JPH10503758A - 多段カスケード型追加免疫ワクチン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
抗体、および、腫瘍または感染性生物に関連した抗原のエピトープとよく似る抗イディオタイプ抗体を含むワクチンによって、腫瘍細胞または感染性生物に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答が誘導される。抗体およびサイトカインを用いて免疫カスケードを増幅することができる。さらに、抗体および抗イディオタイプ抗体を用いて、ＭＨＣに制限されずに、腫瘍細胞や感染性生物を標的とするＴ細胞を産生することもできる。
Description
【発明の詳細な説明】
多段カスケード型追加免疫ワクチン
技術分野
本発明は悪性細胞および感染性生物に対する体液性免疫応答および細胞性免疫
応答を誘導する方法に関する。より詳しくは、本発明は抗体、および腫瘍または
感染性生物に関連する抗原のエピトープによく似る抗イディオタイプ抗体を用い
て、腫瘍細胞または感染性生物に対する一体化した免疫応答を生み出す方法に関
する。さらに、本発明は抗体およびサイトカインを用いて、この一体化した応答
を増強する方法に関する。さらにまた、本発明はＭＨＣに制限されない、腫瘍関
連抗原または感染性生物関連抗原を標的とするＴ細胞を産生する方法に関する。
背景技術
免疫療法の主要目標の一つは、腫瘍細胞または感染性生物に対して患者の免疫
系を利用することにある。癌療法は正常細胞を標的とすることなく、腫瘍細胞に
関連する抗原のみを標的として、患者の免疫系を腫瘍細胞に向けることを目的と
している。この腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、これまで同定することが難しかった
。しかしながら、ある種の腫瘍細胞は、成人では通常全く発現しないか、発現し
ても発現度が極めて低いが、胎児の発生中には存在する抗原を発現する。この腫
瘍胎児性ＴＡＡの一つの例が肝臓癌細胞によって発現されるαフェトプロテイン
である。もう一つの腫瘍胎児性ＴＡＡとして、内胚葉由来の消化系上皮のほとん
どの腺癌、ならびに乳房腫瘍細胞と非小細胞型肺癌細胞によって発現される癌胎
児性抗原（ＣＥＡ）がある。Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １０３２：１７７（１９９０）を参照されたい。
癌免疫療法では、ＴＡＡによく似る抗イディオタイプ抗体（Ａｂ２）の投与が
最も有望な方法の一つである。Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．
９４：２９７（１９９３）を参照されたい。Ａｂ２は、通常用いられる抗体（Ａ
ｂ１）の可変部に対する抗体である。Ａｂ２と抗原とはＡｂ１の結合部位の同一
領域と結合することができる。したがって、あるＡｂ２（「Ａｂ２β」または「
内部写像（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｉｍａｇｅ）」抗体と命名する）は、この名目上
の抗原（ｎｏｍｉｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ）の立体構造によく似る。Ｊｅｒｎｅ
ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１：２４３（１９８２）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（１９９０）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：３４２１（
１９９１）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５６：５
８０（１９９４）を参照されたい。Ａｂ２βで免疫された個体は、抗体に対する
抗体の抗体（Ａｂ３）を持つようになり、その一部（Ａｂ１’）が名目上の抗原
と結合することができるのである。
抗イディオタイプ抗体が抗原によく似るという特性があることから、名目上の
抗原が直ちに手に入らない場合、あるいは宿主が名目上の抗原に寛容性を持つ場
合、Ａｂ２βを代理抗原（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ）（すなわち、
抗イディオタイプ・ワクチン）として使用するようになった。実験系で、あるＴ
ＡＡによく似るＡｂ２βで免疫すると、このＴＡＡに対する特異的な免疫が生じ
、その後の腫瘍の増殖を防ぐようになる。例えば、Ｎｅｐｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：２８６４（１９８４）、
Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：２７１
（１９８７）を参照されたい。同様にして、肺炎球菌(Streptococcus pneumonia
e)［ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３２５（１９
８４）］、Ｂ型肝炎ウイルス(hepatitus B virus)［Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：９３０（１９８４）］、大腸菌Ｋ１３(Escherichi
a co
li K13)［Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１００１（
１９８４）］、Schistosomiasis mansoni［Ｋｒｅｓｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：９１２（１９８９）］およびモロニーマウス肉
腫ウイルス［Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２：１３１
８（１９８９）］などの感染性生物に対する抗イディオタイプ・ワクチンが開発
された。
癌患者に動物由来の抗ＴＡＡ抗体を投与すると、通常はＡｂ１に対する抗体類
が産生され、これらの抗免疫グロブリン抗体中にＡｂ２が含まれている。Ｈｅｒ
ｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ８５：２７（１９
８５）、Ｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８：４００２（１
９８８）を参照されたい。また、この抗イディオタイプ反応は、Ｔ細胞（Ｔ２）
の産生を含む。Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３７：２６４（１９９３）を参照されたい。さらに
、Ａｂ２は、引き続き体液性および細胞性の抗イディオタイプに対する反応、つ
まり、それぞれＡｂ３およびＴ３の産生を誘導する。このＡｂ３およびＴ３は、
Ａｂ１と同じエピトープを認識する。前掲と同じ。
したがって、免疫療法としてこの体液性免疫系および細胞性免疫系を利用する
方法を提供することができる。これまでに本出願人は腫瘍細胞ならびに感染性生
物に対する一体化された応答を刺激する方法を開発した。さらに本出願人は免疫
カスケードを増幅する方法も開発した。
発明の要旨
したがって本発明の目的は、抗体および腫瘍関連抗原または感染性生物に関連
した抗原のエピトープによく似る抗イディオタイプ抗体を用いて、腫瘍および感
染性生物に対する体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法を提供す
ることにある。本発明の他の目的は、抗体およびサイトカインを用いてこの一体
化された応答を増幅する方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、腫瘍関連抗原または感染性生物に関連した抗原を
発現する細胞を標的とするＴ細胞を産生する方法を提供することにある。このＴ
細胞を用いて、腫瘍細胞または感染性生物に対する免疫応答をさらに増幅するこ
とができる。
これらの目的および他の目的は、本発明の一実施例により、腫瘍関連抗原（Ｔ
ＡＡ）を発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動物の体液
性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）ＴＡＡ、または感染性生物に関連する抗原と結合し、可溶の免疫原性担
体タンパク質と複合している抗体成分を含む第一のワクチンを哺乳動物に投与す
るステップと、
（ｂ）ＴＡＡまたは感染性生物抗原のエピトープとよく似ていて、可溶の免疫
原性担体タンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含む第二のワク
チンを哺乳動物に投与するステップと
を含む方法を提供することにより達成することができる。
ステップ（ａ）の抗体成分は、（ａ）マウス・モノクローナル抗体と、（ｂ）マ
ウス・モノクローナル抗体から誘導されたヒト化抗体と、（ｃ）ヒト・モノクロ
ーナル抗体と、（ｄ）これらの（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラ
グメントとからなる群から選ばれる。この抗体フラグメントはＦ（ａｂ’）2、
Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆv、ｓＦvおよび最少認識単位からなる群か
ら選ばれる。
さらにステップ（ｂ）の抗イディオタイプ抗体成分は、（ａ）ポリクローナル
抗体と、（ｂ）マウス・モノクローナル抗体と、（ｃ）この（ｂ）に由来するヒ
ト化抗体と、（ｄ）ヒト・モノクローナル抗体と、（ｅ）類人霊長類の抗体と、
（ｆ）これらの（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フ
ラグメントとからなる群から選ばれる。この抗体フラグメントはＦ（ａｂ’）2
、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆv、ｓＦvおよび最少認識単位からなる群
から選ばれる。
本発明はさらに、（ｃ）第二のワクチンの投与前および投与中にインターフェ
ロンγまたはインターロイキン２を投与するステップをさらに含む方法に関する
。代わりに、ワクチンの投与前および投与中にインターフェロンγおよびインタ
ーロイキン２を同時投与してもよい。
本発明はまた、次のステップからなるＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物
に起因する疾患に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導
する方法であって、
（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合し、可溶の免疫原性担体
タンパク質と複合している抗体成分を含むワクチンを哺乳動物に投与するステッ
プと、
（ｂ）可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しておらず、ＴＡＡまたは感染性
生物関連抗原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与するステ
ップと
を含む方法を意図している。
本発明はさらに、上記のステップ（ｂ）の抗体または抗体フラグメントがビオ
チンと複合していて、（ｃ）アビジンを投与してビオチン化抗体またはビオチン
化抗体フラグメントの循環濃度を低下させるステップをさらに含む方法に関する
。
本発明はさらに、（ｄ）上記のステップ（ａ）のワクチンの第二回投与を行う
ステップをさらに含む方法を意図している。
本発明はさらに、（ｅ）ワクチンの第二回投与前および第二回投与中にインタ
ーフェロンγまたはインターロイキン２を投与するステップをさらに含む方法に
関する。代わりに、インターロイキン２とインターフェロンγとを、ワクチン投
与前および投与中に同時投与してもよい。
本発明はさらに、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対
する患者の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、
（ｂ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン
／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含み、このＤＮＡ分子
の免疫グロブリンをコードする部分がＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と
結合する抗体の可変部をコードしている発現ベクターをＴ細胞中に導入して、ト
ランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、
（ｃ）トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トランスフェクトした
Ｔ細胞数を増加させるステップと、
（ｄ）数の増加したトランスフェクトしたＴ細胞集団を患者に戻すステップと
を含む方法に関する。
本発明はさらに、（ｅ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメ
ラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イディ
オタイプ抗体を含み、このイディオタイプ抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパ
ク質と複合しているワクチンを患者に投与するステップをさらに含む方法に関す
る。かわりに、トランスフェクトしたＴ細胞を戻す時からステップ（ｅ）を実施
する時までの間に、インターフェロンγとインターロイキン２とからなる群から
選ばれるサイトカインのうち少なくとも一種類を患者に投与してもよい。
本発明はさらに、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対
して患者の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、
（ｂ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン
