JP2000154153A - 多段カスケ―ド型追加免疫ワクチン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現する腫瘍また
は感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動物の体液性
免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する。 【解決手段】 抗体、および、腫瘍または感染性生物に
関連した抗原のエピトープとよく似る抗イディオタイプ
抗体を含むワクチンによって、腫瘍細胞または感染性生
物に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫
応答が誘導される。抗体およびサイトカインを用いて免
疫カスケードを増幅することができる。さらに、抗体お
よび抗イディオタイプ抗体を用いて、ＭＨＣに制限され
ずに、腫瘍細胞や感染性生物を標的とするＴ細胞を産生
することもできる。
は感染性生物に起因する疾患に対する哺乳動物の体液性
免疫応答および細胞性免疫応答を誘導する。 【解決手段】 抗体、および、腫瘍または感染性生物に
関連した抗原のエピトープとよく似る抗イディオタイプ
抗体を含むワクチンによって、腫瘍細胞または感染性生
物に対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫
応答が誘導される。抗体およびサイトカインを用いて免
疫カスケードを増幅することができる。さらに、抗体お
よび抗イディオタイプ抗体を用いて、ＭＨＣに制限され
ずに、腫瘍細胞や感染性生物を標的とするＴ細胞を産生
することもできる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は悪性細胞および感染
性生物に対する体液性免疫応答および細胞性免疫応答を
誘導する方法に関する。より詳しくは、本発明は抗体、
および腫瘍または感染性生物に関連する抗原のエピトー
プによく似る抗イディオタイプ抗体を用いて、腫瘍細胞
または感染性生物に対する一体化した免疫応答を生み出
す方法に関する。さらに、本発明は抗体およびサイトカ
インを用いて、この一体化した応答を増強する方法に関
する。さらにまた、本発明はＭＨＣに制限されない、腫
瘍関連抗原または感染性生物関連抗原を標的とするＴ細
胞を産生する方法に関する。
性生物に対する体液性免疫応答および細胞性免疫応答を
誘導する方法に関する。より詳しくは、本発明は抗体、
および腫瘍または感染性生物に関連する抗原のエピトー
プによく似る抗イディオタイプ抗体を用いて、腫瘍細胞
または感染性生物に対する一体化した免疫応答を生み出
す方法に関する。さらに、本発明は抗体およびサイトカ
インを用いて、この一体化した応答を増強する方法に関
する。さらにまた、本発明はＭＨＣに制限されない、腫
瘍関連抗原または感染性生物関連抗原を標的とするＴ細
胞を産生する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫療法の主要目標の一つは、腫瘍細胞
または感染性生物に対して患者の免疫系を利用すること
にある。癌療法は正常細胞を標的とすることなく、腫瘍
細胞に関連する抗原のみを標的として、患者の免疫系を
腫瘍細胞に向けることを目的としている。この腫瘍関連
抗原（ＴＡＡ）は、これまで同定することが難しかっ
た。しかしながら、ある種の腫瘍細胞は、成人では通常
全く発現しないか、発現しても発現度が極めて低いが、
胎児の発生中には存在する抗原を発現する。この腫瘍胎
児性ＴＡＡの一つの例が肝臓癌細胞によって発現される
αフェトプロテインである。もう一つの腫瘍胎児性ＴＡ
Ａとして、内胚葉由来の消化系上皮のほとんどの腺癌、
ならびに乳房腫瘍細胞と非小細胞型肺癌細胞によって発
現される癌胎児性抗原（ＣＥＡ）がある。Ｔｈｏｍａｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ １０３２：１７７（１９９０）を参照された
い。
または感染性生物に対して患者の免疫系を利用すること
にある。癌療法は正常細胞を標的とすることなく、腫瘍
細胞に関連する抗原のみを標的として、患者の免疫系を
腫瘍細胞に向けることを目的としている。この腫瘍関連
抗原（ＴＡＡ）は、これまで同定することが難しかっ
た。しかしながら、ある種の腫瘍細胞は、成人では通常
全く発現しないか、発現しても発現度が極めて低いが、
胎児の発生中には存在する抗原を発現する。この腫瘍胎
児性ＴＡＡの一つの例が肝臓癌細胞によって発現される
αフェトプロテインである。もう一つの腫瘍胎児性ＴＡ
Ａとして、内胚葉由来の消化系上皮のほとんどの腺癌、
ならびに乳房腫瘍細胞と非小細胞型肺癌細胞によって発
現される癌胎児性抗原（ＣＥＡ）がある。Ｔｈｏｍａｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ １０３２：１７７（１９９０）を参照された
い。
【０００３】癌免疫療法では、ＴＡＡによく似る抗イデ
ィオタイプ抗体（Ａｂ２）の投与が最も有望な方法の一
つである。 Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．９４：２９７（１９９３）を参照されたい。Ａｂ
２は、通常用いられる抗体（Ａｂ１）の可変部に対する
抗体である。Ａｂ２と抗原とはＡｂ１の結合部位の同一
領域と結合することができる。したがって、あるＡｂ２
（「Ａｂ２β」または「内部写像（ｉｎｔｅｒｎａｌ
ｉｍａｇｅ）」抗体と命名する）は、この名目上の抗原
（ｎｏｍｉｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ）の立体構造によく
似る。Ｊｅｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１：２
４３（１９８２）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔａｌ．，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（１９９０）、Ｌ
ｏｓｍａｎｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａ
ｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：３４２１（１９９１）、Ｌ
ｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
５６：５８０（１９９４）を参照されたい。Ａｂ２βで
免疫された個体は、抗体に対する抗体の抗体（Ａｂ３）
を持つようになり、その一部（Ａｂ１’）が名目上の抗
原と結合することができるのである。
ィオタイプ抗体（Ａｂ２）の投与が最も有望な方法の一
つである。 Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．９４：２９７（１９９３）を参照されたい。Ａｂ
２は、通常用いられる抗体（Ａｂ１）の可変部に対する
抗体である。Ａｂ２と抗原とはＡｂ１の結合部位の同一
領域と結合することができる。したがって、あるＡｂ２
（「Ａｂ２β」または「内部写像（ｉｎｔｅｒｎａｌ
ｉｍａｇｅ）」抗体と命名する）は、この名目上の抗原
（ｎｏｍｉｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ）の立体構造によく
似る。Ｊｅｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１：２
４３（１９８２）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔａｌ．，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（１９９０）、Ｌ
ｏｓｍａｎｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａ
ｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：３４２１（１９９１）、Ｌ
ｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
５６：５８０（１９９４）を参照されたい。Ａｂ２βで
免疫された個体は、抗体に対する抗体の抗体（Ａｂ３）
を持つようになり、その一部（Ａｂ１’）が名目上の抗
原と結合することができるのである。
【０００４】抗イディオタイプ抗体が抗原によく似ると
いう特性があることから、名目上の抗原が直ちに手に入
らない場合、あるいは宿主が名目上の抗原に寛容性を持
つ場合、Ａｂ２βを代理抗原（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａ
ｎｔｉｇｅｎ）（すなわち、抗イディオタイプ・ワクチ
ン）として使用するようになった。実験系で、あるＴＡ
Ａによく似るＡｂ２βで免疫すると、このＴＡＡに対す
る特異的な免疫が生じ、その後の腫瘍の増殖を防ぐよう
になる。例えば、Ｎｅｐｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：２８６４
（１９８４）、Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：２７１（１９８
７）を参照されたい。同様にして、肺炎球菌(Streptoco
ccus pneumoniae)［ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３２５（１９８４）］、Ｂ
型肝炎ウイルス(hepatitus B virus)［Ｋｅｎｎｅｄｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：９３０（１９８
４）］、大腸菌Ｋ１３(Escherichia coli K13)［Ｓｔｅ
ｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１０
０１（１９８４）］、Schistosomiasis mansoni［Ｋｒ
ｅｓｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．８３：９１２（１９８９）］およびモロニーマウス
肉腫ウイルス［Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．１４２：１３１８（１９８９）］などの感染
性生物に対する抗イディオタイプ・ワクチンが開発され
た。
いう特性があることから、名目上の抗原が直ちに手に入
らない場合、あるいは宿主が名目上の抗原に寛容性を持
つ場合、Ａｂ２βを代理抗原（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａ
ｎｔｉｇｅｎ）（すなわち、抗イディオタイプ・ワクチ
ン）として使用するようになった。実験系で、あるＴＡ
Ａによく似るＡｂ２βで免疫すると、このＴＡＡに対す
る特異的な免疫が生じ、その後の腫瘍の増殖を防ぐよう
になる。例えば、Ｎｅｐｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：２８６４
（１９８４）、Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：２７１（１９８
７）を参照されたい。同様にして、肺炎球菌(Streptoco
ccus pneumoniae)［ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３２５（１９８４）］、Ｂ
型肝炎ウイルス(hepatitus B virus)［Ｋｅｎｎｅｄｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：９３０（１９８
４）］、大腸菌Ｋ１３(Escherichia coli K13)［Ｓｔｅ
ｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１０
０１（１９８４）］、Schistosomiasis mansoni［Ｋｒ
ｅｓｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．８３：９１２（１９８９）］およびモロニーマウス
肉腫ウイルス［Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．１４２：１３１８（１９８９）］などの感染
性生物に対する抗イディオタイプ・ワクチンが開発され
た。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】癌患者に動物由来の抗
ＴＡＡ抗体を投与すると、通常はＡｂ１に対する抗体類
が産生され、これらの抗免疫グロブリン抗体中にＡｂ２
が含まれている。Ｈｅｒｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ８５：２７（１９８
５）、Ｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．４８：４００２（１９８８）を参照されたい。ま
た、この抗イディオタイプ反応は、Ｔ細胞（Ｔ２）の産
生を含む。Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３７：
２６４（１９９３）を参照されたい。さらに、Ａｂ２
は、引き続き体液性および細胞性の抗イディオタイプに
対する反応、つまり、それぞれＡｂ３およびＴ３の産生
を誘導する。このＡｂ３およびＴ３は、Ａｂ１と同じエ
ピトープを認識する。前掲と同じ。したがって、免疫療
法としてこの体液性免疫系および細胞性免疫系を利用す
る方法を提供することができる。これまでに本出願人は
腫瘍細胞ならびに感染性生物に対する一体化された応答
を刺激する方法を開発した。さらに本出願人は免疫カス
ケードを増幅する方法も開発した。
ＴＡＡ抗体を投与すると、通常はＡｂ１に対する抗体類
が産生され、これらの抗免疫グロブリン抗体中にＡｂ２
が含まれている。Ｈｅｒｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ８５：２７（１９８
５）、Ｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．４８：４００２（１９８８）を参照されたい。ま
た、この抗イディオタイプ反応は、Ｔ細胞（Ｔ２）の産
生を含む。Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３７：
２６４（１９９３）を参照されたい。さらに、Ａｂ２
は、引き続き体液性および細胞性の抗イディオタイプに
対する反応、つまり、それぞれＡｂ３およびＴ３の産生
を誘導する。このＡｂ３およびＴ３は、Ａｂ１と同じエ
ピトープを認識する。前掲と同じ。したがって、免疫療
法としてこの体液性免疫系および細胞性免疫系を利用す
る方法を提供することができる。これまでに本出願人は
腫瘍細胞ならびに感染性生物に対する一体化された応答
を刺激する方法を開発した。さらに本出願人は免疫カス
ケードを増幅する方法も開発した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】これらの目的および他の
目的は、本発明の一実施例により、腫瘍関連抗原（ＴＡ
Ａ）を発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に
対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答
を誘導する方法であって、（ａ）ＴＡＡ、または感染性
生物に関連する抗原と結合し、可溶の免疫原性担体タン
パク質と複合している抗体成分を含む第一のワクチンを
哺乳動物に投与するステップと、（ｂ）ＴＡＡまたは感
染性生物抗原のエピトープとよく似ていて、可溶の免疫
原性担体タンパク質と複合している抗イディオタイプ抗
体成分を含む第二のワクチンを哺乳動物に投与するステ
ップとを含む方法を提供することにより達成することが
できる。
目的は、本発明の一実施例により、腫瘍関連抗原（ＴＡ
Ａ）を発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に
対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答
を誘導する方法であって、（ａ）ＴＡＡ、または感染性
生物に関連する抗原と結合し、可溶の免疫原性担体タン
パク質と複合している抗体成分を含む第一のワクチンを
哺乳動物に投与するステップと、（ｂ）ＴＡＡまたは感
染性生物抗原のエピトープとよく似ていて、可溶の免疫
原性担体タンパク質と複合している抗イディオタイプ抗
体成分を含む第二のワクチンを哺乳動物に投与するステ
ップとを含む方法を提供することにより達成することが
できる。
【０００７】ステップ（ａ）の抗体成分は、（ａ）マウ
ス・モノクローナル抗体と、（ｂ）マウス・モノクロー
ナル抗体から誘導されたヒト化抗体と、（ｃ）ヒト・モ
ノクローナル抗体と、（ｄ）これらの（ａ）、（ｂ）ま
たは（ｃ）に由来する抗体フラグメントとからなる群か
ら選ばれる。この抗体フラグメントはＦ（ａｂ’）2、
Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆv、ｓＦvおよび最
少認識単位からなる群から選ばれる。
ス・モノクローナル抗体と、（ｂ）マウス・モノクロー
ナル抗体から誘導されたヒト化抗体と、（ｃ）ヒト・モ
ノクローナル抗体と、（ｄ）これらの（ａ）、（ｂ）ま
たは（ｃ）に由来する抗体フラグメントとからなる群か
ら選ばれる。この抗体フラグメントはＦ（ａｂ’）2、
Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆv、ｓＦvおよび最
少認識単位からなる群から選ばれる。
【０００８】さらにステップ（ｂ）の抗イディオタイプ
抗体成分は、（ａ）ポリクローナル抗体と、（ｂ）マウ
ス・モノクローナル抗体と、（ｃ）この（ｂ）に由来す
るヒト化抗体と、（ｄ）ヒト・モノクローナル抗体と、
（ｅ）類人霊長類の抗体と、（ｆ）これらの（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フ
ラグメントとからなる群から選ばれる。この抗体フラグ
メントはＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａ
ｂ、Ｆv、ｓＦvおよび最少認識単位からなる群から選ば
れる。
抗体成分は、（ａ）ポリクローナル抗体と、（ｂ）マウ
ス・モノクローナル抗体と、（ｃ）この（ｂ）に由来す
るヒト化抗体と、（ｄ）ヒト・モノクローナル抗体と、
（ｅ）類人霊長類の抗体と、（ｆ）これらの（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フ
ラグメントとからなる群から選ばれる。この抗体フラグ
メントはＦ（ａｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａ
ｂ、Ｆv、ｓＦvおよび最少認識単位からなる群から選ば
れる。
【０００９】本発明はさらに、（ｃ）第二のワクチンの
投与前および投与中にインターフェロンγまたはインタ
ーロイキン２を投与するステップをさらに含む方法に関
する。代わりに、ワクチンの投与前および投与中にイン
ターフェロンγおよびインターロイキン２を同時投与し
てもよい。
投与前および投与中にインターフェロンγまたはインタ
ーロイキン２を投与するステップをさらに含む方法に関
する。代わりに、ワクチンの投与前および投与中にイン
ターフェロンγおよびインターロイキン２を同時投与し
てもよい。
【００１０】本発明はまた、次のステップからなるＴＡ
Ａを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対
する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を
誘導する方法であって、（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物
に関連する抗原と結合し、可溶の免疫原性担体タンパク
質と複合している抗体成分を含むワクチンを哺乳動物に
投与するステップと、（ｂ）可溶の免疫原性担体タンパ
ク質と複合しておらず、ＴＡＡまたは感染性生物関連抗
原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを
投与するステップとを含む方法を意図している。
Ａを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対
する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答を
誘導する方法であって、（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物
に関連する抗原と結合し、可溶の免疫原性担体タンパク
質と複合している抗体成分を含むワクチンを哺乳動物に
投与するステップと、（ｂ）可溶の免疫原性担体タンパ
ク質と複合しておらず、ＴＡＡまたは感染性生物関連抗
原と結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを
投与するステップとを含む方法を意図している。
【００１１】本発明はさらに、上記のステップ（ｂ）の
抗体または抗体フラグメントがビオチンと複合してい
て、（ｃ）アビジンを投与してビオチン化抗体またはビ
オチン化抗体フラグメントの循環濃度を低下させるステ
ップをさらに含む方法に関する。本発明はさらに、
（ｄ）上記のステップ（ａ）のワクチンの第二回投与を
行うステップをさらに含む方法を意図している。本発明
はさらに、（ｅ）ワクチンの第二回投与前および第二回
投与中にインターフェロンγまたはインターロイキン２
を投与するステップをさらに含む方法に関する。代わり
に、インターロイキン２とインターフェロンγとを、ワ
クチン投与前および投与中に同時投与してもよい。
抗体または抗体フラグメントがビオチンと複合してい
て、（ｃ）アビジンを投与してビオチン化抗体またはビ
オチン化抗体フラグメントの循環濃度を低下させるステ
ップをさらに含む方法に関する。本発明はさらに、
（ｄ）上記のステップ（ａ）のワクチンの第二回投与を
行うステップをさらに含む方法を意図している。本発明
はさらに、（ｅ）ワクチンの第二回投与前および第二回
投与中にインターフェロンγまたはインターロイキン２
を投与するステップをさらに含む方法に関する。代わり
に、インターロイキン２とインターフェロンγとを、ワ
クチン投与前および投与中に同時投与してもよい。
【００１２】本発明はさらに、ＴＡＡを発現する腫瘍ま
たは感染性生物に起因する疾患に対する患者の体液性免
疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、（ｂ）キメラ
免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤ
ＮＡ分子を含み、このＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコ
ードする部分がＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原
と結合する抗体の可変部をコードしている発現ベクター
をＴ細胞中に導入して、トランスフェクトしたＴ細胞を
得るステップと、（ｃ）トランスフェクトしたＴ細胞の
増殖を刺激して、トランスフェクトしたＴ細胞数を増加
させるステップと、（ｄ）数の増加したトランスフェク
トしたＴ細胞集団を患者に戻すステップとを含む方法に
関する。
たは感染性生物に起因する疾患に対する患者の体液性免
疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、（ｂ）キメラ
免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤ
ＮＡ分子を含み、このＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコ
ードする部分がＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原
と結合する抗体の可変部をコードしている発現ベクター
をＴ細胞中に導入して、トランスフェクトしたＴ細胞を
得るステップと、（ｃ）トランスフェクトしたＴ細胞の
増殖を刺激して、トランスフェクトしたＴ細胞数を増加
させるステップと、（ｄ）数の増加したトランスフェク
トしたＴ細胞集団を患者に戻すステップとを含む方法に
関する。
【００１３】本発明はさらに、（ｅ）キメラ免疫グロブ
リン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イ
ディオタイプ抗体を含み、このイディオタイプ抗体成分
が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチ
ンを患者に投与するステップをさらに含む方法に関す
る。かわりに、トランスフェクトしたＴ細胞を戻す時か
らステップ（ｅ）を実施する時までの間に、インターフ
ェロンγとインターロイキン２とからなる群から選ばれ
るサイトカインのうち少なくとも一種類を患者に投与し
てもよい。
リン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イ
ディオタイプ抗体を含み、このイディオタイプ抗体成分
が可溶の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチ
ンを患者に投与するステップをさらに含む方法に関す
る。かわりに、トランスフェクトしたＴ細胞を戻す時か
らステップ（ｅ）を実施する時までの間に、インターフ
ェロンγとインターロイキン２とからなる群から選ばれ
るサイトカインのうち少なくとも一種類を患者に投与し
てもよい。
【００１４】本発明はさらに、ＴＡＡを発現する腫瘍ま
たは感染性生物に起因する疾患に対して患者の体液性免
疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、（ｂ）キメラ
免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤ
ＮＡ分子を含み、このＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコ
