KR20020082231A - 뼈 결손을 위한 성형 입자 및 조성물과 상기 입자의 제조방법 - Google Patents

뼈 결손을 위한 성형 입자 및 조성물과 상기 입자의 제조방법 Download PDF

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KR20020082231A
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윌리엄 비. 카이저
키쓰 엠. 키난
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스미쓰 앤드 네퓨, 인크.
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Abstract

뼈 결손을 회복시키거나 교체하거나 개선시키거나 증대시키기 위해 맞물리는 입자들의 어레이 (array)에 사용하기 위한 성형 입자를 제공한다. 바람직한 실시태양에서 입자는 6개의 지엽부들을 갖고, 입자 하나의 지엽부들 사이의 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자의 지엽부들을 수용한다. 입자는 입자를 뼈에 적용하는 것을 용이하게 하는 재료 내에 현탁되며, 상기 재료는 뼈 성장을 증대시키거나 감염을 예방하는 생물학적 인자를 함유할 수 있다. 또한, 경화된 황산칼슘 재료를 제조함으로써 성형 입자를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

뼈 결손을 위한 성형 입자 및 조성물과 상기 입자의 제조 방법 {Shaped Particle and Composition for Bone Deficiency and Method of Making the Particle}
뼈 이식편은 외상, 질병, 퇴행 또는 기타 조직 소실의 결과인 뼈 조직 내의 공간을 채우기 위해 사용된다. 임상의들은 다양한 이유로, 흔히는 뼈의 소실 또는 망상골의 치밀화에 의해 생성된 뼈의 틈을 채우기 위해 뼈 이식 절차를 수행한다. 많은 경우, 임상의들은 또한 연골하골 치환 또는 완전 관절 치환 장치 주위의 치밀화 이식의 경우에서와 같이, 다소의 기계적 지지를 제공하기 위해서도 뼈 이식재에 의존해야 한다. 이들 경우에, 임상의들은 주변 조직 또는 하드웨어를 지지하는 안정한 플랫폼을 생성시키기 위해 결손부위 내에 재료를 채워넣는다.
뼈 이식재로 정형외과의에게 이용가능한 몇가지 선택이 있다. 가장 일반적으로, 이식재의 공급원은 환자 (자가이식편) 또는 기증자 (동종이식편)이다. 자가이식편의 경우, 그리고 그보다는 덜하지만 동종이식편의 경우에도 존재하는 단백질 또는 세포와 같이 골절 치유 과정에 도움을 줄 수 있는 생물학적 요소가 있다. 이종이식편 및 뼈 이식편 대용품은 다른 선택이다.
자가이식편은 환자 자신의 신체로부터 취하며 가장 일반적으로 사용되는 이식재이다. 칩 또는 블록 형태일 수 있는 이식편은 신체 내의 다른 뼈 부위, 예를 들어 장골능으로부터 채취하여 결손 부위에서 사용된다. 자가이식편은 뼈의 공급이 제한되다는 것 외에도 2차 수술 절차와 관련된 통증과 이환율의 증가라는 잠재적인 단점이 있다.
동종이식편은 사체로부터의 것과 같이 조직 은행에 기증된 인간 뼈 조직에서 온 다른 형태의 이식편이다. 동종이식편은 다양한 형태: 그래뉼 또는 칩, 블록 또는 지주, 및 겔 또는 퍼티 (putties)와 같은 가공된 형태로 이용가능하다. 제한된 공급 외에, 동종이식편의 심각한 단점은 질병 전염의 위험이다.
이종이식편도 한 가지 선택이며, 비인간 뼈 조직 기증자에서 나오는 것으로, 종종 가공되고 히드록시아파타이트 또는 다른 칼슘염과 같은 다른 성분과 혼합된다. 이종이식편 역시도 질병 전염과 면역원성에 관한 우려 때문에 사람에게 사용하는 것이 장려되지 않는다.
자가이식편 및 동종이식편과 관련된 이러한 단점들 때문에, 현존하는 요구를 충족시킬 수 있는 새로운 합성 뼈 대용품 재료를 개발하는 데 많은 노력이 집중되어 왔다.
뼈 이식편 대용품은 인간 또는 비인간 뼈 조직 이외의 다른 재료이다. 인간 유래의 뼈 이식편 및 천연 유래의 대용품에 비한 합성 대용품 재료의 이점은: 1) 제품 일관성에 대한 더 나은 제어; 2) 감염 및 질병에 대한 적은 위험; 3) 이식편으로 환자 자신의 뼈를 채취함으로써 일어나는 이환율 또는 통증의 부재; 및 4) 다양한 부피의 대용품의 이용가능성 (즉, 환자의 채취 부위에 의해 제한되지 않음)이다.
뼈 이식편 재료에 부과되는 생물학적 및 물리적 요구사항은 치료 적응증에 응하여 달라진다. 예를 들어, 임상의들은 이식편으로 뼈의 틈을 충분히 채우는 것의 난이도에 따라 상이한 물리적 형태의 재료 (그래뉼, 블록, 치밀, 다공성, 퍼티/페이스트, 시멘트)를 선호한다. 두개안면 결함은 일반적으로 이식편 재료에 비교적 낮은 부하지탱 요건을 부과한다. 결함의 크기는 전도성 (conductive) 이식편으로 충분한지, 또는 유도성 (inductive) 이식편이 필요한지에 영향을 줄 수 있다. 몇몇 경우에, 장기간에 걸쳐 큰 부하력을 견디고 구조적 지지를 유지하는 이식편의 능력 (예, 교정 관절 인공보철 주위의 치밀화 이식의 경우)이 뼈 치유를 가속시키거나 간극을 잇는 이식편의 능력 (예, 척추 융합을 성취하기 위한 이식의 경우)보다 더 중요하다. 이러한 이유로, 수많은 용도에 쉽게 합치시키는데 있어서 부족한 당업계에서 현재 이용가능한 제품에 비해 뼈 이식편을 위한 보다 순응적인 재료를 갖는 것이 중요하다. 상기한 제품의 사용은 보다 저렴하고 정형외과 구성원들에게 보다 효율적인 고유한 이점을 가질 것이다.
현재 이용가능한 합성 그래뉼과 관련하여 2가지 특징에는 고유한 단점이 있다. 먼저, 그래뉼을 패키지로부터 결함 부위로 넣기가 어렵다. 그래뉼은 하나의 크기가 10 ㎜ 미만으로 일반적으로 작아서 개별적으로 붙잡기 어렵다. 그래뉼은 응집체를 형성하기 위한 수단이 없어서, 임상의들이 그래뉼을 일제히 취급할 수 없다. 두번째로, 그래뉼을 개방된 수술 상처에 흩뜨리면, 그래뉼이 연한 조직에 고착되고, 이는 상처로부터 제거하기 어렵게 만든다. 임상의들은 상처에 남게 되면 그래뉼이 관절 표면으로 이동하는 것과 같은 추가의 합병증을 유발하여, 잠재적으로 추가의 손상을 일으킬 수 있는 것을 염려한다.
합성 뼈 이식편 그래뉼은 일반적으로 간단한 유리 바이알 내에 공급되고, 취급성을 개선시키거나 수술 절차를 용이하게 하기 위해 매우 적게 행해진다. 몇몇 예외는 있다. 주사기형 장치가 이식 부위로 그래뉼을 전달하는 것을 돕기 위해 시장에서 이용가능하지만, 이것은 그래뉼이 상처에서 연한 조직에 우선적으로 고착하는 문제를 처리하지 않는다. 별법으로, 개선된 취급을 위해 겔 또는 퍼티로 예비혼합된 탈회 동종이식편 제품이 시판된다.
다른 뼈 이식편 대용품이 당업계에 공지되어 있다. 미국 특허 제5,676,700호는 뼈의 증대 또는 대체를 위한 맞물리는 구조 부재에 관한 것으로, 여기서 부재의 적어도 4개의 기둥들이, 임의의 기둥들의 2 이하의 방향이 공통 평면에 놓이도록 중추로부터 돌출한다. 부재는 타원형 단면을 갖는 기둥을 갖고 바람직한 실시태양에서 각 기둥 사이의 각은 109.47도이다.
미국 특허 제5,178,201호는 이식 방법에 반대된 매식 (implant) 방법에 관한 것으로, 여기서 중심으로부터 방사상으로 뻗은 4 내지 8개의 핀을 갖는 입자에서적어도 3개의 핀이 기본 패턴에 부착한다. 입자의 몸체 직경은 최대 3 ㎜이고, 명세서는 핀의 테이퍼링을 교시하지 않는다. 미국 특허 제5,458,970호에서는 섬유가 길이 최대 0.1 ㎜의, 그 핵 부분으로부터 뻗은 다수의 침상형 부분을 갖는 산화아연 휘스커 (whisker)인 변형 섬유를 포함하는 성형 입자를 교시한다.
미국 특허 제5,258,028호는 직경 최대 3 ㎜의 텍스처드 마이크로입자를 이용하고 다수의 바깥쪽으로 돌출하는 지주 (pillar) 부재들을 갖는 주사가능한 마이크로매식 시스템에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공개 제WO 94/08912호는 암 (arm)이 전체적으로 오벨리스크 형상이고 각각 4개의 측면을 갖는 6개의 암을 갖는 응집물을 교시한다.
수화된 황산칼슘 형태로부터 제품을 제조하는 방법이 알려져 있다. 석고 분말을 소석고 분말로 전환시키는 것 (하소법)이 잘 확립되어 있고, 소석고 분말을 재수화시켜 석고로 전환시키는 것도 또한 잘 알려져 있다.
미국 특허 제5,320,677호에서는 석고 및 보다 강한 성분, 예를 들어 목재 섬유의 복합재의 형성을 설명한다. 이어서 상기 기법은 혼합물을 탈수시키고 이를 재수화시킨다. 상기 방법은 목재 섬유를 황산칼슘 내에 혼합시키고 경화시키는 수단이다. 상기한 방법을 위한 표적 용도는 벽판의 제조이다.
독일 특허 제DE 3732281 C2호는 석고의 압축, 및 보다 쉬운 처리를 위한 폐재료의 보다 압축된 형태를 생성시키기 위한 견고한 고체를 형성하기 위한 목적으로 승온 및 승력에서의 후속적인 탈수/재수화 방법에 관한 것이다.
황산칼슘으로 된 성형 입자를 제조하는 기술에서, 고밀도, 고강도 및 물 내용해에 대한 큰 저항성을 갖는 작은 세부 부품을 형성하는 공정이 없다. 상기 가공에 대한 주요 문제는 재수화시키기 어려운 불용성 무수물 형태로 열 분해되는 것을 피하기 위해 황산칼슘을 약 150℃-300℃의 온도 미만 및 특히 500℃ 미만으로 유지시킬 필요가 있다는 점이다. 낮은 분해 온도는 황산칼슘 입자를 서로 소결시키기 위해 전통적인 고온 소결 공정의 가능성을 제거하여, 재료를 강화시키고 견고하게 한다. 본원에서 소결은 고체 상태 확산에 의한 분말화 입자의 결합으로서 정의된다.
황산칼슘에 대한 전형적인 성형 절차는 건조 분말 압착 (제약학적 타정에서와 같이) 또는 소석고 슬러리의 주조이다. 벽판 산업에서는 소석고의 슬러리를 큰 시트로 압축시키기 위해 다양한 습식 성형 공정을 이용한다.
미국 특허 제2 205 089 A호는 황산칼슘 알파-½수화물의 생산 방법에 관한 것이다. 황산칼슘 2수화물을 성형하여, 오토글레이브에 도입하고, 공극 내에 적절한 양의 물의 존재 하에, 온도를 110℃ 내지 180℃로 유지시키고 오토클레이브 내부에 대기압을 조절함으로써 황산칼슘 알파-½수화물의 결정 성장과 결정 형태를 제어한다.
본 발명의 목적은 서로 맞물린 입자들의 어레이 (array)에 사용하기 위해 성형되고, 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}을 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 성형 입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 입자의 적어도 3개의 지엽부들을 한 평면 내에 갖고, 입자는 6개의 지엽부를 갖는다. 다른 특정 실시태양에서, 입자는 세라믹, 생체활성 유리, 중합체, 중합체/세라믹 복합체 및 중합체/유리 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 재료로 구성된다. 바람직한 실시태양에서, 입자는 세라믹으로 구성되고, 보다 바람직하게는 칼슘염, 예를 들어 황산칼슘, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 주석산칼슘으로 구성되고, 가장 바람직하게는 황산칼슘 또는 석고로 구성된다.
본 발명의 다른 실시태양에서 입자는 중합체, 예를 들어 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리카프로락톤으로 구성된다.
바람직한 실시태양에서, 입자는 직경이 약 3 내지 10 밀리미터, 더 바람직하게는 4 내지 8 밀리미터, 가장 바람직하게는 6 밀리미터이다.
본 발명의 다른 목적은 상이한 재료들로 구성된 입자들의 혼합물인 다수의 입자들을 함유하는 어레이를 제공하는 것이다. 특정 실시태양에서, 상이한 재료들은 세라믹, 예를 들어, 칼슘염, 생체활성 유리, 중합체, 중합체/세라믹 복합체 및 중합체/유리 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 목적에서, 뼈 결손의 치료를 위한 성형 입자를 제공하며, 여기서 상기 치료는 뼈의 증대, 뼈의 회복, 뼈의 교체, 뼈의 개선, 뼈의 강화 및 뼈의 치유로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, 뼈 결손은 골절,분쇄, 뼈의 손실, 약한 뼈, 부서지기 쉬운 뼈, 뼈 내의 구멍, 뼈 내의 틈, 뼈의 질병 및 뼈의 퇴행으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
추가의 실시태양에서, 질병은 골다공증, 파제트씨 병, 섬유성 이형성증, 골이영양증, 치주 질병, 골감소증, 골화석증, 원발성 부갑상선기능항진증, 저인산효소증, 섬유성 이형성증, 불완전 골생성증, 골수종 뼈 질병 및 뼈 악성종양으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 어레이는 숙주 뼈로부터 내부성장을 허용하는 적절한 공극도를 제공하는 인접한 입자들의 맞물림을 갖는다.