／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含み、このＤＮＡ分子
の免疫グロブリンをコードする部分が、ＴＡＡのエピトープまたは感染性生物に
関連した抗原のエピトープによく似る抗体の可変部をコードしている発現ベクタ
ーを該Ｔ細胞中に導入して、トランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、
（ｃ）トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トランスフェクトした
Ｔ細胞数を増加させるステップと、
（ｄ）数の増加したトランスフェクトしたＴ細胞集団を患者に戻してやるステ
ップと
を含む方法を意図している。
本発明はさらに、（ｅ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメ
ラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗体成分
を含み、この抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチン
を患者に投与するステップをさらに含む方法に関する。かわりに、トランスフェ
クトしたＴ細胞を戻す時からステップ（ｅ）を実施する時までの間に、インター
フェロンγとインターロイキン２とからなる群から選ばれるサイトカインのうち
少なくとも一種を患者に投与してもよい。
本発明はさらに、製薬的に許容できる担体および可溶の免疫原性担体タンパク
質と複合している治療有効量の抗ＣＥＡ抗体成分を含む、癌胎児性抗原（ＣＥＡ
）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチンに関する。抗ＣＥＡ抗体成分は、
（ａ）マウス・モノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、（ｂ）マウス・モ
ノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト化抗体と、（ｃ）ヒト・
モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、（ｄ）これらの（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に
由来する抗体フラグメントとからなる群から選ばれる。
本発明はさらに、製薬的に許容できる担体、および可溶の免疫原性担体タンパ
ク質と複合していて、ＣＥＡのエピトープによく似る治療有効量の抗イディオタ
イプ抗体成分を含む、ＣＥＡを発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチンに関す
る。抗イディオタイプ抗体成分は、（ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結
合するポリクローナル抗体と、（ｂ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合す
るモノクローナル抗体と、（ｃ）この（ｂ）に由来するヒト化抗体と、（ｄ）ク
ラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する類人霊長類抗体と、（ｅ）クラスIII抗
ＣＥＡ抗体の可変部と結合するヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、（ｆ）こ
れら（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメントとからな
る群から選ばれる。
本発明はまた、次のステップからなる、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生
物に起因する疾患に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘
導する方法であって、
（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連した抗原と結合する抗体を含み、この抗
体成分は可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している第一のワクチンを哺乳動
物に投与するステップと、
（ｂ）可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しておらず、ＴＡＡまたは感染性
生物に関連する抗原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与す
るステップと、
（ｃ）ＴＡＡまたは感染性生物抗原のエピトープによく似ていて、可溶の免疫
原性担体タンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体を含む第二のワクチン
を哺乳動物に投与するステップと
を含む方法を意図している。
この方法では、第一のワクチンはクラスIII抗ＣＥＡ抗体を含み、ステップ（
ｂ）の抗体はクラスIII抗ＣＥＡ抗体であり、および第二のワクチンはクラスIII
抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する抗体を含むことが好ましい。
本発明はさらに、二重特異性抗体を患者に投与するステップを含むＣＥＡを発
現する腫瘍を有する患者の治療方法に関する。この二重特異性抗体は、ＣＤ３タ
ンパク質と結合する部分とＣＥＡと結合する部分とを有し、ＣＥＡ結合性部位は
クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来する抗体である。
発明の詳細な説明
１．定義
下記の説明には、多くの用語が広範に使用されている。したがって、本発明の
理解を容易にするため、定義を次のように定める。
構造遺伝子は、伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に転写された後、特定のポリペプチド
を特徴づけるアミノ酸配列に翻訳されるＤＮＡ配列である。
プロモーターは、構造遺伝子の転写を指令するＤＮＡ配列である。典型的には
、プロモーターの位置は、構造遺伝子の転写開始部位に近い、遺伝子の５’領域
内にある。プロモーターが誘導プロモーターである場合には、誘導要因に応答し
て転写速度が早くなる。一方、プロモーターが構成プロモーターである場合には
、転写速度は誘導要因によって調節されることはない。
単離ＤＮＡ分子は、生物のゲノムＤＮＡ中に組み込まれていないＤＮＡフラグ
メントである。例えば、クローニングされたＴ細胞レセプター遺伝子は、哺乳動
物の細胞のゲノムＤＮＡから単離されているＤＮＡフラグメントである。単離Ｄ
ＮＡ分子のもう一つの例として、生物のゲノムＤＮＡに組み入れられていない化
学的に合成されたＤＮＡ分子を挙げることができる。
エンハンサーは、エンハンサーと転写開始部位との距離や方向に拘らず、転写
効率を上げることのできるＤＮＡ調節要素である。
相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）は、逆転写酵素によってｍＲＮＡテンプレートから
形成される一本鎖ＤＮＡ分子である。典型的には、ｍＲＮＡの部分に相補的なプ
ライマーが逆転写の開始のために用いられている。当業者は「ｃＤＮＡ」という
語を、この一本鎖ＤＮＡ分子とその相補的ＤＮＡ鎖からなる二本鎖ＤＮＡ分子を
指すのにも用いている。
発現という語は、遺伝子産物の生合成を指す。例えば、構造遺伝子の場合、発
現とは、構造遺伝子がｍＲＮＡに転写されて、ｍＲＮＡが一以上のポリペプチド
に翻訳されることである。
クローニング・ベクターは、宿主細胞中で自律的に複製することができるプラ
スミド、コスミド、またはバクテリオファージなどのＤＮＡ分子である。クロー
ニーング・ベクターには、典型的には、一個または少数の制限酵素認識部位があ
って、ベクターの必須生物機能を損なったり、クローニング・ベクターで形質転
換する細胞の同定や選択に使うのに好適なマーカー遺伝子を損なうことなく、同
定が可能な形で外来のＤＮＡ配列を挿入することができる。マーカー遺伝子には
、典型的には、テトラサイクリン耐性やアンピシリン耐性を付与する遺伝子を含
まれる。
発現ベクターは、宿主細胞中で発現される遺伝子を含むＤＮＡ分子である。遺
伝子の発現は、典型的には、構成プロモーターまたは誘導プロモーター、組織特
異的調節要素、エンハンサーを含む特定の調節要素によって制御されている。こ
のような遺伝子は、調節要素と「操作可能なように連結」しているという。
組換え宿主は、クローニング・ベクターまたは発現ベクターのどちらかを含有
している原核細胞または真核細胞である。この用語には、宿主細胞の染色体また
はゲノムがクローニングされた遺伝子を含有するように遺伝子操作された原核細
胞または真核細胞を指す場合も含める。
腫瘍関連抗原は、通常では正常な抗原によって発現されていないか、されても
発現度がきわめて低いタンパク質のことである。腫瘍関連抗原の例としては、α
フェトプロテインと癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を挙げることができる。
本明細書においては、感染性生物は、微生物および寄生虫の両方を指す。「微
生物」には、ウイルス、細菌、リケッチア、マイコプラズマ、原虫、真菌、およ
びこれらに類似する他の微生物がある。「寄生虫」は、感染性の、一般には顕微
鏡でしか見ることができない、又はきわめて小さな、マラリア原虫、スピロヘー
タなどの多細胞性無脊椎動物、またはその卵や幼虫で、抗体により除去したり、
溶菌あるいは食細胞によって分解することができる。
本明細書においては、抗ＣＥＡ・ ＭＡｂはＰｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）およびＰｒｉｍｕｓ ｅ
ｔ ａｌ．に付与されている米国特許第４，８１８，７０９号で説明されている
クラスIIIＭＡｂを指す。これらの文献は引用することにより本明細書の一部と
する。
本明細書においては、Ａｂ１は、腫瘍関連抗原または感染性生物に関連する抗
原と結合する抗体である。
本明細書において、抗イディオタイプ抗体（Ａｂ２）は、Ａｂ１と結合する抗
体である。重要なことは、Ａｂ２はＡｂ１の可変部に結合するので、Ａｂ２が腫
瘍関連抗原のエピトープ、あるいは感染性生物に関連する抗原のエピロープによ
く似ることができることである。
抗体フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂなどの
抗体の部分である。抗体フラグメントはどのような構造であっても、完全な抗体
が認識するものと同じ抗原と結合する。例えば、抗ＣＥＡ・Ｍａｂ（Ａｂ１）フ
ラグメントは、ＣＥＡと結合するが、一方Ａｂ２フラグメントは、Ａｂ１の可変
部と結合し、かつ、ＣＥＡのエピトープによく似たものである。
この「抗体フラグメント」という用語には、特定の抗原と結合して複合体を形
成することにより、抗体に似た作用を持つ合成タンパク質または遺伝子操作タン
パク質も含めるものとする。例えば、抗体フラグメントには、Ｌ鎖可変部からな
る単離フラグメント、ＨおよびＬ鎖の可変部からなる「Ｆｖ」フラグメント、Ｌ
およびＨ鎖の可変部がペプチド・リンカーによって連結されている組換え一本鎖
ポリペプチド分子（「ｓＦｖタンパク質」）、および超可変部によく似るアミノ
酸残基からなる最少識別単位が含まれている。
ヒト化抗体はマウスＭＡｂの相補性決定領域を、マウス免疫グロブリンのＨお
よびＬ可変鎖からヒト可変ドメインに転移させた組換えタンパク質である。
本明細書において、抗体成分という用語には、全抗体と抗体フラグメントの両
方を含めるものとする。
本明細書においては、キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターは、αおよび
βポリペプチド鎖の可変部が、抗体（Ａｂ１）または抗イディオタイプ抗体（Ａ
ｂ２）どちらかのＨおよびＬ鎖の可変セグメントによって置換されている機能的
なＴ細胞レセプターである。
本明細書においては、キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３ポ
リペプチドの機能を保持していて、かつ、Ａｂ１またはＡｂ２どちらかのＨおよ
びＬ鎖の可変セグメントを含む組換えタンパク質である。
２．モノクローナル抗体、ヒト化抗体、霊長類抗体、およびヒト抗体の作製
特定の抗原に対する齧歯類のモノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によ
り得ることができる。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔ
ｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）、およびＣｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（
ｅｄｓ．），ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ
，ＶＯＬ．１，２．５．１−２．６．７頁（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
１９９１）［以下、「Ｃｏｌｉｇａｎ」と称す］を参照されたい。このモノクロ
ーナル抗体の作製方法を簡単に説明する。マウスに抗原を含む組成物を注射し、
血清サンプルを採取して抗体が産生されていることを確認し、脾臓を摘出してＢ
リンパ球を得る。このＢリンパ球をミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマ
をつくる。ハイブリドーマのクローニングを行った後、抗原に対する抗体を産生
する陽性の（ポジティブ）クローンを選択する。抗原に対する抗体を産生する陽
性のクローンを培養した後、ハイブリドーマ培養物から抗体を単離する。
これまでに腫瘍関連抗原や感染性生物に関連する抗原に対する、極めて多種の
モノクローナル抗体が開発された。例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．
，国際特許出願公告第ＷＯ９１／１１４６５（１９９１）号、およびＧｏｌｄｅ