ードする部分が、ＴＡＡのエピトープまたは感染性生物
に関連した抗原のエピトープによく似る抗体の可変部を
コードしている発現ベクターを該Ｔ細胞中に導入して、
トランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、（ｃ）
トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トラン
スフェクトしたＴ細胞数を増加させるステップと、
（ｄ）数の増加したトランスフェクトしたＴ細胞集団を
患者に戻してやるステップとを含む方法を意図してい
る。
たは感染性生物に起因する疾患に対して患者の体液性免
疫応答および細胞性免疫応答を誘導する方法であって、
（ａ）患者からＴ細胞を得るステップと、（ｂ）キメラ
免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤ
ＮＡ分子を含み、このＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコ
ードする部分が、ＴＡＡのエピトープまたは感染性生物
に関連した抗原のエピトープによく似る抗体の可変部を
コードしている発現ベクターを該Ｔ細胞中に導入して、
トランスフェクトしたＴ細胞を得るステップと、（ｃ）
トランスフェクトしたＴ細胞の増殖を刺激して、トラン
スフェクトしたＴ細胞数を増加させるステップと、
（ｄ）数の増加したトランスフェクトしたＴ細胞集団を
患者に戻してやるステップとを含む方法を意図してい
る。
【００１５】本発明はさらに、（ｅ）キメラ免疫グロブ
リン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗体
成分を含み、この抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパ
ク質と複合しているワクチンを患者に投与するステップ
をさらに含む方法に関する。かわりに、トランスフェク
トしたＴ細胞を戻す時からステップ（ｅ）を実施する時
までの間に、インターフェロンγとインターロイキン２
とからなる群から選ばれるサイトカインのうち少なくと
も一種を患者に投与してもよい。
リン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗体
成分を含み、この抗体成分が可溶の免疫原性担体タンパ
ク質と複合しているワクチンを患者に投与するステップ
をさらに含む方法に関する。かわりに、トランスフェク
トしたＴ細胞を戻す時からステップ（ｅ）を実施する時
までの間に、インターフェロンγとインターロイキン２
とからなる群から選ばれるサイトカインのうち少なくと
も一種を患者に投与してもよい。
【００１６】本発明はさらに、製薬的に許容できる担体
および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している治
療有効量の抗ＣＥＡ抗体成分を含む、癌胎児性抗原（Ｃ
ＥＡ）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチンに関
する。抗ＣＥＡ抗体成分は、（ａ）マウス・モノクロー
ナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、（ｂ）マウス・モノ
クローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト化
抗体と、（ｃ）ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、
（ｄ）これらの（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する
抗体フラグメントとからなる群から選ばれる。
および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している治
療有効量の抗ＣＥＡ抗体成分を含む、癌胎児性抗原（Ｃ
ＥＡ）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用ワクチンに関
する。抗ＣＥＡ抗体成分は、（ａ）マウス・モノクロー
ナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、（ｂ）マウス・モノ
クローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト化
抗体と、（ｃ）ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、
（ｄ）これらの（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する
抗体フラグメントとからなる群から選ばれる。
【００１７】本発明はさらに、製薬的に許容できる担
体、および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合してい
て、ＣＥＡのエピトープによく似る治療有効量の抗イデ
ィオタイプ抗体成分を含む、ＣＥＡを発現する腫瘍を持
つ患者の治療用ワクチンに関する。抗イディオタイプ抗
体成分は、（ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結
合するポリクローナル抗体と、（ｂ）クラスIII抗ＣＥ
Ａ抗体の可変部と結合するモノクローナル抗体と、
（ｃ）この（ｂ）に由来するヒト化抗体と、（ｄ）クラ
スIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する類人霊長類抗体
と、（ｅ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する
ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、（ｆ）これら
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）に由来する抗体フ
ラグメントとからなる群から選ばれる。
体、および可溶の免疫原性担体タンパク質と複合してい
て、ＣＥＡのエピトープによく似る治療有効量の抗イデ
ィオタイプ抗体成分を含む、ＣＥＡを発現する腫瘍を持
つ患者の治療用ワクチンに関する。抗イディオタイプ抗
体成分は、（ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結
合するポリクローナル抗体と、（ｂ）クラスIII抗ＣＥ
Ａ抗体の可変部と結合するモノクローナル抗体と、
（ｃ）この（ｂ）に由来するヒト化抗体と、（ｄ）クラ
スIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する類人霊長類抗体
と、（ｅ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する
ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体と、（ｆ）これら
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）に由来する抗体フ
ラグメントとからなる群から選ばれる。
【００１８】本発明はまた、次のステップからなる、Ｔ
ＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に
対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答
を誘導する方法であって、（ａ）ＴＡＡまたは感染性生
物に関連した抗原と結合する抗体を含み、この抗体成分
は可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している第一の
ワクチンを哺乳動物に投与するステップと、（ｂ）可溶
の免疫原性担体タンパク質と複合しておらず、ＴＡＡま
たは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体またはそ
の抗原結合性フラグメントを投与するステップと、
（ｃ）ＴＡＡまたは感染性生物抗原のエピトープによく
似ていて、可溶の免疫原性担体タンパク質と複合してい
る抗イディオタイプ抗体を含む第二のワクチンを哺乳動
物に投与するステップとを含む方法を意図している。
ＡＡを発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に
対する哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答
を誘導する方法であって、（ａ）ＴＡＡまたは感染性生
物に関連した抗原と結合する抗体を含み、この抗体成分
は可溶の免疫原性担体タンパク質と複合している第一の
ワクチンを哺乳動物に投与するステップと、（ｂ）可溶
の免疫原性担体タンパク質と複合しておらず、ＴＡＡま
たは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体またはそ
の抗原結合性フラグメントを投与するステップと、
（ｃ）ＴＡＡまたは感染性生物抗原のエピトープによく
似ていて、可溶の免疫原性担体タンパク質と複合してい
る抗イディオタイプ抗体を含む第二のワクチンを哺乳動
物に投与するステップとを含む方法を意図している。
【００１９】この方法では、第一のワクチンはクラスII
I抗ＣＥＡ抗体を含み、ステップ（ｂ）の抗体はクラスI
II抗ＣＥＡ抗体であり、および第二のワクチンはクラス
III抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する抗体を含むことが
好ましい。本発明はさらに、二重特異性抗体を患者に投
与するステップを含むＣＥＡを発現する腫瘍を有する患
者の治療方法に関する。この二重特異性抗体は、ＣＤ３
タンパク質と結合する部分とＣＥＡと結合する部分とを
有し、ＣＥＡ結合性部位はクラスIII抗ＣＥＡ抗体に由
来する抗体である。
I抗ＣＥＡ抗体を含み、ステップ（ｂ）の抗体はクラスI
II抗ＣＥＡ抗体であり、および第二のワクチンはクラス
III抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する抗体を含むことが
好ましい。本発明はさらに、二重特異性抗体を患者に投
与するステップを含むＣＥＡを発現する腫瘍を有する患
者の治療方法に関する。この二重特異性抗体は、ＣＤ３
タンパク質と結合する部分とＣＥＡと結合する部分とを
有し、ＣＥＡ結合性部位はクラスIII抗ＣＥＡ抗体に由
来する抗体である。
【００２０】
【発明の実施の形態】１．定義 下記の説明には、多くの用語が広範に使用されている。
したがって、本発明の理解を容易にするため、定義を次
のように定める。構造遺伝子は、伝令ＲＮＡ（ｍＲＮ
Ａ）に転写された後、特定のポリペプチドを特徴づける
アミノ酸配列に翻訳されるＤＮＡ配列である。プロモー
ターは、構造遺伝子の転写を指令するＤＮＡ配列であ
る。典型的には、プロモーターの位置は、構造遺伝子の
転写開始部位に近い、遺伝子の５’領域内にある。プロ
モーターが誘導プロモーターである場合には、誘導要因
に応答して転写速度が早くなる。一方、プロモーターが
構成プロモーターである場合には、転写速度は誘導要因
によって調節されることはない。
したがって、本発明の理解を容易にするため、定義を次
のように定める。構造遺伝子は、伝令ＲＮＡ（ｍＲＮ
Ａ）に転写された後、特定のポリペプチドを特徴づける
アミノ酸配列に翻訳されるＤＮＡ配列である。プロモー
ターは、構造遺伝子の転写を指令するＤＮＡ配列であ
る。典型的には、プロモーターの位置は、構造遺伝子の
転写開始部位に近い、遺伝子の５’領域内にある。プロ
モーターが誘導プロモーターである場合には、誘導要因
に応答して転写速度が早くなる。一方、プロモーターが
構成プロモーターである場合には、転写速度は誘導要因
によって調節されることはない。
【００２１】単離ＤＮＡ分子は、生物のゲノムＤＮＡ中
に組み込まれていないＤＮＡフラグメントである。例え
ば、クローニングされたＴ細胞レセプター遺伝子は、哺
乳動物の細胞のゲノムＤＮＡから単離されているＤＮＡ
フラグメントである。単離ＤＮＡ分子のもう一つの例と
して、生物のゲノムＤＮＡに組み入れられていない化学
的に合成されたＤＮＡ分子を挙げることができる。エン
ハンサーは、エンハンサーと転写開始部位との距離や方
向に拘らず、転写効率を上げることのできるＤＮＡ調節
要素である。
に組み込まれていないＤＮＡフラグメントである。例え
ば、クローニングされたＴ細胞レセプター遺伝子は、哺
乳動物の細胞のゲノムＤＮＡから単離されているＤＮＡ
フラグメントである。単離ＤＮＡ分子のもう一つの例と
して、生物のゲノムＤＮＡに組み入れられていない化学
的に合成されたＤＮＡ分子を挙げることができる。エン
ハンサーは、エンハンサーと転写開始部位との距離や方
向に拘らず、転写効率を上げることのできるＤＮＡ調節
要素である。
【００２２】相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）は、逆転写酵素
によってｍＲＮＡテンプレートから形成される一本鎖Ｄ
ＮＡ分子である。典型的には、ｍＲＮＡの部分に相補的
なプライマーが逆転写の開始のために用いられている。
当業者は「ｃＤＮＡ」という語を、この一本鎖ＤＮＡ分
子とその相補的ＤＮＡ鎖からなる二本鎖ＤＮＡ分子を指
すのにも用いている。発現という語は、遺伝子産物の生
合成を指す。例えば、構造遺伝子の場合、発現とは、構
造遺伝子がｍＲＮＡに転写されて、ｍＲＮＡが一以上の
ポリペプチドに翻訳されることである。クローニング・
ベクターは、宿主細胞中で自律的に複製することができ
るプラスミド、コスミド、またはバクテリオファージな
どのＤＮＡ分子である。クローニーング・ベクターに
は、典型的には、一個または少数の制限酵素認識部位が
あって、ベクターの必須生物機能を損なったり、クロー
ニング・ベクターで形質転換する細胞の同定や選択に使
うのに好適なマーカー遺伝子を損なうことなく、同定が
可能な形で外来のＤＮＡ配列を挿入することができる。
マーカー遺伝子には、典型的には、テトラサイクリン耐
性やアンピシリン耐性を付与する遺伝子を含まれる。
によってｍＲＮＡテンプレートから形成される一本鎖Ｄ
ＮＡ分子である。典型的には、ｍＲＮＡの部分に相補的
なプライマーが逆転写の開始のために用いられている。
当業者は「ｃＤＮＡ」という語を、この一本鎖ＤＮＡ分
子とその相補的ＤＮＡ鎖からなる二本鎖ＤＮＡ分子を指
すのにも用いている。発現という語は、遺伝子産物の生
合成を指す。例えば、構造遺伝子の場合、発現とは、構
造遺伝子がｍＲＮＡに転写されて、ｍＲＮＡが一以上の
ポリペプチドに翻訳されることである。クローニング・
ベクターは、宿主細胞中で自律的に複製することができ
るプラスミド、コスミド、またはバクテリオファージな
どのＤＮＡ分子である。クローニーング・ベクターに
は、典型的には、一個または少数の制限酵素認識部位が
あって、ベクターの必須生物機能を損なったり、クロー
ニング・ベクターで形質転換する細胞の同定や選択に使
うのに好適なマーカー遺伝子を損なうことなく、同定が
可能な形で外来のＤＮＡ配列を挿入することができる。
マーカー遺伝子には、典型的には、テトラサイクリン耐
性やアンピシリン耐性を付与する遺伝子を含まれる。
【００２３】発現ベクターは、宿主細胞中で発現される
遺伝子を含むＤＮＡ分子である。遺伝子の発現は、典型
的には、構成プロモーターまたは誘導プロモーター、組
織特異的調節要素、エンハンサーを含む特定の調節要素
によって制御されている。このような遺伝子は、調節要
素と「操作可能なように連結」しているという。組換え
宿主は、クローニング・ベクターまたは発現ベクターの
どちらかを含有している原核細胞または真核細胞であ
る。この用語には、宿主細胞の染色体またはゲノムがク
ローニングされた遺伝子を含有するように遺伝子操作さ
れた原核細胞または真核細胞を指す場合も含める。
遺伝子を含むＤＮＡ分子である。遺伝子の発現は、典型
的には、構成プロモーターまたは誘導プロモーター、組
織特異的調節要素、エンハンサーを含む特定の調節要素
によって制御されている。このような遺伝子は、調節要
素と「操作可能なように連結」しているという。組換え
宿主は、クローニング・ベクターまたは発現ベクターの
どちらかを含有している原核細胞または真核細胞であ
る。この用語には、宿主細胞の染色体またはゲノムがク
ローニングされた遺伝子を含有するように遺伝子操作さ
れた原核細胞または真核細胞を指す場合も含める。
【００２４】腫瘍関連抗原は、通常では正常な抗原によ
って発現されていないか、されても発現度がきわめて低
いタンパク質のことである。腫瘍関連抗原の例として
は、αフェトプロテインと癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を挙
げることができる。本明細書においては、感染性生物
は、微生物および寄生虫の両方を指す。「微生物」に
は、ウイルス、細菌、リケッチア、マイコプラズマ、原
虫、真菌、およびこれらに類似する他の微生物がある。
「寄生虫」は、感染性の、一般には顕微鏡でしか見るこ
とができない、又はきわめて小さな、マラリア原虫、ス
ピロヘータなどの多細胞性無脊椎動物、またはその卵や
幼虫で、抗体により除去したり、溶菌あるいは食細胞に
よって分解することができる。
って発現されていないか、されても発現度がきわめて低
いタンパク質のことである。腫瘍関連抗原の例として
は、αフェトプロテインと癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を挙
げることができる。本明細書においては、感染性生物
は、微生物および寄生虫の両方を指す。「微生物」に
は、ウイルス、細菌、リケッチア、マイコプラズマ、原
虫、真菌、およびこれらに類似する他の微生物がある。
「寄生虫」は、感染性の、一般には顕微鏡でしか見るこ
とができない、又はきわめて小さな、マラリア原虫、ス
ピロヘータなどの多細胞性無脊椎動物、またはその卵や
幼虫で、抗体により除去したり、溶菌あるいは食細胞に
よって分解することができる。
【００２５】本明細書においては、抗ＣＥＡ・ ＭＡｂ
はＰｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）およびＰｒｉｍｕ
ｓ ｅｔ ａｌ．に付与されている米国特許第４，８１
８，７０９号で説明されているクラスIIIＭＡｂを指
す。これらの文献は引用することにより本明細書の一部
とする。 本明細書においては、Ａｂ１は、腫瘍関連抗
原または感染性生物に関連する抗原と結合する抗体であ
る。本明細書において、抗イディオタイプ抗体（Ａｂ
２）は、Ａｂ１と結合する抗体である。重要なことは、
Ａｂ２はＡｂ１の可変部に結合するので、Ａｂ２が腫瘍
関連抗原のエピトープ、あるいは感染性生物に関連する
抗原のエピロープによく似ることができることである。
はＰｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）およびＰｒｉｍｕ
ｓ ｅｔ ａｌ．に付与されている米国特許第４，８１
８，７０９号で説明されているクラスIIIＭＡｂを指
す。これらの文献は引用することにより本明細書の一部
とする。 本明細書においては、Ａｂ１は、腫瘍関連抗
原または感染性生物に関連する抗原と結合する抗体であ
る。本明細書において、抗イディオタイプ抗体（Ａｂ
２）は、Ａｂ１と結合する抗体である。重要なことは、
Ａｂ２はＡｂ１の可変部に結合するので、Ａｂ２が腫瘍
関連抗原のエピトープ、あるいは感染性生物に関連する
抗原のエピロープによく似ることができることである。
【００２６】抗体フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆ
（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂなどの抗体の部分であ
る。抗体フラグメントはどのような構造であっても、完
全な抗体が認識するものと同じ抗原と結合する。例え
ば、抗ＣＥＡ・ Ｍａｂ（Ａｂ１）フラグメントは、Ｃ
ＥＡと結合するが、一方Ａｂ２フラグメントは、Ａｂ１
の可変部と結合し、かつ、ＣＥＡのエピトープによく似
たものである。
（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂなどの抗体の部分であ
る。抗体フラグメントはどのような構造であっても、完
全な抗体が認識するものと同じ抗原と結合する。例え
ば、抗ＣＥＡ・ Ｍａｂ（Ａｂ１）フラグメントは、Ｃ
ＥＡと結合するが、一方Ａｂ２フラグメントは、Ａｂ１
の可変部と結合し、かつ、ＣＥＡのエピトープによく似
たものである。
【００２７】この「抗体フラグメント」という用語に
は、特定の抗原と結合して複合体を形成することによ
り、抗体に似た作用を持つ合成タンパク質または遺伝子
操作タンパク質も含めるものとする。例えば、抗体フラ
グメントには、Ｌ鎖可変部からなる単離フラグメント、
ＨおよびＬ鎖の可変部からなる「Ｆｖ」フラグメント、
ＬおよびＨ鎖の可変部がペプチド・リンカーによって連
結されている組換え一本鎖ポリペプチド分子（「ｓＦｖ
タンパク質」）、および超可変部によく似るアミノ酸残
基からなる最少識別単位が含まれている。
は、特定の抗原と結合して複合体を形成することによ
り、抗体に似た作用を持つ合成タンパク質または遺伝子
操作タンパク質も含めるものとする。例えば、抗体フラ
グメントには、Ｌ鎖可変部からなる単離フラグメント、
ＨおよびＬ鎖の可変部からなる「Ｆｖ」フラグメント、
ＬおよびＨ鎖の可変部がペプチド・リンカーによって連
結されている組換え一本鎖ポリペプチド分子（「ｓＦｖ
タンパク質」）、および超可変部によく似るアミノ酸残
基からなる最少識別単位が含まれている。
【００２８】ヒト化抗体はマウスＭＡｂの相補性決定領
域を、マウス免疫グロブリンのＨおよびＬ可変鎖からヒ
ト可変ドメインに転移させた組換えタンパク質である。
本明細書において、抗体成分という用語には、全抗体と
抗体フラグメントの両方を含めるものとする。本明細書
においては、キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプター
は、αおよびβポリペプチド鎖の可変部が、抗体（Ａｂ
１）または抗イディオタイプ抗体（Ａｂ２）どちらかの
ＨおよびＬ鎖の可変セグメントによって置換されている
機能的なＴ細胞レセプターである。
域を、マウス免疫グロブリンのＨおよびＬ可変鎖からヒ
ト可変ドメインに転移させた組換えタンパク質である。
本明細書において、抗体成分という用語には、全抗体と
抗体フラグメントの両方を含めるものとする。本明細書
においては、キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプター
は、αおよびβポリペプチド鎖の可変部が、抗体（Ａｂ
１）または抗イディオタイプ抗体（Ａｂ２）どちらかの
ＨおよびＬ鎖の可変セグメントによって置換されている
機能的なＴ細胞レセプターである。
【００２９】本明細書においては、キメラ免疫グロブリ
ン／ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３ポリペプチドの機能を
保持していて、かつ、Ａｂ１またはＡｂ２どちらかのＨ
およびＬ鎖の可変セグメントを含む組換えタンパク質で
ある。
ン／ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３ポリペプチドの機能を
保持していて、かつ、Ａｂ１またはＡｂ２どちらかのＨ
およびＬ鎖の可変セグメントを含む組換えタンパク質で
ある。
【００３０】２．モノクローナル抗体、ヒト化抗体、霊
長類抗体、およびヒト抗体の作製 特定の抗原に対する齧歯類のモノクローナル抗体は、当
業者に公知の方法により得ることができる。例えば、Ｋ
ｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ
２５６：４９５（１９７５）、およびＣｏｌｉｇａｎ
ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．），ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴ
ＯＣＯＬＳ ＩＮ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１，
２．５．１−２．６．７頁（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ１９９１）［以下、「Ｃｏｌｉｇａｎ」と称
す］を参照されたい。このモノクローナル抗体の作製方
法を簡単に説明する。マウスに抗原を含む組成物を注射
し、血清サンプルを採取して抗体が産生されていること
を確認し、脾臓を摘出してＢリンパ球を得る。このＢリ
ンパ球をミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマを
つくる。ハイブリドーマのクローニングを行った後、抗
原に対する抗体を産生する陽性の（ポジティブ）クロー
ンを選択する。抗原に対する抗体を産生する陽性のクロ
ーンを培養した後、ハイブリドーマ培養物から抗体を単
離する。
長類抗体、およびヒト抗体の作製 特定の抗原に対する齧歯類のモノクローナル抗体は、当
業者に公知の方法により得ることができる。例えば、Ｋ
ｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ
２５６：４９５（１９７５）、およびＣｏｌｉｇａｎ
ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．），ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴ
ＯＣＯＬＳ ＩＮ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１，
２．５．１−２．６．７頁（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ１９９１）［以下、「Ｃｏｌｉｇａｎ」と称
す］を参照されたい。このモノクローナル抗体の作製方
法を簡単に説明する。マウスに抗原を含む組成物を注射
し、血清サンプルを採取して抗体が産生されていること
を確認し、脾臓を摘出してＢリンパ球を得る。このＢリ
ンパ球をミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマを
つくる。ハイブリドーマのクローニングを行った後、抗
原に対する抗体を産生する陽性の（ポジティブ）クロー
