物，该原子优选具有2个氧原子和其他碳原子。在本文中，碳酸丙烯酯(4-甲基-1,3-二氧戊环)已经特别证明了其本身。
碱金属氢氧化物，尤其是NaOH和氢氧化钙，已经证明是尤其适合的氢氧化物。在本发明的第一个尤其优选的实施方式的范围内，使用NaOH。在本发明的另一个尤其优选的实施方式的范围内，使用Ca(OH)2。
进一步地，反应混合物中Ca2+(优选氯化钙)与OH-(优选碱金属氢氧化物)的摩尔比优选大于0.5:1，并且尤其优选为大于0.5:1至1:1，尤其是0.6:1至0.9:1。
反应混合物中Ca2+(优选氯化钙)与碳酸二烷基酯和/或碳酸亚烷基酯的摩尔比有利地为0.9:1.5至1.1:1，尤其优选0.95:1至1:0.95。在本发明特别便利的变体的范围内，碳酸二烷基酯和/或碳酸亚烷基酯和Ca2+，特别是氯化钙，是以等摩尔的方式使用。
在本发明的第一个特别优选的变体中，Ca(OH)2不是用作OH-源。反应的组分有利地以下列浓度使用：
a)Ca2+：大于10mmol/l～50mmol/l，优选15mmol/l～45mmol/l，尤其是17mmol/l～35mmol/l；
b)碳酸二烷基酯和/或
碳酸亚烷基酯：大于10mmol/l～50mmol/l，优选15mmol/l～45mmol/l，尤其是17mmol/l～35mmol/l；
c)OH-：20mmol/l～100mmol/l，优选20mmol/l～50mmol/l，尤其优选25mmol/l～45mmol/l，尤其是28mmol/l～35mmol/l。
各自指出的浓度与反应混合物中给定组分的浓度有关。
在本发明的另一个尤其优选的变体中，Ca(OH)2，优选的石灰水，尤其是饱和的石灰水，用作OH-源。反应的组分有利地以下列浓度使用：
a)Ca(OH)2：大于5mmol/l～25mmol/l，优选7.5mmol/l～22.5mmol/l，尤其是8.5mmol/l～15.5mmol/l；
b)碳酸二烷基酯和/或
碳酸亚烷基酯：大于5mmol/l～25mmol/l，优选7.5mmol/l～22.5mmol/l，尤其是8.5mmol/l～15.5mmol/l。
各自指出的浓度与反应混合物中所述组分的浓度有关。
组分的反应优选在15℃～30℃的温度下进行。
可以以本身已知的方式通过过饱和来控制碳酸钙颗粒的混凝土尺寸。
在上述条件下，碳酸钙颗粒从反应混合物中沉淀出来。
通过向反应混合物中加入优选的表面活性物质，可以便利地稳定优选的无定形碳酸钙颗粒。
所述物质的加入不应在形成碳酸钙颗粒的反应开始之前发生，即，不在加入反应物之前，在混合反应物之后优选不早于1分钟，优选不早于2分钟，恰当地不早于3分钟，尤其优选不早于4分钟，尤其是不早于5分钟发生。进一步地，应该选择添加的时间点，使得优选的表面活性物质在沉淀结束前不久并且在优选的无定形碳酸钙转化为结晶变体之前尽可能不久加入，以这种方式可以使“稳定的球形无定形碳酸钙颗粒”的产率和纯度最大化。如果较早加入优选的表面活性物质，通常得到双峰产物，其除了所需的稳定的球形无定形碳酸钙颗粒外还包含超细无定形碳酸钙颗粒作为副产物。如果稍晚加入优选的表面活性物质，则已经开始将所需的“稳定的碳酸钙颗粒”转化为结晶变体。
因此，优选的表面活性物质优选在pH值小于或等于11.5，优选小于或等于11.3，尤其是小于或等于11.0下添加。尤其有利的是在11.5～10.0，优选11.3～10.5，尤其是11.0～10.8的pH值(各自在反应温度下测得，优选在25℃下测得)下添加。
所得的稳定的优选球形的无定形碳酸钙颗粒可以以本身已知的方式(例如，通过离心)进行脱水和干燥。用丙酮洗涤和/或在真空干燥箱中干燥不再是绝对必要的。
通过干燥，从“稳定的碳酸钙颗粒”中可获得“具有低结构水分含量的碳酸钙颗粒”。
出于本发明的目的，优选将获得的碳酸钙颗粒干燥，以使它们具有所需的残余水分含量。为此，碳酸钙颗粒首先优选在至多150℃的温度下预干燥，并且碳酸钙颗粒随后在优选大于150℃～250℃，优选170℃～230℃，尤其优选180℃～220℃，尤其190℃～210℃的温度下干燥。干燥优选在循环空气干燥箱中进行。因此，碳酸钙颗粒便利地干燥至少3小时，尤其优选至少6小时，尤其是至少20小时。
在本发明另一个特别优选的变型的范围内，优选的沉淀碳酸钙颗粒基本上是结晶的，尤其是基本上是方解石的。在本发明的优选变体的范围内，不明确排除其他，尤其是无定形部分的存在。然而，优选地，其他非结晶碳酸钙变体的级分小于50重量％，尤其优选小于30重量％，特别优选小于15重量％，尤其是小于10重量％。此外，非方解石碳酸钙变体的级分优选小于50重量％，尤其优选小于30重量％，特别优选小于15重量％，尤其是小于10重量％。
为了确定无定形和结晶级分，与Rietveld精修结合的具有内标、优选氧化铝的X射线衍射已经特别证明了其本身。
小颗粒的平均直径为0.01μm～1.0mm，优选为0.05μm～50.0μm，尤其是2.5μm～30.0μm。
在本发明特别优选的实施方式的范围内，小颗粒的平均直径大于3.0μm，优选大于4.0μm，便利地大于5.0μm，便利地大于6.0μm，优选大于7.0μm，尤其优选大于8.0μm，更加优选大于9.0μm，特别优选大于10.0μm，更加优选大于11.0μm，最重要的是大于12.0μm，尤其是大于13.0μm。
对于包含偏三角形碳酸钙颗粒的小颗粒，小颗粒的平均直径有利地为0.05μm～5.0μm，优选0.05μm～2.0μm，优选小于1.75μm，特别优选小于1.5μm，尤其小于1.2μm。此外，在这种情况下，平均粒径有利地大于0.1μm，优选大于0.2μm，尤其是大于0.3μm。
此外，小颗粒平均直径有利地为1.0μm～5.0μm，优选小于4.5μm，尤其优选小于4.0μm，尤其是小于3.5μm的包含偏三角形碳酸钙颗粒的小颗粒也已经特别证明了其自身。此外，在这种情况下，平均粒径有利地大于1.5μm，优选大于2.0μm，尤其是大于3.0μm。
对于包含偏菱形碳酸钙颗粒的小颗粒，小颗粒的平均直径有利地为0.05μm～30.0μm，优选0.05μm～2.0μm，优选小于1.75μm，特别优选小于1.5μm，尤其小于1.2μm。此外，在这种情况下，平均粒径有利地大于0.1μm，优选大于0.2μm，尤其是大于0.3μm。
此外，平均直径有利地为1.0μm～30.0μm，优选为1.0μm～20.0μm，尤其优选小于18.0μm，尤其优选小于16.0μm，尤其是小于14.0μm的包含菱形碳酸钙颗粒的小颗粒也已经特别证明了其自身。此外，在这种情况下，平均粒径有利地大于2.5μm，优选大于4.0μm，尤其大于6.0μm。
对于包含针状碳酸钙颗粒的小颗粒，小颗粒的平均直径有利地为0.05μm～2.0μm，优选小于1.5μm，尤其优选地小于1.0μm，尤其小于0.75μm。此外，在这种情况下，平均粒径有利地大于0.1μm，优选大于0.2μm，尤其是大于0.3μm。
对于包含针状钙盐颗粒，尤其是针状碳酸钙颗粒的小颗粒，颗粒的纵横比优选大于2，优选大于5，尤其优选大于10，尤其是大于20。此外，针的长度优选为0.1μm～100.0μm，优选为0.3μm～85.0μm，尤其是0.5μm～70.0μm。
对于包含板状碳酸钙颗粒的小颗粒，小颗粒的平均直径有利地为0.05μm～2.0μm，优选小于1.75μm，尤其优选地小于1.5μm，尤其小于1.2μm。此外，在这种情况下，平均粒径有利地大于0.1μm，优选大于0.2μm，尤其是大于0.3μm。