특정 실시태양에서, 공극도는 40 내지 80%이다. 보다 바람직한 실시태양에서, 공극도는 60 내지 80%이다.
본 발명의 다른 목적에서, 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및 적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성형 입자를 포함하는 다수의 성형 입자들을 포함하는, 성형 입자들의 어레이를 제공한다.
본 발명의 다른 목적에서, 서로 맞물린 입자들의 어레이에 사용하기 위해 성형되고, 적어도 4개의 만곡된 돌출부들 {여기서 상기 돌출은 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 성형 입자를 제공한다. 특정 실시태양에서, 만곡된 돌출부들 사이의 각들은 동일하다. 다른 실시태양에서, 성형 입자는 중합체, 예를 들어 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리카프로락톤, 또는 중합체/세라믹 복합체 또는 중합체/유리 복합체로 구성된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 현탁 재료; 및 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 중심부,상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및 적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}로 이루어진 군으로부터의 성형 입자를 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
특정 실시태양에서, 현탁 재료는 전분, 당, 글리세린, 혈액, 골수, 자가이식편 재료, 동종이식편 재료, 피브린 클롯 (clot) 및 피브린 매트릭스로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 현탁 재료는 겔을 형성할 수 있는 결합제, 예를 들어 콜라겐 유도체, 셀룰로스 유도체, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 피브린, 및 생물학적 접착제, 예를 들어 동결침전제제이다.
본 발명의 다른 목적에서, 현탁 재료는 생물학적 약제, 예를 들어 성장 인자, 항생물질, 스트론튬염, 플루오라이드염, 마그네슘염, 나트륨염, 뼈 형태형성 인자, 화학요법제, 진통제, 비스포스포네이트 및 뼈 성장제를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 성장 인자는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 전환 성장 인자-β (TGF-β), 인슐린-관련 성장 인자-I (IGF-I), 인슐린-관련 성장 인자-II (IGF-II), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 베타-2-마이크로글로불린 (BDGF II) 및 뼈 형태형성 단백질 (BMP)로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, 항생물질은 테트라사이클린 염산염, 반코마이신, 세팔로스포린, 및 아미노글리코사이드, 예를 들어 토브라마이신 및 겐타미신으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
다른 특정 실시태양에서, 뼈 형태형성 인자는 탈회 뼈 단백질, 탈회 뼈 매트릭스 (DBM), 뼈 단백질 (BP), 뼈 형태형성 단백질 (BMP), 오스테오넥틴, 오스테오칼신 및 오스테오게닌으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 특정 실시태양에서, 화학요법제는 시스-플라티늄, 이포스파미드, 메토트렉세이트 및 독소루비신 염산염으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 특정 실시태양에서 진통제는 리도카인 염산염, 비피바카인 염산염, 및 비스테로이드성 소염제, 예를 들어 케토롤락 트로메타민으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적에서, 조성물은 응고 인자 조성물을 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 응고 인자 조성물은 피브리노겐, 트롬빈 및 Factor XIII을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적에서, 성형 입자를 뼈 결손에 적용하는 단계 {여기서 상기 성형 입자는 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및 적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}로 이루어진 군 중에서 선택된다}를 포함하는, 뼈 결손을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적에서, 성형 입자를 현탁 재료와 배합하는 단계 {여기서 상기 입자는 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및 적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}로 이루어진 군 중에서 선택된다}, 및 상기 배합물을 뼈 결손에 적용하는 단계를 포함하는, 뼈 결손을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적에서, 현탁 재료; 및 다수의 제1 성형 입자들 및 다수의 제2 성형 입자들 {여기서 상기 제1 및 제2 입자들은 서로 맞물린 입자들의 어레이에 사용하도록 성형되고, 상기 입자는 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및 적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}로 이루어진 군 중에서 선택된다}를 포함하는, 뼈 결손의 치료용 키트를 제공한다.
특정 실시태양에서, 키트는 생물학적 약제를 추가로 포함한다. 다른 특정 실시태양에서, 상기 키트는 응고 인자 조성물, 예를 들어 피브리노겐, 트롬빈 및 Factor XIII을 포함하는 조성물을 추가로 포함한다. 다른 실시태양에서, 키트는 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들을 위한 보울 (bowl) 용기 및 전달 도구를 추가로 포함한다. 특정 실시태양에서, 전달 도구는 스푼, 스파툴라, 스쿱 (scoop), 족집게, 핀셋, 나이프, 지혈기, 주사기, 피펫, 컵 및 국자로 이루어진 군 중에서 선택된다. 다른 특정 실시태양에서, 보울 용기는 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들과 현탁 재료를 혼합하기 위해 사용된다. 다른 특정 실시태양에서, 보울 용기는 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들, 상기 현탁 재료 및 생물학적 약제를 혼합하기 위해 사용된다.
다른 실시태양에서, 서로 맞물린 입자들의 어레이에 사용하도록 성형되고, 중심부; 적어도 2개의 비만곡된 지엽부; 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 3개의 만곡된 지엽부 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}을 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 성형 입자를 제공한다.
다른 실시태양에서, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 단계; 상기 입자를 가열하는 단계; 및 상기 입자에 물을 적용하는 단계를 포함하는, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자의 제조 방법을 제공한다.
추가의 실시태양에서, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 단계; 황산칼슘 2수화물의 상기 입자를 압력 및 습기의 존재하에 가열하여 상기 입자를 α-황산칼슘 ½수화물로 부분적으로 또는 완전히 전환시키는 단계; 상기 입자에 물을 적용하여 상기 α-황산칼슘 ½수화물을 상기 황산칼슘 2수화물로 전환시키는 단계를 포함하는, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자의 제조 방법을 제공한다.
다른 및 추가의 목적, 특징 및 이점은 이하의 명세서를 읽고 그의 일부를 형성하는 첨부 도면을 참조함으로써 명백해지고 궁극적으로 보다 쉽게 이해될 것이며, 본 발명의 현재 바람직한 실시태양의 임의의 예는 개시의 목적으로 제공된다.
본 발명은 개괄적으로 뼈 이식편 대용품인 성형 입자 및 뼈 결손을 복원시키거나 치환하거나 보강하거나 개선시키기 위한 상기 대용품의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 뼈 이식편 대용품으로서 입자의 효용성을 증강시키기 위한 현탁 재료 내에 상기 입자가 들어있는 조성물에 관한 것이다. 또한, 성형 입자를 위한 개선된 경화 황산칼슘 재료의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 바람직한 6-암형 성형 입자의 도면이다.
도 2는 본 발명의 맞물린 6-암형 성형 입자들의 어레이의 도면이다.
도 3a 내지 도 3d는 본 발명의 5-암형 성형 입자의 도면이다. 도 3a는 입자의 상면도이다. 도 3b는 측면 위에서 본 입자의 도면이다. 도 3c는 입자의 정면도이다. 도 3d는 입자의 우측도이다.
도 4a 내지 도 4d는 평평한 팁을 갖는 본 발명의 6-암형 성형 입자의 도면이다. 도 4a는 입자의 상면도이다. 도 4b는 측면 위에서 본 입자의 도면이다. 도 4c는 입자의 정면도이다. 도 4d는 입자의 우측도이다.
도 5a 내지 도 5d는 둥근 팁을 갖는 본 발명의 6-암형 성형 입자의 도면이다. 도 5a는 입자의 상면도이다. 도 5b는 측면 위에서 본 입자의 도면이다. 도 5c는 입자의 정면도이다. 도 5d는 입자의 우측도이다.
도 6a 내지 도 6d는 맞물린 고리 구조를 갖는 본 발명의 성형 입자의 도면이다. 도 6a는 입자의 상면도이다. 도 6b는 측면 위에서 본 입자의 도면이다. 도 6c는 입자의 정면도이다. 도 6d는 입자의 우측도이다.
도 7a 내지 도 7d는 프로펠라와 같은 구조를 갖는 본 발명의 6-암형 성형 입자의 상이한 도면들이다.
도 8a 내지 도 8d는 본 발명의 6-암형 성형 입자의 도면이다. 도 8a는 입자의 상면도이다. 도 8b는 측면 위에서 본 입자의 도면이다. 도 8c는 입자의 정면도이다. 도 8d는 입자의 우측도이다.
본원에서 사용되는 용어 "뼈 결손"은 분쇄, 골절, 틈, 질병에 걸린 뼈, 뼈의 손실, 부서지기 쉬운 뼈 또는 약한 뼈, 손상, 질병 또는 퇴행과 같은 뼈 결함으로 정의된다. 상기한 결함은 질병, 외과적 개입, 기형 또는 외상의 결과일 수 있다. 퇴행은 점진적인 노화의 결과일 수 있다. 질병에 걸린 뼈는 뼈 질병, 예를 들어 골다공증, 파제트씨 병, 섬유성 이형성증, 골이영양증, 치주 질병, 골감소증, 골화석증, 원발성 부갑상선기능항진증, 저인산효소증, 섬유성 이형성증, 불완전 골생성증, 골수종 뼈 질병 및 뼈 악성종양의 결과일 수 있다. 뼈 결손은 뼈에 간접적으로 불리한 영향을 끼치는 질병과 같은 질병 또는 상태에 기인할 수 있다. 또한, 치료할 뼈 악성종양은 1차 뼈 악성종양일 수 있거나 또는 신체의 다른 조직 또는 부분으로부터 기원하는 전이성일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "세라믹"은 임의의 비금속성, 비유기성 엔지니어링 재료로서 정의된다. 그러한 재료의 예로는 히드록시아파타이트, 황산칼슘, 알루미나 또는 실리카가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "석고"는 안정한 2수화물 상태의 황산칼슘 (CaSO4·2H2O)으로 정의되고, 천연 광물, 합성 유래의 동등물, 및 황산칼슘 ½수화물 (CaSO4·½H2O) (소석고 (Plaster of Paris)) 또는 무수 황산칼슘의 수화에 의해 형성된 2수화물 재료를 포함한다. 석고는 시판 공급원으로부터 얻을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "테이퍼링된"은 지엽부의 한 단부의 폭의 크기가 지엽부의 다른 단부의 폭과 다른 성형 입자의 지엽부를 칭하는 것으로 정의된다. 즉, 지엽부의 테이퍼링은 입자의 중심으로부터 떨어져 바깥쪽으로일 수 있거나 또는 입자의 중심을 향해 안쪽으로일 수 있다.
본 발명의 목적은 뼈 이식편에 사용될 입자들의 3차원의 맞물린 어레이의 일부로서의 성형 입자이다. 당업계의 숙련인은 이식편이 직접적으로든 또는 간접적으로든 뼈 성장을 능동적으로 촉진시키는 유도성 이식에서 상기 입자들을 사용할 수 있음을 알 것이다. 추가로 또는 별법으로, 이식편이 뼈 성장에 전도성이지만그를 능동적으로 또는 직접적으로 촉진하지 않는 전도성 이식에 상기 입자들을 사용할 수 있다. 특정 실시태양에서, 전도성 이식편은 세라믹, 중합체, 유리 재료, 중합체/유리 또는 중합체/세라믹 재료로부터 제조된 성형 입자를 이용한다. 다른 특정 실시태양에서, 전도성 이식을 위한 입자는 생물학적 약제를 사용하여 증대시킨다. 입자의 재료는 뼈가 치유되고 뼈의 틈을 채우거나 뼈 결손을 개선시킴에 따라 신체 내에서 궁극적으로 재흡수되거나 분해될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 생체적합성 세라믹 또는 유리일 것이다. 입자들은 적절한 크기의 것이어서, 몇몇 개별적인 그래뉼은 작은 틈을 채우기 위해 사용되는 한편 많은 것들은 보다 큰 틈을 채우기 위해 사용될 수 있다. 3차원 구조는 그래뉼이 부피를 채우고 서로 맞물리도록 할 것이다. 또한, 입자들은 뼈와 맞물릴 수 있을 것이다. 맞물림은 입자들이 안정성을 유지하면서 약간의 기계적 힘을 지지하고 뼈 치유를 돕도록 할 수 있을 것이다. 맞물림 모양은 입자들이 시판 제품과는 달리 약간의 전단력에 저항할 수 있도록 만든다. 이는 또한 임플라트 부위로부터 이동하는 것에 견디도록 도울 것이다. 입자들은 보다 큰 블록을 대략의 형상/크기로 반드시 조각할 필요 없이 괴상한 뼈 결함 형상과 크기를 채울 수 있을 것이다. 맞물린 입자들은 또한 현재의 그래뉼형 제품에 비교할 때 전체 임플란트가 보다 단일 블록과 같이 기계적으로 행동하도록 하는 능력을 제공한다. 형상은 이들 입자의 집합이 고상의 밀집된 부피로 응집하는 것이 아니라 대신 뼈 치유에 유리한 개방된 상호소통된 공극으로 남도록 하는 것이다. 입자들의 형상 및(또는) 성형 입자들의 어레이는 비공극도의 엔지니어링 또는 예측을 허용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 입자들은 응집시40-80% 공극도를 허용하도록 하는 디자인을 갖도록 성형될 수 있다.
성형 입자들을 갖는 목적은 2가지이다. 첫째로, 맞물리는 능력은 전단력에 대한 저항성을 제공하고, 이식편이 결함 내로 밀집될 때 안정성을 증가시키는 것을 돕는다. 두번째로, 성형 입자들이 맞물릴 때 공극도가 유지되어야 할 필요가 있다. 새로운 뼈 성장은 크기가 100-400 미크론인 공극 내로 진입할 수 있음이 당업계에 알려져 있다. 목적되는 전체 공극도는 20% 내지 80%일 것이며, 이는 본 발명의 맞물리는 성형 입자들의 어레이가 어레이의 특정 부피의 20-80%의 개방된 공간을 유지할 것임을 의미한다. 이식재는 숙주 뼈로부터 내부성장을 허용하는 적절한 공극도를 제공하는 것이 중요하다. 별법으로, 재료는 뼈 교체를 허용하도록 흡수되거나 분해되어야 한다. 바람직한 실시태양은 이들 2가지 성질의 조합이다.