ンを選択する。抗原に対する抗体を産生する陽性のクロ
ーンを培養した後、ハイブリドーマ培養物から抗体を単
離する。
【００３１】これまでに腫瘍関連抗原や感染性生物に関
連する抗原に対する、極めて多種のモノクローナル抗体
が開発された。例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，国際特許出願公告第ＷＯ９１／１１４６５（１９
９１）号、およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、国際特許出願
公告第ＷＯ９４／０４７０２（１９９４）号を参照され
たい。引用することにより、これらの出願各々の全文を
本明細書の一部とする。
連する抗原に対する、極めて多種のモノクローナル抗体
が開発された。例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，国際特許出願公告第ＷＯ９１／１１４６５（１９
９１）号、およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、国際特許出願
公告第ＷＯ９４／０４７０２（１９９４）号を参照され
たい。引用することにより、これらの出願各々の全文を
本明細書の一部とする。
【００３２】好適なＭａｂの例としては、クラスIII抗
ＣＥＡ・Ｍａｂが挙げられる。ＣＥＡに対する通常の抗
血清には、ＣＥＡと密接に関連する一群の物質と反応す
る抗体が含有されている。この群の主要なＣＥＡ関連抗
原は、（１）組織分布がＣＥＡに類似する正常交差反応
抗原（ＮＣＡ）、および（２）物理化学特性がＣＥＡと
ほとんど同一である胎便抗原（ＭＡ）である。Ｐｒｉｍ
ｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４
３：６８６（１９８３）は、一群のモノクローナル抗体
（Ｍａｂ）により、ＣＥＡ分子上のＮＣＡと交差反応性
を有するエピトープ、ＭＡと交差反応を有するエピトー
プ、およびＣＥＡに特異的なエピトープの特徴を初めて
明らかにした。特に３クラスの抗ＣＥＡ抗体が同定され
た。すなわち、１）ＣＥＡ、ＮＣＡおよびＭＡと反応す
るクラスＩ抗体、２）ＣＥＡとＭＡには反応するが、Ｎ
ＣＡとは反応しないクラスII抗体、および、３）ＣＥＡ
に特異的であって、ＮＣＡおよびＭＡとは結合しないク
ラスIII抗体がそれである。クラスIII抗ＣＥＡ・ＭＡｂ
の作製方法は、Ｐｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）、およ
びＰｒｉｍｕｓｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第
４，８１８，７０９号に開示されている。さらに、第二
世代クラスIII抗ＣＥＡ・ＭＡｂの作製が、Ｈａｎｓｅ
ｎ ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ７１：３４７８（１９９
３）で開示されている。これらの文献は引用することに
より本明細書の一部とする。
ＣＥＡ・Ｍａｂが挙げられる。ＣＥＡに対する通常の抗
血清には、ＣＥＡと密接に関連する一群の物質と反応す
る抗体が含有されている。この群の主要なＣＥＡ関連抗
原は、（１）組織分布がＣＥＡに類似する正常交差反応
抗原（ＮＣＡ）、および（２）物理化学特性がＣＥＡと
ほとんど同一である胎便抗原（ＭＡ）である。Ｐｒｉｍ
ｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４
３：６８６（１９８３）は、一群のモノクローナル抗体
（Ｍａｂ）により、ＣＥＡ分子上のＮＣＡと交差反応性
を有するエピトープ、ＭＡと交差反応を有するエピトー
プ、およびＣＥＡに特異的なエピトープの特徴を初めて
明らかにした。特に３クラスの抗ＣＥＡ抗体が同定され
た。すなわち、１）ＣＥＡ、ＮＣＡおよびＭＡと反応す
るクラスＩ抗体、２）ＣＥＡとＭＡには反応するが、Ｎ
ＣＡとは反応しないクラスII抗体、および、３）ＣＥＡ
に特異的であって、ＮＣＡおよびＭＡとは結合しないク
ラスIII抗体がそれである。クラスIII抗ＣＥＡ・ＭＡｂ
の作製方法は、Ｐｒｉｍｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３：６８６（１９８３）、およ
びＰｒｉｍｕｓｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第
４，８１８，７０９号に開示されている。さらに、第二
世代クラスIII抗ＣＥＡ・ＭＡｂの作製が、Ｈａｎｓｅ
ｎ ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ７１：３４７８（１９９
３）で開示されている。これらの文献は引用することに
より本明細書の一部とする。
【００３３】ＭＡｂは、よく確立されている各種の技術
により、ハイブリドーマ培養物から単離精製することが
できる。このような単離技術としては、プロテインＡ・
セファロースを用いるアフィニテイー・クロマトグラフ
ィー、サイズ排除クロマトグラフィー、およびイオン交
換クロマトグラフィーがある。例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ
の２．７．１−２．７．１２頁、および２．９．１−
２．９．３頁を参照されたい。またさらに、Ｂａｉｎｓ
ｅｔ ａｌ．，”Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍ
ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ（ＩｇＧ），”ｉｎ ＭＥ
ＴＨＯＤＳ ＩＮＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧ
Ｙ，ＶＯＬ．１０，７９−１０４頁（Ｔｈｅ Ｈｕｍａ
ｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９２）を参照された
い。
により、ハイブリドーマ培養物から単離精製することが
できる。このような単離技術としては、プロテインＡ・
セファロースを用いるアフィニテイー・クロマトグラフ
ィー、サイズ排除クロマトグラフィー、およびイオン交
換クロマトグラフィーがある。例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ
の２．７．１−２．７．１２頁、および２．９．１−
２．９．３頁を参照されたい。またさらに、Ｂａｉｎｓ
ｅｔ ａｌ．，”Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍ
ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ（ＩｇＧ），”ｉｎ ＭＥ
ＴＨＯＤＳ ＩＮＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧ
Ｙ，ＶＯＬ．１０，７９−１０４頁（Ｔｈｅ Ｈｕｍａ
ｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９２）を参照された
い。
【００３４】他の実施例において、本発明の抗体は類人
霊長類の抗体である。ヒヒを用いて治療に有用な抗体を
つくる一般的な技術が、例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ
ｅｔ ａｌ．に付与された国際特許公告第ＷＯ９１／１
１４６５（１９９１）号、およびＬｏｓｍａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（１９
９０）で開示されている。これらの文献は引用すること
により本明細書の一部とする。
霊長類の抗体である。ヒヒを用いて治療に有用な抗体を
つくる一般的な技術が、例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ
ｅｔ ａｌ．に付与された国際特許公告第ＷＯ９１／１
１４６５（１９９１）号、およびＬｏｓｍａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（１９
９０）で開示されている。これらの文献は引用すること
により本明細書の一部とする。
【００３５】さらに他の実施例において、本発明の抗体
は「ヒト化」モノクローナル抗体である。すなわち、マ
ウス相補性決定領域をマウス免疫グロブリンのＨおよび
Ｌ可変鎖からヒト可変ドメインに転移した後、マウス可
変鎖のフレームワーク領域をヒト残基に置換する。本発
明によるヒト化モノクローナル抗体は治療法に用いるの
に好適である。マウス免疫グロブリンの可変ドメインを
クローニングする一般的技術は、例えばＯｒｌａｎｄｉ
ｅｔ ａｌ．のＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８６：３８３３（１９８９）での発表にお
いて説明されている。この文献は引用することにより本
明細書の一部とする。ヒト化ＭＡｂの作製方法は、例え
ばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５
２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈ
ｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１
５３４（１９８８）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４
２８５（１９９２）、Ｓａｎｄｈｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１２：４３７（１９９２）、およ
びＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１５
０：２８４４（１９９３）で説明されている。これらの
文献各々は引用することにより本明細書の一部とする。
は「ヒト化」モノクローナル抗体である。すなわち、マ
ウス相補性決定領域をマウス免疫グロブリンのＨおよび
Ｌ可変鎖からヒト可変ドメインに転移した後、マウス可
変鎖のフレームワーク領域をヒト残基に置換する。本発
明によるヒト化モノクローナル抗体は治療法に用いるの
に好適である。マウス免疫グロブリンの可変ドメインを
クローニングする一般的技術は、例えばＯｒｌａｎｄｉ
ｅｔ ａｌ．のＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８６：３８３３（１９８９）での発表にお
いて説明されている。この文献は引用することにより本
明細書の一部とする。ヒト化ＭＡｂの作製方法は、例え
ばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５
２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈ
ｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１
５３４（１９８８）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４
２８５（１９９２）、Ｓａｎｄｈｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１２：４３７（１９９２）、およ
びＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１５
０：２８４４（１９９３）で説明されている。これらの
文献各々は引用することにより本明細書の一部とする。
【００３６】さらに他の実施例において、本発明の抗体
はヒト・モノクローナル抗体である。この抗体は、抗原
攻撃に応答して特定のヒト抗体を産生するよう「操作」
したトランスジェニックマウスから得ることができる。
この技術では、ヒトのＨ鎖及びＬ鎖遺伝子座の部分を、
内因性のＨ鎖及びＬ鎖遺伝子座が破壊されている胚性幹
細胞系に由来するマウスの細胞株に導入する。このトラ
ンスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体
を合成することができ、このマウスを使ってヒト抗体を
分泌するハイブリドーマを産生することができる。トラ
ンスジェニックマウスからヒト抗体を得る方法はＧｒｅ
ｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１
３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ
ｕｒｅ３６８：８５６（１９９４）、およびＴａｙｌｏ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１
９９４）で説明されている。これらの文献は引用するこ
とにより本明細書の一部とする。
はヒト・モノクローナル抗体である。この抗体は、抗原
攻撃に応答して特定のヒト抗体を産生するよう「操作」
したトランスジェニックマウスから得ることができる。
この技術では、ヒトのＨ鎖及びＬ鎖遺伝子座の部分を、
内因性のＨ鎖及びＬ鎖遺伝子座が破壊されている胚性幹
細胞系に由来するマウスの細胞株に導入する。このトラ
ンスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体
を合成することができ、このマウスを使ってヒト抗体を
分泌するハイブリドーマを産生することができる。トラ
ンスジェニックマウスからヒト抗体を得る方法はＧｒｅ
ｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１
３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ
ｕｒｅ３６８：８５６（１９９４）、およびＴａｙｌｏ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１
９９４）で説明されている。これらの文献は引用するこ
とにより本明細書の一部とする。
【００３７】３．抗体フラグメントの作製 本発明は、Ａｂ１のフラグメントまたはＡｂ２のフラグ
メントを使用することを意図している。抗体を加水分解
によりタンパク質分解したり、フラグメントをコードす
るＤＮＡを大腸菌中で発現させることにより抗体フラグ
メントを作製することができる。従来法では、ペプシン
やパパインで全抗体を消化して抗体フラグメントを得る
ことができる。この抗体の製法では、例えば、先ずペプ
シンで抗体を酵素切断してＦ（ａｂ’）2という５Ｓフ
ラグメントを得る。次に、チオール還元剤を用い、ジス
ルフィド結合が切断されたために生じたスルフヒドリル
基を適宜保護しつつ、このフラグメントをさらに切断す
ると一価の３．５Ｓ Ｆａｂ’フラグメントを生じる。
これに代わり、ペプシンを用いる酵素切断によってそれ
ぞれ一価のＦａｂフラグメントとＦｃフラグメントの二
つを一度に作製することもできる。これらの方法は、例
えばＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇに付与された米国特許第４，
０３６，９４５号および第４，３３１，６４７号、なら
びにこれらの特許の引用文献で説明されている。引用す
ることによりこれらの特許全文を本明細書の一部に組み
込むものとする。さらにまた、Ｎｉｓｏｎｏｆｆ ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
８９：２３０（１９６０）、Ｐｏｒｔｅｒ，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．７３：１１９（１９５９）、Ｅｄｅｌｍａｎ
ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭ
ＯＬＯＧＹ ＶＯＬ．１，４２２頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ １９６７）、およびＣｏｌｉｇａｎ ２．
８．１−２．８．１０頁および２．１０．−２．１０．
４頁を参照されたい。
メントを使用することを意図している。抗体を加水分解
によりタンパク質分解したり、フラグメントをコードす
るＤＮＡを大腸菌中で発現させることにより抗体フラグ
メントを作製することができる。従来法では、ペプシン
やパパインで全抗体を消化して抗体フラグメントを得る
ことができる。この抗体の製法では、例えば、先ずペプ
シンで抗体を酵素切断してＦ（ａｂ’）2という５Ｓフ
ラグメントを得る。次に、チオール還元剤を用い、ジス
ルフィド結合が切断されたために生じたスルフヒドリル
基を適宜保護しつつ、このフラグメントをさらに切断す
ると一価の３．５Ｓ Ｆａｂ’フラグメントを生じる。
これに代わり、ペプシンを用いる酵素切断によってそれ
ぞれ一価のＦａｂフラグメントとＦｃフラグメントの二
つを一度に作製することもできる。これらの方法は、例
えばＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇに付与された米国特許第４，
０３６，９４５号および第４，３３１，６４７号、なら
びにこれらの特許の引用文献で説明されている。引用す
ることによりこれらの特許全文を本明細書の一部に組み
込むものとする。さらにまた、Ｎｉｓｏｎｏｆｆ ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
８９：２３０（１９６０）、Ｐｏｒｔｅｒ，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．７３：１１９（１９５９）、Ｅｄｅｌｍａｎ
ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭ
ＯＬＯＧＹ ＶＯＬ．１，４２２頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ １９６７）、およびＣｏｌｉｇａｎ ２．
８．１−２．８．１０頁および２．１０．−２．１０．
４頁を参照されたい。
【００３８】この他にも、全抗体が認識できる抗原に結
合するフラグメントを得ようとする限りでは、Ｈ鎖を単
離して一価のＬ・Ｈ鎖フラグメントを得る方法、フラグ
メントをさらに切断する方法、あるいはこの他の酵素技
術、化学技術または遺伝子技術などの抗体切断方法を使
用することができる。例えば、Ｆｖフラグメントは、Ｖ
HおよびＶL鎖の会合からなっている。これをＩｎｂａｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ６９：２６５９（１９７２）が説明する方法
により非共有結合することができる。この他、可変鎖を
分子間ジスルフィド結合で結合したり、グルタルアルデ
ヒドなどの化学物質で架橋することもできる。例えば、
前掲のＳａｎｄｈｕを参照されたい。
合するフラグメントを得ようとする限りでは、Ｈ鎖を単
離して一価のＬ・Ｈ鎖フラグメントを得る方法、フラグ
メントをさらに切断する方法、あるいはこの他の酵素技
術、化学技術または遺伝子技術などの抗体切断方法を使
用することができる。例えば、Ｆｖフラグメントは、Ｖ
HおよびＶL鎖の会合からなっている。これをＩｎｂａｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ６９：２６５９（１９７２）が説明する方法
により非共有結合することができる。この他、可変鎖を
分子間ジスルフィド結合で結合したり、グルタルアルデ
ヒドなどの化学物質で架橋することもできる。例えば、
前掲のＳａｎｄｈｕを参照されたい。
【００３９】Ｆｖフラグメントは、ペプチド・リンカー
で結ばれているＶHおよびＶL鎖からなっていることが好
ましい。このような抗原結合性一本鎖タンパク質（ｓＦ
ｖ）は、オリゴヌクレオチドによって結合されているＶ
HおよびＶLドメインをコードするＤＮＡ配列を含む構造
遺伝子を構成して作製する。構造遺伝子を発現ベクター
中に挿入した後、この発現ベクターを大腸菌などの宿主
細胞に組み入れる。このようにした組換え宿主細胞は、
二つのＶドメインを架橋するペプチド・リンカーを持つ
一本鎖ポリペプチドを合成する。ｓＦｖの作製方法は、
例えばＷｈｉｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ：
Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：９７（１９９１）で説明され
ている。さらにまた、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２４２：４２３−４２６（１９８８）、Ｌａｎ
ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第４，９４
６，７７８号、Ｐａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ １１：１２７１−１２７７（１９９
３）、および前掲のＳａｎｄｈｕを参照されたい。
で結ばれているＶHおよびＶL鎖からなっていることが好
ましい。このような抗原結合性一本鎖タンパク質（ｓＦ
ｖ）は、オリゴヌクレオチドによって結合されているＶ
HおよびＶLドメインをコードするＤＮＡ配列を含む構造
遺伝子を構成して作製する。構造遺伝子を発現ベクター
中に挿入した後、この発現ベクターを大腸菌などの宿主
細胞に組み入れる。このようにした組換え宿主細胞は、
二つのＶドメインを架橋するペプチド・リンカーを持つ
一本鎖ポリペプチドを合成する。ｓＦｖの作製方法は、
例えばＷｈｉｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ：
Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：９７（１９９１）で説明され
ている。さらにまた、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２４２：４２３−４２６（１９８８）、Ｌａｎ
ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第４，９４
６，７７８号、Ｐａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ １１：１２７１−１２７７（１９９
３）、および前掲のＳａｎｄｈｕを参照されたい。
【００４０】抗体フラグメントのもう一つの形態とし
て、１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードするペプ
チドがある。ＣＤＲペプチド（「最少認識単位」）は、
興味ある抗体のＣＤＲをコードする遺伝子を構成して得
ることができる。この遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応
を利用して、抗体産生細胞のＲＮＡから可変部を合成す
ることにより作製する。例えば、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：１０
６（１９９１）を参照されたい。
て、１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をコードするペプ
チドがある。ＣＤＲペプチド（「最少認識単位」）は、
興味ある抗体のＣＤＲをコードする遺伝子を構成して得
ることができる。この遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応
を利用して、抗体産生細胞のＲＮＡから可変部を合成す
ることにより作製する。例えば、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：１０
６（１９９１）を参照されたい。
【００４１】４．抗イディオタイプ抗体（Ａｂ２）の作
製 ポリクローナルＡｂ２は、標準技術によりＡｂ１やフラ
グメントを動物に免疫して作製することができる。例え
ば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｓｅｒａ，”ｉ
ｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬ
ＯＧＹ：ＩＭＭＵＮＯＣＨＥＭＩＣＡＬＰＲＯＴＯＣＯ
ＬＳ，Ｍａｎｓｏｎ （ｅｄ．），１−１２頁（Ｈｕｍ
ａｎａＰｒｅｓｓ １９９２）を参照されたい。また、
Ｃｏｌｉｇａｎの２．４．１−２．４．７頁も参照され
たい。
製 ポリクローナルＡｂ２は、標準技術によりＡｂ１やフラ
グメントを動物に免疫して作製することができる。例え
ば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｓｅｒａ，”ｉ
ｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬ
ＯＧＹ：ＩＭＭＵＮＯＣＨＥＭＩＣＡＬＰＲＯＴＯＣＯ
ＬＳ，Ｍａｎｓｏｎ （ｅｄ．），１−１２頁（Ｈｕｍ
ａｎａＰｒｅｓｓ １９９２）を参照されたい。また、
Ｃｏｌｉｇａｎの２．４．１−２．４．７頁も参照され
たい。
【００４２】この他、免疫原としてＡｂ１またはフラグ
メントを用い、上記の技術によりモノクローナルＡｂ２
を作製することもできる。例３ではラット・モノクロー
ナルＡｂ２の作製を例示している。この他さらに、上記
の技術によりヒト化Ａｂ２や類人霊長類Ａｂ２を作製す
ることもできる。
メントを用い、上記の技術によりモノクローナルＡｂ２
を作製することもできる。例３ではラット・モノクロー
ナルＡｂ２の作製を例示している。この他さらに、上記
の技術によりヒト化Ａｂ２や類人霊長類Ａｂ２を作製す
ることもできる。
【００４３】５．二重特異性抗体の作製 二重特異性抗体を用いてＴ細胞を拾い上げ、このＴ細胞
に腫瘍細胞を標的に向けさせることができる。二重特異
性抗体は、同一ではないＬおよびＨ鎖を対として組み合
わせてなる、異なる二つの抗体特異性を持つハイブリッ
ド分子である。例えばこれまでも、Ｔ細胞でＣＤ３シグ
ナル伝達タンパク質を認識する第一の結合部位と、腫瘍
関連抗原に対する第二の結合部位を持つ二重特異性抗体
が作製されていた。例えば、Ｃａｎｅｖａｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４２：１８（１９８
８）、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｌ．１７：１０５（１９８７）、Ｖａｎ
Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