对于包含球晶(球形)碳酸钙颗粒的小颗粒，小颗粒的平均直径便利地大于2.5μm，有利地大于3.0μm，优选大于4.0μm，尤其优选大于5.0μm，尤其是大于6.0μm。此外，平均粒径便利地小于30.0μm，有利地小于20.0μm，优选小于18.0μm，尤其优选小于16.0μm，尤其是小于14.0μm。
在本发明的范围内，通过评价扫描电子显微镜图像(SEM图像)便利地确定上述小颗粒的平均粒径，其中，优选仅考虑最小尺寸为0.01μm的颗粒，并且数均优选形成至少20个颗粒，尤其优选至少40个颗粒。此外，沉降分析方法本身也尤其证明了其自身，主要用于包含针状碳酸钙颗粒的小颗粒，其中，在这种情况下使用Sedigraph 5100(MicromeriticsGmbH)是特别有利的。
在包含非球形碳酸钙颗粒的小颗粒的情况下，优选聚焦球等效粒径。
包含碳酸钙颗粒的小颗粒的尺寸分布相对较窄，并且优选使得至少90.0重量％的所有小颗粒的粒径为平均粒径-50％、优选为平均粒径-40％、尤其是在平均粒径-30％，至平均粒径+70％、优选为平均粒径+60％、尤其是平均粒径+50％。于是，优选通过扫描隧道显微镜确定尺寸分布。
小颗粒的形状因子(目前定义为最小粒径与最大粒径的商)便利地大于0.90，尤其优选大于0.95，便利地为至少90％，有利地为至少95％的所有颗粒。在本文中，对于包含球形碳酸钙颗粒的小颗粒，优选仅考虑粒径为0.1μm～30.0μm的颗粒。对于包含菱形碳酸钙颗粒的小颗粒，优选仅考虑粒径为0.1μm～20.0μm的颗粒。对于包含其他碳酸钙颗粒的小颗粒，优选仅考虑粒径为0.1μm～2.0μm的颗粒。
碳酸钙颗粒有利地还具有相对低的水分含量。便利地，它们的水分含量(在200℃下的残余水分)基于它们的总重量不超过5.0重量％，优选不超过2.5重量％，优选不超过1.0重量％，尤其优选不超过0.5重量％，更加优选小于0.4重量％，便利地小于0.3重量％，有利地小于0.2重量％，尤其是在大于0.1重量％至小于0.2重量％的范围内。
在本发明中，优选通过热重分析法或通过快速红外干燥器，例如，赛多利斯的MA35或MA45或梅特勒的卤素水分分析仪HB43，来确定钙盐颗粒，尤其是碳酸钙颗粒的水分含量，其中，在氮气(氮气流速优选为20ml/min)下并且便利地通过40℃或更低至250℃或更高的温度范围内进行测量。进一步地，优选以10℃/min的加热速率进行测量。
碳酸钙颗粒的比表面积优选为0.1m2/g～100m2/g，尤其优选为0.1m2/g～20.0m2/g，尤其是4.0m2/g～12.0m2/g。对于菱形碳酸钙颗粒，在本发明特别优选的变体范围内的比表面积小于1.0m2/g，优选小于0.75m2/g，尤其是小于0.5m2/g，其中，菱形碳酸钙颗粒的平均直径有利地大于2.5μm，优选大于4.0μm，尤其是大于6.0μm。
对于球形碳酸钙颗粒，在本发明特别优选的变体范围内的比表面积小于3.0m2/g，优选小于2.0m2/g，尤其是小于1.5m2/g。此外，在本文中，比表面有利地大于0.25m2/g，优选大于0.5m2/g，尤其是大于0.75m2/g。
在本文中特别优选的是碳酸钙颗粒，其比表面积在干燥过程中保持相对恒定，并且优选变化不超过200％，优选不超过150％，尤其是不超过100％(各自与初始值相关)。
碳酸钙颗粒的碱度相对较低。根据EN ISO 787-9测得的其pH值优选小于11.5，优选小于11.0，尤其是小于10.5。
优选的球形碳酸钙颗粒可以通过碳化氢氧化钙(Ca(OH)2)水悬浮液来制造。为此，便利地将CO2或含CO2 -的气体混合物加入氢氧化钙悬浮液中。
一个程序尤其证明了其自身，其中，
a.提供氢氧化钙水悬浮液，
b.将二氧化碳或含二氧化碳的气体混合物引入步骤a的悬浮液中，以及
c.将形成的碳酸钙颗粒分离，
其中，进一步添加0.3重量％～0.7重量％，优选0.4重量％～0.6重量％，尤其是0.45重量％～0.55重量％的至少一种氨基三亚烷基膦酸。
氢氧化钙悬浮液的浓度不受任何特别限制。然而，尤其合适的浓度为1g CaO/l至100g CaO/l，优选10g CaO/l至90g CaO/l，尤其是50g CaO/l至80g CaO/l。
作为氨基三亚烷基膦酸加入的优选为氨基三亚甲基膦酸、氨基三亚乙基膦酸、氨基三亚丙基膦酸和/或氨基三亚丁基膦酸，尤其是氨基三亚甲基膦酸。
可以通过引入的CO2的含量来控制反应的转化。然而，优选进行二氧化碳或含二氧化碳的气体混合物的引入，直至反应混合物的pH值小于9，优选小于8，尤其是小于7.5。
此外，二氧化碳或含二氧化碳的气体混合物便利地以0.02l CO2/(h*g Ca(OH)2)至2.0l CO2/(h*g Ca(OH)2)，优选0.04l CO2/(h*g Ca(OH)2)至1.0l CO2/(h*g Ca(OH)2)，尤其优选0.08l CO2/(h*g Ca(OH)2)至0.4l CO2/(h*g Ca(OH)2)，尤其是0.12l CO2/(h*g Ca(OH)2)至0.2l CO2/(h*g Ca(OH)2)的气体流速引入到氢氧化钙悬浮液中。
顺便提及，用二氧化碳或含二氧化碳的气体混合物转化氢氧化钙悬浮液优选在小于25℃，优选小于20℃，尤其是小于15℃的温度下进行。另一方面，反应温度优选大于0℃，优选大于5℃，尤其是大于7℃。
在反应过程中，优选在反应混合物的电导率突然下降之后，便利地加入至少一种氨基三亚烷基膦酸。便利地，一旦反应混合物的电导率降低超过0.5mS/cm/min，就加入至少一种氨基三亚烷基膦酸。反应混合物的电导率的降低优选相当于在30秒内至少0.25mS/cm，尤其在60秒内至少0.5mS/cm。在本发明特别优选的实施方式的范围内，在碱性碳酸钙(BCC；2CaCO3*Ca(OH)2*nH2O)沉淀结束时加入至少一种氨基三亚烷基膦酸。
碳酸钙颗粒在上述条件下从反应混合物中沉淀出来，并可以以本身已知的方式进行分离和干燥。
在本发明优选实施方式的范围内，根据本发明在植入物中使用的复合粉末含有包含碳酸钙和其他钙盐的混合物，其他钙盐尤其是磷酸钙，尤其是Ca3(PO4)2、CaHPO4、Ca(H2PO4)2和/或Ca5(PO4)3(OH)。碳酸钙与磷酸钙的重量比优选为99:1至1:99，尤其是在50:50至99:1。
便利地，小颗粒通过用组合物涂覆碳酸钙颗粒的工艺可获得，该组合物含有至少0.1重量％的至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱与至少0.1重量％的至少一种弱酸的混合物(各自与该组合物的总重量相关)，至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱为弱酸的碱金属盐或钙盐。
钙络合剂和共轭碱的阴离子可以相同，但这不是绝对必要的。
磷酸钠，即磷酸的钠盐，特别是正磷酸、偏磷酸和多磷酸的钠盐，尤其已证明作为钙络合剂特别有利。优选的磷酸钠包含：正磷酸钠，如伯磷酸二氢钠NaH2PO4、仲磷酸二氢钠Na2HPO4和叔磷酸三钠Na3PO4；异聚磷酸钠，如二磷酸四钠(焦磷酸钠)Na4P2O7、三磷酸五钠(三聚磷酸钠)Na5P3O10；以及高分子磷酸钠，如偏磷酸钠和聚磷酸钠，如熔融或热磷酸盐、Graham盐(近似组成Na2O*P2O5，有时也被称为六偏磷酸钠)、Kurrol盐和Maddrell盐。尤其优选的是，根据本发明使用六偏磷酸钠。使用上述磷酸盐在用于植入物的复合粉末中是特别有利的，因为在这种情况下磷酸盐另外促进骨质结构。
其他合适的钙络合剂包括联合多齿螯合物形成配体，尤其是乙二胺四乙酸(EDTA)、三亚乙基四胺、二亚乙基三胺、邻二氮杂菲、草酸及其混合物。