성형 입자의 지엽부들의 테이퍼링은 제조성을 개선시키고, 지엽부들 사이의 개방된 공간을 최대화하고, 예를 들어 도 1의 바람직한 성형 입자에서 보다 큰 기계적 안정성을 제공하며, 이는 중심체에 가까울수록 암이 더 두껍기 때문이며, 이는 재료의 보다 많은 질량에 걸쳐 부하력을 분포시킨다.
본 발명의 성형 입자를 도면에 도시한다. 도 1은 지엽부 (20)을 갖는 성형 입자 (10)을 보여주고, 바람직한 실시태양에서 입자는 6개의 지엽부를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 적어도 3개의 지엽부들이 공통 평면에 있다. 지엽부들은 지엽부의 길이 (30)을 따라 바깥쪽으로 테이퍼링되어, 지엽부의 기부 (40)이 지엽부의 팁 (50)보다 더 넓다. 바람직한 실시태양에서, 지엽부의 팁 (50)은 둥글다. 입자는 인접한 지엽부들 (20) 사이에 개재 공간 (60)을 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 지엽부 (20)의 팁 (50)의 만곡의 반경은 약 0.5 ㎜이고, 인접한 지엽부들 사이의 개재 공간 (60)의 만곡의 반경은 약 0.5 ㎜이다. 전체 입자의 바람직한 폭은 약 3 내지 10 ㎜, 더 바람직하게는 4 내지 8 ㎜, 가장 바람직하게는 6 ㎜이다. 지엽부 (20)의 기부 (40)의 바람직한 폭은 약 1.85 ㎜이고, 지엽부의 팁 (50)의 바람직한 폭은 약 1.19 ㎜이며, 지엽부 (20)의 바람직한 길이 (30)은 약 3 ㎜이다. 바람직한 실시태양에서, 임의의 인접한 지엽부들 (20) 사이의 각들은 대략 동일하다. 당업계의 숙련인은 관련 용도 및 뼈 결손에 따라 이들 치수보다 크기가 더 크거나 또는 더 작은 성형 입자가 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 하나보다는 많은 입자들이 결함을 채우도록 입자의 크기를 상처 부위에 비해 작게 유지시키는 것이 바람직하다.
도 2는 인접한 입자들 (10)의 지엽부들 (20)이 맞물려 있는 본 발명의 성형 입자들의 어레이를 도시한다.
도 3a 내지 도 3d는 5-암형 성형 입자 (100)이 본 발명의 목적인 특정 실시태양의 상이한 도면들이다. 5-암형 성형 입자의 바람직한 실시태양에서, 적어도 3개의 지엽부들이 한 평면 내에 놓인다. 지엽부 (110)은 그의 길이 (120)을 따라 안쪽으로 테이퍼링되어, 지엽부 (110)의 기부 (130)이 지엽부 (110)의 팁 (141)보다 폭이 더 좁다. 개재 공간 (150)이 인접한 지엽부들 사이에 존재한다. 지엽부 (110)의 팁 (141)은 특정 실시태양에서 둥글다. 도 3b 내지 도 3d는 특정 실시태양에서 서로 약 180도로 위치하는 2개의 지엽부들 (각각 160 및 170)의 팁들 (158 및 159)의 형상이 지엽부 (110)의 팁들 (141)보다 전체적으로 보다 원뿔형인 것을도시한다. 지엽부들 (160 및 170)은 기부 (각각 161 및 171)가 팁 (158 및 159)보다 더 넓도록 바깥쪽으로 테이퍼링된다.
도 4a 내지 도 4d는 6-암형 성형 입자 (300)이 본 발명의 목적인 특정 실시태양의 상이한 도면들이다. 바람직한 실시태양에서, 적어도 3개의 지엽부들이 한 평면 내에 놓인다. 지엽부 (310)은 그의 길이 (320)을 따라 안쪽으로 테이퍼링되어, 지엽부 (310)의 기부 (330)이 지엽부 (310)의 팁 (340)보다 폭이 더 좁다. 개재 공간 (350)이 인접한 지엽부들 사이에 존재한다. 팁 (340)은 전체적으로 평평한 표면을 갖는다. 도 4b 내지 도 4d는 2개의 지엽부들 (각각 370 및 380)의 팁들 (360 및 361)의 형상이 지엽부 (310)의 팁 (340)보다 전체적으로 보다 원뿔형이고, 입자 (300) 내에서 서로 약 180도로 위치하는 것을 보여준다.
도 5a 내지 도 5d는 6-암형 성형 입자 (400)이 본 발명의 목적인 특정 실시태양의 상이한 도면들이다. 바람직한 실시태양에서, 적어도 3개의 지엽부들이 한 평면 내에 놓인다. 지엽부 (410)은 그의 길이 (420)을 따라 안쪽으로 테이퍼링되어, 지엽부 (410)의 기부 (430)이 지엽부 (410)의 팁 (440)보다 폭이 더 좁다. 개재 공간 (450)이 인접한 지엽부들 사이에 존재한다. 지엽부 (410)의 팁 (440)은 전체적으로 둥근 표면을 갖는다. 도 5b 내지 도 5d는 2개의 지엽부들 (각각 470 및 480)의 팁 (460 및 461)의 형상이 팁 (440)보다 전체적으로 더 원뿔형이고, 입자 (400) 내에서 서로 180도로 위치하는 것을 보여준다.
도 4와 도 5에 나타낸 성형 입자들이 중합체, 중합체/세라믹 복합체 또는 중합체/유리 복합체로 제조되는 것이 바람직하다. 지엽부들 (310 및 410)을 안쪽으로의 테이퍼링시키면 이들 성형 입자는 인접한 입자 내로 "스냅-피팅 (snap-fit)"된다.
도 6a 내지 도 6d는 성형 입자 (500)이 서로 약 90도로 위치하는 2개의 맞물린 고리들과 유사한 본 발명의 특정 실시태양의 상이한 도면들이다. 개재 공간 (510)은 인접한 입자들의 고리들 (520) 또는 만곡된 돌출부들의 맞물림을 허용한다. 이 구조체의 바람직한 조성물 재료는 중합체, 중합체/유리 복합체 또는 중합체/세라믹 복합체이다. 바람직한 실시태양에서, 구조체는 세라믹 기재 구조체에 비해 비교적 유순하다 (compliant). 전체 입자 (500)의 바람직한 직경은 약 6 ㎜이고, 구조체의 고리 (520) 성분의 바람직한 직경은 약 1 ㎜이다. 고리의 최대수는 고리의 표면적이 에워싸인 구체 표면적의 50%를 초과하지 않아야 하는 정도일 것이며 - 그렇지 않으면 부품들은 서로 맞물리거나 포개지지 않을 것이다. 이를 출발점으로 사용하면, 고리의 고형 구조체의 직경 (예로서 약 1 ㎜)이 인수가 된다. 이 직경이 감소함에 따라 가능한 고리의 수는 증가한다.
"구형" 입자의 반경 (r), 고리의 두께 또는 직경 (d) 및 고리의 수 (n) 사이의 수학적 관계식에서, 구체의 표면적은 4πr2이고, 맞물리는 고리들의 표면적은 2πrdn이다. 목적은 고리의 표면적이 구체 표면적의 50% 이하인 것이다. 수학적 관계식은
2πrdn ≤0.50 (4πr2), 또는
2πrdn ≤ 2πr2, 또는
dn≤ r인 것으로 설명될 수 있다.
도 7a 내지 도 7d는 성형 입자 (600)이 프로펠라와 유사한 본 발명의 특정 실시태양을 도시한다. 개재 공간 (610)은 입자의 지엽부들 (620)의 맞물림을 허용한다. 지엽부 (620)의 길이 (615)는 프로펠라 암에서와 같이 전체적으로 만곡된다. 이 구조체의 조성물 재료는 세라믹, 중합체, 바이오유리, 중합체/세라믹 복합체 또는 중합체/유리 복합체이다. 바람직한 실시태양에서, 구조체는 세라믹 기재 구조체에 비해 비교적 유순하다. 전체 입자 (600)의 바람직한 직경은 약 6 ㎜이고, 구조체의 지엽부 (620) 성분의 바람직한 직경은 약 1 ㎜이다. 특히 도 7d에 도시된 바와 같이, 지엽부들 (630 및 631)의 형상은 전체적으로 원뿔형이어서, 지엽부의 길이 (각각 650 및 651)을 따라 보다 좁은 팁 (각각 660 및 661)까지 테이퍼링되는 보다 넓은 기부 (각각 640 및 641)을 갖는다. 지엽부들 (630 및 631)은 서로 약 180도로 위치한다.
도 8a 내지 도 8d는 6-암형 성형 입자 (700)이 본 발명의 목적인 특정 실시태양의 상이한 도면들이다. 6-암형 성형 입자의 바람직한 실시태양에서, 적어도 3개의 지엽부들이 한 평면 내에 놓인다. 지엽부 (710)은 그의 길이 (720)을 따라 안쪽으로 테이퍼링되어, 지엽부 (710)의 기부 (730)이 지엽부 (710)의 팁 (741)보다 폭이 더 좁다. 개재 공간 (750)이 인접한 지엽부들 사이에 존재한다. 팁 (741)은 특정 실시태양에서 둥글다. 도 8b 내지 도 8d는 특정 실시태양에서 서로 약 180도로 위치하는 2개의 지엽부들 (각각 760 및 770)의 팁들 (702 및 704)의 형상이 지엽부 (710)의 팁 (741)보다 전체적으로 더 원뿔형인 것을 도시한다. 지엽부들 (760 및 770)은 바깥쪽으로 테이퍼링되어, 기부 (각각 761 및 771)이 팁 (각각 702 및 704)보다 더 넓다.
당업계의 숙련인은 본 발명의 성형 입자의 표면 대 부피비가 뼈 이식편의 의도된 용도를 포함한 몇가지 요인에 영향을 끼치며, 이는 필요한 입자의 크기 및 용해 속도, 강도 및 제조성을 규정한다는 것을 알 것이다.
<실시예 1>
성형 입자의 시험
성형 입자의 평가는 입자들의 맞물림과 임상 사건 적용을 설명하기 위해 고안된 2가지 시험에 기초하였다.
A) '슬럼프 (slump)' 시험 - 진동 전후에 그 높이를 유지할 수 있는 뼈 이식편 그래뉼의 퇴적물의 능력을 측정한다.
B) 푸시-쓰루 (push-thru) 시험 - 인간 망상 뼈에 대해 사용되는 실험실 모델인 다공성 발포체 블록 내의 원통형 결함을 통한 뼈 이식편 그래뉼의 응집물의 푸시-쓰루에 대한 저항을 측정한다.
목표는 어떤 디자인이 시판 타블렛 형상 제품에 상당하는 디자인에 비한 개선점인 최상의 맞물림을 제공하는지 결정하기 위한 것이다.
장치:
A)'슬럼프' 시험 B) 푸시-쓰루 시험
타블렛, 28 ㎖ 타블렛, 50 ㎖
성형 입자 디자인, 각각 28 ㎖ 성형 입자 디자인, 각각 50 ㎖
100 ㎖ 눈금 실린더 (EXAX, No. 20025) Tinius-Olsen 나사 구동 기계 시험 프레임 및
스케일 (scale) (Mettler Toledo, AT261) # 2000 레코더
진동, 전자 펜슬 (Ideal Industries, Electric Marker) 다공성 발포체 블록 (General Plastics Manufacturing Company, FR3703)
깔때기 (반각 28°) 폴리에틸렌 플런저 및 스토퍼
컵형 용기 (반각 12°, 기부 직경 1.125") Image pro Plus 소프트웨어 (Media Cybernetics, V 3.0.1)
고리 스탠드
높이 게이지 (Mitutuyo, No. 192-112)
기부판 (1×6×6 인치 냉연강)
초침이 있는 시계
본 발명의 3가지 상이한 성형 입자들 (6-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 (flared) 내지 벌브형 (bulb) (도 8); 5-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (도 3); 6-암형 성형 입자, 모든 방향에서 암의 단부로 곧게 테이퍼링됨 (도 1); 및 시판 제품과 유사한 1가지 타블렛형 기하형태. 성형 입자 디자인들은 점토 제제 "50-dry"를 사용하여 제작하였다. SLA 몰드를 사용하여 디자인 원형을 형성하였다. 성분들은 모두 유사하게 제조하였지만, 적절한 건조와 몰드 이형을 보장하기 위해 각각에서 다음과 같이 약간 상이한 공정 변수를 사용하였다:
1. 스테레오 리소그래픽 모델 (SLA)은 3가지 디자인 각각에 대한 몰드로 제조하였다.
2. SLA 몰드를 세척하고 건조시켰다.
3. 윤활제를 SLA 몰드의 표면에 도포하였다. 과량은 깨끗한 천과 압축 공기를 사용하여 제거하였다.
A. Slide Products Inc. (Wheeling, IL)로부터의 2가지 윤활제를 사용하였다: 42612N, 44712G.
B. 다른 윤활제로서 Pam(International Home Foods, Parsippany, NJ)을 사용하였다.
4. 점토 제제 50-dry (81.6% 석고, 1.1% 카르복시메틸 셀룰로스, 4.1% 글리세린, 13% 물)을 몰드 내의 공동을 덮기에 충분히 큰 시트 (약 1 ㎜ 두께)로 롤링시켰다.
·석고: FG-200 (BPB, Newarks, United Kingdom).