４３：３４４（１９８９）、およびＲｅｎｎｅｒｅｔ
ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：８３３（１９９４）
を参照されたい。
に腫瘍細胞を標的に向けさせることができる。二重特異
性抗体は、同一ではないＬおよびＨ鎖を対として組み合
わせてなる、異なる二つの抗体特異性を持つハイブリッ
ド分子である。例えばこれまでも、Ｔ細胞でＣＤ３シグ
ナル伝達タンパク質を認識する第一の結合部位と、腫瘍
関連抗原に対する第二の結合部位を持つ二重特異性抗体
が作製されていた。例えば、Ｃａｎｅｖａｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４２：１８（１９８
８）、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｌ．１７：１０５（１９８７）、Ｖａｎ
Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
４３：３４４（１９８９）、およびＲｅｎｎｅｒｅｔ
ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：８３３（１９９４）
を参照されたい。
【００４４】各種の従来法により二重特異性抗体を作製
することができる。これら従来法の例としては、ジスル
フィド切断法、ならびに全抗体、好ましくはＦ（ａ
ｂ’）2フラグメントの混合物の再形成法、一以上のハ
イブリドーマを融合して一以上の特性を持つ抗体を産生
するポリオーマを形成する方法、および遺伝子操作が挙
げられる。従来は、異なる抗体を還元切断して得たＦａ
ｂ’フラグメントを酸化切断して、二重特異性抗体を作
製していた。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａ
ｔｕｒｅ ３４９：２９３（１９９１）を参照された
い。この方法は有利な方法である。先ず、二つの異なる
抗体をペプシンで消化して作製した二つの異なるＦ（ａ
ｂ’）2フラグメントを混合する。これを還元切断し
て、Ｆａｂ’フラグメントからなる混合物を形成する。
続いて、ジスルフィド結合を酸化により再形成して、元
のエピトープ各々に特異的なＦａｂ’部分を含有する二
重特異性抗体を含むＦ（ａｂ’）2フラグメントの混合
物を形成するのである。この抗体複合体を作製する一般
技術は、例えばＮｉｓｏｎｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒ
ｃｈＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．９３：４７０
（１９６１）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１２８：１４６１（１９６８）、
および米国特許第４，３３１，６４７号で説明されてい
る。
することができる。これら従来法の例としては、ジスル
フィド切断法、ならびに全抗体、好ましくはＦ（ａ
ｂ’）2フラグメントの混合物の再形成法、一以上のハ
イブリドーマを融合して一以上の特性を持つ抗体を産生
するポリオーマを形成する方法、および遺伝子操作が挙
げられる。従来は、異なる抗体を還元切断して得たＦａ
ｂ’フラグメントを酸化切断して、二重特異性抗体を作
製していた。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａ
ｔｕｒｅ ３４９：２９３（１９９１）を参照された
い。この方法は有利な方法である。先ず、二つの異なる
抗体をペプシンで消化して作製した二つの異なるＦ（ａ
ｂ’）2フラグメントを混合する。これを還元切断し
て、Ｆａｂ’フラグメントからなる混合物を形成する。
続いて、ジスルフィド結合を酸化により再形成して、元
のエピトープ各々に特異的なＦａｂ’部分を含有する二
重特異性抗体を含むＦ（ａｂ’）2フラグメントの混合
物を形成するのである。この抗体複合体を作製する一般
技術は、例えばＮｉｓｏｎｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒ
ｃｈＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．９３：４７０
（１９６１）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１２８：１４６１（１９６８）、
および米国特許第４，３３１，６４７号で説明されてい
る。
【００４５】マレイミド−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステルなどの異種二官能リンカーを使えば、より選択的
に結合することができる。このエステルを抗体またはフ
ラグメントと反応させると、抗体またはフラグメントに
アミン基が誘導される。この誘導体を、例えば遊離スル
フヒドリル基を持つＦａｂ抗体フラグメント（または、
トラウト試薬等でスルフヒドリル基を付加したより大き
なフラグメントまたは全抗体）と反応させる。このよう
にして得たリンカーは、同一抗体内の基を互いに架橋す
る可能性が少ないので、結合の選択性が向上する。
ステルなどの異種二官能リンカーを使えば、より選択的
に結合することができる。このエステルを抗体またはフ
ラグメントと反応させると、抗体またはフラグメントに
アミン基が誘導される。この誘導体を、例えば遊離スル
フヒドリル基を持つＦａｂ抗体フラグメント（または、
トラウト試薬等でスルフヒドリル基を付加したより大き
なフラグメントまたは全抗体）と反応させる。このよう
にして得たリンカーは、同一抗体内の基を互いに架橋す
る可能性が少ないので、結合の選択性が向上する。
【００４６】抗体やフラグメントは、抗原結合部位から
離れている部位で結合するのが有利である。この結合
は、例えば、上記のように鎖間スルフヒドリル基を切断
して、これに結合すればよい。もう一つの方法は、炭水
化物部分を酸化した抗体を、少なくとも一個の遊離アミ
ン官能基を持つ他の抗体と反応させる方法である。こう
すると、始めにシッフ塩基（イミン）結合ができる。こ
の結合は、第二アミンに還元すること、例えば水素化ホ
ウ素により還元することにより安定化して、最終複合体
を形成するので好ましい。このような部位特異性の結合
は、小さい分子のものが米国特許第４，６７１，９５８
号、大きな付加物のものが米国特許第４，６９９，７８
４号に開示されている。
離れている部位で結合するのが有利である。この結合
は、例えば、上記のように鎖間スルフヒドリル基を切断
して、これに結合すればよい。もう一つの方法は、炭水
化物部分を酸化した抗体を、少なくとも一個の遊離アミ
ン官能基を持つ他の抗体と反応させる方法である。こう
すると、始めにシッフ塩基（イミン）結合ができる。こ
の結合は、第二アミンに還元すること、例えば水素化ホ
ウ素により還元することにより安定化して、最終複合体
を形成するので好ましい。このような部位特異性の結合
は、小さい分子のものが米国特許第４，６７１，９５８
号、大きな付加物のものが米国特許第４，６９９，７８
４号に開示されている。
【００４７】本明細書においては、二重特異性抗体はＴ
細胞と結合する部分と、腫瘍細胞関連抗原または感染性
生物に関連する抗原を結合する部分とを含む。例えば、
ＣＥＡ結合部分はクラスIII・Ｍａｂから得ることがで
き、またＴ細胞結合部分は抗ＣＤ３・Ｍａｂから得るこ
とができる。抗ＣＤ３抗体の作製方法は当業者によく知
られている。例えば、前掲のＣａｎｅｖａｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．、前掲のＶａｎＤｉｊｋ ｅｔ ａｌ．、Ｈａｎｓｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙ
ｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｄ
ｅｆｉｎｅｄｂｙ ｔｈｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｔ Ｃｅｌｌ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌ），”ｉｎ ＬＥＵＫＯＣＹＴＥ ＴＹＰ
ＩＮＧ：ＨＵＭＡＮ ＬＥＵＫＯＣＹＴＥ ＭＡＲＫＥＲ
Ｓ ＤＥＴＥＣＴＥＤ ＢＹ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ Ａ
ＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，
（ｅｄｓ．）１９５−２１２頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖ
ｅｒｌａｇ １９８４）、および米国特許第４，３６
１，５４９号を参照されたい。上記以外では、抗ＣＤ３
抗体はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒ
ｐ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ、Ｃａｔ．Ｎ
ｏ．１２７３ ４８５）およびＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐ
ｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖ
ｉｌｌｅ，ＭＤ；ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８００１［ＯＫＴ−
３］）から市販されており、これらから入手することも
できる。
細胞と結合する部分と、腫瘍細胞関連抗原または感染性
生物に関連する抗原を結合する部分とを含む。例えば、
ＣＥＡ結合部分はクラスIII・Ｍａｂから得ることがで
き、またＴ細胞結合部分は抗ＣＤ３・Ｍａｂから得るこ
とができる。抗ＣＤ３抗体の作製方法は当業者によく知
られている。例えば、前掲のＣａｎｅｖａｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．、前掲のＶａｎＤｉｊｋ ｅｔ ａｌ．、Ｈａｎｓｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙ
ｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｄ
ｅｆｉｎｅｄｂｙ ｔｈｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｔ Ｃｅｌｌ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌ），”ｉｎ ＬＥＵＫＯＣＹＴＥ ＴＹＰ
ＩＮＧ：ＨＵＭＡＮ ＬＥＵＫＯＣＹＴＥ ＭＡＲＫＥＲ
Ｓ ＤＥＴＥＣＴＥＤ ＢＹ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ Ａ
ＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，
（ｅｄｓ．）１９５−２１２頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖ
ｅｒｌａｇ １９８４）、および米国特許第４，３６
１，５４９号を参照されたい。上記以外では、抗ＣＤ３
抗体はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒ
ｐ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ、Ｃａｔ．Ｎ
ｏ．１２７３ ４８５）およびＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐ
ｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖ
ｉｌｌｅ，ＭＤ；ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８００１［ＯＫＴ−
３］）から市販されており、これらから入手することも
できる。
【００４８】二重特異性抗体の作製は、例えば上記と同
様にして先ず抗ＣＥＡクラスIII・ＭａｂからＦ（ａ
ｂ’）2フラグメントを形成する。Ｌ−Ｈ鎖結合ができ
ないように注意しながら、抗ＣＥＡクラスIII・Ｆ（ａ
ｂ’）2フラグメントの鎖間ジスルフィド架橋をシステ
インで穏やかに還元して、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメント
を形成する。ＳＨ基を過剰のビスマレイミド・リンカー
（１，１’−（メチレンジ−４，１−フェニレン）ビス
マレイミド）で活性化する。抗ＣＤ３・ＭａｂをＦａ
ｂ’−ＳＨに転換した後、活性化した抗ＣＥＡクラスII
I・Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントと反応させて、二重特
異性抗体を得る。
様にして先ず抗ＣＥＡクラスIII・ＭａｂからＦ（ａ
ｂ’）2フラグメントを形成する。Ｌ−Ｈ鎖結合ができ
ないように注意しながら、抗ＣＥＡクラスIII・Ｆ（ａ
ｂ’）2フラグメントの鎖間ジスルフィド架橋をシステ
インで穏やかに還元して、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメント
を形成する。ＳＨ基を過剰のビスマレイミド・リンカー
（１，１’−（メチレンジ−４，１−フェニレン）ビス
マレイミド）で活性化する。抗ＣＤ３・ＭａｂをＦａ
ｂ’−ＳＨに転換した後、活性化した抗ＣＥＡクラスII
I・Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントと反応させて、二重特
異性抗体を得る。
【００４９】この代わりに、抗ＣＤ３・Ｍａｂと抗ＣＥ
ＡクラスIII・Ｍａｂを産生する二つのハイブリドーマ
細胞系を融合して、二重特異性抗体を産生させることも
できる。テトラドーマをつくる技術は、例えばＭｉｌｓ
ｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７
（１９８３）およびＰｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５４：４１８（１９９３）で説明さ
れている。最後に、二重特異性抗体は遺伝子操作によっ
ても作製することができる。例えば、抗ＣＥＡクラスII
I・Ｍａｂの可変ドメインをコードするＤＮＡを含有し
ているプラスミドを、抗ＣＤ３抗体を分泌するハイブリ
ドーマに導入する。このようにして得た「トランスフェ
クトーマ」は、ＣＥＡとＣＤ３に結合する二重特異性抗
体を作製する。また、抗ＣＤ３結合ドメインと抗ＣＥＡ
結合ドメインの両方をコードするように、キメラ遺伝子
を設計してもよい。遺伝子操作により二重特性抗体をつ
くる一般技術は、例えばＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．１６４：２７１（１９８９）、Ｔｒａｕｎ
ｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５
５（１９９１）、およびＷｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｉｍｍｎｏｌ．１４７：４０３５（１９９１）で説
明されている。
ＡクラスIII・Ｍａｂを産生する二つのハイブリドーマ
細胞系を融合して、二重特異性抗体を産生させることも
できる。テトラドーマをつくる技術は、例えばＭｉｌｓ
ｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７
（１９８３）およびＰｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５４：４１８（１９９３）で説明さ
れている。最後に、二重特異性抗体は遺伝子操作によっ
ても作製することができる。例えば、抗ＣＥＡクラスII
I・Ｍａｂの可変ドメインをコードするＤＮＡを含有し
ているプラスミドを、抗ＣＤ３抗体を分泌するハイブリ
ドーマに導入する。このようにして得た「トランスフェ
クトーマ」は、ＣＥＡとＣＤ３に結合する二重特異性抗
体を作製する。また、抗ＣＤ３結合ドメインと抗ＣＥＡ
結合ドメインの両方をコードするように、キメラ遺伝子
を設計してもよい。遺伝子操作により二重特性抗体をつ
くる一般技術は、例えばＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．１６４：２７１（１９８９）、Ｔｒａｕｎ
ｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５
５（１９９１）、およびＷｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｉｍｍｎｏｌ．１４７：４０３５（１９９１）で説
明されている。
【００５０】６．腫瘍細胞および感染性生物に対する体
液性免疫応答および細胞性免疫応答を増幅することを目
的とする抗体とサイトカインの使用 本発明はＡｂ１、Ａｂ１に対して作られるＡｂ２、およ
びＡｂ１またはＡｂ２いずれかのフラグメントを治療に
使用することを意図している。これらの抗体やフラグメ
ントをワクチンとして用いて、投与された哺乳動物の体
液性および細胞性応答の両方を誘導することができる。
さらに、Ａｂ１および／または二重特異性抗体の投与を
利用して、一体化された免疫反応を増幅することもでき
る。
液性免疫応答および細胞性免疫応答を増幅することを目
的とする抗体とサイトカインの使用 本発明はＡｂ１、Ａｂ１に対して作られるＡｂ２、およ
びＡｂ１またはＡｂ２いずれかのフラグメントを治療に
使用することを意図している。これらの抗体やフラグメ
ントをワクチンとして用いて、投与された哺乳動物の体
液性および細胞性応答の両方を誘導することができる。
さらに、Ａｂ１および／または二重特異性抗体の投与を
利用して、一体化された免疫反応を増幅することもでき
る。
【００５１】本発明の一方法によれば、哺乳動物にＡｂ
１またはそのフラグメントを含むワクチンで免疫して、
Ａｂ２とＴ細胞（Ｔ２細胞）の産生を誘導する。哺乳動
物がＴ２細胞を産生し始めるようになったら、Ａｂ１ま
たはそのフラグメントを静脈内投与してＴ２細胞集団を
大きく育てるようにする。この第二回投与には上記の他
に、抗体やフラグメントが腫瘍細胞または感染性生物上
の同系の抗原に結合するので、Ｔ２細胞の標的としての
役割を果たすことができる利点がある。特定の抗体と反
応するＴ細胞の産生を検出する方法は、当業者によく知
られている。例えば、Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔ
ｈｅｒ．３７：２６４（１９９３）を参照されたい。こ
の文献は引用することにより本明細書の一部とする。
１またはそのフラグメントを含むワクチンで免疫して、
Ａｂ２とＴ細胞（Ｔ２細胞）の産生を誘導する。哺乳動
物がＴ２細胞を産生し始めるようになったら、Ａｂ１ま
たはそのフラグメントを静脈内投与してＴ２細胞集団を
大きく育てるようにする。この第二回投与には上記の他
に、抗体やフラグメントが腫瘍細胞または感染性生物上
の同系の抗原に結合するので、Ｔ２細胞の標的としての
役割を果たすことができる利点がある。特定の抗体と反
応するＴ細胞の産生を検出する方法は、当業者によく知
られている。例えば、Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔ
ｈｅｒ．３７：２６４（１９９３）を参照されたい。こ
の文献は引用することにより本明細書の一部とする。
【００５２】好適な方法によれば、さらにその後哺乳動
物にＡｂ２またはそのフラグメントを含むワクチンを接
種して、Ａｂ３の形成と、Ａｂ２を認識するＴ細胞（Ｔ
３細胞）の形成を誘導する。このＡｂ２の追加接種に
は、腫瘍関連抗原や感染性生物抗原を発現する細胞が、
その抗原に対するＴ３細胞および抗原が結びついている
Ａｂ３に対するＴ２細胞によって破壊されるという利点
がある。例４ではＡｂ１ワクチン、Ａｂ１（または、フ
ラグメント）、およびＡｂ２ワクチンの投与を含む治療
方法を例示している。さらに、Ａｂ２ワクチン接種後、
Ａｂ１抗体またはフラグメントを静脈内に投与すること
によりＴ２応答をさらに増幅させることができる。
物にＡｂ２またはそのフラグメントを含むワクチンを接
種して、Ａｂ３の形成と、Ａｂ２を認識するＴ細胞（Ｔ
３細胞）の形成を誘導する。このＡｂ２の追加接種に
は、腫瘍関連抗原や感染性生物抗原を発現する細胞が、
その抗原に対するＴ３細胞および抗原が結びついている
Ａｂ３に対するＴ２細胞によって破壊されるという利点
がある。例４ではＡｂ１ワクチン、Ａｂ１（または、フ
ラグメント）、およびＡｂ２ワクチンの投与を含む治療
方法を例示している。さらに、Ａｂ２ワクチン接種後、
Ａｂ１抗体またはフラグメントを静脈内に投与すること
によりＴ２応答をさらに増幅させることができる。
【００５３】静脈内投与されて循環しているＡｂ１抗体
の存在のために、Ａｂ２ワクチンの効果が低下する可能
性がある。したがって、Ａｂ２ワクチンの投与前に循環
しているＡｂ１を取り除いておくことが好都合である。
Ａｂ１の除去方法の一つは、ビオチンと複合しているＡ
ｂ１抗体を利用して、Ａｂ１を除去する方法である。こ
の方法では、循環しているビオチン化Ａｂ１は、Ａｂ２
接種前にアビジンを静脈内に投与して取り除くことがで
きる。Ａｂ１（または、そのフラグメント）の投与一日
あるいは二日後アビジンによる除去を行うことが好まし
い。この抗体の除去技術はＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの国際
特許出願公告第ＷＯ９４／０４７０２（１９９４）号で
説明されている。
の存在のために、Ａｂ２ワクチンの効果が低下する可能
性がある。したがって、Ａｂ２ワクチンの投与前に循環
しているＡｂ１を取り除いておくことが好都合である。
Ａｂ１の除去方法の一つは、ビオチンと複合しているＡ
ｂ１抗体を利用して、Ａｂ１を除去する方法である。こ
の方法では、循環しているビオチン化Ａｂ１は、Ａｂ２
接種前にアビジンを静脈内に投与して取り除くことがで
きる。Ａｂ１（または、そのフラグメント）の投与一日
あるいは二日後アビジンによる除去を行うことが好まし
い。この抗体の除去技術はＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの国際
特許出願公告第ＷＯ９４／０４７０２（１９９４）号で
説明されている。
【００５４】上記に代わる免疫療法としては、哺乳動物
をＡｂ１ワクチンで免疫し、Ａｂ１（またはフラグメン
ト）で治療して大部分の腫瘍抗原部位または感染性生物
抗原部位を飽和させる。その後、Ａｂ１ワクチンで高度
免疫を行い、Ａｂ１(または、そのフラグメント）でお
おわれた細胞に対する多数の細胞障害性リンパ球を発生
させる方法がある。
をＡｂ１ワクチンで免疫し、Ａｂ１（またはフラグメン
ト）で治療して大部分の腫瘍抗原部位または感染性生物
抗原部位を飽和させる。その後、Ａｂ１ワクチンで高度
免疫を行い、Ａｂ１(または、そのフラグメント）でお
おわれた細胞に対する多数の細胞障害性リンパ球を発生
させる方法がある。
【００５５】免疫療法の好適方法によれば、サイトカイ
ンの投与により免疫応答がさらに増幅される。サイトカ
インの例としては、インターフェロン（ＩＮＦ）、イン
ターロイキン（ＩＬ）および腫瘍壊死因子が挙げられ
る。ＩＮＦ−γはマクロファージ、ならびにリンパ球お
よび単球上の細胞表面クラスII組織適合性抗原を誘導す
る。例えば、Ｋｌｅｇｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｌｙ
ｍｐｈｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｋｉｎｅｓ，”
ｉｎ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭ
ＡＣＹ，Ｐｅｚｚｕｔｏ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），５
３−７０頁(Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ １９９
３）、およびＲｏｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＭＵＮＯＬ
ＯＧＹ，第３版、７．８−７．１４頁（Ｍｏｓｂｙ １
９９３）を参照されたい。ＩＬ−２はＴ細胞成長因子で
あり、天然に存在するキラー細胞の刺激因子であり、し
かも腫瘍反応性Ｔ細胞の刺激因子でもある。前掲に同
じ。したがって、ＩＮＦ−γとＩＬ−２とは免疫応答を
増強するのに好ましいサイトカインなのである。
ンの投与により免疫応答がさらに増幅される。サイトカ
インの例としては、インターフェロン（ＩＮＦ）、イン
ターロイキン（ＩＬ）および腫瘍壊死因子が挙げられ
る。ＩＮＦ−γはマクロファージ、ならびにリンパ球お
よび単球上の細胞表面クラスII組織適合性抗原を誘導す
る。例えば、Ｋｌｅｇｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｌｙ
ｍｐｈｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｋｉｎｅｓ，”
ｉｎ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭ
ＡＣＹ，Ｐｅｚｚｕｔｏ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），５
３−７０頁(Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ １９９
３）、およびＲｏｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＭＵＮＯＬ
ＯＧＹ，第３版、７．８−７．１４頁（Ｍｏｓｂｙ １
９９３）を参照されたい。ＩＬ−２はＴ細胞成長因子で
あり、天然に存在するキラー細胞の刺激因子であり、し
かも腫瘍反応性Ｔ細胞の刺激因子でもある。前掲に同
じ。したがって、ＩＮＦ−γとＩＬ−２とは免疫応答を
増強するのに好ましいサイトカインなのである。
【００５６】本発明の抗体とフラグメントとは、可溶の
免疫原性担体タンパク質と複合させてワクチンとして使
用することができる。好適な担体タンパク質には、カギ
アナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）を含むが、これは