尤其适用于本发明目的的弱酸在25℃下测得的pKa值大于1.0，优选大于1.5，尤其是大于2.0。同时，在25℃下测得的适合的弱酸的pKa值优选小于20.0，优选小于10.0，尤其优选小于5.0，便利地小于4.0，尤其是小于3.0。根据本发明非常适合的弱酸包括磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、柠檬酸、硼酸、亚硫酸、乙酸及其混合物。特别优选使用磷酸作为弱酸。
根据本发明优选的共轭碱尤其包括上述弱酸的钠盐或钙盐，尤其优选六偏磷酸钠。
以本身已知的方式，通过用包含至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱(其为弱酸的碱金属盐或钙盐)与至少一种弱酸一起的组合物涂覆碳酸钙颗粒，可以制造抑制性碳酸钙颗粒。
便利地，提供了待涂覆的碳酸钙颗粒的水性悬浮液，基于其总重量，碳酸钙颗粒的含量有利地为1.0重量％～80.0重量％，优选为5.0重量％～50.0重量％，尤其是10.0重量％～25.0重量％。
通过以纯净形式或以水溶液形式加入所述物质有利地进行碳酸钙颗粒的涂覆，其中，所述组分的水溶液已证明是根据本发明特别有利的，以便获得尽可能均匀的碳酸钙颗粒涂层。
进一步地，在本发明的范围内，尤其有利的是在弱酸之前加入钙络合剂和/或共轭碱，所述钙络合剂和/或共轭碱为弱酸的碱金属盐或钙盐。
钙络合剂或共轭碱的用量优选为0.1重量份～25.0重量份，优选为0.5重量份～10.0重量份，尤其是1.0重量份～5.0重量份(各自与100重量份待涂覆的碳酸钙颗粒相关)。便利地选择钙络合剂或共轭碱的量，以获得表面用共轭碱或钙络合剂完全涂覆的碳酸钙颗粒。
弱酸的用量优选为0.1重量份～30.0重量份，优选为0.5重量份～15.0重量份，尤其优选为1.0重量份～10.0重量份，尤其优选为4.0重量份～8.0重量份(各自与100重量份待涂覆的碳酸钙颗粒相关)。
以这种方式可获得的抑制性碳酸钙颗粒在中等酸性环境中是稳定的，其中，这种能力是由于吸收或转化的钙络合剂或共轭碱在溶液中的碳酸钙颗粒和弱酸表面上的缓冲作用，其中，将钙络合剂和/或共轭碱施加到碳酸钙颗粒的表面上反过来降低了碳酸钙颗粒表面的溶解度，从而稳定了碳酸钙颗粒(本发明的教导没有意图受该理论所束缚)。
所述复合粉末通过将大颗粒与小颗粒结合的方法可获得，其中，
-大颗粒的平均颗粒为0.1μm～10mm，优选为5μm～10mm，尤其优选为10μm～10mm，有利地为20μm～10mm，有利地为30μm～2.0mm，尤其是60.0μm～500.0μm，
-小颗粒的平均粒径优选不大于1/5，优选不大于1/10，尤其优选不大于1/20，尤其是不大于1/1000的大颗粒的平均粒径。
小颗粒布置在所述大颗粒的表面上和/或在所述大颗粒内非均匀地分布。当小颗粒布置在大颗粒表面上并且优选不完全覆盖后者时，获得尤其是对于可吸收聚合物和UHMWPE而言优异的结果。
在这种情况中，小颗粒或其碎片在大颗粒内的“非均匀”分布是指小颗粒或其碎片在大颗粒内的不均匀(均一)分布。优选地，在复合粉末的颗粒内存在至少第一区域，其包括至少两个，优选至少三个，优选至少四个，尤其是至少五个小颗粒或其片段；和在复合粉末的颗粒内的至少另一个区域，其虽然具有与第一区域相同的体积和相同的形状，但包含不同数量的小颗粒。
在本发明优选实施方式的范围内，颗粒内部的聚合物(尤其是聚酰胺)与碳酸钙(尤其是沉淀碳酸钙)的重量比大于颗粒的外部区域中的聚合物(尤其是聚酰胺)与碳酸钙(尤其是沉淀碳酸钙)的重量比。便利地，颗粒内部的聚合物(尤其是聚酰胺)与碳酸钙(尤其是沉淀碳酸钙)的重量比大于50:50，优选大于60:40，优选大于70:30，尤其优选大于80:20，甚至更优选大于90:10，特别优选大于95:5，尤其是大于99:1。此外，颗粒外部区域中(优选颗粒的优选外部区域中)的碳酸钙(尤其是沉淀碳酸钙)与聚合物(尤其是聚酰胺)的重量比大于50:50，优选大于60:40，有利地大于70:30，尤其优选大于80:20，甚至更优选大于90:10，特别优选大于95:5，尤其大于99:1。
在本发明另一个优选实施方式的范围内，小颗粒布置在大颗粒的表面上，并且优选不完全覆盖大颗粒。便利地，大颗粒表面的至少0.1％，优选至少5.0％，特别是50.0％未涂覆有优选的球形碳酸钙颗粒。这种效果优选通过各个碳酸钙颗粒之间的间隙而被加强，碳酸钙颗粒优选形成并导致形成适当的用于流体物质的微通道，特别是用于大颗粒的聚合物的熔体而言的微通道。所述结构尤其有利于在激光烧结方法中施用复合粉末，因为以这种方式确保了均匀快速地熔化复合粉末中所含的聚合物，优选热塑性聚合物，特别优选可吸收聚合物，尤其是乳酸聚合物。
在本发明特别优选的实施方式的范围内，根据本发明的植入物中使用的复合粉末的特征在于特定的粒径分布。一方面，复合粉末的颗粒的平均粒径d50优选为10μm～小于200μm，优选为20μm～小于200μm，尤其优选20μm～小于150μm，有利地为20μm～小于100μm，尤其是35μm～小于70μm。
此外，复合粉末的细粒级分优选小于50.0体积％，优选小于45.0体积％，尤其优选小于40.0体积％，甚至更优选小于20.0体积％，有利地小于15.0体积％，便利地小于10.0体积％，尤其是小于5.0体积％。根据本发明，细粒级分表示与累积分布曲线中的总量相关的双峰或多峰粒度分布中最小颗粒群的级分。在单峰(单分散)粒度分布中，根据本发明，细粒级分被定义为0.0体积％。在本文中，考虑了产品中存在的所有颗粒，包括未结合的起始材料，尤其是根据本发明的小颗粒，以及根据本发明的大颗粒和/或小颗粒的碎片。
对于平均粒径d50为大于40μm且小于200μm的复合粉末，细粒级分优选使得产品中粒径小于20μm的颗粒的级分优选小于50.0体积％，优选小于45.0体积％，尤其优选小于40.0体积％，甚至更优选小于20.0体积％，优选小于15.0体积％，便利地小于10.0体积％，尤其是小于5.0体积％，其中，本文中的“颗粒”尤其包含根据本发明的复合粉末的颗粒、根据本发明的小颗粒以及根据本发明的大颗粒和/或小颗粒的碎片，若它们显示出所述粒径。
对于平均粒径d50为10μm～40μm的复合粉末，细粒级分优选使得产品中粒径小于5μm的颗粒的级分优选小于50.0体积％，优选小于45.0体积％，尤其优选小于40.0体积％，甚至更优选小于20.0体积％，优选小于15.0体积％，便利地小于10.0体积％，尤其是小于5.0体积％，其中，本文中的“颗粒”尤其包含根据本发明的复合粉末的颗粒、根据本发明的小颗粒以及根据本发明的大颗粒和/或小颗粒的碎片，若它们显示出所述粒径。
此外，细粒级分的密度优选小于2.6g/cm3，优选小于2.5g/cm3，尤其优选小于2.4g/cm3，尤其是大于1.2g/cm3且小于2.4g/cm3，所述值优选通过分离凭借在分离的级分中筛分和光密度测定的细粒级分来确定。
优选地，复合粉末的颗粒的粒径d90小于350μm，优选小于300μm，优选小于250μm，尤其优选小于200μm，尤其是小于150μm。此外，粒径d90优选大于50μm，优选大于75μm，尤其是大于100μm。
适当地，d20/d50比小于100％，优选小于75％，优选小于65％，尤其优选小于60％，尤其是小于55％。进一步地，d20/d50比适当地大于10％，优选大于20％，优选大于30％，尤其优选大于40％，尤其是大于50％。
上述变量d20、d50和d90在本发明的范围内被定义如下：
d20表示20％颗粒的粒径小于给定值且80％颗粒的粒径大于或等于给定值的粒径分布的粒径。