·카르복시메틸 셀룰로스: 7HF (Hercules, Wilmington, DE).
·글리세린, USP: GX-195-1 (EM Science, Gibbstown, NJ).
5. 몰드 반쪽들을 함께 닫고 약 4000 lbs의 힘을 사용하여 압축시켰다.
6. 몰드를 초음파 오븐 내에서 가열하여 부품들로부터 물을 건조시켰다.
A. 6-암형 성형 입자 (X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형)를 약 30% 파워에서 4분 동안 가열하였다.
B. 5-암형 성형 입자 X (X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형)를 약 30% 파워에서 4:25분 동안 가열하였다.
C. 6-암형 성형 입자 (곧게 테이퍼링된 암)를 약 30% 파워에서 3:50분 동안 가열하였다.
7. 몰드를 약 1분 동안 냉각시켰다.
8. 부품들을 몰드로부터 제거하고 Exacto 나이프를 사용하여 임의의 플래싱(flashing)을 트리밍시켰다.
9. 부품들을 진공 건조기에서 수시간 동안 건조시킨 후 추가로 시험하였다.
슬럼프 시험
슬럼프 시험은 비파괴적이므로 이를 먼저 수행하였다. 동일한 부피 (28 ㎖)의 각 성형 입자 디자인과 타블렛 샘플을 100 ㎖ 눈금 실린더를 사용하여 측정하였다. 이들 동일한 부피를 칭량하여 존재하는 재료의 질량을 결정하였다.
개별적인 성형 입자 디자인 전량을 출발 용기에 부어서 시험을 시작하였다. 성형된 뼈 이식편 입자들을 담고 퇴적물에 대한 출발 형상을 제공하기 위해 깔때기 (반각 28°) 또는 컵형 용기 (반각 12°, 1.125 인치의 평평한 기부)를 사용하였다. 이어서 용기를 뒤집어 기부 상에 놓고, 기부를 통해 전자 진동 펜슬을 사용하여 5초 동안 진동을 가하였다. 진동은 성형된 뼈 이식편 입자를 선택된 용기 내로 틀잡히게 하고 그 형상으로 예비밀집하기 위해 사용하였다. 진동 이후, 용기를 조심스럽게 제거하였다. 높이 게이지를 사용하여 퇴적물의 초기 높이를 측정하였다. 이어서 기부판에 진동을 가하여, 퇴적물을 더욱 틀잡히게 하였다. 다시 높이 게이지를 사용하여 상기 새로운 높이를 측정하였다. 모든 경우에 최고 입자/타블렛을 높이로서 사용하였다. 2가지 용기 (깔때기 및 컵형 용기)를 각각 사용하여 각 디자인에 대해 상기 시험을 10회 반복하였다. 데이타로부터 높이 차이 및 높이 변화% (퇴적물의 초기 높이 기준)를 계산하였다.
표 1은 3가지 성형 입자 디자인 및 타블렛 기하형태에 대하여 수집된 질량 데이타를 보여준다. 나타낸 질량은 100 ㎖ 눈금 실린더에서 측정한 28 ㎖의 입자에 대한 것이다. 각 디자인에 대해 하나의 데이타 지점을 수집하였다.
질량 및 부피당 질량이 중요하며, 응집된 그래뉼의 용해 시간 및 공극도와 관련이 있다. 모든 변수가 동일하면 (재료, 밀도, 표면적 대 부피비 등), 부피당 질량이 클수록 응집체의 다공도는 더 적을 것이고 용해되기 전에 지속시간이 보다 길 것으로 예측된다. 용해 속도는 단위 시간당 얼마나 많은 재료가 사라질 것인지를 결정하며, 또한 표면적 대 부피비 및 재료에 의해 영향을 받을 수 있다.
28 ㎖의 입자 당 질량
샘플 28 ㎖의 그래뉼 당 질량
A) 6-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 17.2175
B) 5-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 20.2567
C) 6-암형 성형 입자, 모든 방향에서 암의 단부로 곧게 테이퍼링됨 21.2140
D) 타블렛 기하형태 31.3437
표 2는 출발 형태로 깔때기를 사용하여 각각의 상이한 샘플 기하형태에 대해 수행한 슬럼프 시험에 대한 요약된 결과를 보여준다. 각 샘플을 10회 측정하였다. 출발 높이와 진동후 높이를 최대화시키고 높이 변화와 높이 변화%를 최소화시키는 것이 이상적인 경우인 것으로 제시되었다. 각 변수에 대해 시험된 성형 입자 디자인에 대한 최상값을 진하게 나타냈다. 지지 용기를 제거했을 때 타블렛은 퇴적물을 형성하지 않았으며 (타블렛은 단지 1 또는 2층 높이로 떨어졌다), 이는 정성적으로 다른 샘플들에 비해 불량한 맞물림을 지시한다.
출발 형태로 깔때기를 사용한 슬럼프 시험에 대한 요약된 결과
샘플 출발 높이, H1 (인치) 진동 후 높이, H2 (인치) 높이 변화, Δ (인치) 높이 변화%, 출발 높이(인치) 기준
A) 6-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (n=10) 1.275±0.109 0.821±0.070 0.454±0.147 35.138±8.072
B) 5-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (n=10) 1.223±0.161 0.806±0.069 0.418±0.146 33.350±8.675
C) 6-암형 성형 입자, 모든 방향에서 암의 단부로 곧게 테이퍼링됨 (n=10) 1.114±0.158 0.829±0.054 0.285±0.128 24.734±7.955
D) 타블렛 기하형태, (n=10) 0.662±0.055 0.578±0.032 0.084±0.056 12.342±6.981
깔때기
6-암/벌브 암:
H1 (인치) H2 (인치) Δ
T1 1.22 0.885 0.335
T2 1.56 0.738 0.822
T3 1.28 0.81 0.470
T4 1.18 0.76 0.420
T5 1.18 0.75 0.430
T6 1.3 0.790 0.51
T7 1.283 0.80 0.483
T8 1.121 0.926 0.195
T9 1.255 0.823 0.432
T10 1.285 0.929 0.356
5-암:
H1 (인치) H2 (인치) Δ
T1 1.344 0.093 0.441
T2 1.185 0.830 0.355
T3 1.180 0.75 0.430
T4 1.150 0.801 0.349
T5 1.760 0.89 0.470
T6 1.39 0.787 0.603
T7 1.103 0.656 0.447
T8 1.472 0.823 0.649
T9 0.959 0.812 0.147
T10 1.090 0.806 0.284
6 암/곧은 암:
H1 H2 Δ
T1 1.132 0.890 0.242
T2 1.269 0.862 0.407
T3 1.219 0.801 0.418
T4 0.93 0.786 0.144
T5 0.967 0.849 0.118
T6 1.049 0.791 0.258
T7 1.050 0.789 0.261
T8 1.451 0.93 0.521
T9 1.020 0.829 0.191
T10 1.053 0.760 0.293
타블렛:
H1 H2 Δ
1 0.634 0.576 0.058
2 0.670 0.641 0.029
3 0.681 0.543 0.138
4 0.618 0.540 0.078
5 0.637 0.559 0.078
6 0.690 0.574 0.116
7 0.644 0.594 0.005
8 0.613 0.551 0.062
9 0.799 0.591 0.208
10 0.635 0.609 0.026
표 3은 출발 형태로 컵형 용기를 사용하여 수행한 슬럼프 시험에 대한 요약된 결과를 보여준다. 출발 용기로 깔때기를 사용한 슬럼프 시험에서와 같이, 출발 높이와 진동 후 높이를 최대화하고 높이 변화와 높이 변화%를 최소화하는 것이 이상적인 경우였다. 시험된 성형 입자 디자인에 대한 최상값을 각 칼럼에서 진하게 나타냈다.
컵형 용기
출발 형태로 컵형 용기를 사용한 슬럼프 시험에 대한 요약된 결과
샘플 출발 높이(인치) 진동 후 높이(인치) 높이 변화(인치) 높이 변화%, 출발 높이 (인치) 기준
A) 6-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (n=10) 0.970±0.056 0.860±0.027 0.111±0.051 11.184±4.696
B) 5-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (n=10) 0.997±0.051 0.844±0.056 0.153±0.063 15.194±5.894
C) 6-암형 성형 입자, 모든 방향에서 암의 단부로 곧게 테이퍼링됨 (n=10) 0.907±0.062 0.744±0.052 0.133±0.067 14.435±6.854
D) 타블렛 기하형태, (n=10) 0.516±0.049 0.441±0.040 0.075±0.030 14.361±5.077
실제 시험 데이타는 다음과 같다.
6 암/벌브 암
H1 H2 Δ
1 1.070 .870 0.20
2 0.975 .826 0.149
3 1.005 .880 0.125
4 0.891 .849 0.042
5 0.905 .821 0.084
6 0.951 .875 0.076
7 0.949 .886 0.063
8 0.940 .875 0.065
9 1.038 .890 0.148
10 0.979 .826 0.153
5-암:
H1 H2 Δ
1 1.005 0.798 0.207
2 0.935 0.815 0.055
3 0.934 0.880 0.054
4 1.032 0.823 0.209
5 1.020 0.894 0.126
6 0.994 0.804 0.190
7 1.062 0.856 0.206
8 1.030 0.802 0.228
9 0.915 0.801 0.114
10 1.041 0.968 0.073
타블렛:
H1 H2 Δ
1 0.466 0.411 0.055
2 0.469 0.419 0.05
3 0.560 0.471 0.089
4 0.590 0.472 0.118
5 0.511 0.470 0.041
6 0.540 0.40 0.14
7 0.467 0.412 0.055
8 0.457 0.379 0.078
9 0.540 0.406 0.134
10 0.562 0.492 0.070
2가지 슬럼프 시험으로부터의 데이타는 모순적이다. 지지체 및 초기 퇴적물의 형상으로 깔때기를 사용한 시험으로부터, 단순한 테이퍼를 갖는 6-암형 성형 입자가 다른 디자인들보다 우수한 것으로 보였다. 컵형 용기를 사용한 시험에서, X-Y 평면에서 암이 플레어형 내지 벌브형인 6-암형 성형 입자가 보다 우수한 디자인으로 보였다.
밀어내기 (push-thru) 시험
밀어내기 시험은 Tinius Olsen (Willow Grove, PA) 나사 구동 기계 시험 프레임을 사용하여 수행한 기계적인 시험이었다. 일단 이 절차를 사용하여 시험하면, 샘플 부품들과 다공성 블록 내의 결함이 손상되어 추가의 시험에 무효한 것으로 간주하였다.
폴리에틸렌 스토퍼를 다공성 발포체 블록 내의 미리천공된 0.750" 구멍 (관통)의 저변부에 넣었다. 이어서, 일정 부피 (약 8 ㎖)의 성형 입자를 구멍에 첨가하고 상부 플런저를 삽입하였다. 충전 마크가 다공성 발포체 블록의 상부 수준을 바로 넘는 것으로 보이도록 플런저가 놓이면 정확한 양의 성형 입자가 첨가된 것이다. 이어서 플런저, 스토퍼 및 성형 입자를 갖는 시험 블록을 시험 프레임에 옮겼다. 시험되는 부분은 스토퍼가 비다공성 블록 위에 오도록 하여 성형 입자와 스토퍼가 떨어지는 것을 일시적으로 막도록 위치시켰다. 이어서 10 파운드의 힘의 예비부하력을 0.1 인치/분의 속도로 인가하였다. 이어서 예비부하력을 제거하고 스토퍼를 구멍 위에 배치하여 플런저가 성형 입자들을 누를 수 있고 대부분의 저항이 성형 입자들 사이 및 성형 입자와 벽 사이의 마찰력으로부터 오도록 한다. 부가적인 저항이 스토퍼/플런저와 벽 사이에서 있을 것으로 예측되지만, 이는 수행된 모든 시험에서 작고 일정해야 한다. 부하력에 대한 저항이 0으로 떨어지고 그래뉼이 시험 블록에서 빠져나갈 때까지 부하력을 0.1 인치/분의 속도로 재인가하였다. 부하력/변위 그래프를 사용하여 데이타를 기록하였다. 상기 시험을 3가지 성형 입자 디자인 각각에 대해 5회 및 타블렛 기하형태에 대해 3회 반복하였다.
데이타를 Image Pro Plus 소프트웨어 (Media Cybernetics)을 이용하여 분석하여 곡선하 면적을 측정하였다. 부하력 및 변위 축들이 모두 동일한 스케일 (변위)인 것으로 가정하였고, 이는 곡선하 면적에 대해 계산된 값이 실제로 에너지가 아님을 의미한다. 부하력-변위 곡선하 면적의 값은 하나를 다른 하나에 대해 비교하고, 어떤 디자인이 그래뉼을 블록을 통해 가압시키기 위해 보다 많은 에너지를 요구하는지를 상대적으로 보여주기 위해 유용하다.
표 4는 상이한 기하형태의 각각에 대한 밀어내기 시험에 대한 요약된 결과를 보여준다.
밀어내기 시험에 대한 요약된 결과
샘플 부하력 대 변위 곡선하 면적 (in2)** 6-암, 테이퍼링된 입자에 대한 백분율
A) 6-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (n=5) 0.057±0.015 0.655
B) 5-암형 성형 입자, X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형 (n=5) 0.058±0.009 0.667
C) 6-암형 성형 입자, 모든 방향에서 암의 단부로 테이퍼링됨 (n=5) 0.087±0.019 1.000
D) 타블렛 기하형태, "OsteoSet-like" 형상 (n=10) 0.003±0.003 0.034
**곡선하 면적은 Image Pro 소프트웨어 패키지를 사용하여 측정하고, 2축 (부하력 및 변위)은 인치로서 검정함. 이것은 실제 에너지 측정은 아니지만, 비교 목적으로 기능한다.
부하력/변위 곡선하 면적을 최대화하는 것이 이상적이었으며, 이는 맞물림과 마찰의 저항을 극복하기 위해 최대 에너지가 요구되는 것을 가르킨다. 최대값은 모든 암이 테이퍼링된 6-암형 성형 입자에서 발견되었으며, 표에 진하게 기재하였다. 상기 디자인과 다른 3가지 디자인들의 각각 사이의 밀어내기 저항에서의 차이는 통계학적으로 유의한 (스튜던츠 t-테스트, two tail, 비동일 편차, p<0.05) 것으로 밝혀졌다.