ｎｂｅｒｇ、国際特許出願公告第ＷＯ９４／０４７０２（１９９４）号を参照さ
れたい。引用することにより、これらの出願各々の全文を本明細書の一部とする
。
好適なＭａｂの例としては、クラスIII抗ＣＥＡ・Ｍａｂが挙げられる。ＣＥ
Ａに対する通常の抗血清には、ＣＥＡと密接に関連する一群の物質と反応する抗
体が含有されている。この群の主要なＣＥＡ関連抗原は、（１）組織分布がＣＥ
Ａに類似する正常交差反応抗原（ＮＣＡ）、および（２）物理化学特性がＣＥＡ
とほとんど同一である胎便抗原（ＭＡ）である。Ｐｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）は、一群のモノクロー
ナル抗体（Ｍａｂ）により、ＣＥＡ分子上のＮＣＡと交差反応性を有するエピト
ープ、ＭＡと交差反応を有するエピトープ、およびＣＥＡに特異的なエピトープ
の特徴を初めて明らかにした。特に３クラスの抗ＣＥＡ抗体が同定された。すな
わち、１）ＣＥＡ、ＮＣＡおよびＭＡと反応するクラスＩ抗体、２）ＣＥＡとＭ
Ａには反応するが、ＮＣＡとは反応しないクラスII抗体、および、３）ＣＥＡに
特異的であって、ＮＣＡおよびＭＡとは結合しないクラスIII抗体がそれである
。クラスIII抗ＣＥＡ・ＭＡｂの作製方法は、Ｐｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）、およびＰｒｉｍｕｓ
ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第４，８１８，７０９号に開示されている。
さらに、第二世代クラスIII抗ＣＥＡ・ＭＡｂの作製が、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ７１：３４７８（１９９３）で開示されている。これらの
文献は引用することにより本明細書の一部とする。
ＭＡｂは、よく確立されている各種の技術により、ハイブリドーマ培養物から
単離精製することができる。このような単離技術としては、プロテインＡ・セフ
ァロースを用いるアフィニテイー・クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグ
ラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーがある。例えば、Ｃｏｌｉｇａ
ｎの２．７．１−２．７．１２頁、および２．９．１−２．９．３頁を参照され
たい。またさらに、Ｂａｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ（ＩｇＧ），”ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ
ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１０，７９−１０４頁（Ｔｈｅ
Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９２）を参照されたい。
他の実施例において、本発明の抗体は類人霊長類の抗体である。ヒヒを用いて
治療に有用な抗体をつくる一般的な技術が、例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅ
ｔ ａｌ．に付与された国際特許公告第ＷＯ９１／１１４６５（１９９１）号、
およびＬｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（
１９９０）で開示されている。これらの文献は引用することにより本明細書の一
部とする。
さらに他の実施例において、本発明の抗体は「ヒト化」モノクローナル抗体で
ある。すなわち、マウス相補性決定領域をマウス免疫グロブリンのＨおよびＬ可
変鎖からヒト可変ドメインに転移した後、マウス可変鎖のフレームワーク領域を
ヒト残基に置換する。本発明によるヒト化モノクローナル抗体は治療法に用いる
のに好適である。マウス免疫グロブリンの可変ドメインをクローニングする一般
的技術は、例えばＯｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．のＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：３８３３（１９８９）での発表において説明されて
いる。この文献は引用することにより本明細書の一部とする。ヒト化ＭＡｂの作
製方法は、例えばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１
９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（
１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５
３４（１９８８）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、Ｓａｎｄｈｕ，Ｃｒｉｔ．
Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔ
ｅｃｈ．１２：４３７（１９９２）、およびＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎ．１５０：２８４４（１９９３）で説明されている。これらの文献各々
は引用することにより本明細書の一部とする。
さらに他の実施例において、本発明の抗体はヒト・モノクローナル抗体である
。この抗体は、抗原攻撃に応答して特定のヒト抗体を産生するよう「操作」した
トランスジェニックマウスから得ることができる。この技術では、ヒトのＨ鎖及
びＬ鎖遺伝子座の部分を、内因性のＨ鎖及びＬ鎖遺伝子座が破壊されている胚性
幹細胞系に由来するマウスの細胞株に導入する。このトランスジェニックマウス
は、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、このマウスを使ってヒ
ト抗体を分泌するハイブリドーマを産生することができる。トランスジェニック
マウスからヒト抗体を得る方法はＧｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅ
ｎｅｔ．７：１３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
３６８：８５６（１９９４）、およびＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍ
ｍｕｎ．６：５７９（１９９４）で説明されている。これらの文献は引用するこ
とにより本明細書の一部とする。
３．抗体フラグメントの作製
本発明は、Ａｂ１のフラグメントまたはＡｂ２のフラグメントを使用すること
を意図している。抗体を加水分解によりタンパク質分解したり、フラグメントを
コードするＤＮＡを大腸菌中で発現させることにより抗体フラグメントを作製す
ることができる。
従来法では、ペプシンやパパインで全抗体を消化して抗体フラグメントを得る
ことができる。この抗体の製法では、例えば、先ずペプシンで抗体を酵素切断し
てＦ（ａｂ’）2という５Ｓフラグメントを得る。次に、チオール還元剤を用い
、ジスルフィド結合が切断されたために生じたスルフヒドリル基を適宜保護しつ
つ、このフラグメントをさらに切断すると一価の３．５Ｓ Ｆａｂ’フラグメン
トを生
じる。これに代わり、ペプシンを用いる酵素切断によってそれぞれ一価のＦａｂ
フラグメントとＦｃフラグメントの二つを一度に作製することもできる。これら
の方法は、例えばＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇに付与された米国特許第４，０３６，９
４５号および第４，３３１，６４７号、ならびにこれらの特許の引用文献で説明
されている。引用することによりこれらの特許全文を本明細書の一部に組み込む
ものとする。さらにまた、Ｎｉｓｏｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．８９：２３０（１９６０）、Ｐｏｒｔｅｒ，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｊ．７３：１１９（１９５９）、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ
ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ ＶＯＬ．１，４２２頁（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６７）、およびＣｏｌｉｇａｎ ２．８．１−２．８
．１０頁および２．１０．−２．１０．４頁を参照されたい。
この他にも、全抗体が認識できる抗原に結合するフラグメントを得ようとする
限りでは、Ｈ鎖を単離して一価のＬ・Ｈ鎖フラグメントを得る方法、フラグメン
トをさらに切断する方法、あるいはこの他の酵素技術、化学技術または遺伝子技
術などの抗体切断方法を使用することができる。
例えば、Ｆｖフラグメントは、ＶHおよびＶL鎖の会合からなっている。これを
Ｉｎｂａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６
９：２６５９（１９７２）が説明する方法により非共有結合することができる。
この他、可変鎖を分子間ジスルフィド結合で結合したり、グルタルアルデヒドな
どの化学物質で架橋することもできる。例えば、前掲のＳａｎｄｈｕを参照され
たい。
Ｆｖフラグメントは、ペプチド・リンカーで結ばれているＶHおよびＶL鎖から
なっていることが好ましい。このような抗原結合性一本鎖タンパク質（ｓＦｖ）
は、オリゴヌクレオチドによって結合されているＶHおよびＶLドメインをコード
するＤＮＡ配列を含む構造遺伝子を構成して作製する。構造遺伝子を発現ベクタ
ー中に挿入した後、この発現ベクターを大腸菌などの宿主細胞に組み入れる。こ
のようにした組換え宿主細胞は、二つのＶドメインを架橋するペプチド・リンカ
ーを持つ一本鎖ポリペプチドを合成する。ｓＦｖの作製方法は、例えばＷｈｉｔ
ｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：９７（１９９１）で説明されている。
さらにまた、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６
（１９８８）、Ｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第４，９４６，
７７８号、Ｐａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １１：１２
７１−１２７７（１９９３）、および前掲のＳａｎｄｈｕを参照されたい。
抗体フラグメントのもう一つの形態として、１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）
をコードするペプチドがある。ＣＤＲペプチド（「最少認識単位」）は、興味あ
る抗体のＣＤＲをコードする遺伝子を構成して得ることができる。この遺伝子は
、ポリメラーゼ連鎖反応を利用して、抗体産生細胞のＲＮＡから可変部を合成す
ることにより作製する。例えば、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ
：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２
：１０６（１９９１）を参照されたい。
４．抗イディオタイプ抗体（Ａｂ２）の作製
ポリクローナルＡｂ２は、標準技術によりＡｂ１やフラグメントを動物に免疫
して作製することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｓｅｒａ，”ｉｎ ＭＥＴＨＯＤ
Ｓ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ：ＩＭＭＵＮＯＣＨＥＭＩＣＡＬ
ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ，Ｍａｎｓｏｎ （ｅｄ．），１−１２頁（Ｈｕｍａｎａ Ｐ
ｒｅｓｓ １９９２）を参照されたい。また、Ｃｏｌｉｇａｎの２．４．１−２
．４．７頁も参照されたい。
この他、免疫原としてＡｂ１またはフラグメントを用い、上記の技術によりモ
ノクローナルＡｂ２を作製することもできる。例３ではラット・モノクローナル
Ａｂ２の作製を例示している。
この他さらに、上記の技術によりヒト化Ａｂ２や類人霊長類Ａｂ２を作製する
こともできる。
５．二重特異性抗体の作製
二重特異性抗体を用いてＴ細胞を拾い上げ、このＴ細胞に腫瘍細胞を標的に向
けさせることができる。二重特異性抗体は、同一ではないＬおよびＨ鎖を対とし
て組み合わせてなる、異なる二つの抗体特異性を持つハイブリッド分子である。
例えばこれまでも、Ｔ細胞でＣＤ３シグナル伝達タンパク質を認識する第一の結
合部位と、腫瘍関連抗原に対する第二の結合部位を持つ二重特異性抗体が作製さ
れていた。例えば、Ｃａｎｅｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
４２：１８（１９８８）、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｉｍｍｕｎｌ．１７：１０５（１９８７）、Ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３：３４４（１９８９）、およびＲｅｎｎｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：８３３（１９９４）を参照されたい。
各種の従来法により二重特異性抗体を作製することができる。これら従来法の
例としては、ジスルフィド切断法、ならびに全抗体、好ましくはＦ（ａｂ’）2
フラグメントの混合物の再形成法、一以上のハイブリドーマを融合して一以上の
特性を持つ抗体を産生するポリオーマを形成する方法、および遺伝子操作が挙げ
られる。従来は、異なる抗体を還元切断して得たＦａｂ’フラグメントを酸化切
断して、二重特異性抗体を作製していた。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３４９：２９３（１９９１）を参照されたい。この方法は有利な
方法である。先ず、二つの異なる抗体をペプシンで消化して作製した二つの異な
るＦ（ａｂ’）2フラグメントを混合する。これを還元切断して、Ｆａｂ’フラ