d50表示50％颗粒的粒径小于给定值且50％颗粒的粒径大于或等于给定值的粒径分布的粒径。
d90表示90％颗粒的粒径小于给定值且10％颗粒的粒径大于或等于给定值的粒径分布的粒径。
以本身已知的方式，通过筛分复合粉末，即通过将分散的固体混合物分离成级分，可以获得本发明的该优选实施方式的粒径分布。优选地，根据粒径或颗粒密度进行定尺寸。尤其有利的是干筛分、湿筛分和空气喷射筛分，尤其是空气喷射筛分，以及流动筛分，尤其是通过空分。
在本发明的尤其优选的实施方式中，在第一步骤中对复合粉末定尺寸，以优选除去大于800μm，优选大于500μm，特别是大于250μm的粗粒级分。在本文中，通过粗筛进行干筛分，即，尤其对250μm～800μm，优选250μm～500μm，尤其是250mm的孔的尺寸进行测试。
在进一步的步骤中，优选对复合粉末定尺寸，以优选除去小于20μm的细粒级分。在本文中，空气喷射筛分和空分已证明是尤其合适的。
根据本发明，通过显微图像，必要时通过电子显微镜图像，适当地确定复合粉末颗粒、大颗粒和小颗粒的平均直径，粒径d20、d50、d90以及上述长度。为了确定大颗粒和小颗粒以及复合粉末颗粒的平均直径，并且对于粒径d20、d50、d90，沉降分析也是尤其有益的，在这种情况下使用Sedigraph 5100(Micromeritics GmbH)尤其有用。对于复合粉末的颗粒，通过激光衍射进行的粒径分析也尤其证明了其本身，在本文中使用Sympatec GmbH的激光衍射传感器HELOS/F是特别有益的。后者优选包括RODOS干分散体系。
顺便提及，除非另有说明，否则本说明书中给出的这些指示以及所有其他指示是指23℃的温度。
根据本发明的复合粉末比较密实。优选地，复合粉末颗粒内部的密度小于0.5g/cm3，尤其是小于0.25g/cm3的部分小于10.0％，优选小于5.0％，尤其是小于1.0％(各自与复合粉末的总体积相关)。
碳酸钙颗粒，优选沉淀碳酸钙颗粒，尤其是球形碳酸钙颗粒的重量百分比(与复合粉末的总重量相关)含量优选为至少0.1重量％，优选为至少1.0重量％，尤其优选为至少5.0重量％，并且便利地为5.0重量％～80.0重量％，特别优选为10.0重量％～60.0重量％，有利地为20.0重量％～50.0重量％。对于含有(与优选球形碳酸钙颗粒的总量相关)大于15.0重量％的尺寸小于20μm的颗粒和/或尺寸大于250μm的颗粒的优选球形碳酸钙颗粒，35.0重量％～45.0重量％的优选球形碳酸钙颗粒的总量已经极大地证明了其自身。对于含有不大于15.0重量％的尺寸小于20μm的颗粒和/或尺寸大于250μm的颗粒(与优选球形碳酸钙颗粒的总量相关)的优选球形碳酸钙颗粒，20.0重量％～30.0重量％的优选球形碳酸钙颗粒的总量已经极大地证明了其自身。
聚合物，优选热塑性聚合物的重量百分比(与复合粉末的总重量相关)的含量优选为至少0.1重量％，优选为至少1.0重量％，尤其优选为至少5.0重量％。并且便利地为20.0重量％～95重量％，优选为40.0重量％～90.0重量％，有利地为50.0重量％～80.0重量％。
对于包含含有大于20.0重量％的尺寸小于20μm的颗粒和/或尺寸大于250μm的颗粒(与优选球形碳酸钙颗粒的总量相关)的优选球形碳酸钙颗粒的复合粉末，55.0重量％～65.0重量％的聚合物的总量已经极大地证明了其自身。对于包含含有不大于20.0重量％的尺寸小于20μm的颗粒和/或尺寸大于250μm的颗粒(与优选球形碳酸钙颗粒的总量相关)的优选球形碳酸钙颗粒的复合粉末，70.0重量％～80.0重量％的聚合物的总量已经特别证明了其自身。
复合粉末尤其具有第一材料与第二材料的优异结合。优选通过复合粉末的机械负载，尤其是通过在25℃下用聚合物和优选球形碳酸钙颗粒的非溶剂摇动复合粉末，优选根据Organikum，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，柏林，1988年，部分2.5.2.1“Ausschütteln von
Figure BDA0001989570160000281
bzw.Suspensionen(溶液和悬浮液的摇动)”第56-57页中描述的程序(Organikum,17th Edition,VEB Deutscher Verlag derWissenschaften,Berlin,1988,Section2.5.2.1“Ausschütteln von
Figure BDA0001989570160000282
bzw.Suspensionen(Shaking of solutions and suspensions)”,pp.56-57)，可以验证第一材料与第二材料的紧密结合。摇动时间优选为至少1分钟，优选为至少5分钟，尤其是10分钟，并且优选不会导致复合粉末颗粒的形式、尺寸和/或组成显著变化。根据摇动试验，尤其优选至少60重量％，优选至少70重量％，优选至少80重量％，尤其优选至少90重量％，有利地至少95重量％，尤其是至少99重量％的复合粉末颗粒在其组成、其尺寸及其优选形式方面没有变化。在本文中尤其适合的非溶剂是水，特别是对于含聚酰胺的复合粉末。
此外，在根据本发明的植入物中使用的复合粉末的颗粒通常表现出相当各向同性的颗粒形式，这特别有利于复合粉末在SLM方法中的应用。通常几乎球形颗粒形式的复合粉末颗粒一般说来会导致避免或至少减少负面影响，如翘曲或收缩。因此，通常还可以观察到复合粉末的非常有利的熔化和固化行为。
与此相反，例如通过低温研磨所获得的常规粉末颗粒具有不规则(无定形)颗粒形式，其具有锋利的边缘和锐角。然而，所述粉末不是有利的，这是由于它们有害的颗粒形式，此外，由于它们相当宽的粒径分布，并且由于它们对于SLM方法而言相当高的小于20μm的细粒级分。
碳酸钙颗粒(尤其是沉淀碳酸钙颗粒)有助于特别影响并控制聚合物(尤其是热塑性聚合物)的性质。以这种方式，碳酸钙颗粒(尤其是沉淀碳酸钙颗粒)能够适当缓冲并且pH稳定聚合物(尤其是热塑性聚合物)。此外，通过碳酸钙颗粒(尤其是沉淀碳酸钙颗粒)显著改进聚合物(尤其是热塑性聚合物)的生物相容性。另外，当使用抑制性碳酸钙颗粒时，观察到聚合物(尤其是热塑性聚合物)的热降解的显著抑制。
以本身已知的方式，例如通过一步法，尤其通过沉淀或涂覆，优选通过用研磨材料涂覆，可以制造根据本发明的植入物中使用的所述复合粉末。此外，甚至从另外含有优选悬浮形式的根据本发明的小颗粒的聚合物溶液中沉淀出聚合物颗粒的程序，也是特别合适的。
然而，聚合物颗粒和优选球形碳酸钙颗粒彼此接触并通过机械力的作用彼此结合的程序已经尤其证明了其自身。适当地，这在合适的混合器或研磨机中进行，尤其是在冲击式研磨机、针式研磨机或超级转子研磨机中进行。转子速度优选大于1m/s，优选大于10m/s，尤其优选大于25m/s，尤其是50m/s～100m/s。
可以自由选择基本上制造复合粉末的温度。然而，尤其有利的温度为大于-200℃，优选大于-100℃，优选大于-50℃，尤其优选大于-20℃，尤其是大于0℃。另一方面，温度有利地小于120℃，优选小于100℃，优选小于70℃，尤其优选小于50℃，尤其是小于40℃。0℃～小于50℃，尤其是大于5℃～小于40℃的温度已经极大地证明了其自身。
在本发明特别优选的实施方式的范围内，在制造根据本发明的复合粉末期间冷却混合器或研磨机，尤其是冲击研磨机、针磨机或超转子研磨机，以消散释放的能量。优选地，通过冷却剂来实现冷却，冷却剂的温度小于25℃，优选为小于25℃～-60℃，尤其优选小于20℃～-40℃，适当地为小于20℃～-20℃，尤其是小于15℃～0℃。此外，冷却优选地被设计成，在混合或研磨操作结束时(优选在研磨操作结束时)，在研磨室中(优选在混合或研磨室中)的温度小于120℃，优选小于100℃，优选小于70℃，尤其优选小于50℃，尤其是小于40℃。