시험 동안의 관찰에서는 3가지 모든 성형 입자 디자인이 푸시 쓰루에 유사하게 저항한 것을 보여주었으며 - 그래뉼은 시험 블록의 거의 전체 두께를 통한 플런저의 이동을 저항하기 위해 자신들 및 발포체 블록의 벽과 맞물렸다. 타블렛 기하형태는 그러한 많은 저항을 제공하지 않았으며, 모든 그래뉼이 시험 블록의 저변부로부터 떨어져 나가기 전에 단지 짧은 이동 거리만이 필요하였다.
시험된 그래뉼을 28 ㎖ 부피 당 질량을 감소시키는 순서로 나열할 수 있다:타블렛 기하형태, 테이퍼링된 암을 갖는 6-암형 성형 입자, 5-암형 성형 입자 및 6-암형 성형 입자 (X-Y 평면에서 암의 단부에서 플레어형 내지 벌브형).
슬럼프 시험 및 밀어내기 시험의 결론은 다음과 같다:
상이한 디자인들의 슬럼프 시험은 결정적이지 않았다. 깔때기 (28° 반각)를 사용한 시험은 테이퍼링된 암을 갖는 6-암형 성형 입자가 최상인 것으로 보여주었다. 컵형 용기 (12° 반각, 1.125" 기부)를 사용한 시험은 X-Y 평면에서 암이 플레어형 내지 벌브형인 6-암형 성형 입자가 최상인 것으로 보여주었다. 타블렛은 성형 입자 디자인들 중 임의의 것과 비교하여 정성적으로 보다 불량하게 행동하였고, 맞물리지 못하고 원래의 퇴적물 높이의 대부분을 유지한 것을 또한 알 수 있었다.
밀어내기 시험에서는 테이퍼링된 암을 갖는 6-암형 성형 입자가 그래뉼을 다공성 발포체 시험 블록을 통해 내내 미는 것에 최대 저항을 제공한 것을 보여주었다. 다른 성형 입자 디자인은 둘 모두 그래뉼을 동일한 블록을 통해 밀기 위해 약 1/3 미만의 에너지만을 요구하였다. 타블렛은 테이퍼링된 암을 갖는 6-암형 성형 입자를 밀어내기 위해 요구되는 에너지의 약 3%만을 요구하였다. 모든 성형 입자 디자인들은 플런저가 시험 블록을 통해 거의 모두에 있을 때까지 밀어내기에 저항하는 것으로 관찰되었다. 타블렛 기하형태는 플런저가 블록을 통해 단거리만을 이동한 후 관통하여 떨어졌다.
<실시예 2>
성형 입자 특징
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 뼈 이식 시스템의 세라믹 성분을 위한 재료는 황산칼슘이다. 사용될 수 있는 다른 재료는 칼슘염; 히드록시아파타이트, 인산칼슘; 생체활성 유리, 유기질 기재 유리 (예를 들어, 턱-두개 용도로 사용될 수 있는 것); 탄산칼슘, 칼슘 기재 광물; 각종 인산칼슘 및 칼슘 풍부 광물 (인산삼칼슘 및 오르토인산칼슘 포함); 아파타이트/규회석 유리 세라믹, 뼈 스페이서 용도로 종종 사용되는 규산칼슘; 재흡수성 중합체, 예를 들어 다당류, 폴리글리콜레이트, 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리카프로락톤, 폴리프로필렌 푸마레이트 (이들은 모두 제품의 바람직한 특성을 제어하기 위해 배합되거나 공중합체로 제조될 수 있다); 및 재흡수성 중합체와 유리 또는 세라믹 충전제의 복합체를 포함한다. 생체활성 유리는 주성분이 CaO, SiO2및 P2O5이고 소량 성분이 Na2O, MgO, Al2O3, B2O3및 CaF2일 수 있는 재료이다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 성형 입자는 보다 가시적이 되도록 착색된다. 또다른 특정 실시태양에서, 본 발명의 상이하게 성형 입자들은 입자들의 보다 양호한 차별을 위해 상이한 색상으로 표시된다. 다른 특정 실시태양에서, 입자는 이들을 형광으로 만들어 보다 가시적이 되도록 녹색 형광 단백질 또는 청색 형광 단백질과 같은 약제로 코팅되거나 또는 내부에 함유한다.
본 발명의 성형 입자의 지엽부 또는 암의 원형 단면은 강도 목적에 유익하며, 이는 원주 부위에 부하력이 인가되는 것과 무관하게 부하력에 대한 동등한 반응이 일어날 것이기 때문이다. 대조적으로, 시판 제품 및 미국 특허 제5,676,700호에서 이용되는 것과 같은 타원형 형상은 타원형의 보다 긴 폭의 축에 비해 타원형의 보다 짧은 폭의 축 방향으로 부하력이 인가될 때 부하력에 대한 저항이 감소된다.
<실시예 3>
현탁 재료
본 발명의 목적은 뼈 결손에의 보다 용이한 적용을 위해 본 발명의 성형 입자를 현탁시키기 위해 현탁 재료를 사용하는 것이다.
현탁 재료는 뼈 결손을 치료하기 위해 뼈 이식편 대용품을 위한 시스템의 추가의 성분으로서 사용될 수 있다. 현탁 재료는 액체, 퍼티, 반죽 (dough) 또는 겔 상 성분일 수 있고, 사용시 상기한 성형 입자와 혼합되거나 예비포장된 시스템일 수 있다. 현탁 재료는 1) 성형가능한 퍼티형 재료를 형성함으로써 취급을 개선시키기 위해 결합제로서 기능하고(하거나), 2) 감염 제어, 뼈 성장, 또는 다른 치유 또는 생물학적 약제의 첨가를 통해 치유를 보조하는 생물학적 도구로서 기능하는 2가지 잠재적인 기능을 할 수 있다. 현탁 재료는 재료 내에 입자들의 표준 현탁물을 제공할 수 있거나, 재료가 어레이 내의 부피가 입자들 자체의 부피보다 더 적은 방식으로 입자들의 부착 또는 입자들의 연접을 제공할 수도 있다.
현탁 재료는 시간, 온도, 체액의 존재, 또는 자외선, 자기선, 전동력 (EMF), 전파 또는 초음파와 같은, 에너지를 공급할 수 있는 다른 외부 자극에 반응하여 경화되거나 비경화될 수 있다. 한 실시태양에서, 현탁 재료는 일단 매식되면 분해할 것이다. 이상적으로, 재료는 탄수화물, 전분 또는 글리세린과 같은 천연 재료로부터 유래될 것이다. 재료는 수술중 취급을 개선시키기 위해 그래뉼들이 서로 부착하는 것을 돕도록 충분한 점도를 가져야 한다. 이러한 유형의 물질을 사용하여 본 발명의 성형 입자의 바람직한 실시태양의 칼슘염을 코팅하면 또한 연한 조직에 고착하는 친화성을 감소시킬 수 있고, 이는 적용 부위로부터 원치않는 조각들을 보다 쉽게 제거할 수 있게 한다. 피브리노겐/트롬빈/Factor XIII 조합물이 또한 결합제로서 사용하기 위해 적절한 점도의 액체 또는 겔을 제공할 수 있다. 액체는 또한 적소에서 경화될 황산칼슘 (소석고)과 같은 합성 재료일 수 있다. 다른 실시태양에서, 상기 결합제는 성장 인자, 뼈 형태형성 단백질, 피브리노겐/트롬빈, 항생물질 또는 다른 몇몇 치료제 (실시예 6 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 약제를 위한 담체로서 역할을 할 수 있다.
특정 실시태양에서, 현탁 재료는 혈액, 골수, 자가이식편 재료 또는 동종이식편 재료이다. 이들 재료는 뼈 결손을 치료받는 환자로부터 우선적으로 유래된다. 별법으로, 재료는 기증자로부터 유래되고 바람직하게는 질병 감염원이 없다.
본 발명에서, 모든 합성품 (인산칼슘, 황산칼슘, 생체활성 유리 및 재흡수성 중합체)과 상호적합한 현탁 재료가 사용된다. 현탁 재료의 예로는 임상의에 의해 선택된 합성 또는 천연 제품 (자가이식편 또는 동종이식편)과 혼합되어 뼈의 틈 충전과 같은 뼈 결손에 적용하기 위한 '페이스트'를 생성할 수 있는 혼합 겔이 있다. 현탁 재료는 이식 부위에 용이하게 적용되도록 입자들을 응집시키기 위해 적절한 점도 및 점착성을 가져야 한다. 일단 응집되면, 페이스트는 손으로 다룰 수 있거나 스쿱, 스푼 또는 주사기와 같은 도구를 사용하여 결함 부위로 전달할 수 있다.
현탁 재료는 연한 조직에의 우선적인 고착을 감소시킬 수 있다. 연한 조직에의 이러한 부착은 많은 요인에 의해 유발될 수 있다. 인산칼슘은 단백질 단리용 크로마토그래피 칼럼에서 사용으로 증명되는 바와 같이 많은 단백질에 대한 친화도로 알려져 있다. 따라서, 이들의 표면 화학은 종종 혈액과 단백질을 함유하는 체액 내에 덮여 있는 수술 부위의 연한 조직에 우선적으로 고착하는데 기여한다. 두번째로, 많은 이들 시판 제품은 파쇄될 때 매우 거친 표면을 형성시키는 많은 상호연결된 세관을 포함하는 산호 유래 제품과 같이 연한 조직에 기계적으로 부착할 수 있는 거친 표면을 갖는다. 현탁 재료는 두 효과를 모두 최소화시킬 수 있다. 첫번째 경우에서, 현탁 재료는 표면 화학을 변화시켜, 단백질에 대한 입자의 친화도를 감소시킨다. 두번째로, 현탁 재료는 거친 모양을 채워, 조직에 기계적으로 부착하는 입자의 능력을 감소시킨다.
본 발명의 현탁 재료는 생체적합성 중합체로 구성될 수 있고, 특정 실시태양에서 중합체는 생체재흡수성이다. 중합체는 허용되지 않는 부작용을 일으키지 않으면서 동물에게 이식가능해야 한다. 중합체는 동종중합체 또는 공중합체일 수 있고, 바람직하게는 무정형이다. 구체적인 예는 단위가 히드록시카르복실산으로부터 유래되는 중합체이고, 이는 폴리에스테르이다. 다른 예는 폴리(락트산)이 무정형이 되도록하는 비율의 L- 및 D-락타이드의 혼합물의 중합으로부터 기원할 수 있는 폴리(락트산)이다. 다른 예는 락트산 및 글리콜산으로부터 유래된 단위로 구성된 공중합체이다.
생체적합성 중합체는 제안된 용도에 따라 분해성일 수 있거나 그렇지 않을수 있다. 인간과 같은 유기체에 무독성이고 매식가능한 분해성 중합체가 바람직하고, 그 예는 폴리글리콜산 및(또는) 폴리락트산을 포함한다. 그들의 생체적합성, 및 그들의 점도와 점착성을 본 발명에서 유용한 것으로 입증되도록 변화시키는 능력을 기준으로 유용할 수 있는 다른 재료는 폴리비닐피롤리돈, 키토신, 글리세롤, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카라기이난, 히알루론산, 콜라겐-히드록시아파타이트-히알루론산 복합물, 알기네이트, 덱스트로스, 전분, 셀룰로스 검 또는 상기 나열된 항목의 임의의 조합물을 포함한다. 당업계의 숙련인은 콜라겐 또는 콜라겐의 유도체가 바람직하게는 면역반응성이 되지 않도록 본 발명에 사용하기 전에 처리되거나 별법으로 재조합 형태의 콜라겐이 사용될 수 있음을 알 것이다.
결합제는 결합제의 점착성 때문에 응집성 (자체와의) 및 접착성 (입자와의) 모두에서 입자들의 응집을 돕는 물질이다. 최종 구성물 (결합제+입자)은 여전히 가요성과 유연성을 가져 결함을 완전히 채울 수 있다. 궁극적으로 견고한 구성물로 경화될 결합제로서 소석고 또는 경화성 인산칼슘 시멘트 시스템을 사용하는 것도 가능하다. 이것은 주로 압축인 부하력 패턴 하에 즉각적인 구조적 강도를 개선시킬 것이다. 따라서, 결합제는 경화되거나 경화되지 않을 수 있지만, 바람직한 실시태양에서 결합제는 경화된다.
현탁 재료 내에 포함될 수 있는 적절한 생리학적 재료의 예로는 염수, 각종 전분, 히드로겔, 폴리비닐피롤리딘, 다른 중합체 물질, 다당류, 유기 오일 또는 유체가 있고, 이들은 모두 당업계에 잘 알려져 있고 사용된다. 생물학적으로 적합하고, 즉 최소의 조직 반응을 일으키고, 세포독성없이 제거되거나 대사되는 재료가바람직하다. 생물학적으로 적합한 당류, 예를 들어 글루코스, 또는 전분의 수용액을 사용할 수 있다. 일부 지방도 또한 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 고도로 적합한 재료는 히알루론산의 에스테르, 예를 들어 에틸 히알루로네이트, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. PVP는 보통 일반 실험식 [(CHCH2)2N(CH2)3CO]n {여기서 n은 25 내지 500임}을 갖고, 상기 형태는 달리 Plasdone(GAF Corporation (New York, NY)의 상표)로서 알려져 있다. 다른 생체적합성 재료는 환자 자신의 혈장이다. 혈액을 환자로부터 채취하고 원심분리하여 세포를 제거하고 (또는 그렇지 않고) 적절한 부피의 입자와 혼합할 수 있고, 혼합물을 목적하는 위치에 적용한다.