グメントからなる混合物を形成する。続いて、ジスルフィド結合を酸化により再
形成
して、元のエピトープ各々に特異的なＦａｂ’部分を含有する二重特異性抗体を
含むＦ（ａｂ’）2フラグメントの混合物を形成するのである。この抗体複合体
を作製する一般技術は、例えばＮｉｓｏｎｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．９３：４７０（１９６１）、Ｈａｍｍｅｒｌｉ
ｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１２８：１４６１（１９６８）、およ
び米国特許第４，３３１，６４７号で説明されている。
マレイミドーヒドロキシスクシンイミドエステルなどの異種二官能リンカーを
使えば、より選択的に結合することができる。このエステルを抗体またはフラグ
メントと反応させると、抗体またはフラグメントにアミン基が誘導される。この
誘導体を、例えば遊離スルフヒドリル基を持つＦａｂ抗体フラグメント（または
、トラウト試薬等でスルフヒドリル基を付加したより大きなフラグメントまたは
全抗体）と反応させる。このようにして得たリンカーは、同一抗体内の基を互い
に架橋する可能性が少ないので、結合の選択性が向上する。
抗体やフラグメントは、抗原結合部位から離れている部位で結合するのが有利
である。この結合は、例えば、上記のように鎖間スルフヒドリル基を切断して、
これに結合すればよい。もう一つの方法は、炭水化物部分を酸化した抗体を、少
なくとも一個の遊離アミン官能基を持つ他の抗体と反応させる方法である。こう
すると、始めにシッフ塩基（イミン）結合ができる。この結合は、第二アミンに
還元すること、例えば水素化ホウ素により還元することにより安定化して、最終
複合体を形成するので好ましい。このような部位特異性の結合は、小さい分子の
ものが米国特許第４，６７１，９５８号、大きな付加物のものが米国特許第４，
６９９，７８４号に開示されている。
本明細書においては、二重特異性抗体はＴ細胞と結合する部分と、腫瘍細胞関
連抗原または感染性生物に関連する抗原を結合する部分とを含む。例えば、ＣＥ
Ａ結合部分はクラスIII・Ｍａｂから得ることができ、またＴ細胞結合部分は抗
Ｃ
Ｄ３・Ｍａｂから得ることができる。抗ＣＤ３抗体の作製方法は当業者によく知
られている。例えば、前掲のＣａｎｅｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．、前掲のＶａｎ Ｄ
ｉｊｋ ｅｔ ａｌ．、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｌｙｍｐｈ
ｏｃｙｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｄｅｆｉｎｅｄ ｂ
ｙ ｔｈｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ （
Ｔ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ），”ｉｎ ＬＥＵＫＯＣＹＴＥ ＴＹＰＩＮＧ：
ＨＵＭＡＮ ＬＥＵＫＯＣＹＴＥ ＭＡＲＫＥＲＳ ＤＥＴＥＣＴＥＤ ＢＹ ＭＯ
ＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（ｅ
ｄｓ．）１９５−２１２頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １９８４）、お
よび米国特許第４，３６１，５４９号を参照されたい。上記以外では、抗ＣＤ３
抗体はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐ．（Ｉｎｄｉａｎａｐ
ｏｌｉｓ，ＩＮ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１２７３ ４８５）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔ
ｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ；Ａ
ＴＣＣ ＣＲＬ ８００１［ＯＫＴ−３］）から市販されており、これらから入手
することもできる。
二重特異性抗体の作製は、例えば上記と同様にして先ず抗ＣＥＡクラスIII・
ＭａｂからＦ（ａｂ’）2フラグメントを形成する。Ｌ−Ｈ鎖結合ができないよ
うに注意しながら、抗ＣＥＡクラスIII・Ｆ（ａｂ’）2フラグメントの鎖間ジス
ルフィド架橋をシステインで穏やかに還元して、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントを
形成する。ＳＨ基を過剰のビスマレイミド・リンカー（１，１’−（メチレンジ
−４，１−フェニレン）ビスマレイミド）で活性化する。抗ＣＤ３・ＭａｂをＦ
ａｂ’−ＳＨに転換した後、活性化した抗ＣＥＡクラスIII・Ｆａｂ’−ＳＨフ
ラグメントと反応させて、二重特異性抗体を得る。
この代わりに、抗ＣＤ３・Ｍａｂと抗ＣＥＡクラスIII・Ｍａｂを産生する二
つのハイブリドーマ細胞系を融合して、二重特異性抗体を産生させることもでき
る。
テトラドーマをつくる技術は、例えばＭｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３０５：５３７（１９８３）およびＰｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｃａｎｃｅｒ ５４：４１８（１９９３）で説明されている。
最後に、二重特異性抗体は遺伝子操作によっても作製することができる。例え
ば、抗ＣＥＡクラスIII・Ｍａｂの可変ドメインをコードするＤＮＡを含有して
いるプラスミドを、抗ＣＤ３抗体を分泌するハイブリドーマに導入する。このよ
うにして得た「トランスフェクトーマ」は、ＣＥＡとＣＤ３に結合する二重特異
性抗体を作製する。また、抗ＣＤ３結合ドメインと抗ＣＥＡ結合ドメインの両方
をコードするように、キメラ遺伝子を設計してもよい。遺伝子操作により二重特
性抗体をつくる一般技術は、例えばＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６４：２７１（１９８
９）、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１
９９１）、およびＷｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｎｏｌ．１４７：４０
３５（１９９１）で説明されている。
６．腫瘍細胞および感染性生物に対する体液性免疫応答および細胞性免疫応答を
増幅することを目的とする抗体とサイトカインの使用
本発明はＡｂ１、Ａｂ１に対して作られるＡｂ２、およびＡｂ１またはＡｂ２
いずれかのフラグメントを治療に使用することを意図している。これらの抗体や
フラグメントをワクチンとして用いて、投与された哺乳動物の体液性および細胞
性応答の両方を誘導することができる。さらに、Ａｂ１および／または二重特異
性抗体の投与を利用して、一体化された免疫反応を増幅することもできる。
本発明の一方法によれば、哺乳動物にＡｂ１またはそのフラグメントを含むワ
クチンで免疫して、Ａｂ２とＴ細胞（Ｔ２細胞）の産生を誘導する。哺乳動物が
Ｔ２細胞を産生し始めるようになったら、Ａｂ１またはそのフラグメントを静脈
内投与してＴ２細胞集団を大きく育てるようにする。この第二回投与には上記の
他に、抗体やフラグメントが腫瘍細胞または感染性生物上の同系の抗原に結合す
るので、Ｔ２細胞の標的としての役割を果たすことができる利点がある。特定の
抗体と反応するＴ細胞の産生を検出する方法は、当業者によく知られている。例
えば、Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｔｈｅｒ．３７：２６４（１９９３）を参照されたい。この文献は引用
することにより本明細書の一部とする。
好適な方法によれば、さらにその後哺乳動物にＡｂ２またはそのフラグメント
を含むワクチンを接種して、Ａｂ３の形成と、Ａｂ２を認識するＴ細胞（Ｔ３細
胞）の形成を誘導する。このＡｂ２の追加接種には、腫瘍関連抗原や感染性生物
抗原を発現する細胞が、その抗原に対するＴ３細胞および抗原が結びついている
Ａｂ３に対するＴ２細胞によって破壊されるという利点がある。例４ではＡｂ１
ワクチン、Ａｂ１（または、フラグメント）、およびＡｂ２ワクチンの投与を含
む治療方法を例示している。
さらに、Ａｂ２ワクチン接種後、Ａｂ１抗体またはフラグメントを静脈内に投
与することによりＴ２応答をさらに増幅させることができる。
静脈内投与されて循環しているＡｂ１抗体の存在のために、Ａｂ２ワクチンの
効果が低下する可能性がある。したがって、Ａｂ２ワクチンの投与前に循環して
いるＡｂ１を取り除いておくことが好都合である。Ａｂ１の除去方法の一つは、
ビオチンと複合しているＡｂ１抗体を利用して、Ａｂ１を除去する方法である。
この方法では、循環しているビオチン化Ａｂ１は、Ａｂ２接種前にアビジンを静
脈内に投与して取り除くことができる。Ａｂ１（または、そのフラグメント）の
投与一日あるいは二日後アビジンによる除去を行うことが好ましい。この抗体の
除去技術はＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの国際特許出願公告第ＷＯ９４／０４７０２（
１９９４）号で説明されている。
上記に代わる免疫療法としては、哺乳動物をＡｂ１ワクチンで免疫し、Ａｂ１
（またはフラグメント）で治療して大部分の腫瘍抗原部位または感染性生物抗原
部位を飽和させる。その後、Ａｂ１ワクチンで高度免疫を行い、Ａｂ１(または
、そのフラグメント)でおおわれた細胞に対する多数の細胞障害性リンパ球を発
生させる方法がある。
免疫療法の好適方法によれば、サイトカインの投与により免疫応答がさらに増
幅される。サイトカインの例としては、インターフェロン（ＩＮＦ）、インター
ロイキン（ＩＬ）および腫瘍壊死因子が挙げられる。ＩＮＦ−γはマクロファー
ジ、ならびにリンパ球および単球上の細胞表面クラスII組織適合性抗原を誘導す
る。例えば、Ｋｌｅｇｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ ａ
ｎｄ Ｍｏｎｏｋｉｎｅｓ，”ｉｎ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＰＨＡ
ＲＭＡＣＹ，Ｐｅｚｚｕｔｏ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），５３−７０頁(Ｃｈａ
ｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ １９９３)、およびＲｏｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＭＵＮ
ＯＬＯＧＹ，第３版、７．８−７．１４頁（Ｍｏｓｂｙ １９９３）を参照され
たい。ＩＬ−２はＴ細胞成長因子であり、天然に存在するキラー細胞の刺激因子
であり、しかも腫瘍反応性T細胞の刺激因子でもある。前掲に同じ。したがって
、ＩＮＦ−γとＩＬ−２とは免疫応答を増強するのに好ましいサイトカインなの
である。
本発明の抗体とフラグメントとは、可溶の免疫原性担体タンパク質と複合させ
てワクチンとして使用することができる。好適な担体タンパク質には、カギアナ
カサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）を含むが、これは好ましい担体タンパク質でも
ある。抗体とフラグメントは標準法により担体タンパク質と複合させることがで
きる。例えば、Ｈａｎｃｏｋ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓ，”ｉｎ ＭＥＴＨＯＤ
Ｓ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ：ＩＭＭＵＮＯＣＨＥＭＩＣＡＬ
ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ，Ｍａｎｓｏｎ（ｅｄ．），２３−３２頁（Ｈｕｍａｎａ
Ｐ
ｒｅｓｓ １９９２）を参照されたい。
好ましい接種用組成物は、抗体複合体またはフラグメント複合体と、アジュバ
ントを含む。好適なアジュバントの例としては、水酸化アルミニウムと脂質が挙
げられる。ワクチン組成物の製剤方法は当業者によく知られている。例えば、Ｒ
ｏｌａ，”Ｉｍｍｕｎｉｚｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
Ｓｋｉｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，”ｉｎ ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣ
ＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），１
３８９−１４０４頁（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９
０）を参照されたい。
加工ステップ数を増加することにより、治療用途でワクチン作用の持続時間を
制御できる製剤を製造することができる。抗体やフラグメントの複合体を作るポ
リマー、あるいは抗体やフラグメントを吸収するポリマーを用いて、徐放製剤を
作製することができる。生体適合性ポリマーとしては、例えばポリ（エチレンビ
ニルアセテート）のマトリックス、およびステアリン酸二量体とセバンシン酸の
ポリアンヒドリド・コポリマー（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍ
ｅｒ）のマトリックスがある。Ｓｈｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ １０：１４４６（１９９２）を参照されたい。抗体や抗体フラ
グメントがマトリックスから放出される速度は、抗体やフラグメントの分子量、
マトリックス内の抗体またはフラグメントの量、ならびに分散粒子の大きさに依
存している。Ｓａｌｔｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．５５：１６
３（１９８９）、前掲のＳｈｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。この他