好ましい担体タンパク質でもある。抗体とフラグメント
は標準法により担体タンパク質と複合させることができ
る。例えば、Ｈａｎｃｏｋ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓ，”ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ
ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ：ＩＭＭＵＮＯＣ
ＨＥＭＩＣＡＬＰＲＯＴＯＣＯＬＳ，Ｍａｎｓｏｎ
（ｅｄ．），２３−３２頁（ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ
１９９２）を参照されたい。
免疫原性担体タンパク質と複合させてワクチンとして使
用することができる。好適な担体タンパク質には、カギ
アナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）を含むが、これは
好ましい担体タンパク質でもある。抗体とフラグメント
は標準法により担体タンパク質と複合させることができ
る。例えば、Ｈａｎｃｏｋ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｓ，”ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ
ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ：ＩＭＭＵＮＯＣ
ＨＥＭＩＣＡＬＰＲＯＴＯＣＯＬＳ，Ｍａｎｓｏｎ
（ｅｄ．），２３−３２頁（ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ
１９９２）を参照されたい。
【００５７】好ましい接種用組成物は、抗体複合体また
はフラグメント複合体と、アジュバントを含む。好適な
アジュバントの例としては、水酸化アルミニウムと脂質
が挙げられる。ワクチン組成物の製剤方法は当業者によ
く知られている。例えば、Ｒｏｌａ，”Ｉｍｍｕｎｉｚ
ｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＳ
ｋｉｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，”ｉｎ ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ
Ｓ，第１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．），１３８９
−１４０４頁（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ １９９０）を参照されたい。
はフラグメント複合体と、アジュバントを含む。好適な
アジュバントの例としては、水酸化アルミニウムと脂質
が挙げられる。ワクチン組成物の製剤方法は当業者によ
く知られている。例えば、Ｒｏｌａ，”Ｉｍｍｕｎｉｚ
ｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＳ
ｋｉｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，”ｉｎ ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ
Ｓ，第１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．），１３８９
−１４０４頁（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ １９９０）を参照されたい。
【００５８】加工ステップ数を増加することにより、治
療用途でワクチン作用の持続時間を制御できる製剤を製
造することができる。抗体やフラグメントの複合体を作
るポリマー、あるいは抗体やフラグメントを吸収するポ
リマーを用いて、徐放製剤を作製することができる。生
体適合性ポリマーとしては、例えばポリ（エチレンビニ
ルアセテート）のマトリックス、およびステアリン酸二
量体とセバンシン酸のポリアンヒドリド・コポリマー
（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）
のマトリックスがある。Ｓｈｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１４４６
（１９９２）を参照されたい。 抗体や抗体フラグメン
トがマトリックスから放出される速度は、抗体やフラグ
メントの分子量、マトリックス内の抗体またはフラグメ
ントの量、ならびに分散粒子の大きさに依存している。
Ｓａｌｔｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．
５５：１６３（１９８９）、前掲のＳｈｅｒｗｏｏｄ
ｅｔ ａｌ．を参照されたい。この他、固体剤形もＡｎ
ｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＡＬ Ｄ
ＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥ
ＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，第５版（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇ
ｅｒ １９９０）、および，Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅ
ｄ．），ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵ
ＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１８版（Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）で説明
されている。 本発明の抗体製剤は、公知の製薬的に有
用な組成物の製法により製剤することができる。すなわ
ち、抗体または抗体フラグメントを製薬的に許容できる
担体と混合して混合物を作るのである。投与された哺乳
動物にとって寛容な組成物は、「製薬的に許容できる担
体である」ということができる。無菌リン酸緩衝塩水
は、製薬的に許容できる担体の一例である。他の好適な
担体も当業者によく知られている。例えば、Ａｎｓｅｌ
ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＡＬ ＤＯＳＡ
ＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ
ＳＹＳＴＥＭＳ，第５版（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ
１９９０）、および，Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），ＲＥ
ＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ Ｓ
ＣＩＥＮＣＥＳ，第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）を参照されたい。
療用途でワクチン作用の持続時間を制御できる製剤を製
造することができる。抗体やフラグメントの複合体を作
るポリマー、あるいは抗体やフラグメントを吸収するポ
リマーを用いて、徐放製剤を作製することができる。生
体適合性ポリマーとしては、例えばポリ（エチレンビニ
ルアセテート）のマトリックス、およびステアリン酸二
量体とセバンシン酸のポリアンヒドリド・コポリマー
（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）
のマトリックスがある。Ｓｈｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１４４６
（１９９２）を参照されたい。 抗体や抗体フラグメン
トがマトリックスから放出される速度は、抗体やフラグ
メントの分子量、マトリックス内の抗体またはフラグメ
ントの量、ならびに分散粒子の大きさに依存している。
Ｓａｌｔｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．
５５：１６３（１９８９）、前掲のＳｈｅｒｗｏｏｄ
ｅｔ ａｌ．を参照されたい。この他、固体剤形もＡｎ
ｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＡＬ Ｄ
ＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥ
ＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，第５版（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇ
ｅｒ １９９０）、および，Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅ
ｄ．），ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵ
ＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１８版（Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）で説明
されている。 本発明の抗体製剤は、公知の製薬的に有
用な組成物の製法により製剤することができる。すなわ
ち、抗体または抗体フラグメントを製薬的に許容できる
担体と混合して混合物を作るのである。投与された哺乳
動物にとって寛容な組成物は、「製薬的に許容できる担
体である」ということができる。無菌リン酸緩衝塩水
は、製薬的に許容できる担体の一例である。他の好適な
担体も当業者によく知られている。例えば、Ａｎｓｅｌ
ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＡＬ ＤＯＳＡ
ＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ
ＳＹＳＴＥＭＳ，第５版（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ
１９９０）、および，Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），ＲＥ
ＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ Ｓ
ＣＩＥＮＣＥＳ，第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０）を参照されたい。
【００５９】抗体やフラグメントは哺乳動物の静脈内ま
たは皮下に投与する。さらに、連続注入による投与ある
いは一回または複数回の大量投与を行うことができる。
好ましくは、抗体ワクチンは皮下投与し、ワクチンでは
ない抗体製剤は静脈内に投与する。一般に、ヒトに対す
る抗体やフラグメントの投与量は、患者の年齢、体重、
身長、性別、病状一般、および病歴などの要因によって
変わってくる。典型的には、（薬剤の用量／患者の体重
の比で）約１ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲の
抗体またはフラグメントを患者に与えることが望まし
い。この場合、必要に応じて投与量を増減することがで
きる。
たは皮下に投与する。さらに、連続注入による投与ある
いは一回または複数回の大量投与を行うことができる。
好ましくは、抗体ワクチンは皮下投与し、ワクチンでは
ない抗体製剤は静脈内に投与する。一般に、ヒトに対す
る抗体やフラグメントの投与量は、患者の年齢、体重、
身長、性別、病状一般、および病歴などの要因によって
変わってくる。典型的には、（薬剤の用量／患者の体重
の比で）約１ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲の
抗体またはフラグメントを患者に与えることが望まし
い。この場合、必要に応じて投与量を増減することがで
きる。
【００６０】治療の目的のためには、治療有効量の抗体
またはフラグメントを哺乳動物に投与する。「治療有効
量」の抗体製剤を投与するとは、生理的に有意な用量を
投与することである。薬剤が存在することにより投与さ
れた哺乳動物の生理に変化が検出されることを生理的に
有意であるという。特に、本発明の抗体製剤の場合は、
投与された哺乳動物にこの抗体製剤が存在することによ
り、体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答が刺
激されることが生理的に有意であるという。
またはフラグメントを哺乳動物に投与する。「治療有効
量」の抗体製剤を投与するとは、生理的に有意な用量を
投与することである。薬剤が存在することにより投与さ
れた哺乳動物の生理に変化が検出されることを生理的に
有意であるという。特に、本発明の抗体製剤の場合は、
投与された哺乳動物にこの抗体製剤が存在することによ
り、体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答が刺
激されることが生理的に有意であるという。
【００６１】Ａｂ１ワクチンやＡｂ２ワクチンの投与前
および投与中に、ＩＮＦ−γやＩＬ−２などのサイトカ
インを投与する。上記に代わり、抗体ワクチンの投与前
と投与中に、ＩＮＦ−γとＩＬ−２を同時に投与しても
よい。サイトカインは哺乳動物の静脈内、筋肉内、また
は皮下に投与する。例えば、組換えＩＬ−２は、静脈内
に６×１０5ＩＵ／ｋｇの大量投与ができるし、あるい
は１８×１０6ＩＵ／ｍ 2／ｄを連続注入することができ
る。Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏ
ｌ．１０：２７５（１９９２）を参照されたい。上記に
代わり、１２×１０6ＩＵの組換えＩＬ−２を皮下投与
することもできる。Ｖｏｇｅｌｚａｎｇｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１：１８０９（１９９
３）を参照されたい。さらに、ＩＮＦ−γは１．５×１
０6Ｕを皮下投与することができる。Ｌｉｅｎａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０：５２
（１９９２）を参照されたい。好適なＩＬ−２製剤とし
てはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．／
Ｃｅｔｕｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ；Ｅｍｅｒｙｖ
ｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＴＥＣＥＬＥＵＫＩＮ（Ｈｏｆ
ｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅ
ｙ，ＮＪ）を挙げることができ、他方ＡＣＴＩＭＭＵＮ
Ｅ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａ
ｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）が好適なＩＮＦ−γ製
剤である。
および投与中に、ＩＮＦ−γやＩＬ−２などのサイトカ
インを投与する。上記に代わり、抗体ワクチンの投与前
と投与中に、ＩＮＦ−γとＩＬ−２を同時に投与しても
よい。サイトカインは哺乳動物の静脈内、筋肉内、また
は皮下に投与する。例えば、組換えＩＬ−２は、静脈内
に６×１０5ＩＵ／ｋｇの大量投与ができるし、あるい
は１８×１０6ＩＵ／ｍ 2／ｄを連続注入することができ
る。Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏ
ｌ．１０：２７５（１９９２）を参照されたい。上記に
代わり、１２×１０6ＩＵの組換えＩＬ−２を皮下投与
することもできる。Ｖｏｇｅｌｚａｎｇｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１：１８０９（１９９
３）を参照されたい。さらに、ＩＮＦ−γは１．５×１
０6Ｕを皮下投与することができる。Ｌｉｅｎａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０：５２
（１９９２）を参照されたい。好適なＩＬ−２製剤とし
てはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．／
Ｃｅｔｕｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ；Ｅｍｅｒｙｖ
ｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＴＥＣＥＬＥＵＫＩＮ（Ｈｏｆ
ｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅ
ｙ，ＮＪ）を挙げることができ、他方ＡＣＴＩＭＭＵＮ
Ｅ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａ
ｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）が好適なＩＮＦ−γ製
剤である。
【００６２】さらに、Ａｂ１による初回治療後、二重特
異性抗体を投与してもよい。二重特異性抗体の機能は、
リンパ球とＣＥＡを有する腫瘍細胞とを架橋し、リンパ
球を介して細胞溶解を引き起こすことにある。二重特異
性抗体は上記の一般指針にしたがって投与する。しかし
ながら、二重特異性抗体は抗体ワクチンとは異なり、免
疫原と結合しない。当業者は、上記した各種方法が感染
性生物の予防にも使用できることを理解するであろう。
したがって、本発明は本明細書で説明する各種方法を、
哺乳動物が感染性生物にであう前の予防を目的として使
用することを意図している。
異性抗体を投与してもよい。二重特異性抗体の機能は、
リンパ球とＣＥＡを有する腫瘍細胞とを架橋し、リンパ
球を介して細胞溶解を引き起こすことにある。二重特異
性抗体は上記の一般指針にしたがって投与する。しかし
ながら、二重特異性抗体は抗体ワクチンとは異なり、免
疫原と結合しない。当業者は、上記した各種方法が感染
性生物の予防にも使用できることを理解するであろう。
したがって、本発明は本明細書で説明する各種方法を、
哺乳動物が感染性生物にであう前の予防を目的として使
用することを意図している。
【００６３】７．キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプ
ターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質を
発現するＴ細胞の作製ならびに治療を目的とするその使
用Ｔ細胞は相互排他的な二つの集団に分類される。αお
よびβＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）ポリペプチドを発現
するＴ細胞と、γおよびδＴＣＲポリペプチドを発現す
るＴ細胞がそれである。一般的に、Ｒｏｉｔｔ ｅｔ ａ
ｌ．，ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，第３版（Ｍｏｓｂｙ １
９９３）、およびＢｏｌｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３
４：１（１９９１）を参照されたい。αβポリペプチド
の組は、９５％以上の末梢Ｔ細胞と極めて大多数のＴＣ
Ｒ−発現胸腺細胞によって発現される。対照的に、γδ
ポリペプチドの組は胸腺と二次リンパ器官のＴ細胞によ
って発現されるが、その割合は低い。その反面γδＴ細
胞は各種上皮に豊富に存在している。
ターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質を
発現するＴ細胞の作製ならびに治療を目的とするその使
用Ｔ細胞は相互排他的な二つの集団に分類される。αお
よびβＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）ポリペプチドを発現
するＴ細胞と、γおよびδＴＣＲポリペプチドを発現す
るＴ細胞がそれである。一般的に、Ｒｏｉｔｔ ｅｔ ａ
ｌ．，ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，第３版（Ｍｏｓｂｙ １
９９３）、およびＢｏｌｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３
４：１（１９９１）を参照されたい。αβポリペプチド
の組は、９５％以上の末梢Ｔ細胞と極めて大多数のＴＣ
Ｒ−発現胸腺細胞によって発現される。対照的に、γδ
ポリペプチドの組は胸腺と二次リンパ器官のＴ細胞によ
って発現されるが、その割合は低い。その反面γδＴ細
胞は各種上皮に豊富に存在している。
【００６４】ＴＣＲヘテロ二量体のポリペプチド鎖各々
は、どちらも免疫グロブリン様の外側可変ドメインと定
常ドメインの二つを含み、トランスメンブラン・ペプチ
ドと短い細胞質尾部によって形質膜中に固定されてい
る。ＴＣＲポリペプチドのＮ末端ドメインには、免疫グ
ロブリンの可変ドメインと相同である可変部が含まれて
いる。さらに、これらのＴＣＲ可変ドメインを分析した
結果、免疫グロブリンの超可変部（ＣＤＲ）に対応する
比較的に大きな変異性を有する領域が存在することが分
かった。αβおよびγδポリペプチドの可変ドメイン
は、免疫グロブリン分子のＶH／ＶLドメインの会合に似
た形で互いに会合していて、６個のＴＣＲ超可変部を一
緒に抗原結合部位を形成していると考えられている。
は、どちらも免疫グロブリン様の外側可変ドメインと定
常ドメインの二つを含み、トランスメンブラン・ペプチ
ドと短い細胞質尾部によって形質膜中に固定されてい
る。ＴＣＲポリペプチドのＮ末端ドメインには、免疫グ
ロブリンの可変ドメインと相同である可変部が含まれて
いる。さらに、これらのＴＣＲ可変ドメインを分析した
結果、免疫グロブリンの超可変部（ＣＤＲ）に対応する
比較的に大きな変異性を有する領域が存在することが分
かった。αβおよびγδポリペプチドの可変ドメイン
は、免疫グロブリン分子のＶH／ＶLドメインの会合に似
た形で互いに会合していて、６個のＴＣＲ超可変部を一
緒に抗原結合部位を形成していると考えられている。
【００６５】ＴＣＲαβおよびγδポリペプチドは両方
とも、まとめてＣＤ３と命名されている一連のポリペプ
チド（γ、δ、ε、ζ、およびη）と非共有結合的に会
合して、完全なＴＣＲ複合体を形成している。ＴＣＲポ
リペプチドとは対照的に、ＣＤ３成分のアミノ酸配列
は、Ｔ細胞が異なっていても変異性を示さないので、Ｃ
Ｄ３成分はＴＣＲポリペプチドに関する多様性を創り出
すことはできない。その代わり、ＴＣＲ複合体では、Ｔ
ＣＲと抗原の相互作用によって発生するシグナル伝達に
ＣＤ３成分を必要としている。
とも、まとめてＣＤ３と命名されている一連のポリペプ
チド（γ、δ、ε、ζ、およびη）と非共有結合的に会
合して、完全なＴＣＲ複合体を形成している。ＴＣＲポ
リペプチドとは対照的に、ＣＤ３成分のアミノ酸配列
は、Ｔ細胞が異なっていても変異性を示さないので、Ｃ
Ｄ３成分はＴＣＲポリペプチドに関する多様性を創り出
すことはできない。その代わり、ＴＣＲ複合体では、Ｔ
ＣＲと抗原の相互作用によって発生するシグナル伝達に
ＣＤ３成分を必要としている。
【００６６】一般に、抗原提示細胞の表面上で、Ｔ細胞
は主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子と共同し
て細胞結合抗原を認識する。しかしながら、特定の腫瘍
を標的とするが、ＭＨＣによって制限されないＴ細胞を
作製する方法がある。上記した二重特異性抗体がＴ細胞
を標的に向わせる一つの方法である。もう一つの方法は
Ｔ細胞を遺伝子操作によってキメラ免疫グロブリン／Ｔ
細胞レセプターを持たせることである。効果を上げるた
めには、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲがＴ細胞によっ
て安定的に発現され、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲと
ＣＤ３シグナル伝達ポリペプチドとの間に機能的な共同
関係が形成されなければならない。
は主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子と共同し
て細胞結合抗原を認識する。しかしながら、特定の腫瘍
を標的とするが、ＭＨＣによって制限されないＴ細胞を
作製する方法がある。上記した二重特異性抗体がＴ細胞
を標的に向わせる一つの方法である。もう一つの方法は
Ｔ細胞を遺伝子操作によってキメラ免疫グロブリン／Ｔ
細胞レセプターを持たせることである。効果を上げるた
めには、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲがＴ細胞によっ
て安定的に発現され、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲと
ＣＤ３シグナル伝達ポリペプチドとの間に機能的な共同
関係が形成されなければならない。
【００６７】これまでにＴＣＲα鎖およびβ鎖の可変遺
伝子セグメントを免疫グロブリンのＨおよびＬ鎖の可変
遺伝子セグメントで置換した、機能的なキメラ免疫グロ
ブリン／ＴＣＲｓが作製されてきた。例えば、Ｂｅｃｋ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ５８：９１１ （１９８
９）、Ｅｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ ６２（Ｓｕｐｐｌ．１０）：２７（１９９０）、
Ｇｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６０：９２
９（１９９０）、Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓ
ｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．２１：１２７（１９８９ａ）、
およびＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２４ （１