바람직한 실시태양에서, 현탁 재료는 다음 성분들: 카르복시메틸셀룰로스 (최대 3 중량%); 글리세롤 USP (최대 20 중량%); 및 정제수 USP (최대 88.75 중량%)로 구성된다. 인간 조직으로부터 유래된 현재 이용가능한 제품에 비한 개선점인 본 발명의 현탁 재료를 사용하는 이점은 개선된 취급성; 보다 적은 비용; 질병의 위험이 없음; 보다 쉬운 보관; 보다 긴 저장 수명; 임의의 과잉 재료의 폐기의 용이함; 모든 공지의 합성품과의 상호적합성; 및 비제한적인 공급을 포함한다.
<실시예 4>
중합성 성형 입자
본 발명의 다른 목적에서, 본 발명의 성형 입자들은 중합체 상이다. 재료는 시간이 지남에 따라 재흡수되거나 분해될 매우 다양한 생체흡수성, 생체적합성 중합체로부터 유래될 수 있다. 이들 중합체는 또한 중합체 단독의 뼈전도성을 증대시키기 위해 세라믹 또는 유리 충전될 수 있다. 중합체 또는 복합체는 또한 강도 및 견뢰도와 같은 기계적 특성의 제어 및 분해 속도의 제어를 허용한다. 상기 성분의 기능은 상기 재료와 상기한 세라믹 및 현탁 재료 상들로 구성된 뼈 이식편 시스템에 컴플라이언스를 제공하는 것이다. 바람직한 실시태양에서, 중합성 성형 입자는 개방되고 상호소통된 공극도를 갖는 배합물의 특정 부피를 여전히 유지하면서, 세라믹 기재 입자와 맞물릴 것이다. 중합성 그래뉼은 또한 시스템이 뼈 결손을 채우기 위해 압축되는 동안 완충물로서 작용하여, 세라믹 성분이 압축 하에 부스러져 파쇄되는 것을 방지한다. 이들 특성을 달성하기 위해, 중합성 성형 입자는 적은 부분의 탄성 반응을 갖는 그들의 행동에서 대부분 소성일 것임이 상상된다. 이것은 중합성 성형 입자는 너무 큰 반발 없이 압축될 것이지만, 이들은 또한 세라믹 그래뉼들 사이의 완충물로서 기능할 것임을 보증할 것이다. 중합성/복합성 그래뉼은 오늘날 전체 관절 교정에 일반적으로 사용되는 압축 이식 기법에서와 같이 재료를 압축하는 능력이 매우 중요한 몇몇 적응증에 세라믹 그래뉼없이 사용될 수 있음을 또한 생각할 수 있다. 현재의 세라믹 성형 입자 시스템은 압축 기법에 의해 분말화될 것이므로 압축에 적합하지 않다.
바람직한 실시태양에서, 도 4 및 도 5에 도시된 입자들과 같은, 중합체의 성형 입자는 인접한 맞물리는 중합성 성형 입자들에 대해 "스냅-피팅"을 제공할 수 있는 버블 형상을 갖는다.
<실시예 5>
뼈 이식편 시스템
세라믹 성형 입자, 현탁 재료 및 중합성 성형 입자를 포함한 뼈 이식편 대용품 시스템을 제공하는 본 발명의 3가지 성분들은 함께 임상의에게 이식 절차를 착수할 때 몇가지 선택을 제공할 것이다. 가장 기초적인 선택은 결함이 포함되고 많은 기계적 또는 구조적 지지를 제공해야 할 필요가 없을 때 세라믹 그래뉼을 단독으로 사용하는 것이다. 현탁 재료가 첨가되면, 임상의는 응집체를 형성하도록 뼈 결손 부위의 외부에서 그래뉼을 사용하여 작업할 수 있을 것이다. 현탁 재료는 또한 감염 제어를 도입하기 위한 가능성 또는 뼈 치유 및 성장을 촉진시키기 위한 활성제를 제공할 수 있다. 중합성 성형 입자를 세라믹 성형 입자에 첨가하면 임상의는 이식편을 결손 부위 내로 압박시키는 능력을 갖게된다. 이것은 임플란트의 보다 많은 구조적 지지와 안정성이 요구될 때 유익할 것이며 또한 보다 큰 부피의 결함에 더 적합할 것이다. 시스템은 또한 동종이식편 재료 (예를 들어 칩, 블록, 퍼티 및 겔)를 포함할 수 있거나, 추가로 또는 별법으로 자가이식편 재료를 포함할 수 있다.
특정 실시태양에서, 시스템은 다수의 성형 입자들을 포함할 것이고, 여기서 입자들은 상이한 형상의 것이다. 포함될 수 있는 상이한 형상들은 본원에서 도면에 도시하거나 또는 이들 형상의 변화를 가질 수 있다. 추가로 또는 별법으로, 이들 다수의 입자들은 상이한 재료로 구성될 수도 있다.
현재 이용가능한 제품에서 볼 수 있는 바와 같이, 뼈 이식재로부터 요구되는 특성의 넓이를 처리하기 위한 전형적인 접근법은 각각 특정한 종류의 적응증에 적용하기 위한 의도를 갖는 다수의 뼈 이식재를 제공하는 것이다. 임상의가 특성 또는 속성의 혼합을 필요로하는 경우, 임상의는 속성의 바람직한 세트를 얻기 위해 상이한 제조업자들로부터의 현재 이용가능한 제품을 혼합하거나 또는 속성의 적당한 세트를 갖도록 이미 설계된 다른 제품을 사용해야 한다. 따라서, 본 발명에서, 독립적으로 사용되거나 또는 시스템 내의 임의의 다른 구성성분들과 혼합될 수 있는 제품의 시스템을 제공한다. 고안된 구성성분의 목록으로는 성형 입자로서 이용가능한 뼈전도성을 갖는 바이오세라믹 성분; 주로 성형 입자의 전달을 돕는 현탁 재료; 동종이식편 망상 뼈의 컴플라이언스를 모방하는 개선된 기계적 특성을 갖는 유순한 성형 입자; 현탁 재료와 같이 담체로서 작용할 수 있지만 뼈 치유를 약간 증강시키고 또한 다음 항목: 항생물질, 암 치료, 골다공증 치료, 또는 이식 절차와 관련된 합병증에 따라 뼈 이식재의 전체 효능에 영향을 줄 수 있는 다른 뼈 미네랄화 장애에 대한 치료에 대한 담체로서 작용할 수 있는 피브린 매트릭스 (실시예 7 참조); 성장 인자, 뼈 형태형성 단백질, 또는 뼈 치유를 더욱 증강시키고(시키거나) 피브린 매트릭스에 대한 높은 특이적 친화도를 가질 수 있는 단백질 단편 (이들 인자는 중간엽 줄기세포의 발달, 조골세포/파골세포/뼈세포의 성장 및 복제, 조골세포/파골세포/뼈세포에 의한 유사분열 및 재-군집을 조장하는 화학독성제, 혈관형성제 등에 영향을 주는 것과 같은 최종 결과를 만족시키기 위해 매우 다양한 경로를 이용할 수 있다); 뼈 치유에 유익한, 피브린 매트릭스를 사용하여 또한 전달될 수 있는 세포, 예를 들어 조골세포, 파골세포 및(또는) 뼈세포; 동종이식편 뼈 및 뼈 제품; 및 다른 생물학적 약제를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 이들 구성성분은 자가이식편과 적합성이다. 임상의는 현존하는 합성품에 비해 자가이식편의 사용을 선호하며, 이는 자가이식편이 모방하고자 하는 조직이기 때문이라는 것은 일반적으로 알려져 있다. 임상의는 본 발명의 목적에서 현재 이용가능한 제품의 부족한 측면 또는 특성을 충족시키기 위해 (주로 생체활성 측면을 획득하기 위해) 자가이식편 및(또는) 혈액을 혼합할 것이다.
본 발명의 뼈 이식편 시스템은 현재의 뼈 이식편 대용품에 비해 몇가지 개선점을 제공한다: 모든 성분들은 생체내 재흡수성/분해성일 수 있고 (제공되는 현재의 제품은 재흡수성/분해성 및 영구적 구조를 모두 포함한다); 맞물림 구조는 랜덤 및 규칙적 비맞물림 구조체의 현재의 디자인에 비해 그래뉼 구조체의 기계적 강도와 안정성을 증가시키며 (특히 전단력 하에); 맞물림 구조는 또한 개방된 상호소통된 공극도를 유지하며, 이는 개별적인 성형 입자들 (특히 세라믹)이 치밀해져서, 부스러지기 쉽고 약한 현재의 다공성 (세라믹) 구조체보다 깨지고 파괴되는 경향이 더 적도록 허용하며; 치밀한 성형 입자는 연한 조직에 부착하지 않을 것이며, 반면 현재 이용가능한 다공성 세라믹 구조체는 부착할 것이고; 제품을 성형 입자로서 제공하면 임상의는 넓은 범위의 결함 크기를 채울 수 있고, 반면 현재의 제품은 그래뉼 및 블록 형태를 제공하며; 다수성분 시스템으로 인해 임상의는 많은 상이한 제품 제공물을 사용해야할 필요없이 뼈 이식편을 환자의 필요에 맞게할 수 있고 (현재의 제품은 이러한 탄력적인 전체적 목표를 제공하지 않는다); 항생물질을 시스템에 첨가하면 임상의는 감염이 우려되는 경우에 보다 초기 단계에서 이식할 수 있으며; 본 발명의 시스템의 성분에 또는 성분 상에 뼈 치유 과정을 가속시킬 수 있는 생물학적 인자를 첨가하면 우월한 기계적 지지체를 제공할 수 있고, 이는 그러한 분자에 대한 현재의 전달 시스템 (콜라겐 스폰지)에 비해 이점을 제공할 것이다.
본 발명의 시스템의 완전한 이점은 특정한 각 적응증에 대해 특정한 제품을 개발해야 할 필요를 제거한다는 것이다. 이제 임상의는 시스템의 성분들을 필요한대로 혼합하고/조화시켜 속성들의 바람직한 혼합물을 제공하여, 각 환자에 대해 그의 독특한 필요와 특정한 합병증에 적합하도록 뼈 이식편 제품을 맞게하거나 설계하는 능력을 갖는다. 이는 사용된 제품에 대해서만 비용을 지불하도록하여 환자에게 더 적은 비용을 부담시킨다.
감염 물질에 대항하는 약물 선택에서의 탄력성이 또한 본 발명의 이점이다. 항생물질의 경우, 임상의는 상처로부터의 배양 결과를 기초로 적절한 항생물질을 선택할 수 있다. 현재 이용가능한 몇몇 제품의 경우, 임상의는 항생물질에 대해 한가지 선택만을 갖는다 (토브라마이신).
생체활성 단백질, 세포, 또는 약품을 직접 포함하는 제품에 비해 보다 큰 보관의 용이함과 보다 적은 분포 비용이 또한 제공된다. 이들 '활성' 성분은 특정한 보관 조건과 제한된 저장 수명을 갖는다. 제품이 예비혼합되면, 제조업자는 보다 짧은 저장 수명을 갖는 '활성' 성분보다는 기한만료시 전체 제품을 폐기해야하는 위험을 감수한다. 이것은 또한 장기간의 보관 시간 동안 '활성' 성분과 장치 사이의 상호작용에 대한 가능성에 의해 야기되는 문제도 제거한다.
또한, 뼈 이식편이 이미 약품 또는 생체활성 단백질 또는 세포를 함유하면,제품은 과잉 투여의 우려 때문에 보다 큰 결함을 치료하는데 사용하는 것이 제한될 수 있다. 유익한 결과를 얻기에 투여량이 너무 적을 수 있는 작은 결함을 치료하는데 있어서도 유사한 문제가 제기된다. 임상의에게 투여량을 설정하는 능력을 주면 모든 경우에 적절한 투여량이 사용될 수 있다.
<실시예 6>
생물학적 약제의 시스템으로의 첨가
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 생물학적 약제가 현탁 재료 내에 포함된다. 그 예로는 항생물질, 성장 인자, 피브린 (실시예 7 참조), 뼈 형태형성 인자, 뼈 성장제, 화학요법제, 진통제, 비스포스포네이트, 스트론튬염, 플루오라이드염, 마그네슘염 및 나트륨염을 포함한다.
고투여량의 항생물질을 유기체에 경구 투여하는 것과 대조적으로, 본 발명에서는 항생물질을 국소 투여를 위한 조성물의 현탁 재료 내에 포함시킬 수 있다. 이것은 감염의 치료 또는 그에 대한 프로필락시스에 요구되는 항생물질의 양을 감소시킨다. 조성물 내의 현탁 재료에 의한 항생물질의 투여는, 특히 항생물질이 피브린 매트릭스 (실시예 7 참조) 내에 함유되는 경우 항생물질을 보다 적게 확산시킬 것이다. 별법으로, 본 발명의 입자는 항생물질로 코팅되고(되거나) 입자 또는 현탁 재료 내에 함유할 수 있다. 항생물질의 예로는 테트라사이클린 염산염, 반코마이신, 세팔로스포린, 및 아미노글리코사이드, 예를 들어 토브라마이신 및 겐타미신이 있다.
뼈 성장을 조장하기 위해 국소 적용을 위한 현탁 재료에 성장 인자를 포함시킬 수 있다. 포함시킬 수 있는 성장 인자의 예로는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 전환 성장 인자 β (TGF-β), 인슐린-관련 성장 인자-I (IGF-I), 인슐린- 관련 성장 인자-II (IGF-II), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 베타-2-마이크로글로불린 (BDGF II) 및 뼈 형태형성 단백질 (BMP)이다. 본 발명의 입자는 성장 인자로 코팅되고(되거나) 입자 또는 현탁 재료 내에 함유할 수 있다.