、固体剤形もＡｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＡＬ ＤＯＳＡ
ＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，第５版
（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ １９９０）、および，Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）
，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，
第１８版
（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）で説明されてい
る。
本発明の抗体製剤は、公知の製薬的に有用な組成物の製法により製剤すること
ができる。すなわち、抗体または抗体フラグメントを製薬的に許容できる担体と
混合して混合物を作るのである。投与された哺乳動物にとって寛容な組成物は、
「製薬的に許容できる担体である」ということができる。無菌リン酸緩衝塩水は
、製薬的に許容できる担体の一例である。他の好適な担体も当業者によく知られ
ている。例えば、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＡＬ ＤＯ
ＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，第
５版（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ １９９０）、および，Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ
．），ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ
Ｓ，第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）を
参照されたい。
抗体やフラグメントは哺乳動物の静脈内または皮下に投与する。さらに、連続
注入による投与あるいは一回または複数回の大量投与を行うことができる。好ま
しくは、抗体ワクチンは皮下投与し、ワクチンではない抗体製剤は静脈内に投与
する。一般に、ヒトに対する抗体やフラグメントの投与量は、患者の年齢、体重
、身長、性別、病状一般、および病歴などの要因によって変わってくる。典型的
には、（薬剤の用量／患者の体重の比で）約１ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用
量範囲の抗体またはフラグメントを患者に与えることが望ましい。この場合、必
要に応じて投与量を増減することができる。
治療の目的のためには、治療有効量の抗体またはフラグメントを哺乳動物に投
与する。「治療有効量」の抗体製剤を投与するとは、生理的に有意な用量を投与
することである。薬剤が存在することにより投与された哺乳動物の生理に変化が
検出されることを生理的に有意であるという。特に、本発明の抗体製剤の場合は
、投与された哺乳動物にこの抗体製剤が存在することにより、体液性免疫応答お
よ
び／または細胞性免疫応答が刺激されることが生理的に有意であるという。
Ａｂ１ワクチンやＡｂ２ワクチンの投与前および投与中に、ＩＮＦ−γやＩＬ
−２などのサイトカインを投与する。上記に代わり、抗体ワクチンの投与前と投
与中に、ＩＮＦ−γとＩＬ−２を同時に投与してもよい。サイトカインは哺乳動
物の静脈内、筋肉内、または皮下に投与する。例えば、組換えＩＬ−２は、静脈
内に６×１０5ＩＵ／ｋｇの大量投与ができるし、あるいは１８×１０6ＩＵ／ｍ2
／ｄを連続注入することができる。Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｏｎｃｏｌ．１０：２７５（１９９２）を参照されたい。上記に代わり、１２×
１０6ＩＵの組換えＩＬ−２を皮下投与することもできる。Ｖｏｇｅｌｚａｎｇ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１：１８０９（１９９３）を参照
されたい。さらに、ＩＮＦ−γは１．５×１０6Ｕを皮下投与することができる
。Ｌｉｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０：５２（１９
９２）を参照されたい。好適なＩＬ−２製剤としてはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（Ｃｈ
ｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．／Ｃｅｔｕｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ；Ｅｍｅｒｙｖ
ｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＴＥＣＥＬＥＵＫＩＮ（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃ
ｈｅ，Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）を挙げることができ、他方ＡＣＴＩＭＭ
ＵＮＥ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃ
ｏ，ＣＡ）が好適なＩＮＦ−γ製剤である。
さらに、Ａｂ１による初回治療後、二重特異性抗体を投与してもよい。二重特
異性抗体の機能は、リンパ球とＣＥＡを有する腫瘍細胞とを架橋し、リンパ球を
介して細胞溶解を引き起こすことにある。二重特異性抗体は上記の一般指針にし
たがって投与する。しかしながら、二重特異性抗体は抗体ワクチンとは異なり、
免疫原と結合しない。
当業者は、上記した各種方法が感染性生物の予防にも使用できることを理解す
るであろう。したがって、本発明は本明細書で説明する各種方法を、哺乳動物が
感染性生物にであう前の予防を目的として使用することを意図している。
７．キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／Ｃ
Ｄ３タンパク質を発現するＴ細胞の作製ならびに治療を目的とするその使用
Ｔ細胞は相互排他的な二つの集団に分類される。αおよびβＴ細胞レセプター
（ＴＣＲ）ポリペプチドを発現するＴ細胞と、γおよびδＴＣＲポリペプチドを
発現するＴ細胞がそれである。一般的に、Ｒｏｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＭＵＮ
ＯＬＯＧＹ，第３版（Ｍｏｓｂｙ １９９３）、およびＢｏｌｈｕｉｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３４：１（１９
９１）を参照されたい。αβポリペプチドの組は、９５％以上の末梢Ｔ細胞と極
めて大多数のＴＣＲ−発現胸腺細胞によって発現される。対照的に、γδポリペ
プチドの組は胸腺と二次リンパ器官のＴ細胞によって発現されるが、その割合は
低い。その反面γδＴ細胞は各種上皮に豊富に存在している。
ＴＣＲヘテロ二量体のポリペプチド鎖各々は、どちらも免疫グロブリン様の外
側可変ドメインと定常ドメインの二つを含み、トランスメンブラン・ペプチドと
短い細胞質尾部によって形質膜中に固定されている。ＴＣＲポリペプチドのＮ末
端ドメインには、免疫グロブリンの可変ドメインと相同である可変部が含まれて
いる。さらに、これらのＴＣＲ可変ドメインを分析した結果、免疫グロブリンの
超可変部（ＣＤＲ）に対応する比較的に大きな変異性を有する領域が存在するこ
とが分かった。αβおよびγδポリペプチドの可変ドメインは、免疫グロブリン
分子のＶH／ＶLドメインの会合に似た形で互いに会合していて、６個のＴＣＲ超
可変部を一緒に抗原結合部位を形成していると考えられている。
ＴＣＲαβおよびγδポリペプチドは両方とも、まとめてＣＤ３と命名されて
いる一連のポリペプチド（γ、δ、ε、ζ、およびη）と非共有結合的に会合し
て、完全なＴＣＲ複合体を形成している。ＴＣＲポリペプチドとは対照的に、Ｃ
Ｄ３成分のアミノ酸配列は、Ｔ細胞が異なっていても変異性を示さないので、Ｃ
Ｄ３成分はＴＣＲポリペプチドに関する多様性を創り出すことはできない。その
代わり、ＴＣＲ複合体では、ＴＣＲと抗原の相互作用によって発生するシグナル
伝達にＣＤ３成分を必要としている。
一般に、抗原提示細胞の表面上で、Ｔ細胞は主要組織適合性遺伝子複合体（Ｍ
ＨＣ）分子と共同して細胞結合抗原を認識する。しかしながら、特定の腫瘍を標
的とするが、ＭＨＣによって制限されないＴ細胞を作製する方法がある。上記し
た二重特異性抗体がＴ細胞を標的に向わせる一つの方法である。もう一つの方法
はＴ細胞を遺伝子操作によってキメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターを持た
せることである。効果を上げるためには、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲがＴ細
胞によって安定的に発現され、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲとＣＤ３シグナル
伝達ポリペプチドとの間に機能的な共同関係が形成されなければならない。
これまでにＴＣＲα鎖およびβ鎖の可変遺伝子セグメントを免疫グロブリンの
ＨおよびＬ鎖の可変遺伝子セグメントで置換した、機能的なキメラ免疫グロブリ
ン／ＴＣＲｓが作製されてきた。例えば、Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ
５８：９１１（１９８９）、Ｅｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ ６２（Ｓｕｐｐｌ．１０）：２７（１９９０）、Ｇｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６０：９２９（１９９０）、Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒ
ａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．２１：１２７（１９８９ａ）、およびＧｒｏｓｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００
２４（１９８９ｂ）を参照されたい。これらの文献は引用することにより本明細
書の一部とする。本発明は、ＴＣＲα鎖およびβ鎖がＡｂ１またはＡｂ２のいず
れかのＨ鎖およびＬ鎖の可変遺伝子セグメントによって置換されいる、キメラ免
疫グロブリン／ＴＣＲを構成することを意図している。
さらにまた、これまでに免疫グロブリン可変セグメントをコードするＤＮＡフ
ラグメントがγ、ζまたはηＣＤ３ポリペプチドをコードするＤＮＡフラグメン
トと融合している機能的なキメラ免疫グログリン／ＣＤ３タンパク質が作製され
てきた。例えば、Ｓｅｅｄ ｅｔ ａｌ．，国際特許出願公告第ＷＯ９２／１５３
２２（１９９２）号、およびＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：７２０（１９９３）を参照されたい。これら
の文献は引用することにより本明細書の一部とする。したがって、本発明は、Ａ
ｂ１またはＡｂ２のいずれかのＨ鎖およびＬ鎖の可変遺伝子セグメントを含むキ
メラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質を構成することを意図している。
キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲおよびキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク
質は、標準的な技術を使って構成することができる。典型的な技術として、次の
方法を例示するが、この方法は抗ＣＥＡ（または、Ａｂ２）／ＴＣＲの構成に使
用することができる。
抗ＣＥＡ・Ｍａｂまたは抗イディオタイプ・Ｍａｂの可変部をコードするＤＮ
Ａ分子は、これらの抗体を産生するハイブリドーマのＲＮＡのポリメラーゼ連鎖
反応によって合成することができる。マウス可変部と好適なプライマーの一般的
な合成技術は、例えば前掲のＯｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：１０６（１９９１）、およびＫａｎｇ ｅｔ ａｌ
．，（前掲１１１頁と同じ）で説明されている。
ヒトＴ細胞レセプターのポリペプチドをコードするＤＮＡ分子の作製方法は、
当業者によく知られている。例えば、Ｂｏｕｇｕｅｌｅｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉ
ｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２６：３０４（１９８７）、およびＬｕｒｉａ ｅ
ｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．６：３３０７（１９８７）を参照されたい。さらに、
キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲの構成技術およびキメラ遺伝子を発現ベクターに
挿入する技術は、例えば前掲のＢｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、前掲のＥｓｈｈａｒ
ｅｔ ａｌ．、前掲のＧｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、前掲のＧｒｏｓｓ ｅｔ
ａｌ．（１９８９ａ）、および前掲のＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．（１９８９ｂ）で
説明されている。さらに、免疫グロブリン融合タンパク質を構成する標準プロト
コルは、Ｃｏｌｉｇａｎの１０．１９．１−１０．１９．１１頁で説明されてい
る。発現ベクターは、安定なトランスフェクトされた細胞をつくるために優先選
択マーカーを含有していることが好ましい。
キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲ遺伝子を含む発現ベクターをヒトＴ細胞に導入