根据本发明特别优选的实施方式，该过程导致这样的事实，尤其是对于聚酰胺，优选的球形碳酸钙颗粒进入聚合物颗粒的内部，并且优选完全被聚合物覆盖，使得它们从外面不可见。这些颗粒可被加工并使用作为没有优选球形碳酸钙颗粒的聚合物，但它们表现出所述复合粉末的改进性能。
根据专利申请JP62083029A中描述的过程来制造复合粉末。用由较小颗粒(所谓的子颗粒)组成的第二材料涂覆到第一材料(所谓的母颗粒)的表面上。为此目的，使用的优选表面改性装置(“杂交器”)包括高速转子、定子和优选包括内刀的球形容器。在本文中，使用优选具有118mm外转子直径的NARA杂交系统，尤其是NARA Machinery Co.,Ltd.的标记为NHS-0或NHS-1的杂交系统，尤其证明了其本身。
将母颗粒与子颗粒混合，优选分散并引入到杂交器中。混合物优选地继续进行分散并且优选反复暴露于机械力，尤其是冲击力、压缩力、摩擦力和剪切力，以及颗粒的相互作用，以将子颗粒均匀地嵌入母颗粒中。
优选的转子速度为50m/s～100m/s，其与圆周速度有关。
对于关于该方法的进一步细节，参考JP62083029A，其包括尤其适当的方法变体的公开内容通过引用而明确地并入本申请中。
在另一个特别优选的变体的范围内，根据专利申请DE 42 44 254A1中描述的过程制造复合粉末。于是，通过将物质粘附到热塑性材料的表面上来制造复合粉末的方法是特别有利的，当热塑性材料具有100μm～10mm的平均粒径并且该物质具有与热塑性材料相比较低的粒径和较好的耐热性时，尤其是当该方法包括以下步骤时：
·在优选包括搅拌器和加热器的设备中进行搅拌期间，首先将与热塑性材料相比具有较低粒径和较好耐热性的物质加热至优选不小于热塑性材料的软化点的温度；
·将热塑性材料添加到设备中；和
·将具有更好热阻的物质粘附到热塑性材料的表面上。
关于该方法的进一步细节，参考DE 42 44 254A1，其包括尤其适当的方法变体的公开内容通过引用而明确地并入本申请中。
或者，根据专利申请EP 0 922 488A1和/或专利US 6,403,219B1中描述的程序制造复合粉末。于是，一种通过利用冲击将细颗粒附着或结合到充当芯的固体颗粒表面上并然后使一种或多种晶体在芯表面上生长来制造复合粉末的方法是特别有利的。
关于该方法的进一步细节，参考专利申请EP 0 922 488A1和/或专利US6,403,219B1，其包括尤其适当的方法变体的公开内容通过引用而明确地并入本申请中。
可以根据专利申请EP 0 523 372A1中描述的程序对复合粉末进行固定。该程序特别适用于按照专利申请JP62083029A中描述的方法获得的复合粉末。复合粉末的颗粒优选通过热等离子喷涂进行固定，其中，优选使用减压等离子喷涂装置，其优选具有至少30kW的容量，尤其是EP 0 523 372A1中描述的设备。
关于该方法的进一步细节，参考专利申请EP 0 523 372A1，其包括尤其适当的方法变体的公开内容通过引用而明确地并入本申请中。
在根据本发明的植入物中使用的复合粉末具有优异的性能特征，这表明其特别适用于激光烧结方法。在激光烧结过程中其杰出的自由流动性及其优异的流动性使待制造的植入物具有优异的表面质量和表面光洁度，以及改进的部件密度。同时，所述复合粉末具有非常好的收缩性能以及优异的尺寸稳定性。此外，在激光处理区域外可以发现更好的导热性。
此外，所述复合粉末具有相当高的各向同性，这使得复合粉末的熔合非常均匀。这种行为可用于SLM工艺中，以制造高质量、高部件密度、低孔隙率和少量缺陷的部件。
此外，复合粉末中存在优选球形碳酸钙颗粒使得能够在后续应用中，尤其是在含有酸基团或适于在某些条件下释放酸的那些聚合物中，实现优异的pH稳定(缓冲)。这些包括例如聚氯乙烯和聚乳酸。
此外，所述复合粉末可以替代其他更昂贵的材料，从而实现最终产品的成本降低。
复合粉末的性质，尤其是其流动性，也可以通过复合粉末的水分进行控制，并且可以根据需要进行特别调整。一方面，复合粉末的流动性基本上随着水分的增加而增加，从而促进了复合粉末的可加工性。另一方面，复合粉末的较高水分可能尤其是在复合粉末的热加工的情况下，主要是在杂质存在下和/或在非常细颗粒的存在下，导致聚合物的热降解或水解以及工艺中断。
在此背景下，所述复合粉末的水分优选小于2.5重量％，优选小于1.5重量％，尤其优选小于1.0重量％，甚至更优选小于0.9重量％，有利地小于0.8重量％，便利地小于0.6重量％，特别优选小于0.5重量％，尤其是小于0.25重量％。另一方面，所述复合粉末的水分优选大于0.000重量％，优选大于0.010重量％，尤其是大于0.025重量％。
在本文中，使用抑制性碳酸钙能够改进复合粉末的热加工性。加工窗口(温度窗口)肯定大于常规碳酸钙，并且显著抑制了聚合物的热降解或水解。
可以通过在加工之前预干燥本身已知的复合粉末来实现复合粉末的所需水分，干燥是在制造工艺中基本上推荐的。对于在本文中的稳定工艺，干燥至水分含量为0.01重量％～0.1重量％已经证明是尤其有利的。此外，使用微波真空干燥器已经尤其证明了其自身。
复合粉末可以以相对简单的方式进一步加工，因为现在只需要加工一种组分(复合粉末)而不再是两种组分(优选的球形碳酸钙颗粒和聚合物)。由于聚合物与优选球形碳酸钙颗粒之间的紧密结合，未观察到分散问题。
此外，可以通过选择各个单一组分的级分和尺寸来具体控制复合粉末的微观结构、熔化行为和流动行为。所述复合粉末的所述性质可以反过来用于具体控制所得植入物的最终结构，尤其是其生物相容性、生物降解性和机械性质。
对于加工复合粉末，通常不需要添加其他加工助剂，尤其是特定溶剂。这扩大了复合粉末的可能应用领域，特别是在制药和食品领域中。
复合粉末可以直接如此使用。由于其优异的性能特征，复合粉末尤其适合作为添加剂，尤其优选作为聚合物添加剂，作为添加剂或起始材料，用于配制、用于制造植入物，即，用于在医学工程中和/或在微技术中的应用和/或用于泡沫植入物的制造。医学工程中尤其优选的应用包括优选的可吸收植入物。尤其便利的应用领域包括注塑螺杆、压制板(尤其是熔压板)、泡沫植入物以及用于选择性制造方法的可流动粉末，在后一种情况下，复合粉末颗粒的总粒径优选小于3mm，并且优选大于5.0mm。
在聚合物添加剂的形式中，复合粉末优选加入到至少一种聚合物，尤其是加入到热塑性聚合物，作为基质聚合物。在这种情况中，尤其优选也可用作复合粉末组分的聚合物。因此，为了避免重复，参考前述陈述，尤其是关于聚合物的优选形式。非常优选的基质聚合物包括：聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、硅氧烷、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)，尤其是UHMWPE和聚乳酸(PLA)。
基质聚合物和复合粉末的聚合物可以优选在使用温度下混合，并且尤其优选在化学方面上相同的。
尤其优选的组合物含有40.0重量％～99.9重量％的至少一种基质聚合物和0.1重量％～50.0重量％的至少一种所述复合粉末。
可以以本身已知的方式通过混合组分来制造组合物。
然后，该组合物可以以通常的方式进一步加工，尤其是微粒化、研磨、挤出、注塑、发泡或用于3D打印方法。
此外，复合粉末可以进一步加工和/或直接使用，即，不添加额外的聚合物。