９８９ｂ）を参照されたい。これらの文献は引用するこ
とにより本明細書の一部とする。本発明は、ＴＣＲα鎖
およびβ鎖の可変部がＡｂ１またはＡｂ２のいずれかの
Ｈ鎖およびＬ鎖の可変遺伝子セグメントによって置換さ
れいる、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲを構成すること
を意図している。
伝子セグメントを免疫グロブリンのＨおよびＬ鎖の可変
遺伝子セグメントで置換した、機能的なキメラ免疫グロ
ブリン／ＴＣＲｓが作製されてきた。例えば、Ｂｅｃｋ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ５８：９１１ （１９８
９）、Ｅｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ ６２（Ｓｕｐｐｌ．１０）：２７（１９９０）、
Ｇｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６０：９２
９（１９９０）、Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓ
ｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．２１：１２７（１９８９ａ）、
およびＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２４ （１
９８９ｂ）を参照されたい。これらの文献は引用するこ
とにより本明細書の一部とする。本発明は、ＴＣＲα鎖
およびβ鎖の可変部がＡｂ１またはＡｂ２のいずれかの
Ｈ鎖およびＬ鎖の可変遺伝子セグメントによって置換さ
れいる、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲを構成すること
を意図している。
【００６８】さらにまた、これまでに免疫グロブリン可
変セグメントをコードするＤＮＡフラグメントがγ、ζ
またはηＣＤ３ポリペプチドをコードするＤＮＡフラグ
メントと融合している機能的なキメラ免疫グログリン／
ＣＤ３タンパク質が作製されてきた。例えば、Ｓｅｅｄ
ｅｔ ａｌ．，国際特許出願公告第ＷＯ９２／１５３２
２（１９９２）号、およびＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９
０：７２０（１９９３）を参照されたい。これらの文献
は引用することにより本明細書の一部とする。したがっ
て、本発明は、Ａｂ１またはＡｂ２のいずれかのＨ鎖お
よびＬ鎖の可変遺伝子セグメントを含むキメラ免疫グロ
ブリン／ＣＤ３タンパク質を構成することを意図してい
る。
変セグメントをコードするＤＮＡフラグメントがγ、ζ
またはηＣＤ３ポリペプチドをコードするＤＮＡフラグ
メントと融合している機能的なキメラ免疫グログリン／
ＣＤ３タンパク質が作製されてきた。例えば、Ｓｅｅｄ
ｅｔ ａｌ．，国際特許出願公告第ＷＯ９２／１５３２
２（１９９２）号、およびＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９
０：７２０（１９９３）を参照されたい。これらの文献
は引用することにより本明細書の一部とする。したがっ
て、本発明は、Ａｂ１またはＡｂ２のいずれかのＨ鎖お
よびＬ鎖の可変遺伝子セグメントを含むキメラ免疫グロ
ブリン／ＣＤ３タンパク質を構成することを意図してい
る。
【００６９】キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲおよびキメ
ラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質は、標準的な技術
を使って構成することができる。典型的な技術として、
次の方法を例示するが、この方法は抗ＣＥＡ（または、
Ａｂ２）／ＴＣＲの構成に使用することができる。抗Ｃ
ＥＡ・Ｍａｂまたは抗イディオタイプ・Ｍａｂの可変部
をコードするＤＮＡ分子は、これらの抗体を産生するハ
イブリドーマのＲＮＡのポリメラーゼ連鎖反応によって
合成することができる。マウス可変部と好適なプライマ
ーの一般的な合成技術は、例えば前掲のＯｒｌａｎｄｉ
ｅｔ ａｌ．、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：１０６（１９９
１）、およびＫａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（前掲１１１頁と
同じ）で説明されている。
ラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質は、標準的な技術
を使って構成することができる。典型的な技術として、
次の方法を例示するが、この方法は抗ＣＥＡ（または、
Ａｂ２）／ＴＣＲの構成に使用することができる。抗Ｃ
ＥＡ・Ｍａｂまたは抗イディオタイプ・Ｍａｂの可変部
をコードするＤＮＡ分子は、これらの抗体を産生するハ
イブリドーマのＲＮＡのポリメラーゼ連鎖反応によって
合成することができる。マウス可変部と好適なプライマ
ーの一般的な合成技術は、例えば前掲のＯｒｌａｎｄｉ
ｅｔ ａｌ．、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２：１０６（１９９
１）、およびＫａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（前掲１１１頁と
同じ）で説明されている。
【００７０】ヒトＴ細胞レセプターのポリペプチドをコ
ードするＤＮＡ分子の作製方法は、当業者によく知られ
ている。例えば、Ｂｏｕｇｕｅｌｅｒｅｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２６：３０４
（１９８７）、およびＬｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢ
Ｏ Ｊ．６：３３０７（１９８７）を参照されたい。さ
らに、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲの構成技術および
キメラ遺伝子を発現ベクターに挿入する技術は、例えば
前掲のＢｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、前掲のＥｓｈｈａｒ
ｅｔ ａｌ．、前掲のＧｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、
前掲のＧｒｏｓｓ ｅｔａｌ．（１９８９ａ）、および
前掲のＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．（１９８９ｂ）で説明さ
れている。さらに、免疫グロブリン融合タンパク質を構
成する標準プロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎの１０．１
９．１−１０．１９．１１頁で説明されている。発現ベ
クターは、安定なトランスフェクトされた細胞をつくる
ために優先選択マーカーを含有していることが好まし
い。
ードするＤＮＡ分子の作製方法は、当業者によく知られ
ている。例えば、Ｂｏｕｇｕｅｌｅｒｅｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２６：３０４
（１９８７）、およびＬｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢ
Ｏ Ｊ．６：３３０７（１９８７）を参照されたい。さ
らに、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲの構成技術および
キメラ遺伝子を発現ベクターに挿入する技術は、例えば
前掲のＢｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、前掲のＥｓｈｈａｒ
ｅｔ ａｌ．、前掲のＧｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、
前掲のＧｒｏｓｓ ｅｔａｌ．（１９８９ａ）、および
前掲のＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．（１９８９ｂ）で説明さ
れている。さらに、免疫グロブリン融合タンパク質を構
成する標準プロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎの１０．１
９．１−１０．１９．１１頁で説明されている。発現ベ
クターは、安定なトランスフェクトされた細胞をつくる
ために優先選択マーカーを含有していることが好まし
い。
【００７１】キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲ遺伝子を含
む発現ベクターをヒトＴ細胞に導入する。ヒト末梢血液
細胞は、簡単に静脈を穿刺し、フィコール・ハイパック
（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）勾配単離法により分
画して、単核細胞の画分を得ることができる。例えば、
Ｃｏｌｉｇａｎの７．１．１−７．１．２頁を参照され
たい。その上で、ロゼット法によりＴ細胞を他の単核細
胞から単離する。前掲７．２．１−７．２．４頁を参照
されたい。発現ベクターをヒトＴ細胞画分に導入する方
法としては、電気穿孔法その他よく知られている方法が
ある。例えば、Ｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１４８：１１４９（１９９２）、およびＣｏｌｉｇ
ａｎの１０．１３．２−１０．１７．７頁を参照された
い。
む発現ベクターをヒトＴ細胞に導入する。ヒト末梢血液
細胞は、簡単に静脈を穿刺し、フィコール・ハイパック
（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）勾配単離法により分
画して、単核細胞の画分を得ることができる。例えば、
Ｃｏｌｉｇａｎの７．１．１−７．１．２頁を参照され
たい。その上で、ロゼット法によりＴ細胞を他の単核細
胞から単離する。前掲７．２．１−７．２．４頁を参照
されたい。発現ベクターをヒトＴ細胞画分に導入する方
法としては、電気穿孔法その他よく知られている方法が
ある。例えば、Ｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１４８：１１４９（１９９２）、およびＣｏｌｉｇ
ａｎの１０．１３．２−１０．１７．７頁を参照された
い。
【００７２】代わりに、レトロウイルスを介する遺伝子
の転移によって、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲをＴ細
胞に導入することもできる。この方法には、プロウイル
スのコピーがすべて安定してＴ細胞の染色体に組み込ま
れるため、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲｓが確実に構
成的に発現されるという利点がある。レトロウイルスを
介する遺伝子転移によりヒトＴ細胞をトランスフェクト
する方法は、Ｋａｓｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：４７３（１９
９０）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：５７０（１９９０）、および
Ｍｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２：３４２（１９９
１）で説明されている。
の転移によって、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲをＴ細
胞に導入することもできる。この方法には、プロウイル
スのコピーがすべて安定してＴ細胞の染色体に組み込ま
れるため、キメラ免疫グロブリン／ＴＣＲｓが確実に構
成的に発現されるという利点がある。レトロウイルスを
介する遺伝子転移によりヒトＴ細胞をトランスフェクト
する方法は、Ｋａｓｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：４７３（１９
９０）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：５７０（１９９０）、および
Ｍｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２：３４２（１９９
１）で説明されている。
【００７３】発現ベクターを担持するトランスフェクト
されたＴ細胞は、優先選択マーカーを使って選択する。
例えば、Ｇ４１８を使って、アミノグリコシド・ホスホ
トランスフェラーゼ遺伝子を持つ発現ベクターを担持す
るトランスフェクトＴ細胞を選択することができる。Ｓ
ｏｕｔｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．
Ｇｅｎ．１：３２７（１９８２）を参照されたい。トラ
ンスフェクトされたヒトＴ細胞をＧ４１８によって選択
する方法は、前掲のＭｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．で説明
されている。この代わりに、ハイグロマイシンＢを使っ
て、ハイグロマイシンＢ−ホスホトランスフェラーゼ遺
伝子を持つ発現ベクターを担持するトランスフェクトさ
れた細胞を選択することもできる。Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ ８４：１０５５（１９８７）を参照されたい。さ
らに、アミノプテリンやミコフェノール酸を使って、キ
サンチン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラー
ゼ遺伝子を持つ発現ベクターを担持するトランスフェク
トされた細胞を選択することもできる。Ｍｕｌｌｉｇａ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ７８：２０７２ （１９８１）を参照され
たい。
されたＴ細胞は、優先選択マーカーを使って選択する。
例えば、Ｇ４１８を使って、アミノグリコシド・ホスホ
トランスフェラーゼ遺伝子を持つ発現ベクターを担持す
るトランスフェクトＴ細胞を選択することができる。Ｓ
ｏｕｔｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．
Ｇｅｎ．１：３２７（１９８２）を参照されたい。トラ
ンスフェクトされたヒトＴ細胞をＧ４１８によって選択
する方法は、前掲のＭｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．で説明
されている。この代わりに、ハイグロマイシンＢを使っ
て、ハイグロマイシンＢ−ホスホトランスフェラーゼ遺
伝子を持つ発現ベクターを担持するトランスフェクトさ
れた細胞を選択することもできる。Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ ８４：１０５５（１９８７）を参照されたい。さ
らに、アミノプテリンやミコフェノール酸を使って、キ
サンチン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラー
ゼ遺伝子を持つ発現ベクターを担持するトランスフェク
トされた細胞を選択することもできる。Ｍｕｌｌｉｇａ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ７８：２０７２ （１９８１）を参照され
たい。
【００７４】安定にトランスフェクトされたＴ細胞は、
患者に投与する前に、培養し細胞数を増やす。Ｔ細胞を
適当な抗原と共にインキュベートして、細胞増殖を誘導
する。例えば、ＣＥＡを精製した製剤を使って、キメラ
抗ＣＥＡ／ＴＣＲポリペプチドを発現するＴ細胞の増殖
を誘導することができる。一方、抗ＣＥＡ抗体（また
は、そのフラグメント）を精製した製剤を使って、キメ
ラ抗イディオタイプ／ＴＣＲポリペプチドを発現するＴ
細胞を刺激することができる。抗原で誘導されるＴ細胞
増殖の標準技術は、Ｃｏｌｉｇａｎの７．１０．４頁で
説明されている。これと関連して、抗原で誘導されるＴ
細胞の増殖の重要な機能は、機能的な免疫グロブリン／
ＴＣＲ、または機能的な免疫グロブリン／ＣＤ３タンパ
ク質の存在を確認できるということである。
患者に投与する前に、培養し細胞数を増やす。Ｔ細胞を
適当な抗原と共にインキュベートして、細胞増殖を誘導
する。例えば、ＣＥＡを精製した製剤を使って、キメラ
抗ＣＥＡ／ＴＣＲポリペプチドを発現するＴ細胞の増殖
を誘導することができる。一方、抗ＣＥＡ抗体（また
は、そのフラグメント）を精製した製剤を使って、キメ
ラ抗イディオタイプ／ＴＣＲポリペプチドを発現するＴ
細胞を刺激することができる。抗原で誘導されるＴ細胞
増殖の標準技術は、Ｃｏｌｉｇａｎの７．１０．４頁で
説明されている。これと関連して、抗原で誘導されるＴ
細胞の増殖の重要な機能は、機能的な免疫グロブリン／
ＴＣＲ、または機能的な免疫グロブリン／ＣＤ３タンパ
ク質の存在を確認できるということである。
【００７５】培養増殖が終わったら、静脈内注入または
腹腔内投与によってＴ細胞を患者に戻してやる。例え
ば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２３３：１３１８（１９８６）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ
ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９：１
６７６（１９８８）、Ｈｅｒｃｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄｉｆ．９：５
４６（１９９０）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：５７０（１９９
０）、およびＢａｒｔｈｏｌｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．１１：１２０２（１９９
１）を参照されたい。
腹腔内投与によってＴ細胞を患者に戻してやる。例え
ば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２３３：１３１８（１９８６）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ
ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９：１
６７６（１９８８）、Ｈｅｒｃｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄｉｆ．９：５
４６（１９９０）、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，
Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：５７０（１９９
０）、およびＢａｒｔｈｏｌｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．１１：１２０２（１９９
１）を参照されたい。
【００７６】要するに、遺伝子操作により、キメラ免疫
グロブリン／ＴＣＲやキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タ
ンパク質を発現することができる形質転換されたヒトＴ
細胞を作製することがきる。Ａｂ１／ＴＣＲやＡｂ１／
ＣＤ３タンパク質を発現するＴ細胞はＴ３に対応し、抗
イディオタイプ（Ａｂ２）／ＴＣＲやＡｂ２／ＣＤ３タ
ンパク質を発現するＴ細胞はＴ２細胞に対応する。
グロブリン／ＴＣＲやキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タ
ンパク質を発現することができる形質転換されたヒトＴ
細胞を作製することがきる。Ａｂ１／ＴＣＲやＡｂ１／
ＣＤ３タンパク質を発現するＴ細胞はＴ３に対応し、抗
イディオタイプ（Ａｂ２）／ＴＣＲやＡｂ２／ＣＤ３タ
ンパク質を発現するＴ細胞はＴ２細胞に対応する。
【００７７】養子免疫療法の場合、効能を増進するいく
つかの方法がある。Ａｂ１／ＴＣＲやＡｂ１／ＣＤ３タ
ンパク質を発現するＴ細胞を投与した後、Ａｂ２ワクチ
ンを投与して、注入されたＴ細胞をin vivoで増加させ
る。同様にして、Ａｂ２／ＴＣＲやＡｂ２／ＣＤ３タン
パク質を発現するＴ細胞を投与した後、Ａｂ１を接種す
る。どちらの場合でも、形質転換したＴ細胞の投与後、
ＩＮＦ−γとＩＬ−２各々の単独投与、あるいはＩＮＦ
−γとＩＬ−２の同時投与をすると、免疫反応はさらに
増幅する。したがって、形質転換したＴ細胞を用いる養
子免疫療法は、抗体の接種とサイトカインによる処置に
よってその効果を補い、かつ、増進することができる。
つかの方法がある。Ａｂ１／ＴＣＲやＡｂ１／ＣＤ３タ
ンパク質を発現するＴ細胞を投与した後、Ａｂ２ワクチ
ンを投与して、注入されたＴ細胞をin vivoで増加させ
る。同様にして、Ａｂ２／ＴＣＲやＡｂ２／ＣＤ３タン
パク質を発現するＴ細胞を投与した後、Ａｂ１を接種す
る。どちらの場合でも、形質転換したＴ細胞の投与後、
ＩＮＦ−γとＩＬ−２各々の単独投与、あるいはＩＮＦ
−γとＩＬ−２の同時投与をすると、免疫反応はさらに
増幅する。したがって、形質転換したＴ細胞を用いる養
子免疫療法は、抗体の接種とサイトカインによる処置に
よってその効果を補い、かつ、増進することができる。
【００７８】実施態様例 下記は、本発明の実施態様例である。 １．（ａ）腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または感染性生物に
関連する抗原と結合する抗体成分を含み、該抗体成分が
可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している第一の
ワクチンと、（ｂ）ＴＡＡのエピトープまたは該感染性
生物に関連する抗原のエピトープによく似る抗イディオ
タイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体成分が
可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している第二の
ワクチンとを含む組成物であって、該第一のワクチンと
該第二のワクチンが哺乳動物に投与され、ＴＡＡを発現
する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳
動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答の誘導方法
に使用する組成物。
関連する抗原と結合する抗体成分を含み、該抗体成分が
可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している第一の
ワクチンと、（ｂ）ＴＡＡのエピトープまたは該感染性
生物に関連する抗原のエピトープによく似る抗イディオ
タイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体成分が
可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している第二の
ワクチンとを含む組成物であって、該第一のワクチンと
該第二のワクチンが哺乳動物に投与され、ＴＡＡを発現
する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する哺乳
動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答の誘導方法
に使用する組成物。
【００７９】２．上記第一のワクチン（ａ）の抗体成分
が、（ａ）マウス・モノクローナル抗体と、（ｂ）マウ
ス・モノクローナル抗体に由来するヒト化抗体と、
（ｃ）ヒト・モノクローナル抗体と、（ｄ）（ａ）、
（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラグメントとから
なる群から選ばれる実施態様例１に記載の組成物。
が、（ａ）マウス・モノクローナル抗体と、（ｂ）マウ
ス・モノクローナル抗体に由来するヒト化抗体と、
（ｃ）ヒト・モノクローナル抗体と、（ｄ）（ａ）、
（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体フラグメントとから
なる群から選ばれる実施態様例１に記載の組成物。
【００８０】３．該抗体フラグメントがＦ（ａ
ｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦ
ｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる実施態
様例２に記載の組成物。 ４．該抗イディオタイプ抗体成分が、（ａ）ポリクロー
ナル抗体と、（ｂ）マウス・モノクローナル抗体と、
（ｃ）（ｂ）に由来するヒト化抗体と、（ｄ）ヒト・モ
ノクローナル抗体と、（ｅ）類人霊長類抗体と、（ｆ）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来す
る抗体フラグメントとからなる群から選ばれる実施態様
例１に記載の組成物。
ｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦ
ｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる実施態
様例２に記載の組成物。 ４．該抗イディオタイプ抗体成分が、（ａ）ポリクロー
ナル抗体と、（ｂ）マウス・モノクローナル抗体と、
（ｃ）（ｂ）に由来するヒト化抗体と、（ｄ）ヒト・モ
ノクローナル抗体と、（ｅ）類人霊長類抗体と、（ｆ）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に由来す
る抗体フラグメントとからなる群から選ばれる実施態様
例１に記載の組成物。
【００８１】５．該抗体フラグメントがＦ（ａ
ｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦ
ｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる実施態
様例４に記載の組成物。 ６．（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中に投