뼈 형태형성 인자는 탈회 뼈 단백질 또는 DBM (탈회 뼈 매트릭스), 및 특히 BP (뼈 단백질) 또는 BMP (뼈 형태형성 단백질)로 불리는 단백질을 포함한 뼈 조직에 특이적인 활성을 갖는 성장 인자를 포함할 수 있고, 이는 실제로 오스테오넥틴, 오스테오칼신 및 오스테오게닌과 같은 다수의 구성성분들을 함유한다. 상기 인자들은 본 발명의 성형 입자를 코팅할 수 있고(있거나) 입자 또는 현탁 재료 내에 함유될 수 있다.
특정 실시태양에서, 뼈 성장제가 본 발명의 조성물의 현탁 재료 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열, 또는 아미노산 서열 자체가 본 발명의 현탁 재료에 포함될 수 있고, 여기서 상기 아미노산 서열은 뼈 성장 또는 뼈 치유를 촉진시킨다. 한 예로서, 렙틴은 뼈 형성을 억제하는 것으로 알려져 있다 (Ducy 등, 2000). 렙틴, 렙틴 오르토로그 (ortholog) 또는 렙틴 수용체에 부정적으로 영향을 주는 임의의 핵산 또는 아미노산 서열이 조성물 내에 포함될 수 있다. 구체적인 예로서, 안티센스 렙틴 핵산이 렙틴 아미노산 형성을 억제하여, 뼈 재생 또는 성장에 있을 수 있는 렙틴의 임의의 억제 효과를 피하기 위해 본 발명의 조성물 내에서 뼈 결손 부위로 전달될 수 있다. 다른 예는 렙틴 길항제또는 렙틴 수용체 길항제이다.
핵산 서열은 핵산 벡터 내에서 전달될 수 있으며, 여기서 상기 벡터는 전달 비히클 내에 함유된다. 상기한 전달 비히클의 예로는 리포좀, 지질 또는 세포가 있다. 특정 실시태양에서, 핵산은 전달을 촉진시키기 위해 담체-보조된 리포펙틴 (Subramanian 등, 1999)에 의해 전달된다. 상기 방법에서, 양이온성 펩티드가 M9 아미노산 서열에 부착되고, 양이온은 음전하로 하전된 핵산에 결합한다. 이어서, M9는 핵 전달 단백질, 예를 들어 트랜스포틴에 결합하고, 전체 DNA/단백질 복합체는 세포의 막을 가로지를 수 있다.
아미노산 서열은 전달 비히클 내에서 전달될 수 있다. 상기한 전달 비히클의 예로는 리포좀이 있다. 아미노산 서열의 전달에는 단백질 형질도입 도메인을 이용할 수 있고, 그 예로는 HIV 바이러스 TAT 단백질이 있다 (Schwarze 등, 1999).
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 생물학적 약제는 피브린 매트릭스 (실시예 7 참조)에 대해 높은 친화도를 갖는다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 입자는 입자가 분해함에 따라 또는 확산을 통해 입자로부터 용출하도록 생물학적 약제를 그 내부 또는 위에 함유할 수 있다.
생물학적 약제는 진통제일 수 있다. 상러한 진통제의 예로는 리도카인 염산염, 비피바카인 염산염, 및 비스테로이드성 소염제, 예를 들어 케토롤락 트로메타민이 있다.
현탁 재료 내에 포함되거나 또는 본 발명의 입자 상에 또는 내에 함유될 수 있는 다른 생물학적 약제는 화학요법제, 예를 들어 시스-플라티늄, 이포스파미드,메토트렉세이트 및 독소루비신 염산염이 있다. 당업계의 숙련인은 어떤 화학요법제가 뼈 악성종양에 적합할 것인지 알 것이다.
현탁 재료 내에 포함될 수 있거나 또는 본 발명의 입자 상에 또는 내에 함유될 수 있는 또다른 생물학적 약제는 비스포스포네이트이다. 비스포스포네이트의 예로는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, (3-아미노-1-히드록시프로필리덴)-1,1-비스포스포네이트 (APD), 디클로로메틸렌 비스포스포네이트, 아미노비스포스포네이트 졸렌드로네이트 및 파미드로네이트가 있다.
생물학적 약제는 정제된 형태, 부분적으로 정제된 형태 또는 시판 형태이거나, 바람직한 실시태양에서 재조합 형태일 수 있다. 생물학적 약제에 불순물 또는 오염물이 없는 것이 바람직하다.
<실시예 7>
피브리노겐의 조성물으로의 첨가
성형 입자 및 현탁 재료의 조성물 내로 뼈 성장을 유도하거나, 증강시키거나 증대시키는 임의의 인자 또는 약제를 포함시키는 것이 유리하다. 특정 실시태양에서, 조성물은 트롬빈에 의한 절단시 피브린을 제공하는 피브리노겐을 추가로 포함한다. 보다 바람직한 실시태양에서, 피브린을 가교결합시키기 위해 Factor XIII이 또한 포함되고, 이는 보다 큰 구조적 완전성을 제공한다.
피브린은 당업계에서 혈관생성 (혈관의 성장)를 일으키는 것으로 알려져 있고, 본 발명의 실시태양에서 뼈 성장의 선동자로서 작용한다. 재성장을 조장하기 위해 예를 들어 뼈의 분쇄시 보통 존재하는 신호를 흉내내는 것이 바람직하다. 피브린은 이러한 재성장을 촉진시키는 성장 인자에 결합하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 목적에서, 피브린을 조성물 내에 포함시키는 것은 2가지 이유: 즉, 1) 뼈 성장을 조장하고; 2) 전달 비히클로서 작용하도록 하기 위한 것이다.
피브린 매트릭스는 3가지 응고 인자: 피브리노겐, 트롬빈 및 Factor XIII을 반응시킴으로써 제조된다. 이들 단백질은 모은-혈액 제품 및 자가 제품과 관련된 문제를 피하기 위해 재조합 기법을 사용하여 제작할 수 있다. 현재, 단백질은 해동시 혼합준비가 되는 냉동 상태로 공급된다. 그러나, 동결건조 공정의 개발로 최종 제품은 냉동되거나 실온에서 보관되고 사용 직전에 재구성될 수 있게 되었다. 바람직한 실시태양에서, 응고 인자는 재조합 형태이다.
피브린 매트릭스를 가장 단순한 형태로 생산하기 위해 피브리노겐과 트롬빈만이 요구된다. 그러나, Factor XIII의 첨가는 피브린 소섬유를 가교결합시킴으로써 매트릭스를 강화시키는 능력을 제공한다. 3가지 단백질의 특정 혼합물은 생물학적 약제에 대해 적절한 반응 시간, 분해 속도 및 용출 속도를 생성시키기 위해 제공될 수 있다.
피브린 성분을 변화시킴으로써 변형시킬 수 있다. 한가지 예측되는 변형은 피브린 성분 대신 또는 추가로 히알루론산 또는 콜라겐 겔을 사용하는 것이다. 다른 변동은 피브린 매트릭스에 추가의 응고 인자를 포함시키는 것일 수 있다. 응고 인자의 추가의 예는 당업계에 공지되어 있고 사용될 수 있지만, 특정 실시태양에서는 뼈 질병에 관련된 응고 인자이다. 응고 인자는 정제된 형태, 부분적으로 정제된 형태 또는 시판 형태이거나, 또는 재조합 형태일 수 있다. 특정 실시태양에서, 트롬빈은 단독으로 피브린 매트릭스를 생산하기 위해 환자 자신의 혈액 또는 골수 흡인물과 함께 사용된다.
특정 실시태양에서, 상기한 바와 같은 생물학적 약제가 피브린 매트릭스 내에 함유된다.
<실시예 8>
황산칼슘 기재 성형 입자의 제조 방법
본 발명의 다른 목적에서, 황산칼슘 기재 성형 입자를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다. 통상의 성형 기법을 이용하여 형성될 때 황산칼슘 재료는 대개 매우 강하지 않다. 소석고 (CaSO4·½H2O ; 황산칼슘 ½수화물)을 물과 혼합하고 다음 반응을 통해 경화시켜 석고 (CaSO4·2H2O ; 황산칼슘 2수화물)를 형성시킬 수 있다.
CaSO4·½H2O + 1½H2OCaSO4·2H2O
그러나, 부을 수 있는 슬러리를 갖기 위해 과량의 물이 요구되고, 이는 재료를 보다 약하게 만드는 공극도를 증가시킨다. 또한, 다공성 성분의 큰 표면적 대 부피비는 수성 환경에서 재료의 용해 속도를 증가시킬 수 있다.
또다른 선택은 석고 재료를 사용하여 이를 슬러리 케이싱의 압축을 통해 일정 형상으로 성형하는 것이다. 석고는 이미 완전히 수화되었기 때문에, 재료는 상기와 같은 반응을 통해 경화되지 않을 것이다. 공정에서 물이 사용되면 이는 간단히 건조 제거되며, 이는 다시 최종 형태 내에 공극도를 이끈다.
상기 공정의 발명으로 인해 건조된 성분에 목적하는 성분 기하형태와 합당한 밀도를 제공할 수 있는 기법을 이용하여 재료를 성형할 수 있다. 따라서 열 처리 및 수화의 2차 공정은 최종 재료 특성을 맞게하기 위해, 즉 강도를 증가시키고 용해 속도를 감소시키기 위한 목적으로 사용된다. 성형 공정 및 후속적인 탈수/재수화를 제어하여 상기 특성들을 제어하는 것이 가능할 것이다. 특정 실시태양에서, 가열 단계는 주변 압력보다 큰 압력에서, 예를 들어 오토클레이브 내에 120-150℃ 또는 25-50 PSI에서 수행한다. 당업계의 숙련인은 본 발명의 황산칼슘 조성물이 이용된 열 및 압력 변수에 따라 α 또는 β 형태일 수 있고, 두 형태 모두 본 발명에서 사용되거나 생산될 수 있음을 알 것이다.
상기 공정에서, 열 처리 및 수화 공정은 석고가 일정 형상으로 성형된 (압착, 주조, 주입 또는 당업계에 공지된 다른 수단을 통해) 후 적용된다. 유사하게, 공정은 몇몇 비수계 공정 (즉: 다이 압축)에 의해 형성된 소석고의 성형된 성분에 대해 수행할 수도 있다. 상기 2차 공정의 의도는 뼈 이식 용도에 사용하기 위해 석고의 강도와 용해를 제어하는 것이다. 2차 공정을 적절히 제어함으로써, 성분의 재료 특성을 맞게하는 것이 가능하다.
공정 중의 단계:
1) 열 (약 150℃)을 사용하여 성형된 석고를 성형된 소석고로 전환시키고,
CaSO4·2H2OCaSO4·½H2O + 1½H2O
2) 성형된 소석고를 다시 석고로 전환시켜 재결정화를 조장하여, 강도 및 용해성을 개선시키고,
CaSO4·2H2O + 과량의 H2OCaSO4·2H2O + 과량의 H2O
3) 과량의 물 성분을 건조시킨다.
상기 2차 공정이 유용할 수 있는 제품에 대한 별도의 실시태양은 물에 의한 용해에 대한 보다 큰 내성을 갖는 보다 강한 석고가 사용될 수 있는 임의의 용도, 예를 들어 제어 방출 용도, 소비자용 제품 및 몰드 제조이다.
본 발명의 목적은 석고 분말의 소석고 분말로의 전환 (하소), 및 재료를 다시 석고로 하기 위한 소석고 분말의 재수화의 공지의 하위단계들을 합하여 보다 강한 석고를 생성시키는 것이다.
본 발명에서, 수화 반응을 할 수 있는 임의의 황산칼슘을 사용할 수 있다. 이는 배기 가스 탈황 공정에서 형성된 석고, 폐황산의 중화에 의해 부산물로서 형성된 석고, 인산 재생 공정에서 부산물로서 형성된 석고, 및 하소된 석고 (특히 석고 제품을 공지의 재결정화 방법에 의해 정련하고 정련된 석고를 하소시킴으로써 형성된 석고 ½수화물)을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 석고는 시판된다.
당업계의 숙련인은 재수화 단계에서 입자에 물을 적용하는 것이 강도, 용해 속도 및 밀도를 포함한 재료의 특성을 제어하는 것을 돕는다는 것을 알 것이다.
<실시예 9>
성형 입자의 성형
공정은 다음 일반적인 단계를 포함한다:
1. 점토-석고 분말을 가공 보조제 (예를 들어 결합제 및 윤활제) 및 물과 혼합하여 점토 플라스틱을 습윤시키고 제조한다.
2. 압착, 롤링, 압출 또는 주입과 같은 성형 조작으로 점토를 원하는 형태로 성형한다.
3. 점토를 몰드 내에서 경화시키거나 몰드와 접촉시켜 취급하기에 충분한 그린 (green) 강도를 갖는 형상을 제조한다. 성형 이후 즉시 경화시키는 것은 또한 입자 기하형태 및 내성 (tolerance)을 유지하는데 유익할 것이다.
4. 이어서 조각들을 다음 가공 단계로 또는 포장으로 전달할 수 있다.
공정의 바람직한 특정 실시태양은 다음과 같다:
1. 점토를 제조한다 - 석고 분말 약 75 내지 85 w/c (중량%); 카르복시메틸 셀룰로스 또는 다른 결합제 재료 약 0 내지 5 w/c; 물 약 10 내지 25 w/c.
2. 점토를 압착한다 - 스플릿 (split) 몰드를 사용하여 석고 점토를 적용된 부하력 (약 3000 lbs-힘) 하에 압착시킨다.
3. 몰드 내에서 점토를 경화시킨다 - 석고 점토를 갖는 몰드에 열을 가한다. 부품들의 온도가 약 5분 내에 약 1OO℃를 달성하도록 열을 가한다. 경화는 탈수를 통해 일어난다.