尤其是在复合粉末的造粒、挤出、注射成型、熔融压制、发泡和/或3D打印时，可以观察到复合粉末的优点。
在必要时，优选通过在包含复合粉末和至少一种基质聚合物的组合物中产生或引入气相来制造聚合物泡沫。目的是在组合物中尽可能均匀地分布气体，以获得均一且均匀的泡沫结构。可以以各种方式引入气体。
优选地，通过添加发泡剂来产生气相。发泡剂是通过化学反应(化学发泡剂)或相变(物理发泡剂)释放气体的物质。在泡沫挤出或泡沫注射成型中，化学发泡剂以母料的形式混合到组合物中，或物理发泡剂在压力下直接注入组合物的熔体中。注射被称为直接放气，并且尤其用于加工热塑性聚合物。
此外，所述复合粉末本身特别适用于制造适于在骨折的情况下代替由金属制成的传统植入物的植入物。植入物用于固定骨骼直到骨折愈合。虽然金属的植入物通常保留在体内或必须通过进一步操作而被除去，但是由根据本发明的复合粉末获得的植入物充当临时辅助物。它们便利地包含机体本身可能降解的聚合物以及为骨生成提供钙和有价值的磷物质的物质。对患者产生的优点是显而易见的：没有进一步的操作来移除植入物并加速骨再生。
根据本发明特别优选的变体，所述复合粉末用于通过选择性激光烧结来制造植入物。便利地，借助于激光扫描器单元、直接偏转电子束，或具有描绘几何形状的掩模的红外加热来使彼此紧密堆积而形成粉末床的根据本发明的复合粉末的颗粒局部地略微表面熔合或熔化(仅聚合物)。它们通过热传导的冷却进行固化，因此结合形成固体层。没有表面熔融的粉末微粒作为支撑材料保留在组分内，并且优选在完成构建过程后去除。通过重复涂覆粉末，类似于第一层，可以使进一步的层固化并粘合到第一层上。
尤其适用于激光烧结方法的激光器的类型是导致根据本发明的复合粉末的聚合物烧结、熔化或交联的那些，尤其是CO2激光器(10μm)、ND-YAG激光器(1,060nm)、He-Ne激光器(633nm)或染料激光器(350-1,000nm)。优选使用CO2激光器。
在辐射期间填充中的能量密度优选为0.1J/mm3～10J/mm3。
根据应用，激光束的有效直径优选为0.01nm～0.5nm，优选为0.1nm～0.5nm。
优选地，使用脉冲激光，其中，高脉冲频率，尤其是1kHz～100kHz，已被证明是特别适合的。
优选工艺可被描述如下：
将激光束入射在根据本发明使用的所述材料的填充的最上层上，并且在这样做时，以预定的层厚度烧结材料。所述层厚度可以为0.01mm～1mm，优选为0.05mm～0.5mm。以这种方式，产生所需植入物的第一层。随后，工作空间降低的量小于烧结层的厚度。使用额外的聚合物材料将工作空间填充到原始高度。通过用激光反复辐射，将植入物的第二层烧结并结合到前一层。通过重复该操作来产生另外的层，直到植入物完成。
激光扫描期间的曝光率优选为1mm/s～1,000mm/s的量。通常，施加约100mm/s的速率。
在目前的情况下，对于表面熔融或熔化聚合物，它尤其证明其自身可加热至60℃～250℃的温度，优选100℃～230℃的温度，尤其是150℃～200℃的温度。
本发明的主题还是通过选择性激光烧结包含所述复合粉末的组合物可获得的植入物，其中，用于神经、口腔、上颌、面部、耳部、鼻部、和喉部手术以及手部、足部、胸腔、肋骨和肩部手术的领域的植入物都是特别优选的。
所述复合粉末在组合物中的百分比优选为至少50.0重量％，优选至少75.0重量％，尤其优选至少90重量％，尤其是至少99.0重量％。在本发明特定实施方式的范围内，该组合物仅包含根据本发明的复合粉末。
根据本发明的植入物适当地具有以下特性：
-优异的表面质量，
-优异的表面光洁度，
-优异的部件密度，优选大于95％，尤其是大于97％，
-优异的收缩行为，
-优异的尺寸稳定性，
-很少的缺陷，
-很低的孔隙率，
-很低含量的降解产物，
-优异的三点弯曲强度，优选大于60MPa，尤其优选大于65MPa，尤其是大于70MPa，
-优异的弹性模量，优选为3420N/mm2，尤其优选大于3750N/mm2，有利地大于4000N/mm2，尤其是大于4500N/mm2，
-优异的pH稳定性，
-优异的生物相容性，
-优异的骨传导，
-优异的吸收能力，
-优异的生物降解性。
具体实施方式
在下文中，多个实施例和比较例将对本发明进一步解释，而不是以这种方式限制本发明的构思。
-使用的材料：
-微粒1(聚(L-丙交酯)；特性粘度：0.8-1.2dl/g(0.1％氯仿溶液，25℃)；Tg：60-65℃；Tm：180-185℃)
-微粒2(聚(L-丙交酯)；特性粘度为1.5-2.0dl/g(0.1％氯仿溶液；25℃))；Tg：60-65℃；
-微粒3(聚(D,L-丙交酯)；特性粘度为1.8-2.2dl/g(0.1％氯仿溶液；25℃))；Tg：55-60℃；没有熔点的无定形聚合物
聚乳酸微粒1至3中每种的平均粒径为1～6mm。
在本实例的范围内，以下变量被确定如下：
-CaCO3含量：由以20℃/min的加热速率在氮气下在40℃～1000℃的范围内通过Perkin Elmer的STA 6000进行的热重分析来确定CaCO3含量。在约550℃～1000℃下测定重量损失，并且由此通过因子2.274(摩尔质量比CaCO3：CO2)按百分比计算CaCO3含量。
-β-磷酸三钙含量(β-TCP含量)：由以20℃/min的加热速率在氮气下在40℃～1000℃的范围内通过Perkin Elmer的STA 6000进行的β-TCP来确定CaCO3含量。在1000℃下保留的重量百分比对应于β-TCP含量百分比。
-TP：由以20℃/min的加热速率在氮气下在40℃～1000℃的范围内通过PerkinElmer的STA 6000进行的热重分析来确定峰值温度TP。质量损失曲线的第一次推导的峰值温度对应于在聚合物降解期间具有最大质量损失的温度。
-d20、d50、d90：通过激光衍射(HELOS测量使用Sympatec的RODOS分散系统的范围R5)来测定含碳酸钙的复合粉末的粒度分布。通过Micromeretics的Sedigraph 5100和MasterTech 51来测定碳酸钙粉末的粒度分布。使用的分散溶液是0.1％多磷酸钠溶液(NPP)。
-小于20μm的级分：类似于d50的测定。小于20μm的级分的评价。
-水分：在150℃下通过Mettler Toledo的Karl Fischer Coulometer C30测定含碳酸钙的复合粉末的水分含量。在130℃下通过Mettler的卤素水分分析仪HB43测定碳酸钙粉末的水分含量(加重样品：6.4-8.6g的粉末；测量时间：8分钟)。
-特性粘度：在25℃和0.1％聚合物浓度下在氯仿中通过Ubbelohde ViscosimeterKapillare 0c测定特性粘度(dl/g)。
-流动性：通过Erichsen的电动薄膜涂布器来判断样品的流动性。为此目的，分别使用200μm和500μm的刮刀。对于255型箔(Leneta)的施用速率为12.5mm/s。评分如下：1＝优秀，2＝良好，3＝满意；4＝充足；5＝差。
注射成型样本的机械性能的测定：
通过Texture Analyzer TA.XTplus(Stable Micro Systems，Godalming(UK))测定三点弯曲强度和E模量。所用的称重传感器的容量为50kg。使用Exponent6.1.9.0软件。测量的细节如下表1所示：
表1
Figure BDA0001989570160000371
样品分别由HAAKE MiniLab II挤出机制造，并且由HAAKE MiniJet II注射成型。样本制造的工艺条件列于下表2：
表2
Figure BDA0001989570160000372