する。ヒト末梢血液細胞は、簡単に静脈を穿刺し、フィコール・ハイパック（Ｆ
ｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）勾配単離法により分画して、単核細胞の画分を得
ることができる。例えば、Ｃｏｌｉｇａｎの７．１．１−７．１．２頁を参照さ
れたい。その上で、ロゼット法によりＴ細胞を他の単核細胞から単離する。前掲
７．２．１−７．２．４頁を参照されたい。発現ベクターをヒトＴ細胞画分に導
入する方法としては、電気穿孔法その他よく知られている方法がある。例えば、
Ｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１４９（１９９２）、およ
びＣｏｌｉｇａｎの１０．１３．２−１０．１７．７頁を参照されたい。
代わりに、レトロウイルスを介する遺伝子の転移によって、キメラ免疫グロブ
リン／ＴＣＲをＴ細胞に導入することもできる。この方法には、プロウイルスの
コピーがすべて安定してＴ細胞の染色体に組み込まれるため、キメラ免疫グロブ
リン／ＴＣＲｓが確実に構成的に発現されるという利点がある。レトロウイルス
を介する遺伝子転移によりヒトＴ細胞をトランスフェクトする方法は、Ｋａｓｉ
ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：４７
３（１９９０）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ
．３２３：５７０（１９９０）、およびＭｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２：３４２（１９９１）で説
明されている。
発現ベクターを担持するトランスフェクトされたＴ細胞は、優先選択マーカー
を使って選択する。例えば、Ｇ４１８を使って、アミノグリコシド・ホスホトラ
ンスフェラーゼ遺伝子を持つ発現ベクターを担持するトランスフェクトＴ細胞を
選択することができる。Ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ
．Ｇｅｎ．１：３２７（１９８２）を参照されたい。トランスフェクトされたヒ
トＴ細胞をＧ４１８によって選択する方法は、前掲のＭｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ
．で説明されている。この代わりに、ハイグロマイシンＢを使って、ハイグロマ
イシンＢ−ホスホトランスフェラーゼ遺伝子を持つ発現ベクターを担持するトラ
ンスフェクトされた細胞を選択することもできる。Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：１０５５（１９８７）
を参照されたい。さらに、アミノプテリンやミコフェノール酸を使って、キサン
チン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子を持つ発現ベクター
を担持するトランスフェクトされた細胞を選択することもできる。Ｍｕｌｌｉｇ
ａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：
２０７２（１９８１）を参照されたい。。
安定にトランスフェクトされたＴ細胞は、患者に投与する前に、培養し細胞数
を増やす。Ｔ細胞を適当な抗原と共にインキュベートして、細胞増殖を誘導する
。例えば、ＣＥＡを精製した製剤を使って、キメラ抗ＣＥＡ／ＴＣＲポリペプチ
ドを発現するＴ細胞の増殖を誘導することができる。一方、抗ＣＥＡ抗体（また
は、そのフラグメント）を精製した製剤を使って、キメラ抗イディオタイプ／Ｔ
ＣＲポリペプチドを発現するＴ細胞を刺激することができる。抗原で誘導される
Ｔ細胞増殖の標準技術は、Ｃｏｌｉｇａｎの７．１０．４頁で説明されている。
これと関連して、抗原で誘導されるＴ細胞の増殖の重要な機能は、機能的な免疫
グロブリン／ＴＣＲ、または機能的な免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の存在
を確認できるということである。
培養増殖が終わったら、静脈内注入または腹腔内投与によってＴ細胞を患者に
戻してやる。例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３
３：１３１８（１９８６）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．
Ｊ．Ｍｅｄ．３１９：１６７６（１９８８）、Ｈｅｒｃｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄｉｆ．９：５４６（１９９０）、Ｒｏｓ
ｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：５７０（１９
９０）、およびＢａｒｔｈｏｌｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．１１：１２０２（１９９１）を参照されたい。
要するに、遺伝子操作により、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲやキメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質を発現することができる形質転換されたヒトＴ細胞
を作製することがきる。Ａｂ１／ＴＣＲやＡｂ１／ＣＤ３タンパク質を発現する
Ｔ細胞はＴ３に対応し、抗イディオタイプ（Ａｂ２）／ＴＣＲやＡｂ２／ＣＤ３
タンパク質を発現するＴ細胞はＴ２細胞に対応する。
養子免疫療法の場合、効能を増進するいくつかの方法がある。Ａｂ１／ＴＣＲ
やＡｂ１／ＣＤ３タンパク質を発現するＴ細胞を投与した後、Ａｂ２ワクチンを
投与して、注入されたＴ細胞をin vivoで増加させる。同様にして、Ａｂ２／Ｔ
ＣＲやＡｂ２／ＣＤ３タンパク質を発現するＴ細胞を投与した後、Ａｂ１を接種
する。どちらの場合でも、形質転換したＴ細胞の投与後、ＩＮＦ−γとＩＬ−２
各々の単独投与、あるいはＩＮＦ−γとＩＬ−２の同時投与をすると、免疫反応
はさらに増幅する。したがって、形質転換したＴ細胞を用いる養子免疫療法は、
抗体の接種とサイトカインによる処置によってその効果を補い、かつ、増進する
ことができる。
上記において本発明を一般的に説明したが、理解を容易にするため下記では実
施例により説明する。これらの実施例は説明を目的としてなされるものであって
、本発明を制限することを意図していない。
例１
マウス抗ＣＥＡ・Ｍａｂ（ＭＮ−１４）の作製
クラスIII抗ＣＥＡ・ＭａｂであるＭＮ−１４の作製は，Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ７１：３４７８（１９９３）で説明されている。この文
献は引用することにより本明細書の一部とする。簡単に説明すると、体重２０グ
ラムのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスに、部分精製したＣＥＡ７．５μｇを完全フロイン
トアジュバント中に懸濁した懸濁液を皮下接種した。第３日ＣＥＡ７．５μｇと
フロイントアジュバントとの懸濁液を皮下に追加接種した。第６日と第９日には
それぞれ、ＣＥＡ７．５μｇを食塩水に溶解した溶液を静脈内に追加接種した。
第２７８日にはＣＥＡ６５μｇを、また第４０４日にはＣＥＡ９０μｇをそれぞ
れ食塩水に溶解した溶液を静脈内投与した。第４０７日マウスを殺して、脾臓細
胞の懸濁液を作製し、ポリエチレングリコールを用いて脾臓細胞とマウスミエロ
ーマ細胞ＳＰ２／０−Ａｇ１４（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５８１）とを融合し、８−
アザグアニンを含有する培地で細胞を培養した。ハイブリドーマ培養上清は、12 5
Ｉ−ＣＥＡラジオイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）を用い
て、ＣＥＡ−反応性抗体についてスクリーニングされた。陽性のクローンは、再
度クローニングされた。
ＭＮ−１４と命名した一つのクローンは、クラスIII抗ＣＥＡ特異的ＭＡｂで
あるＮＰ−４と特性が類似していて、正常交差反応性抗原および胎便抗原とは反
応しなかった。しかしながら、ＮＰ−４と比較すると、ＭＮ−１４は、ヒト結腸
腫異種移植片モデルにおいて腫瘍を標的とする作用が有意に優れており、また常
に結腸癌の凍結切片を強く染色した。
例２
ＣＤＲ−移植ＭＮ−１４（ｈＭＮ−１４）とｈＡｂ１ワクチン
（ｈＭＮ−１４ワクチン）の作製
ＭＮ−１４の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒトＩｇＧ1抗体のフレームワーク
領
域に移植した修飾抗体を作製した。このＣＤＲを移植した（「ヒト化」）ＭＮ−
１４抗体を「ｈＭＮ−１４」と命名した。ヒト化抗体を作製する一般技術は、例
えばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒ
ｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、
Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８
８）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、Ｓａｎｄｈｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ．１２：４３７（１９９２）、およびＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｉｍｍｕｎ．１５０：２８４４（１９９３）で説明されている。
ｈＭＮ−１４ワクチンは、ｈＭＮ−１４をカギアナカサガイヘモシアニン（Ｋ
ＬＨ）と複合させて作製する。複合体（２ｍｇ／注射）にＴｉｃｅ Ｂａｃｉｌ
ｇｅ，ＮＪ）１００μｌ（菌数１０7個）を混合して皮下注射したところ、患者
は典型的に免疫された。
例３
ＭＮ−１４に対するラット・モノクローナルＡｂ２（ＷＩ２）
およびＡｂ２ワクチン（ＷＩ２ワクチン）の作製
Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５６：５８０（１９
９４）が説明している方法により、ＭＮ−１４に対するラットＡｂ２を作製した
。この文献を引用することにより本明細書の一部とする。簡単に説明すると、３
週齢の雌のコペンハーゲン・ラットに、ＭＮ−１４のＦ（ａｂ’）2フラグメン
ト２００μｇを完全フロイントアジュバントで乳化した乳化剤を腹腔内注射した
。ラットは第２００日、第２３０日および第２３５日に、同量の抗原を不完全フ
ロイントアジュバントで懸濁したもので追加接種した。最後の注射の４日後ラッ
トを殺して、脾臓細胞の懸濁液を作製し、標準技術により細胞をマウス非分泌型
形質
細胞腫ＳＰ２／０と融合させた。ラット腹腔支持細胞の存在下（１０、０００細
胞／容量２００μｌの培養ウェル）でハイブリドーマ細胞を培養した。
ＥＬＩＳＡにより培養上清に対し、ＭＮ−１４とは反応性があること、および
対照マウスＭＡｂｓとは反応性がないものをスクリーニングした。陽性のハイブ
リドーマはラット腹腔支持細胞の存在下で、限界希釈法により少なくとも２回ク
ローニングを行った。
ＷＩ２はＭＮ−１４に特異的なＩｇＧ1 κＡｂ２で、イソタイプが同一の他の
抗ＣＥＡ・ＭＡＢとは反応しない。マウスまたはウサギをＷＩ２で免疫すること
により（対照ラットＩｇＧは接種しなかった）、Ａｂ１’抗ＣＥＡ抗体の産生を
誘導した。したがってＷＩ２は、ＣＥＡ産生腫瘍を持つ患者に、イディオタイプ
ワクチンとして使用することができる。
ＷＩ２ワクチンは、ｈＭＮ−１４ワクチンと同様にしてＷＩ２から作製する。
例４
ｈＭＮ−１４ワクチン（ｈＡｂ１ワクチン）および
ＷＩ２ワクチン（Ａｂ２ワクチン）による治療
一次腫瘍を切除したＤｕｋｅｓ Ｃ 結腸癌を持つ患者を、フロロウラシルとレ
バミゾールアジュバントにより治療した。手術前のＣＥＡ力価は１５．５ｎｇ／
ｍｌであった。一次腫瘍の切除手術の三ヶ月後のＣＥＡ力価は正常範囲、すなわ
ち２．５ｎｇ／ｍｌ以下であった。
２年後、この患者のＣＥＡ力価が２５ｎｇ／ｍｌに上昇し、ＣＡＴによるスキ
ャンで肝臓左葉に５ｃｍの腫瘍、右葉に２ｃｍの腫瘍があるとの所見を得た。一
ヶ月後、ＣＥＡ力価が２５ｎｇ／ｍｌであったので、ｈＡｂ１ワクチン２ｍｇを
皮下接種した（第０日）。第７日にも再接種を行った。
第３０日ではＡｂ１と反応するリンパ球が患者に認められた（Ｔ２細胞）。第
４０日では患者にｈＡｂ１を１００ｍｇ静脈内投与した。二ヶ月後ＣＥＡ力価は
５ｎｇ／ｍｌとなり、ＣＡＴによるスキャンでは、左葉の腫瘍が２ｃｍまで小さ
くなっており、また右葉の腫瘍は完全に退縮していたことが認められた。
六ヶ月後、左葉の腫瘍が大きくなり、腹部に大きな腫瘍塊が認められ、ニード
ルバイオプシーで確認することができた。ＣＥＡ力価は５０ｎｇ／ｍｌに上昇し
ていた。患者には第０日および第３０日にＷＩ２ Ａｂ２ワクチン（２ｍｇ）を
皮下投与したところ、第３５日において注射部位に重篤な反応が発生したが、こ
れは徐々に消散した。
三ヶ月後、ＣＥＡ力価は２．５ｎｇ／ｍｌ以下に低下し、左葉の腫瘍は完全に
消失していることが認められた。腹部の塊は小さくなり、生検針では腫瘍の存在
を見い出すことができず、リンパ球が侵入している繊維状の組織のみが認められ
るにすぎなかった。
二年後のＣＡＴスキャンでは腫瘍の再発を認めず、ＣＥＡ力価は２．５ｎｇ／
ｍｌ以下であった。
上記の説明は特定の好適実施例について述べられているが、本発明はそれだけ
に限定されるものではない。当業者は、開示された実施例について各種の変更を
加えることが可能であるが、このような変更は次の請求の範囲で定める本発明の
範囲内に含めるものであることを理解するであろう。
本明細書で引用した全ての文献および特許出願は、本発明が関連する技術分野
の技術水準を示すものである。あたかも各文献または特許出願が具体的にかつ個
別的に名を挙げられ引用されて全文を組入れるごとく、これらすべての文献と特
許出願を引用することにより本明細書の一部とする。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年２月９日
【補正内容】
請求の範囲（補正）
１．（ａ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または感染性生物に関連する抗原と結合す