与するインターフェロンγをさらに含む実施態様例１に
記載の組成物。 ７．（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中に投
与するインターロイキン２をさらに含む実施態様例１に
記載の組成物。
ｂ’）2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦ
ｖ、および最少認識単位からなる群から選ばれる実施態
様例４に記載の組成物。 ６．（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中に投
与するインターフェロンγをさらに含む実施態様例１に
記載の組成物。 ７．（ｃ）該第二のワクチンの投与前および投与中に投
与するインターロイキン２をさらに含む実施態様例１に
記載の組成物。
【００８２】８．（ｃ）該第二のワクチンの投与前およ
び投与中に投与するインターロイキン２およびインター
フェロンγをさらに含む実施態様例１に記載の組成物。 ９．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結
合する抗体成分を含み、該抗体成分が可溶性の免疫原性
担体タンパク質と複合しているワクチンと、（ｂ）可溶
性の免疫原性担体タンパク質とは複合していないが、Ｔ
ＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体ま
たはその抗原結合性フラグメントとを含む組成物であっ
て、上記ワクチン（ａ）と、上記抗体又はその抗原結合
性フラグメント（ｂ）が哺乳動物に投与され、ＴＡＡを
発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する
哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答の誘導
方法に使用する組成物。
び投与中に投与するインターロイキン２およびインター
フェロンγをさらに含む実施態様例１に記載の組成物。 ９．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結
合する抗体成分を含み、該抗体成分が可溶性の免疫原性
担体タンパク質と複合しているワクチンと、（ｂ）可溶
性の免疫原性担体タンパク質とは複合していないが、Ｔ
ＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合する抗体ま
たはその抗原結合性フラグメントとを含む組成物であっ
て、上記ワクチン（ａ）と、上記抗体又はその抗原結合
性フラグメント（ｂ）が哺乳動物に投与され、ＴＡＡを
発現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する
哺乳動物の体液性免疫応答および細胞性免疫応答の誘導
方法に使用する組成物。
【００８３】１０．上記抗体又はその抗原結合性フラグ
メント（ｂ）がビオチン化していて、 （ｃ）該ビオチ
ン化抗体または該ビオチン化抗体フラグメントの循環濃
度を低下させるために投与するアビジンをさらに含む実
施態様例９に記載の組成物。 １１．上記ワクチン（ａ）が第二回投与される実施態様
例１０に記載の組成物。 １２．（ｄ）該第二回のワクチン投与前および投与中に
投与するインターフェロンγをさらに含む実施態様例１
１に記載の組成物。
メント（ｂ）がビオチン化していて、 （ｃ）該ビオチ
ン化抗体または該ビオチン化抗体フラグメントの循環濃
度を低下させるために投与するアビジンをさらに含む実
施態様例９に記載の組成物。 １１．上記ワクチン（ａ）が第二回投与される実施態様
例１０に記載の組成物。 １２．（ｄ）該第二回のワクチン投与前および投与中に
投与するインターフェロンγをさらに含む実施態様例１
１に記載の組成物。
【００８４】１３．（ｄ）該第二回のワクチン投与前お
よび投与中に投与するインターロイキン２をさらに含む
実施態様例１１に記載の組成物。 １４．（ｄ）該第二回のワクチン投与前および投与中に
投与するインターロイキン２およびインターフェロンγ
をさらに含む実施態様例１１に記載の組成物。 １５．キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプター、又
は、キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質のいずれ
かをコードするＤＮＡ分子を含む発現ベクターでトラン
スフェクトされたＴ細胞を含む組成物であって、該ＤＮ
Ａ分子の免疫グロブリンをコードする部分はＴＡＡまた
は感染性生物に関連する抗原と結合する抗体の可変部を
コードし、該Ｔ細胞は患者から得られ、該ＤＮＡ分子で
該Ｔ細胞をトランスフェクトして、トランスフェクトし
たＴ細胞の増殖を刺激してトランスフェクトしたＴ細胞
数を増加させ、細胞数の増加した該トランスフェクトし
たＴ細胞を該患者に戻素ことを特徴とする、ＴＡＡを発
現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する患
者に体液性免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導するため
の方法に使用する組成物。
よび投与中に投与するインターロイキン２をさらに含む
実施態様例１１に記載の組成物。 １４．（ｄ）該第二回のワクチン投与前および投与中に
投与するインターロイキン２およびインターフェロンγ
をさらに含む実施態様例１１に記載の組成物。 １５．キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプター、又
は、キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質のいずれ
かをコードするＤＮＡ分子を含む発現ベクターでトラン
スフェクトされたＴ細胞を含む組成物であって、該ＤＮ
Ａ分子の免疫グロブリンをコードする部分はＴＡＡまた
は感染性生物に関連する抗原と結合する抗体の可変部を
コードし、該Ｔ細胞は患者から得られ、該ＤＮＡ分子で
該Ｔ細胞をトランスフェクトして、トランスフェクトし
たＴ細胞の増殖を刺激してトランスフェクトしたＴ細胞
数を増加させ、細胞数の増加した該トランスフェクトし
たＴ細胞を該患者に戻素ことを特徴とする、ＴＡＡを発
現する腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する患
者に体液性免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導するため
の方法に使用する組成物。
【００８５】１６．（ａ）インターフェロンγおよびイ
ンターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカイン
のうち少なくとも一種と、（ｂ）該キメラ免疫グロブリ
ン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イ
ディオタイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体
成分は可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している
ワクチンとをさらに含み、トランスフェクトした該Ｔ細
胞を該患者に戻した後、該サイトカインと該ワクチンを
投与する実施態様例１５に記載の組成物。
ンターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカイン
のうち少なくとも一種と、（ｂ）該キメラ免疫グロブリ
ン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イ
ディオタイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体
成分は可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している
ワクチンとをさらに含み、トランスフェクトした該Ｔ細
胞を該患者に戻した後、該サイトカインと該ワクチンを
投与する実施態様例１５に記載の組成物。
【００８６】１７．（ａ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ
細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３
タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イディオ
タイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体成分は
可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチ
ンをさらに含み、該ワクチンを該患者に投与する実施態
様例１５に記載の組成物。
細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３
タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イディオ
タイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体成分は
可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合しているワクチ
ンをさらに含み、該ワクチンを該患者に投与する実施態
様例１５に記載の組成物。
【００８７】１８．キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセ
プターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質
のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含む発現ベクター
でトランスフェクトされたＴ細胞を含む組成物であっ
て、該ＤＮＡ分子の該免疫グロブリンをコードしている
部分はＴＡＡのエピトープまたは感染性生物に関連する
抗原のエピトープによく似る抗体の可変部をコードし、
該Ｔ細胞は患者から得られ、該ＤＮＡ分子で該Ｔ細胞を
トランスフェクトして、トランスフェクトしたＴ細胞の
増殖を刺激してトランスフェクトしたＴ細胞数を増加さ
せ、細胞数の増加した該トランスフェクトしたＴ細胞を
該患者に戻すことを特徴とする、ＴＡＡを発現する腫瘍
または感染性生物に起因する疾患に対する患者に体液性
免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導するための方法に使
用する組成物。
プターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質
のいずれかをコードするＤＮＡ分子を含む発現ベクター
でトランスフェクトされたＴ細胞を含む組成物であっ
て、該ＤＮＡ分子の該免疫グロブリンをコードしている
部分はＴＡＡのエピトープまたは感染性生物に関連する
抗原のエピトープによく似る抗体の可変部をコードし、
該Ｔ細胞は患者から得られ、該ＤＮＡ分子で該Ｔ細胞を
トランスフェクトして、トランスフェクトしたＴ細胞の
増殖を刺激してトランスフェクトしたＴ細胞数を増加さ
せ、細胞数の増加した該トランスフェクトしたＴ細胞を
該患者に戻すことを特徴とする、ＴＡＡを発現する腫瘍
または感染性生物に起因する疾患に対する患者に体液性
免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導するための方法に使
用する組成物。
【００８８】１９．（ａ）インターフェロンγおよびイ
ンターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカイン
のうち少なくとも一種と、（ｂ）該キメラ免疫グロブリ
ン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イ
ディオタイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体
成分は可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している
ワクチンとをさらに含み、トランスフェクトした該Ｔ細
胞を該患者に戻した後、該サイトカインと該ワクチンを
投与する実施態様例１８に記載の組成物。
ンターロイキン２からなる群から選ばれるサイトカイン
のうち少なくとも一種と、（ｂ）該キメラ免疫グロブリ
ン／Ｔ細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合する抗イ
ディオタイプ抗体成分を含み、該抗イディオタイプ抗体
成分は可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合している
ワクチンとをさらに含み、トランスフェクトした該Ｔ細
胞を該患者に戻した後、該サイトカインと該ワクチンを
投与する実施態様例１８に記載の組成物。
【００８９】２０．（ａ）該キメラ免疫グロブリン／Ｔ
細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３
タンパク質の免疫グロブリン部分と結合している抗体成
分を含み、該抗体成分は可溶性の免疫原性担体タンパク
質と複合しているワクチンをさらに含み、該ワクチンを
該患者に投与する実施態様例１８に記載の組成物。 ２１．製薬的に許容できる担体と、可溶性の免疫原性担
体タンパク質と複合している治療有効量の抗癌胎児性抗
原（ＣＥＡ）抗体成分とを含む、癌胎児性抗原（ＣＥ
Ａ）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用キットの形とな
っている組成物。 ２２．該抗ＣＥＡ抗体成分が、（ａ）マウス・モノクロ
ーナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、（ｂ）マウス・モ
ノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト
化抗体と、（ｃ）ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体
と、（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体
フラグメントとからなる群から選ばれる実施態様例２１
に記載の組成物。
細胞レセプターまたは該キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３
タンパク質の免疫グロブリン部分と結合している抗体成
分を含み、該抗体成分は可溶性の免疫原性担体タンパク
質と複合しているワクチンをさらに含み、該ワクチンを
該患者に投与する実施態様例１８に記載の組成物。 ２１．製薬的に許容できる担体と、可溶性の免疫原性担
体タンパク質と複合している治療有効量の抗癌胎児性抗
原（ＣＥＡ）抗体成分とを含む、癌胎児性抗原（ＣＥ
Ａ）を発現する腫瘍を持つ患者の治療用キットの形とな
っている組成物。 ２２．該抗ＣＥＡ抗体成分が、（ａ）マウス・モノクロ
ーナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体と、（ｂ）マウス・モ
ノクローナル・クラスIII抗ＣＥＡ抗体に由来するヒト
化抗体と、（ｃ）ヒト・モノクローナル抗ＣＥＡ抗体
と、（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に由来する抗体
フラグメントとからなる群から選ばれる実施態様例２１
に記載の組成物。
【００９０】２３．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）
2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、お
よび最少認識単位からなる群から選ばれる実施態様例２
２に記載の組成物。 ２４．製薬的に許容できる担体と、可溶性の免疫原性担
体タンパク質と複合している治療有効量の抗イディオタ
イプ抗体成分とを含み、該抗イディオタイプ抗体成分が
ＣＥＡのエピトープとよく似ている、ＣＥＡを発現する
腫瘍を持つ患者の治療用キットの形となっている組成
物。
2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、お
よび最少認識単位からなる群から選ばれる実施態様例２
２に記載の組成物。 ２４．製薬的に許容できる担体と、可溶性の免疫原性担
体タンパク質と複合している治療有効量の抗イディオタ
イプ抗体成分とを含み、該抗イディオタイプ抗体成分が
ＣＥＡのエピトープとよく似ている、ＣＥＡを発現する
腫瘍を持つ患者の治療用キットの形となっている組成
物。
【００９１】２５．該抗イディオタイプ抗体成分が、
（ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するポリ
クローナル抗体と、（ｂ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可
変部と結合するモノクローナル抗体と、（ｃ）（ｂ）に
由来するヒト化抗体と、（ｄ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体
の可変部と結合する類人霊長類抗体と、（ｅ）クラスII
I抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するヒト・モノクローナ
ル抗ＣＥＡ抗体と、（ｆ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、
（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメントとから
なる群から選ばれる実施態様例２４に記載の組成物。
（ａ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するポリ
クローナル抗体と、（ｂ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体の可
変部と結合するモノクローナル抗体と、（ｃ）（ｂ）に
由来するヒト化抗体と、（ｄ）クラスIII抗ＣＥＡ抗体
の可変部と結合する類人霊長類抗体と、（ｅ）クラスII
I抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合するヒト・モノクローナ
ル抗ＣＥＡ抗体と、（ｆ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、
（ｄ）または（ｅ）に由来する抗体フラグメントとから
なる群から選ばれる実施態様例２４に記載の組成物。
【００９２】２６．該抗体フラグメントがＦ（ａｂ’）
2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、お
よび最少認識単位からなる群から選ばれる実施態様例２
５に記載の組成物。 ２７．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と
結合する抗体成分を含み、該抗体成分が可溶性の免疫原
性担体タンパク質と複合している第一のワクチンと、
（ｂ）可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合していな
いが、ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合す
る抗体またはその抗原結合性フラグメントと、（ｃ）該
ＴＡＡのエピトープまたは該感染性生物抗原のエピトー
プによく似る抗イディオタイプ抗体成分を含み、該抗イ
ディオタイプ抗体成分は可溶性の免疫原性担体タンパク
質と複合している第二のワクチンとを含む組成物であっ
て、該第一のワクチンと、該抗体又はそのフラグメント
と、及び該第二のワクチンとを哺乳動物に投与すること
を特徴とする、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物
に起因する疾患に対する哺乳動物の体液性免疫応答およ
び細胞性免疫応答の誘導方法に使用する組成物。
2、Ｆ（ａｂ）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖ、お
よび最少認識単位からなる群から選ばれる実施態様例２
５に記載の組成物。 ２７．（ａ）ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と
結合する抗体成分を含み、該抗体成分が可溶性の免疫原
性担体タンパク質と複合している第一のワクチンと、
（ｂ）可溶性の免疫原性担体タンパク質と複合していな
いが、ＴＡＡまたは感染性生物に関連する抗原と結合す
る抗体またはその抗原結合性フラグメントと、（ｃ）該
ＴＡＡのエピトープまたは該感染性生物抗原のエピトー
プによく似る抗イディオタイプ抗体成分を含み、該抗イ
ディオタイプ抗体成分は可溶性の免疫原性担体タンパク
質と複合している第二のワクチンとを含む組成物であっ
て、該第一のワクチンと、該抗体又はそのフラグメント
と、及び該第二のワクチンとを哺乳動物に投与すること
を特徴とする、ＴＡＡを発現する腫瘍または感染性生物
に起因する疾患に対する哺乳動物の体液性免疫応答およ
び細胞性免疫応答の誘導方法に使用する組成物。
【００９３】２８．上記第一のワクチン（ａ）がクラス
III抗ＣＥＡ抗体を含み、上記抗体（ｂ）がクラスIII抗
ＣＥＡ抗体であり、上記第二のワクチン（ｃ）がクラス
III抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する抗体を含む実施態
様例２７に記載の組成物。２９．ＣＤ３タンパク質に結
合する部分と、ＣＥＡに結合する部分とを含む二重特異
性抗体を含み、該ＣＥＡ結合部分はクラスIII抗ＣＥＡ
抗体に由来する組成物であって、該二重特異性抗体を患
者に投与することを特徴とする、ＣＥＡを発現する腫瘍
を持つ患者を治療するために使用する組成物。
III抗ＣＥＡ抗体を含み、上記抗体（ｂ）がクラスIII抗
ＣＥＡ抗体であり、上記第二のワクチン（ｃ）がクラス
III抗ＣＥＡ抗体の可変部と結合する抗体を含む実施態
様例２７に記載の組成物。２９．ＣＤ３タンパク質に結
合する部分と、ＣＥＡに結合する部分とを含む二重特異
性抗体を含み、該ＣＥＡ結合部分はクラスIII抗ＣＥＡ
抗体に由来する組成物であって、該二重特異性抗体を患
者に投与することを特徴とする、ＣＥＡを発現する腫瘍
を持つ患者を治療するために使用する組成物。
【００９４】下記は、本発明のさらなる実施態様例であ
る。 １．（ａ）患者から得られたトランスフェクトされたＴ
細胞を容器中に含んでなる治療用組み合わせ物であっ
て、ここで、前記Ｔ細胞はキメラ免疫グロブリン／Ｔ細
胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タン
パク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を有する発現
ベクターを含み、前記ＤＮＡ分子の前記免疫グロブリン
をコードする部分は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または感染
性生物に関連する抗原に結合する抗体の可変部をコード
し、前記治療用組み合わせ物は、（ｂ）前記キメラ免疫
グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分に結
合する抗イディオタイプ抗体成分、または、前記キメラ
免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免
疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分
と結合する抗体成分を含むワクチンと、ここで、前記抗
イディオタイプ抗体成分または前記抗体成分は可溶性免
疫原性担体タンパク質と複合している、（ｃ）前記トラ
ンスフェクトされたＴ細胞からの免疫応答を増幅できる
少なくとも一のサイトカインとの少なくとも一を別々の
容器にさらに含んでなり、哺乳動物に投与されたときに
ＴＡＡを発現している腫瘍または感染性生物に起因する
疾病に対する前記哺乳動物において一体となった体液性
免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導するための方法に使
用するための治療用組み合わせ物。
る。 １．（ａ）患者から得られたトランスフェクトされたＴ
細胞を容器中に含んでなる治療用組み合わせ物であっ
て、ここで、前記Ｔ細胞はキメラ免疫グロブリン／Ｔ細
胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タン
パク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を有する発現
ベクターを含み、前記ＤＮＡ分子の前記免疫グロブリン
をコードする部分は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または感染
性生物に関連する抗原に結合する抗体の可変部をコード
し、前記治療用組み合わせ物は、（ｂ）前記キメラ免疫
グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分に結
合する抗イディオタイプ抗体成分、または、前記キメラ
免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免
疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分
と結合する抗体成分を含むワクチンと、ここで、前記抗
イディオタイプ抗体成分または前記抗体成分は可溶性免
疫原性担体タンパク質と複合している、（ｃ）前記トラ
ンスフェクトされたＴ細胞からの免疫応答を増幅できる
少なくとも一のサイトカインとの少なくとも一を別々の
容器にさらに含んでなり、哺乳動物に投与されたときに
ＴＡＡを発現している腫瘍または感染性生物に起因する
疾病に対する前記哺乳動物において一体となった体液性
免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導するための方法に使
用するための治療用組み合わせ物。
【００９５】２．Ｔ細胞レセプターのα及びβポリペプ
チド鎖の可変部が、抗体の前記可変部により置換されて