细胞毒性试验
细胞毒性试验(FDA/GelRed)如下进行：
所使用的参照和/或阴性对照分别是组织培养聚苯乙烯(Tissue CulturePolystyrene,TCPS)。每个样品一式四份，并且使用4个TCPS(4x)进行对照。
试验程序：
1.非无菌样品可在24孔微量滴定板中获得。同样，用70％乙醇对样品以及TCPS板化学灭菌(未变性)，然后用1×PBS(磷酸盐缓冲盐水溶液)冲洗2次，每次30分钟，然后用无菌α培养基平衡。然后用接种覆盖率为25,000个细胞/cm2(50,000个细胞/ml)的MC3T3-E1细胞接种样品。
在第2天进行部分培养基交换(1:2)。
2.在细胞培养中1天和4天后，测定细胞毒性。
3.通过FDA和GelRed的组合染色，根据标准协议，在第1天和第4天进行活体染色。
4.在Observer Z1m/LSM 700下得到显微镜图像。
镜片：EC Plan-Neofluar 10x；
相机AxioCam HRc拍摄的图像：
绿色荧光的激发：LED Colibri 470；滤光片组FS10(AF488)
红色荧光的激发：LED Colibri 530；滤光片组FS14(AF546)
在激光扫描模式下扫描的图像：
轨道1：激光：488nm，DBS 560nm，PMT1：488–560nm，
轨道2：激光555nm，DBS 565nm，PMT2：565–800nm
5.根据以下细胞毒性评分进行评价：
接纳：材料没有细胞毒性(最多5％的死细胞)
轻度抑制：材料有轻微毒性(5％-20％的死细胞)
显著抑制：材料具有中等毒性(20％-50％的死细胞)
毒性：材料具有高度细胞毒性(大于50％-100％的死细胞)
6.细胞数与拍摄或扫描的图像细节有关。
结果列于表3。
电子显微镜(SEM)
通过高压电子显微镜(Zeiss，DSM 962)在15kV下拍摄SEM图像。用金-钯层喷涂样品。
实施例1
将含有20％CO2和80％N2的CO2气体混合物引入到浓度为75g/l CaO、初始温度为10℃的4l的氢氧化钙悬浮液中。气流量为300l/h。以350rpm搅拌反应混合物，并且反应热在反应过程中消散。当电导率突然下降(超过0.5mS/cm/min的下降，在30秒内超过0.25mS/cm的电导率降低)时，基于CaO(理论参考值)将0.7％的氨基三(亚甲基膦酸)添加到悬浮液中。当反应混合物定量碳酸化成球形碳酸钙颗粒时，形成球形碳酸钙颗粒的反应完成，其中，反应混合物的pH值为7～9。在本文中，反应在约2小时后完成，并且反应混合物在反应结束时的pH值为7。
将所得的球形碳酸钙颗粒分离并以常规方式进行干燥。它们示出了12μm的平均粒径。典型的SEM图像如图1所示。
实施例2
在1000ml烧杯中提供500ml的VE(去矿物质)水。在搅拌下加入125g的根据实施例1的球形碳酸钙颗粒，并将所得混合物搅拌5分钟。缓慢加入37.5g的10％偏磷酸钠(NaPO3)n溶液，并将所得混合物搅拌10分钟。缓慢加入75.0g的10％磷酸，并将所得混合物搅拌20小时。将沉淀物分离并使其在干燥箱中在130℃下干燥过夜。所得球形碳酸钙颗粒的平均粒径为12μm。
球形碳酸钙颗粒的SEM图像示于图2。在球形碳酸钙颗粒的表面上，可看见薄的磷酸盐层。
实施例3
使用NHS-1装置，根据JP 62083029A中描述的方法来制造球形碳酸钙颗粒和聚乳酸(PLLA)的复合粉末。在12℃下用水将其冷却。聚乳酸微粒1用作母颗粒，并且实施例1的球形碳酸钙颗粒用作子颗粒(填料)。
以6.400rpm将39.5g的聚乳酸微粒与26.3g的CaCO3粉末进行混合和填充。将该单元的转子速度设定为6.400rpm(80m/s)，并对计量的材料处理10分钟。在NHS-1的研磨室中达到的最高温度为35℃。使用相同的材料数量和机器设置进行总共7次重复。获得总共449g的复合粉末。通过250μm筛手动干筛所获得的复合粉末。筛余物(大于250μm的级分)为0.4％。
所获得的复合粉末的SEM图像如图3a所示。
实施例4至7
类似于实施例3制造另外的复合粉末，其中，在实施例5中在约20℃下进行冷却，在各种情况下，将30g的聚乳酸颗粒与20g的CaCO3粉末混合。在NHS-1的研磨室内达到的最高温度对于实施例4为33℃，对于实施例5为58℃，对于实施例6为35℃，并且对于实施例7为35℃。(通过250μm筛子手动干筛)筛分产物以尽可能地去除大于250μm的粗粒级分。在实施例4、6和7中，另外，在可能的情况下通过流动(通过空分)或通过筛分(通过空气喷射筛分机)将小于20μm的级分分类。所用的材料、有或没有筛分/空分的制造的实施以及所得复合粉末的性质列于下表3。
图3a、图3b和图3c示出了实施例3的SEM图像和实施例3的多个刮刀应用(12.5mm/s)的图像(图3b：200μm刮刀；图3c：500μm刮刀)。
所获得的复合粉末的SEM图像如图3a所示。与典型的低温研磨粉末的尖锐不规则颗粒形式相反，所获得的复合粉末颗粒分别显示出圆形颗粒形式，并且高球形度对SLM方法非常有利。PLLA表面稀疏地被球形碳酸钙颗粒及其碎片所占据。样品具有明显更小的粒径分布，其具有增加的细粒级分。
粉末可流动到有限的程度(图3b和图3c)。粉末堆在刮刀前面被推动。可能由较高级分的细颗粒引起的受限制的流动行为导致两个刮刀仅形成非常薄的层。
图4a、图4b和图4c示出了实施例4的SEM图像和实施例4的多个刮刀应用(12.5mm/s)的图像(图4b：200μm刮刀；图4c：500μm刮刀)。
所获得的复合粉末的SEM图像如图4a所示。与典型的低温研磨粉末的尖锐不规则颗粒形式相反，所获得的复合粉末颗粒分别显示出圆形颗粒形式，并且高球形度对SLM方法非常有利。PLLA表面稀疏地被球形碳酸钙颗粒及其碎片所占据。样品表现出明显较小的粒径分布，其具有小的细粒级分。
粉末具有适当流动性和适用性(图4b和图4c)。薄层(200μm)也可被适用并且基本上没有刮刀条纹(示踪凹槽)。以500μm施加的粉末层是均匀的，紧密堆积的，光滑的并且没有刮痕。
图5a、图5b和图5c示出了实施例5的SEM图像和实施例5的若干应用(12.5mm/s)的图像(图5b：200μm刮刀；图5c：500μm刮刀)。粉末可流动至有限的程度。由刮刀推动粉末堆。由于可能由较高级分的细颗粒引起的受限制的流动行为，两个刮刀仅形成非常薄的层。
图6a、图6b和图6c示出了实施例6的SEM图像和实施例6的多个应用(12.5mm/s)的图像(图6b：200μm刮刀；图6c：500μm刮刀)。粉末具有适当的流动性和适用性。也可以应用薄层(200μm)。由可能太粗的粉末颗粒引起的个别刮刀条纹是可见的。以500μm施加的粉末层不是完全紧密堆积的，而是没有刮痕。
图7a、图7b和图7c示出了实施例7的SEM图像和实施例7的多个应用(12.5mm/s)的图像(图7b：200μm刮刀；图7c：500μm刮刀)。粉末具有流动性和适用性。也可以应用薄层(200μm)。它们是不均匀的，并且越来越多地散布着刮刀条纹。有些受限制的流动行为可能是由太粗的粉末颗粒引起的。以500μm施加的粉末层是均匀的，并且没有刮痕。
比较1
使用NHS-1装置，根据JP 62083029A中描述的方法来制造实施例1的球形碳酸钙颗粒和无定形聚乳酸(PDLLA)的微结构化复合颗粒。在12℃下用水将其冷却。聚乳酸微粒3用作母颗粒，并且实施例1的球形碳酸钙颗粒用作子颗粒。