る抗体成分を含み、該抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している
第一のワクチンを哺乳動物に投与するステップと、
（ｂ）該ＴＡＡまたは該感染性生物に関連する抗原のエピトープによく似る抗
イディオタイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体成分が可溶の免疫原性
担体タンパク質と複合している第二のワクチンを該哺乳動物に投与するステップ
と
を含む腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患
に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。
２．上記ステップ（ａ）の抗体成分が、
（ａ）マウス・モノクローナル抗体と、
（ｂ）マウス・モノクローナル抗体に由来するヒト化抗体と、
（ｃ）ヒト・モノクローナル抗体と、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラグメントと
からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
３．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、
Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項２に記載の方
法。
４．該抗イディオタイプ抗体成分が、
（ａ）ポリクローナル抗体と、
（ｂ）マウス・モノクローナル抗体と、
（ｃ）（ｂ）に由来するヒト化抗体と、
（ｄ）ヒト・モノクローナル抗体と、
（ｅ）類人霊長類抗体と、
（ｆ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメ
ントと
からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
５．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、
Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項４に記載の方
法。
６．上記方法が、
（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中にインターフェロンγを投与す
るステップ
をさらに含む請求項１に記載の方法。
７．上記方法が、
（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中にインターロイキン２を投与す
るステップ
をさらに含む請求項１に記載の方法。
８．上記方法が、
（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中にインターロイキン２およびイ
ンターフェロンγを同時投与するステップ
をさらに含む請求項１に記載の方法。
９．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体成分を含み
、該抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチンを哺乳動
物に投与するステップと、
（ｂ）可溶の免疫原性担体タンパク質とは複合していないが、ＴＡＡまたは感
染性生物に関連する抗原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投
与するステップと
を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動
物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。
１０．上記ステップ（ｂ）の抗体または抗体フラグメントがビオチンと複合し
、上記方法が、
（ｃ）アビジンを投与して該ビオチン化抗体または該ビオチン化抗体フラグメ
ントの循環濃度を低下させるステップ
をさらに含む請求項９に記載の方法。
１１．上記方法が、
（ｄ）上記ステップ（ａ）のワクチンの第二回投与を行うステップ
をさらに含む請求項１０に記載の方法。
１２．上記方法が、
（ｅ）該第二回のワクチン投与前および投与中にインターフェロンγを投与す
るステップ
をさらに含む請求項１１に記載の方法。
１３．上記方法が、
（ｅ）該第二回のワクチン投与前および投与中にインターロイキン２を投与す
るステップ
をさらに含む請求項１１に記載の方法。
１４．上記方法が、
（ｅ）該第二回のワクチン投与前および投与中にインターロイキン２およびイ
ンターフェロンγを同時投与するステップ
をさらに含む請求項１１に記載の方法。
１５．（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、
（ｂ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン
／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含み、該ＤＮＡ分子の
該免疫グロブリンをコードしている部分がＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗
原と結合する抗体の可変部をコードしている発現べクターをＴ細胞に導入し、ト
ランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、
（ｃ）該トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トランスフェクトし
たＴ細胞数を増加させるステップと、
（ｄ）数の増加した該トランスフェクトしたＴ細胞集団を患者に戻すステップ
と
を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する患者の
体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。
１６．上記方法が、
（ｅ）該トランスフェクトしたＴ細胞を該患者に戻した後、インターフェロン
γおよびインターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカインのうち少なく
とも一種を投与するステップと、
（ｆ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ
リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ
ンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含むワクチンを該患者に投
与するステップと
をさらに含む請求項１５に記載の方法。
１７．上記方法が
（ｅ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ
リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ
ンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含むワクチンを該患者に投
与するステップ
をさらに含む請求項１５に記載の方法。
１８．（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、
（ｂ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン
／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含み、該ＤＮＡ分子の
該免疫グロブリンをコードしている部分がＴＡＡのエピープまたは感染性生物に
関連する抗原のエピトープによく似る抗体の可変部をコードしている発現ベクタ
ーをＴ細胞に導入してトランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、
（ｃ）該トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トランスフェクトし
たＴ細胞数を増加させるステップと、
（ｄ）数の増加した該トランスフェクトしたＴ細胞集団を患者に戻すステップ
と
を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する患者の
体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。
１９．上記方法が、
（ｅ）該トランスフェクトしたＴ細胞を該患者に戻した後、インターフェロン
γおよびインターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカインのうち少なく
とも一種を投与するステップと、
（ｆ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ
リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ
ンパク質と複合している抗体成分を含むワクチンを該患者に投与するステップと
をさらに含む請求項１８に記載の方法。
２０．上記方法が、
（ｅ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ
リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ
ンパク質と複合している抗体成分を含むワクチンを該患者に投与するステップ
をさらに含む請求項１８に記載の方法。
２１．製薬的に許容できる担体、および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合
している治療有効量の抗癌胎児性抗原（ＣＥＡ）抗体成分を含む、癌胎児性抗原
（ＣＥＡ）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチン。
２２．該抗ＣＥＡ抗体成分が、
（ａ）マウス・モノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、
（ｂ）マウス・モノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト化抗
体と、
（ｃ）ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、
（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラグメントと
からなる群から選ばれる請求項２１に記載のワクチン。
２３．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ
、Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項２２に記載
のワクチン。
２４．製薬的に許容できる担体、および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合
していて、ＣＥＡのエピトープとよく似ている、治療有効量の抗イディオタイプ
抗体成分を含む、ＣＥＡを発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチン。
２５．該抗イディオタイプ抗体成分が、
（ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するポリクローナル抗体と、
（ｂ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するモノクローナル抗体と、
（ｃ）（ｂ）に由来するヒト化抗体と、
（ｄ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する類人霊長類抗体と、
（ｅ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するヒト・モノクローナル抗Ｃ
ＥＡ抗体と、
（ｆ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメ
ントと
からなる群から選ばれる請求項２４に記載のワクチン。
２６．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ
、Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項２５に記載
のワクチン。
２７．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体成分を含
み、該抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している第一のワクチン
を哺乳動物に投与するステップと、
（ｂ）可溶の免疫原性担体タンパク質と複合していないが、ＴＡＡまたは感染
性生物に関連する抗原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与
するステップと、
（ｃ）該ＴＡＡまたは該感染性生物抗原のエピトープによく似ている、可溶の
免疫原性担体タンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含む第二の
ワクチンを該哺乳動物に投与するステップと
を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動
物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。
２８．該第一のワクチンがクラスIII抗ＣＥＡ抗体を含み、ステップ（ｂ）の
該抗体がクラスIII抗ＣＥＡ抗体であり、該第二のワクチンがクラスIII抗ＣＥＡ
抗体の可変部と結合する抗体を含む請求項２７に記載の方法。
２９．ＣＤ３タンパク質と結合する部分と、ＣＥＡと結合する部分とを含み、
該ＣＥＡ結合部分はクラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来する二重特異性抗体を患者に
投与するステップを含む、ＣＥＡを発現する腫瘍を持つ患者の治療方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 39/395 Ｃ１２Ｐ 21/08