4. 조각들을 몰드로부터 제거한다.
본 발명의 성형 입자를 위한 세라믹 재료는 너무 경질이거나, 점착성이거나 건조해서는 안되는 것이 일반적으로 바람직하다.
카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 폴리아크릴레이트를 포함한 많은 재료가 결합제로서 사용하기에 적합할 수 있다.
본 발명의 성형 방법은 스플릿 몰드 내 압착, 주입 성형, 롤링 및 압출을 포함할 수 있다.
점토에 대한 '경화' 작용은 단순한 탈수에 의할 수 있거나, 또는 결합제, 물 및 석고의 배합에 의해 완화되고 열, 방사선 또는 화학물질 첨가와 같은 몇몇 외부 자극에 의해 제어되는 몇몇 보다 복잡한 반응일 수도 있다.
명세서에 언급된 모든 특허와 문헌은 본 발명이 속하는 업계의 숙련인의 수준의 표시이다. 모든 특허와 문헌은 본원에서 각각의 개별 문헌을 참고로 포함시키기 위해 특정하게 및 개별적으로 지시하는 것과 동일한 정도로 참고로 포함된다.
Ducy, P., Amling, M., Takeda, S., Priemel, M., Schilling, A.F., Beil, F.T., Shen, J., Vinson, C., Rueger, J.M., and Karsenty, G. 2000. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 100 : 197-207.
Schwarze, S.R., Ho, A., Vocero-Akbani, A. and S.F. Dowdy, 1999. In vivo protein transduction: delivery of a biologically active protein into the mouse. Science 285: 1569-1572.
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당업계의 숙련인은 본 발명이 목적을 수행하고 언급된 결과와 이점 및 여기에 고유한 것들을 얻기 위해 잘 적용되는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본원에 설명된 입자, 조성물, 치료, 방법, 키트, 절차 및 기술은 현재 바람직한 실시태양을 나타내고, 예시를 의도하며 범위의 제한을 의도하지는 않는다. 본 발명의 취지 내에 포함되고 첨부하는 청구의 범위에 의해 한정되는 변화 및 다른 용도는 당업계의 숙련인에게 생각날 것이다.

Claims (63)

  1. 서로 맞물린 입자들의 어레이 (array)에 사용하기 위해 성형되고,
    중심부; 및
    상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 (tapered) 지엽부들
    {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 갖고, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}
    을 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 성형 입자.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 3개의 상기 지엽부들이 한 평면 내에 놓이는 입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자가 6개의 지엽부들을 갖는 것인 입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 입자가 세라믹, 생체활성 유리, 중합체, 중합체/세라믹 복합체 및 중합체/유리 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 재료로 구성된 것인 입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 세라믹이 칼슘염으로 구성된 것인 입자.
  6. 제5항에 있어서, 상기 칼슘염이 황산칼슘, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 주석산칼슘으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 입자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 입자가 황산칼슘으로 구성된 것인 입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 황산칼슘이 석고 형태인 것인 입자.
  9. 제6항에 있어서, 상기 입자가 생체활성 유리로 구성된 것인 입자.
  10. 제4항에 있어서, 상기 입자가 중합체로 구성된 것인 입자.
  11. 제10항에 있어서, 상기 중합체가 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리카프로락톤으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 입자.
  12. 제4항에 있어서, 상기 입자가 중합체/세라믹 복합체로 구성된 것인 입자.
  13. 제4항에 있어서, 상기 입자가 중합체/유리 복합체로 구성된 것인 입자.
  14. 제1항에 있어서, 상기 입자의 직경이 약 3 내지 10 밀리미터인 입자.
  15. 제1항에 있어서, 상기 입자의 직경이 약 4 내지 8 밀리미터인 입자.
  16. 제1항에 있어서, 상기 입자의 직경이 약 6 밀리미터인 것인 입자.
  17. 제1항에 있어서, 상기 어레이가 다수의 입자들을 포함하는 것인 어레이.
  18. 제17항에 있어서, 상기 다수의 입자들이 상이한 재료들로 구성된 입자들의 혼합물로 존재하는 것인 어레이.
  19. 제18항에 있어서, 상기 상이한 재료들이 세라믹, 칼슘염, 생체활성 유리, 중합체, 중합체/세라믹 복합체 및 중합체/유리 복합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 입자.
  20. 제1항에 있어서, 상기 뼈 결손의 치료가 뼈의 보강, 뼈의 복원, 뼈의 치환, 뼈의 개선, 뼈의 강화 및 뼈의 치유로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 입자.
  21. 제20항에 있어서, 상기 뼈 결손이 골절, 분열, 뼈의 소실, 약한 뼈, 부서지기 쉬운 뼈, 뼈 내의 구멍, 뼈 내의 틈, 뼈의 질병 및 뼈의 퇴행으로 이루어진 군중에서 선택되는 것인 뼈 결손.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질병이 골다공증, 파제트씨 병, 섬유성 이형성증, 골이영양증, 치주 질병, 골감소증, 골화석증, 원발성 부갑상선기능항진증, 저인산효소증, 섬유성 이형성증, 불완전 골생성증, 골수종 뼈 질병 및 뼈 악성종양으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 질병.
  23. 제1항에 있어서, 상기 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 숙주 뼈로부터 내부성장을 허용하는 적절한 공극도를 제공하는 것인 어레이.
  24. 제23항에 있어서, 상기 공극도가 약 40% 내지 약 80%인 어레이.
  25. 제23항에 있어서, 상기 공극도가 약 60% 내지 약 80%인 어레이.
  26. 중심부; 및
    상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들
    {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 갖고, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어있음}
    을 포함하는 다수의 성형 입자들을 포함하는, 뼈 결손을 치료하기 위해 제공되는 성형 입자들의 어레이.
  27. 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음};
    중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및
    적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성형 입자를 포함하는 다수의 성형 입자들을 포함하는,성형 입자들의 어레이.
  28. 서로 맞물린 입자들의 어레이에 사용하기 위해 성형되고, 적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 성형 입자.
  29. 제28항에 있어서, 상기 만곡된 돌출부들 사이의 각들이 동등한 것인 성형 입자.
  30. 제28항에 있어서, 상기 입자가 중합체, 중합체/세라믹 복합체 및 중합체/유리 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 재료로 구성된 것인 성형 입자.
  31. 제30항에 있어서, 상기 중합체가 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리카프로락톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 중합체.
  32. 현탁 재료; 및
    중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음};
    중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및
    적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}
    로 이루어진 군으로부터 선택된 성형 입자
    를 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 현탁 재료가 전분, 당, 글리세린, 혈액, 골수, 자가이식편 재료, 동종이식편 재료, 피브린 클롯 (clot) 및 피브린 매트릭스로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 현탁 재료.
  34. 제33항에 있어서, 상기 현탁 재료가 겔을 형성할 수 있는 결합제인 현탁 재료.
  35. 제34항에 있어서, 상기 결합제가 콜라겐 유도체, 셀룰로스 유도체, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 피브린 클롯, 피브린 매트릭스, 및 생물학적 접착제, 예를 들어 동결침전제제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 결합제.
  36. 제32항에 있어서, 상기 현탁 재료가 생물학적 약제를 추가로 포함하는 것인 현탁 재료.
  37. 제36항에 있어서, 상기 생물학적 약제가 성장 인자, 항생물질, 스트론튬염, 플루오라이드염, 마그네슘염, 나트륨염, 뼈 형태형성 인자, 화학요법제, 진통제, 비스포스포네이트 및 뼈 성장제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 생물학적 약제.
  38. 제37항에 있어서, 상기 성장 인자가 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 전환 성장 인자 β (TGF-β), 인슐린-관련 성장 인자-I (IGF-I), 인슐린-관련 성장 인자-II (IGF-II), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 베타-2-마이크로글로불린 (BDGF II) 및 뼈 형태형성 단백질 (BMP)로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 성장 인자.
  39. 제37항에 있어서, 상기 항생물질이 테트라사이클린 염산염, 반코마이신, 세팔로스포린, 및 아미노글리코사이드, 예를 들어 토브라마이신 및 겐타미신으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 항생물질.
  40. 제37항에 있어서, 상기 뼈 형태형성 인자가 탈회 뼈 단백질, 탈회 뼈 매트릭스 (DBM), 뼈 단백질 (BP), 뼈 형태형성 단백질 (BMP), 오스테오넥틴, 오스테오칼신 및 오스테오게닌으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 뼈 형태형성 인자.
  41. 제37항에 있어서, 상기 화학요법제가 시스-플라티늄, 이포스파미드, 메토트렉세이트 및 독소루비신 염산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화학요법제.
  42. 제37항에 있어서, 상기 진통제가 리도카인 염산염, 비피바카인 염산염, 및 비스테로이드성 소염제, 예를 들어 케토롤락 트로메타민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 진통제.
  43. 제32항에 있어서, 응고 인자 조성물을 추가로 포함하는 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 응고 인자 조성물이 피브리노겐, 트롬빈 및 Factor XIII를 포함하는 것인 응고 인자 조성물.
  45. 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음};
    중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및
    적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}
    로 이루어진 군 중에서 선택된 성형 입자들을 뼈 결손부에 적용하는 단계를 포함하는 뼈 결손의 치료 방법.
  46. 중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음};
    중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및
    적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}
    로 이루어진 군 중에서 선택된 성형 입자들을 현탁 재료와 배합하는 단계; 및
    상기 배합물을 뼈 결손부에 적용하는 단계
    를 포함하는 뼈 결손의 치료 방법.
  47. 현탁 재료; 및
    서로 맞물린 입자들의 어레이에 사용하도록 성형되고,
    중심부 및 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 4개의 테이퍼링된 지엽부들을 포함하는 제1 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 원형의 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 성형 입자들의 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음};
    중심부, 상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 2개의 비만곡된 지엽부들 및 적어도 3개의 만곡된 지엽부들을 포함하는 제2 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}; 및
    적어도 4개의 만곡된 돌출부들을 갖는 다중-고리 구조를 포함하는 제3 성형 입자 {여기서 상기 돌출은 상기 인접한 돌출부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 상기 돌출부는 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림을 용이하게 함}
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 다수의 제1 성형 입자들 및 다수의 제2 성형 입자들
    을 포함하는, 뼈 결손의 치료를 위한 키트.
  48. 제47항에 있어서, 상기 다수의 제1 및 상기 다수의 제2 성형 입자들이 상이한 재료들로 구성된 것인 키트.
  49. 제48항에 있어서, 상기 상이한 재료가 세라믹, 황산칼슘, 생체활성 유리, 중합체, 중합체/세라믹 복합체 및 중합체/유리 복합체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 키트.
  50. 제47항에 있어서, 생물학적 약제를 추가로 포함하는 키트.
  51. 제47항에 있어서, 동종이식편 재료를 추가로 포함하는 키트.
  52. 제47항에 있어서, 응고 인자 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  53. 제52항에 있어서, 상기 응고 인자 조성물이 피브리노겐, 트롬빈 및 Factor XIII을 포함하는 것인 응고 인자 조성물.
  54. 제47항에 있어서, 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들을 위한 보울 (bowl) 용기와 전달 도구를 추가로 포함하는 키트.
  55. 제54항에 있어서, 상기 전달 도구가 스푼, 스파툴라, 스쿱 (scoop), 족집게, 핀셋, 나이프, 지혈기, 주사기, 피펫, 컵 및 국자로 이루어진 군 중에서 선택되는것인 전달 도구.
  56. 제54항에 있어서, 상기 보울 용기가 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들과 상기 현탁 재료를 혼합하기 위해 사용되는 것인 보울 용기.
  57. 제50항에 있어서, 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들을 위한 보울 용기와 전달 도구를 추가로 포함하는 키트.
  58. 제57항에 있어서, 상기 전달 도구가 스푼, 스파툴라, 스쿱, 족집게, 핀셋, 나이프, 지혈기, 주사기, 피펫, 컵 및 국자로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 전달 도구.
  59. 제59항에 있어서, 상기 보울 용기가 상기 다수의 제1 및 다수의 제2 입자들, 상기 현탁 재료 및 상기 생물학적 약제를 혼합하기 위해 사용되는 것인 보울 용기.
  60. 서로 맞물린 입자들의 어레이에 사용하기 위해 성형된 것으로,
    중심부;
    적어도 2개의 비만곡된 지엽부; 및
    상기 중심부로부터 돌출하는 적어도 3개의 만곡된 지엽부
    {여기서 상기 돌출은 인접한 지엽부들 사이에 개재 공간을 제공하고, 각 지엽부는 상기 중심부에 부착된 기부, 반대편 끝, 길이 및 횡단면 형상을 가지며, 상기 입자 하나의 상기 개재 공간은 어레이 내의 인접한 입자들의 맞물림이 용이해지도록 상기 인접한 입자의 지엽부 하나 이상을 수용하게 되어 있음}
    을 포함하는, 뼈 결손을 치료하는데 사용하기 위한 성형 입자.
  61. 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 단계;
    상기 입자를 가열하는 단계; 및
    상기 입자에 물을 적용하는 단계
    를 포함하는, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 방법.
  62. 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 단계;
    압력 및 습기의 존재하에 상기 황산칼슘 2수화물의 입자를 가열하여 상기 입자를 α-황산칼슘 ½수화물로 부분적으로 또는 완전히 전환시키는 단계; 및
    상기 입자에 물을 적용하여 상기 α-황산칼슘 ½수화물을 상기 황산칼슘 2수화물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 방법.
  63. 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 단계;
    압력 및 습기의 존재하에 상기 황산칼슘 2수화물의 입자를 가열하여 상기 입자를 β-황산칼슘 ½수화물로 부분적으로 또는 완전히 전환시키는 단계; 및
    상기 입자에 물을 적용하여 상기 β-황산칼슘 ½수화물을 상기 황산칼슘 2수화물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 황산칼슘 2수화물의 성형 입자를 제조하는 방법.
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