以8,000rpm将39.5g的聚乳酸微粒与10.5g的CaCO3粉末进行混合并填充。将该单元的转子速度设定为8,000rpm(100m/s)，并对计量的材料处理1.5分钟。在NHS-1的研磨室中达到的最高温度为71℃。使用相同的材料数量和机器设置进行总共49次重复。获得总共2376g的结构化复合颗粒。通过800μm筛子手动干筛所获得的结构化复合颗粒，以测量粒径分布。筛余物(大于800μm的级分)达47％。
所得微结构化复合颗粒的性质列于下表3中。
图8a、图8b和图8c示出了比较1的SEM图像和比较1的多个应用(12.5mm/s)的图像(图8b：200μm刮刀；图8c：500μm刮刀)。该粉末流动性差并且不能用于分别形成200μm和500μm厚度的层厚度。太粗糙的不规则颗粒在施用期间堵塞。形成了具有非常频繁且不同的刮刀条纹的非均匀层。
SEM分析表明：结构复合颗粒的表面稀疏地被球形碳酸钙颗粒及其碎片所占据。与实施例3至7相比，颗粒显示出更不规则的颗粒几何形状。
实施例8
使用NHS-1装置，根据JP 62083029A中描述的方法来制造β-磷酸三钙颗粒和聚乳酸(PDLLA)的复合粉末。在12℃下用水将其冷却。聚乳酸微粒3用作母颗粒，并且β-磷酸三钙(β-TCP；d20＝30μm；d50＝141μm；d90＝544μm)用作子颗粒。所用的β-TCP的SEM图像示于图9a和图9b。
以6,400rpm将30.0g的聚乳酸微粒与20.0g的β-TCP粉末进行混合并且填充。将该单元的转子速度设定为6400rpm(80m/s)，并对计量的材料处理10分钟。以相同的材料数量和机器设置，总共进行了5次重复。获得总共249g的复合粉末。(通过250μm筛子手动干筛)筛分产物以尽可能地去除大于250μm的粗粒级分。然后，通过空气喷射筛分机经20μm筛来分离小于20μm的细粒级分。
实施例9
使用NHS-1装置，根据JP 62083029A中描述的方法来制造菱形碳酸钙颗粒和聚乳酸(PDLLA)的复合粉末。在12℃下用水将其冷却。聚乳酸微粒3用作母颗粒，并且菱形碳酸钙颗粒(d20＝11μm；d50＝16μm；d90＝32μm)用作子颗粒。
以6400rpm将30.0g的聚乳酸颗粒与20.0g的菱形碳酸钙颗粒进行混合并填充。将该单元的转子速度设定为6400rpm(80m/s)，并对计量的材料处理10分钟。以相同的材料数量和机器设置，总共进行了5次重复。获得总共232g的复合粉末。(通过250μm筛子手动干筛)筛分产物以尽可能地去除大于250μm的粗粒级分。然后，通过空气喷射筛分机经20μm筛来分离细粒级分小于20μm。
实施例10
使用NHS-1装置，根据JP 62083029A中描述的方法来制造研磨碳酸钙颗粒和聚乳酸(PDLLA)的复合粉末。在12℃下用水将其冷却。聚乳酸微粒3用作母颗粒，并且研磨碳酸钙(GCC；d20＝15μm；d50＝46μm；d90＝146μm)用作子颗粒。
以6,400rpm将30.0g的聚乳酸微粒与20.0g的GCC进行混合并且填充。将该单元的转子速度设定为6400rpm(80m/s)，并对计量的材料处理10分钟。以相同的材料数量和机器设置，总共进行了5次重复。获得总共247g的复合粉末。(通过250μm筛子手动干筛)筛分产物以尽可能地去除大于250μm的粗粒级分。然后，通过空气喷射筛分机经20μm筛来分离小于20μm的细粒级分。
表3
Figure BDA0001989570160000431
Figure BDA0001989570160000432
Figure BDA0001989570160000441
表3(续)
Figure BDA0001989570160000442
Figure BDA0001989570160000451

Claims (13)

1.一种通过具有含碳酸钙的微结构化颗粒的复合粉末来制造植入物的方法，其中，首先，所述复合粉末通过将大颗粒与小颗粒结合而获得，其中，
-所述大颗粒的平均粒径为20μm～10mm，
-所述大颗粒包含至少一种聚合物，
-所述小颗粒布置在所述大颗粒的表面上和/或在所述大颗粒内非均匀地分布，
-所述小颗粒包含碳酸钙颗粒，
-所述小颗粒的平均粒径为0.01μm～1.0mm，
并且其中，随后，所述植入物通过选择性激光烧结包含所述复合粉末的组合物来形成，
其特征在于，
所述小颗粒通过用组合物涂覆碳酸钙颗粒而获得，在各种情况下，基于所述组合物的总重量，所述组合物包含至少0.1重量％的至少一种钙络合剂和/或至少一种共轭碱与至少0.1重量％的至少一种弱酸的混合物，所述至少一种钙络合剂和/或所述至少一种共轭碱为弱酸的碱金属盐或钙盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述弱酸选自由磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、柠檬酸、硼酸、亚硫酸、乙酸及它们的混合物所组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述共轭碱是弱酸的钠盐或钙盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述共轭碱是六偏磷酸钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述共轭碱是六偏磷酸钠并且所述弱酸是磷酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙络合剂选自由六偏磷酸钠和联合多齿螯合物形成配体所组成的组。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述联合多齿螯合物形成配体选自由乙二胺四乙酸(EDTA)、三亚乙基四胺、二亚乙基三胺、邻二氮杂菲、草酸及它们的混合物所组成的组。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，基于100重量份的碳酸钙颗粒，所述钙络合剂的含量或所述共轭碱的含量为0.1重量份～25.0重量份，并且，基于100重量份的碳酸钙颗粒，所述弱酸的含量为0.1重量份～30.0重量份；和/或，所述碳酸钙的纵横比小于5；和/或，所述碳酸钙包括球形碳酸钙；和/或，所述大颗粒包含至少一种热塑性聚合物；和/或，所述大颗粒包含至少一种可吸收聚合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述可吸收聚合物表现出在25℃、0.1％聚合物浓度下在氯仿中测量的特性粘度为0.3dl/g～8.0dl/g。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述大颗粒包含聚D-乳酸、聚L-乳酸和/或聚D,L-乳酸，和/或，所述大颗粒包含数均分子量为500g/mol～1,000,000g/mol的至少一种可吸收聚酯。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述大颗粒包含至少一种聚酰胺，和/或，所述大颗粒包含至少一种聚氨酯。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述复合粉末的总重量，所述碳酸钙的百分比为至少0.1重量％。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述复合粉末的总重量，所述复合粉末包含40.0重量％～80.0重量％的PLLA和20.0重量％～60.0重量％的碳酸钙颗粒。
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