39/44 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｚ
Ｃ１２Ｎ 5/10 37/02
15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ
Ｃ１２Ｐ 21/08 5/00 Ｂ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．（ａ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または感染性生物に関連する抗原と結合す る抗体成分を含み、該抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している 第一のワクチンを哺乳動物に投与するステップと、 （ｂ）該ＴＡＡまたは該感染性生物に関連する抗原のエピトープによく似る抗 イディオタイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体成分が可溶の免疫原性 担体タンパク質と複合している第二のワクチンを該哺乳動物に投与するステップ と を含む腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患 に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。 ２．上記ステップ（ａ）の抗体成分が、 （ａ）マウス・モノクローナル抗体と、 （ｂ）マウス・モノクローナル抗体に由来するヒト化抗体と、 （ｃ）ヒト・モノクローナル抗体と、 （ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラグメントと からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。 ３．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、 Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項２に記載の方 法。 ４．該抗イディオタイプ抗体成分が、 （ａ）ポリクローナル抗体と、 （ｂ）マウス・モノクローナル抗体と、 （ｃ）（ｂ）に由来するヒト化抗体と、 （ｄ）ヒト・モノクローナル抗体と、 （ｅ）類人霊長類抗体と、 （ｆ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメ ントと からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。 ５．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、 Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項４に記載の方 法。 ６．上記方法が、 （ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中にインターフェロンγを投与す るステップ をさらに含む請求項１に記載の方法。 ７．上記方法が、 （ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中にインターロイキン２を投与す るステップ をさらに含む請求項１に記載の方法。 ８．上記方法が、 （ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中にインターロイキン２およびイ ンターフェロンγを同時投与するステップ をさらに含む請求項１に記載の方法。 ９．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体成分を含み 、該抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチンを哺乳動 物に投与するステップと、 （ｂ）可溶の免疫原性担体タンパク質とは複合していないが、ＴＡＡまたは感 染性生物に関連する抗原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投 与するステップと を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動 物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。 １０．上記ステップ（ｂ）の抗体または抗体フラグメントがビオチンと複合し 、上記方法が、 （ｃ）アビジンを投与して該ビオチン化抗体または該ビオチン化抗体フラグメ ントの循環濃度を低下させるステップ をさらに含む請求項９に記載の方法。 １１．上記方法が、 （ｄ）上記ステップ（ａ）のワクチンの第二回投与を行うステップ をさらに含む請求項１０に記載の方法。 １２．上記方法が、 （ｅ）該第二回のワクチン投与前および投与中にインターフェロンγを投与す るステップ をさらに含む請求項１１に記載の方法。 １３．上記方法が、 （ｅ）該第二回のワクチン投与前および投与中にインターロイキン２を投与す るステップ をさらに含む請求項１１に記載の方法。 １４．上記方法が、 （ｅ）該第二回のワクチン投与前および投与中にインターロイキン２およびイ ンターフェロンγを同時投与するステップ をさらに含む請求項１１に記載の方法。 １５．（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、 （ｂ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン ／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含み、該ＤＮＡ分子の 該免疫グロブリンをコードしている部分がＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗 原と結合する抗体の可変部をコードしている発現ベクターをＴ細胞に導入し、ト ランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、 （ｃ）該トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トランスフェクトし たＴ細胞数を増加させるステップと、 （ｄ）数の増加した該トランスフェクトしたＴ細胞集団を患者に戻すステップ と を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する患者の 体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。 １６．上記方法が、 （ｅ）該トランスフェクトしたＴ細胞を該患者に戻した後、インターフェロン γおよびインターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカインのうち少なく とも一種を投与するステップと、 （ｆ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ ンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含むワクチンを該患者に投 与するステップと をさらに含む請求項１５に記載の方法。 １７．上記方法が （ｅ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ ンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含むワクチンを該患者に投 与するステップ をさらに含む請求項１５に記載の方法。 １８．（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、 （ｂ）キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン ／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含み、該ＤＮＡ分子の 該免疫グロブリンをコードしている部分がＴＡＡのエピープまたは感染性生物に 関連する抗原のエピトープによく似る抗体の可変部をコードしている発現ベクタ ーをＴ細胞に導入してトランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、 （ｃ）該トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トランスフェクトし たＴ細胞数を増加させるステップと、 （ｄ）数の増加した該トランスフェクトしたＴ細胞集団を患者に戻すステップ と を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する患者の 体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。 １９．上記方法が、 （ｅ）該トランスフェクトしたＴ細胞を該患者に戻した後、インターフェロン γおよびインターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカインのうち少なく とも一種を投与するステップと、 （ｆ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ ンパク質と複合している抗体成分を含むワクチンを該患者に投与するステップと をさらに含む請求項１８に記載の方法。 ２０．上記方法が、 （ｅ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブ リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合し、可溶の免疫原性担体タ ンパク質と複合している抗体成分を含むワクチンを該患者に投与するステップ をさらに含む請求項１８に記載の方法。 ２１．製薬的に許容できる担体、および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合 している治療有効量の抗癌胎児性抗原（ＣＥＡ）抗体成分を含む、癌胎児性抗原 （ＣＥＡ）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチン。 ２２．該抗ＣＥＡ抗体成分が、 （ａ）マウス・モノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、 （ｂ）マウス・モノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト化抗 体と、 （ｃ）ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、 （ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラグメントと からなる群から選ばれる請求項２１に記載のワクチン。 ２３．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ 、Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項２２に記載 のワクチン。 ２４．製薬的に許容できる担体、および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合 していて、ＣＥＡのエピトープとよく似ている、治療有効量の抗イディオタイプ 抗体成分を含む、ＣＥＡを発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチン。 ２５．該抗イディオタイプ抗体成分が、 （ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するポリクローナル抗体と、 （ｂ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するモノクローナル抗体と、 （ｃ）（ｂ）に由来するヒト化抗体と、 （ｄ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する類人霊長類抗体と、 （ｅ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するヒト・モノクローナル抗Ｃ ＥＡ抗体と、 （ｆ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメ ントと からなる群から選ばれる請求項２４に記載のワクチン。 ２６．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ 、Ｆｖ、ｓＦｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる請求項２５に記載 のワクチン。 ２７．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体成分を含 み、該抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している第一のワクチン を哺乳動物に投与するステップと、 （ｂ）可溶の免疫原性担体タンパク質と複合していないが、ＴＡＡまたは感染 性生物に関連する抗原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与 するステップと、 （ｃ）該ＴＡＡまたは該感染性生物抗原のエピトープによく似ている、可溶の 免疫原性担体タンパク質と複合している抗イディオタイプ抗体成分を含む第二の ワクチンを該哺乳動物に投与するステップと を含む、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動 物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法。 ２８．該第一のワクチンがクラスIII抗ＣＥＡ抗体を含み、ステップ（ｂ）の 該抗体がクラスIII抗ＣＥＡ抗体であり、該第二のワクチンがクラスIII抗ＣＥＡ 抗体の可変部と結合する抗体を含む請求項２７に記載の方法。 ２９．結合する部分を有する二重特異性抗体を患者に投与するステップを含む 、ＣＥＡを発現する腫瘍を持つ患者の治療方法。
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