いる上記実施態様例１に記載の治療用組み合わせ物。 ３．前記トランスフェクトされたＴ細胞及び前記ワクチ
ンが、前記哺乳動物に投与される上記実施態様例１また
は２に記載の治療用組み合わせ物。
チド鎖の可変部が、抗体の前記可変部により置換されて
いる上記実施態様例１に記載の治療用組み合わせ物。 ３．前記トランスフェクトされたＴ細胞及び前記ワクチ
ンが、前記哺乳動物に投与される上記実施態様例１また
は２に記載の治療用組み合わせ物。
【００９６】４．前記トランスフェクトされたＴ細胞及
び前記サイトカインが、前記哺乳動物に投与される上記
実施態様例１または２に記載の治療用組み合わせ物。 ５．前記トランスフェクトされたＴ細胞、前記サイトカ
イン、及び前記ワクチンが、前記哺乳動物に投与される
上記実施態様例１または２に記載の治療用組み合わせ
物。
び前記サイトカインが、前記哺乳動物に投与される上記
実施態様例１または２に記載の治療用組み合わせ物。 ５．前記トランスフェクトされたＴ細胞、前記サイトカ
イン、及び前記ワクチンが、前記哺乳動物に投与される
上記実施態様例１または２に記載の治療用組み合わせ
物。
【００９７】６．ＴＡＡが、癌胎児性抗原である上記実
施態様例１〜５のいずれか一に記載の治療用組み合わせ
物。 ７．前記ＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコードするタン
パク質が、ＭＮ−１４の可変部をコードする上記実施態
様例１〜６のいずれか一に記載の治療用組み合わせ物。
施態様例１〜５のいずれか一に記載の治療用組み合わせ
物。 ７．前記ＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコードするタン
パク質が、ＭＮ−１４の可変部をコードする上記実施態
様例１〜６のいずれか一に記載の治療用組み合わせ物。
【００９８】８．（ａ）患者から得られたトランスフェ
クトされたＴ細胞を容器中に含んでなる治療用組み合わ
せ物であって、ここで、前記Ｔ細胞はキメラ免疫グロブ
リン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を
有する発現ベクターを含み、前記ＤＮＡ分子の前記免疫
グロブリンをコードする部分はＴＡＡのエピトープまた
は感染性生物に関連する抗原のエピトープによく似た抗
体の可変部をコードし、さらに、前記Ｔ細胞レセプター
のα及びβポリペプチド鎖の可変部は抗体の前記可変部
により置換されている、前記治療用組み合わせ物は、
（ｂ）前記キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターま
たは前記キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の免
疫グロブリン部分と結合する抗体成分を含むワクチン
と、ここで、前記抗体成分は可溶性免疫原性担体タンパ
ク質と複合している、（ｃ）前記トランスフェクトされ
たＴ細胞から得られた免疫応答を増幅できる少なくとも
一のサイトカインとの少なくとも一を別々の容器にさら
に含んでなり、哺乳動物に投与されたときに、ＴＡＡを
発現している腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対
する前記哺乳動物において一体となった体液性免疫応答
及び細胞性免疫応答を誘導するための方法に使用するた
めの治療用組み合わせ物。
クトされたＴ細胞を容器中に含んでなる治療用組み合わ
せ物であって、ここで、前記Ｔ細胞はキメラ免疫グロブ
リン／Ｔ細胞レセプターまたはキメラ免疫グロブリン／
ＣＤ３タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を
有する発現ベクターを含み、前記ＤＮＡ分子の前記免疫
グロブリンをコードする部分はＴＡＡのエピトープまた
は感染性生物に関連する抗原のエピトープによく似た抗
体の可変部をコードし、さらに、前記Ｔ細胞レセプター
のα及びβポリペプチド鎖の可変部は抗体の前記可変部
により置換されている、前記治療用組み合わせ物は、
（ｂ）前記キメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レセプターま
たは前記キメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク質の免
疫グロブリン部分と結合する抗体成分を含むワクチン
と、ここで、前記抗体成分は可溶性免疫原性担体タンパ
ク質と複合している、（ｃ）前記トランスフェクトされ
たＴ細胞から得られた免疫応答を増幅できる少なくとも
一のサイトカインとの少なくとも一を別々の容器にさら
に含んでなり、哺乳動物に投与されたときに、ＴＡＡを
発現している腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対
する前記哺乳動物において一体となった体液性免疫応答
及び細胞性免疫応答を誘導するための方法に使用するた
めの治療用組み合わせ物。
【００９９】９．前記Ｔ細胞レセプターのα及びβポリ
ペプチド鎖の可変部が、抗体の前記可変部により置換さ
れている上記実施態様例８に記載の治療用組み合わせ
物。 １０．前記トランスフェクトされたＴ細胞及び前記ワク
チンが、前記哺乳動物に投与される前記実施態様例８ま
たは９に記載の治療用組み合わせ物。 １１．前記トランスフェクトされたＴ細胞及び前記サイ
トカインが、前記哺乳動物に投与される前記実施態様例
８または９に記載の治療用組み合わせ物。
ペプチド鎖の可変部が、抗体の前記可変部により置換さ
れている上記実施態様例８に記載の治療用組み合わせ
物。 １０．前記トランスフェクトされたＴ細胞及び前記ワク
チンが、前記哺乳動物に投与される前記実施態様例８ま
たは９に記載の治療用組み合わせ物。 １１．前記トランスフェクトされたＴ細胞及び前記サイ
トカインが、前記哺乳動物に投与される前記実施態様例
８または９に記載の治療用組み合わせ物。
【０１００】１２．前記トランスフェクトされたＴ細
胞、前記サイトカイン及び前記ワクチンが、前記哺乳動
物に投与される上記実施態様例８または９に記載の治療
用組み合わせ物。 １３．ＴＡＡが、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）である上記実
施態様例８〜１２のいずれか一に記載の治療用組み合わ
せ物。 １４．前記ＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコードする部
分が、ＭＮ−１４の可変部をコードする上記実施態様例
８〜１３のいずれか一に記載の治療用組み合わせ物。
胞、前記サイトカイン及び前記ワクチンが、前記哺乳動
物に投与される上記実施態様例８または９に記載の治療
用組み合わせ物。 １３．ＴＡＡが、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）である上記実
施態様例８〜１２のいずれか一に記載の治療用組み合わ
せ物。 １４．前記ＤＮＡ分子の免疫グロブリンをコードする部
分が、ＭＮ−１４の可変部をコードする上記実施態様例
８〜１３のいずれか一に記載の治療用組み合わせ物。
【０１０１】
【実施例】上記において本発明を一般的に説明したが、
理解を容易にするため下記では実施例により説明する。
これらの実施例は説明を目的としてなされるものであっ
て、本発明を制限することを意図していない。
理解を容易にするため下記では実施例により説明する。
これらの実施例は説明を目的としてなされるものであっ
て、本発明を制限することを意図していない。
【０１０２】例 １ マウス抗ＣＥＡ・Ｍａｂ（ＭＮ−１４）の作製 クラスIII抗ＣＥＡ・ＭａｂであるＭＮ−１４の作製
は，Ｈａｎｓｅｎ ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ７１：３
４７８（１９９３）で説明されている。この文献は引用
することにより本明細書の一部とする。簡単に説明する
と、体重２０グラムのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスに、部分精
製したＣＥＡ７．５μｇを完全フロイントアジュバント
中に懸濁した懸濁液を皮下接種した。第３日ＣＥＡ７．
５μｇとフロイントアジュバントとの懸濁液を皮下に追
加接種した。第６日と第９日にはそれぞれ、ＣＥＡ７．
５μｇを食塩水に溶解した溶液を静脈内に追加接種し
た。第２７８日にはＣＥＡ６５μｇを、また第４０４日
にはＣＥＡ９０μｇをそれぞれ食塩水に溶解した溶液を
静脈内投与した。第４０７日マウスを殺して、脾臓細胞
の懸濁液を作製し、ポリエチレングリコールを用いて脾
臓細胞とマウスミエローマ細胞ＳＰ２／０−Ａｇ１４
（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５８１）とを融合し、８−アザグ
アニンを含有する培地で細胞を培養した。ハイブリドー
マ培養上清は、12 5Ｉ−ＣＥＡラジオイムノアッセイ
（Ｒｏｃｈｅ；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）を用いて、ＣＥＡ
−反応性抗体についてスクリーニングされた。陽性のク
ローンは、再度クローニングされた。
は，Ｈａｎｓｅｎ ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ７１：３
４７８（１９９３）で説明されている。この文献は引用
することにより本明細書の一部とする。簡単に説明する
と、体重２０グラムのＢＡＬＢ／ｃ雌マウスに、部分精
製したＣＥＡ７．５μｇを完全フロイントアジュバント
中に懸濁した懸濁液を皮下接種した。第３日ＣＥＡ７．
５μｇとフロイントアジュバントとの懸濁液を皮下に追
加接種した。第６日と第９日にはそれぞれ、ＣＥＡ７．
５μｇを食塩水に溶解した溶液を静脈内に追加接種し
た。第２７８日にはＣＥＡ６５μｇを、また第４０４日
にはＣＥＡ９０μｇをそれぞれ食塩水に溶解した溶液を
静脈内投与した。第４０７日マウスを殺して、脾臓細胞
の懸濁液を作製し、ポリエチレングリコールを用いて脾
臓細胞とマウスミエローマ細胞ＳＰ２／０−Ａｇ１４
（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５８１）とを融合し、８−アザグ
アニンを含有する培地で細胞を培養した。ハイブリドー
マ培養上清は、12 5Ｉ−ＣＥＡラジオイムノアッセイ
（Ｒｏｃｈｅ；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）を用いて、ＣＥＡ
−反応性抗体についてスクリーニングされた。陽性のク
ローンは、再度クローニングされた。
【０１０３】ＭＮ−１４と命名した一つのクローンは、
クラスIII抗ＣＥＡ特異的ＭＡｂであるＮＰ−４と特性
が類似していて、正常交差反応性抗原および胎便抗原と
は反応しなかった。しかしながら、ＮＰ−４と比較する
と、ＭＮ−１４は、ヒト結腸腫異種移植片モデルにおい
て腫瘍を標的とする作用が有意に優れており、また常に
結腸癌の凍結切片を強く染色した。
クラスIII抗ＣＥＡ特異的ＭＡｂであるＮＰ−４と特性
が類似していて、正常交差反応性抗原および胎便抗原と
は反応しなかった。しかしながら、ＮＰ−４と比較する
と、ＭＮ−１４は、ヒト結腸腫異種移植片モデルにおい
て腫瘍を標的とする作用が有意に優れており、また常に
結腸癌の凍結切片を強く染色した。
【０１０４】例 ２ ＣＤＲ−移植ＭＮ−１４（ｈＭＮ−１４）とｈＡｂ１ワ
クチン（ｈＭＮ−１４ワクチン）の作製 ＭＮ−１４の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒトＩｇＧ1
抗体のフレームワーク領域に移植した修飾抗体を作製し
た。このＣＤＲを移植した（「ヒト化」）ＭＮ−１４抗
体を「ｈＭＮ−１４」と命名した。ヒト化抗体を作製す
る一般技術は、例えばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ
ｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａ
ｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１
９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８）、Ｃａｒｔｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、Ｓａｎｄｈ
ｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１２：４３７
（１９９２）、およびＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎ．１５０：２８４４（１９９３）で説明され
ている。
クチン（ｈＭＮ−１４ワクチン）の作製 ＭＮ−１４の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒトＩｇＧ1
抗体のフレームワーク領域に移植した修飾抗体を作製し
た。このＣＤＲを移植した（「ヒト化」）ＭＮ−１４抗
体を「ｈＭＮ−１４」と命名した。ヒト化抗体を作製す
る一般技術は、例えばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ
ｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａ
ｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１
９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８）、Ｃａｒｔｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）、Ｓａｎｄｈ
ｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１２：４３７
（１９９２）、およびＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎ．１５０：２８４４（１９９３）で説明され
ている。
【０１０５】ｈＭＮ−１４ワクチンは、ｈＭＮ−１４を
カギアナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）と複合させて
作製する。複合体（２ｍｇ／注射）にＴｉｃｅ Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕeｒｉｎ（Ｏｒｇ
ａｎｏｎ；Ｗｅｓｔ Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）１００μｌ
（菌数１０7個）を混合して皮下注射したところ、患者
は典型的に免疫された。
カギアナカサガイヘモシアニン（ＫＬＨ）と複合させて
作製する。複合体（２ｍｇ／注射）にＴｉｃｅ Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕeｒｉｎ（Ｏｒｇ
ａｎｏｎ；Ｗｅｓｔ Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）１００μｌ
（菌数１０7個）を混合して皮下注射したところ、患者
は典型的に免疫された。
【０１０６】例 ３ ＭＮ−１４に対するラット・モノクローナルＡｂ２（Ｗ
Ｉ２）およびＡｂ２ワクチン（ＷＩ２ワクチン）の作製 Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
５６：５８０（１９９４）が説明している方法によ
り、ＭＮ−１４に対するラットＡｂ２を作製した。この
文献を引用することにより本明細書の一部とする。簡単
に説明すると、３週齢の雌のコペンハーゲン・ラット
に、ＭＮ−１４のＦ（ａｂ’）2フラグメント２００μ
ｇを完全フロイントアジュバントで乳化した乳化剤を腹
腔内注射した。ラットは第２００日、第２３０日および
第２３５日に、同量の抗原を不完全フロイントアジュバ
ントで懸濁したもので追加接種した。最後の注射の４日
後ラットを殺して、脾臓細胞の懸濁液を作製し、標準技
術により細胞をマウス非分泌型形質細胞腫ＳＰ２／０と
融合させた。ラット腹腔支持細胞の存在下（１０、００
０細胞／容量２００μｌの培養ウェル）でハイブリドー
マ細胞を培養した。
Ｉ２）およびＡｂ２ワクチン（ＷＩ２ワクチン）の作製 Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
５６：５８０（１９９４）が説明している方法によ
り、ＭＮ−１４に対するラットＡｂ２を作製した。この
文献を引用することにより本明細書の一部とする。簡単
に説明すると、３週齢の雌のコペンハーゲン・ラット
に、ＭＮ−１４のＦ（ａｂ’）2フラグメント２００μ
ｇを完全フロイントアジュバントで乳化した乳化剤を腹
腔内注射した。ラットは第２００日、第２３０日および
第２３５日に、同量の抗原を不完全フロイントアジュバ
ントで懸濁したもので追加接種した。最後の注射の４日
後ラットを殺して、脾臓細胞の懸濁液を作製し、標準技
術により細胞をマウス非分泌型形質細胞腫ＳＰ２／０と
融合させた。ラット腹腔支持細胞の存在下（１０、００
０細胞／容量２００μｌの培養ウェル）でハイブリドー
マ細胞を培養した。
【０１０７】ＥＬＩＳＡにより培養上清に対し、ＭＮ−
１４とは反応性があること、および対照マウスＭＡｂｓ
とは反応性がないものをスクリーニングした。陽性のハ
イブリドーマはラット腹腔支持細胞の存在下で、限界希
釈法により少なくとも２回クローニングを行った。ＷＩ
２はＭＮ−１４に特異的なＩｇＧ1κＡｂ２で、イソタ
イプが同一の他の抗ＣＥＡ・ＭＡＢとは反応しない。マ
ウスまたはウサギをＷＩ２で免疫することにより（対照
ラットＩｇＧは接種しなかった）、Ａｂ１’抗ＣＥＡ抗
体の産生を誘導した。したがってＷＩ２は、ＣＥＡ産生
腫瘍を持つ患者に、イディオタイプワクチンとして使用
することができる。ＷＩ２ワクチンは、ｈＭＮ−１４ワ
クチンと同様にしてＷＩ２から作製する。
１４とは反応性があること、および対照マウスＭＡｂｓ
とは反応性がないものをスクリーニングした。陽性のハ
イブリドーマはラット腹腔支持細胞の存在下で、限界希
釈法により少なくとも２回クローニングを行った。ＷＩ
２はＭＮ−１４に特異的なＩｇＧ1κＡｂ２で、イソタ
イプが同一の他の抗ＣＥＡ・ＭＡＢとは反応しない。マ
ウスまたはウサギをＷＩ２で免疫することにより（対照
ラットＩｇＧは接種しなかった）、Ａｂ１’抗ＣＥＡ抗
体の産生を誘導した。したがってＷＩ２は、ＣＥＡ産生
腫瘍を持つ患者に、イディオタイプワクチンとして使用
することができる。ＷＩ２ワクチンは、ｈＭＮ−１４ワ
クチンと同様にしてＷＩ２から作製する。
【０１０８】例 ４ ｈＭＮ−１４ワクチン（ｈＡｂ１ワクチン）およびＷＩ
２ワクチン（Ａｂ２ワクチン）による治療 一次腫瘍を切除したＤｕｋｅｓ Ｃ 結腸癌を持つ患者
を、フロロウラシルとレバミゾールアジュバントにより
治療した。手術前のＣＥＡ力価は１５．５ｎｇ／ｍｌで
あった。一次腫瘍の切除手術の三ヶ月後のＣＥＡ力価は
正常範囲、すなわち２．５ｎｇ／ｍｌ以下であった。２
年後、この患者のＣＥＡ力価が２５ｎｇ／ｍｌに上昇
し、ＣＡＴによるスキャンで肝臓左葉に５ｃｍの腫瘍、
右葉に２ｃｍの腫瘍があるとの所見を得た。一ヶ月後、
ＣＥＡ力価が２５ｎｇ／ｍｌであったので、ｈＡｂ１ワ
クチン２ｍｇを皮下接種した（第０日）。第７日にも再
接種を行った。
２ワクチン（Ａｂ２ワクチン）による治療 一次腫瘍を切除したＤｕｋｅｓ Ｃ 結腸癌を持つ患者
を、フロロウラシルとレバミゾールアジュバントにより
治療した。手術前のＣＥＡ力価は１５．５ｎｇ／ｍｌで
あった。一次腫瘍の切除手術の三ヶ月後のＣＥＡ力価は
正常範囲、すなわち２．５ｎｇ／ｍｌ以下であった。２
年後、この患者のＣＥＡ力価が２５ｎｇ／ｍｌに上昇
し、ＣＡＴによるスキャンで肝臓左葉に５ｃｍの腫瘍、
右葉に２ｃｍの腫瘍があるとの所見を得た。一ヶ月後、
ＣＥＡ力価が２５ｎｇ／ｍｌであったので、ｈＡｂ１ワ
クチン２ｍｇを皮下接種した（第０日）。第７日にも再
接種を行った。
【０１０９】第３０日ではＡｂ１と反応するリンパ球が
患者に認められた（Ｔ２細胞）。第４０日では患者にｈ
Ａｂ１を１００ｍｇ静脈内投与した。二ヶ月後ＣＥＡ力
価は５ｎｇ／ｍｌとなり、ＣＡＴによるスキャンでは、
左葉の腫瘍が２ｃｍまで小さくなっており、また右葉の
腫瘍は完全に退縮していたことが認められた。
患者に認められた（Ｔ２細胞）。第４０日では患者にｈ
Ａｂ１を１００ｍｇ静脈内投与した。二ヶ月後ＣＥＡ力
価は５ｎｇ／ｍｌとなり、ＣＡＴによるスキャンでは、
左葉の腫瘍が２ｃｍまで小さくなっており、また右葉の
腫瘍は完全に退縮していたことが認められた。
【０１１０】六ヶ月後、左葉の腫瘍が大きくなり、腹部
に大きな腫瘍塊が認められ、ニードルバイオプシーで確
認することができた。ＣＥＡ力価は５０ｎｇ／ｍｌに上
昇していた。患者には第０日および第３０日にＷＩ２
Ａｂ２ワクチン（２ｍｇ）を皮下投与したところ、第３
５日において注射部位に重篤な反応が発生したが、これ
は徐々に消散した。三ヶ月後、ＣＥＡ力価は２．５ｎｇ
／ｍｌ以下に低下し、左葉の腫瘍は完全に消失している
ことが認められた。腹部の塊は小さくなり、生検針では
腫瘍の存在を見い出すことができず、リンパ球が侵入し
ている繊維状の組織のみが認められるにすぎなかった。
二年後のＣＡＴスキャンでは腫瘍の再発を認めず、ＣＥ
Ａ力価は２．５ｎｇ／ｍｌ以下であった。
に大きな腫瘍塊が認められ、ニードルバイオプシーで確
認することができた。ＣＥＡ力価は５０ｎｇ／ｍｌに上
昇していた。患者には第０日および第３０日にＷＩ２
Ａｂ２ワクチン（２ｍｇ）を皮下投与したところ、第３
５日において注射部位に重篤な反応が発生したが、これ
は徐々に消散した。三ヶ月後、ＣＥＡ力価は２．５ｎｇ
／ｍｌ以下に低下し、左葉の腫瘍は完全に消失している
ことが認められた。腹部の塊は小さくなり、生検針では
腫瘍の存在を見い出すことができず、リンパ球が侵入し
ている繊維状の組織のみが認められるにすぎなかった。
二年後のＣＡＴスキャンでは腫瘍の再発を認めず、ＣＥ
Ａ力価は２．５ｎｇ／ｍｌ以下であった。
【０１１１】上記の説明は特定の好適実施例について述
べられているが、本発明はそれだけに限定されるもので
はない。当業者は、開示された実施例について各種の変
更を加えることが可能であるが、このような変更は次の
請求の範囲で定める本発明の範囲内に含めるものである
ことを理解するであろう。本明細書で引用した全ての文
献および特許出願は、本発明が関連する技術分野の技術
水準を示すものである。あたかも各文献または特許出願
が具体的にかつ個別的に名を挙げられ引用されて全文を
組入れるごとく、これらすべての文献と特許出願を引用
することにより本明細書の一部とする。
べられているが、本発明はそれだけに限定されるもので
はない。当業者は、開示された実施例について各種の変
更を加えることが可能であるが、このような変更は次の
請求の範囲で定める本発明の範囲内に含めるものである
ことを理解するであろう。本明細書で引用した全ての文
献および特許出願は、本発明が関連する技術分野の技術
水準を示すものである。あたかも各文献または特許出願
が具体的にかつ個別的に名を挙げられ引用されて全文を
組入れるごとく、これらすべての文献と特許出願を引用
することにより本明細書の一部とする。
【０１１２】
【発明の効果】本発明によれば、Ａｂ１、Ａｂ１に対し
て作られるＡｂ２、およびＡｂ１またはＡｂ２いずれか
のフラグメントをワクチンとして用いて、投与された哺
乳動物の体液性および細胞性応答の両方を誘導すること
ができる。さらに、Ａｂ１および／または二重特異性抗
体の投与を利用して、一体化された免疫反応を増幅する
こともできる。
て作られるＡｂ２、およびＡｂ１またはＡｂ２いずれか
のフラグメントをワクチンとして用いて、投与された哺
乳動物の体液性および細胞性応答の両方を誘導すること
ができる。さらに、Ａｂ１および／または二重特異性抗
体の投与を利用して、一体化された免疫反応を増幅する
こともできる。
【０１１３】本発明の一方法によれば、哺乳動物にＡｂ
１またはそのフラグメントを含むワクチンで免疫して、
Ａｂ２とＴ細胞（Ｔ２細胞）の産生を誘導する。哺乳動
物がＴ２細胞を産生し始めるようになったら、Ａｂ１ま
たはそのフラグメントを静脈内投与してＴ２細胞集団を
大きく育てるようにする。この第二回投与には上記の他
に、抗体やフラグメントが腫瘍細胞または感染性生物上
の同系の抗原に結合するので、Ｔ２細胞の標的としての
役割を果たすことができる利点がある。
１またはそのフラグメントを含むワクチンで免疫して、
Ａｂ２とＴ細胞（Ｔ２細胞）の産生を誘導する。哺乳動
物がＴ２細胞を産生し始めるようになったら、Ａｂ１ま
たはそのフラグメントを静脈内投与してＴ２細胞集団を
大きく育てるようにする。この第二回投与には上記の他
に、抗体やフラグメントが腫瘍細胞または感染性生物上
の同系の抗原に結合するので、Ｔ２細胞の標的としての
役割を果たすことができる利点がある。
【０１１４】さらにその後哺乳動物にＡｂ２またはその
フラグメントを含むワクチンを接種して、Ａｂ３の形成
と、Ａｂ２を認識するＴ細胞（Ｔ３細胞）の形成が誘導
できる。このＡｂ２の追加接種には、腫瘍関連抗原や感
染性生物抗原を発現する細胞が、その抗原に対するＴ３
細胞および抗原が結びついているＡｂ３に対するＴ２細
胞によって破壊されるという利点がある。Ａｂ２ワクチ
ン接種後、Ａｂ１抗体またはフラグメントを静脈内に投
与することによりＴ２応答をさらに増幅させることがで
きる。
フラグメントを含むワクチンを接種して、Ａｂ３の形成
と、Ａｂ２を認識するＴ細胞（Ｔ３細胞）の形成が誘導
できる。このＡｂ２の追加接種には、腫瘍関連抗原や感
染性生物抗原を発現する細胞が、その抗原に対するＴ３
細胞および抗原が結びついているＡｂ３に対するＴ２細
胞によって破壊されるという利点がある。Ａｂ２ワクチ
ン接種後、Ａｂ１抗体またはフラグメントを静脈内に投
与することによりＴ２応答をさらに増幅させることがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 39/44 Ａ６１Ｐ 31/04 39/44 35/00 Ａ６１Ｐ 31/04 37/04 35/00 Ａ６１Ｋ 35/26 37/04 Ｃ０７Ｋ 16/46 // Ａ６１Ｋ 35/26 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ０７Ｋ 16/46 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｎ 5/10 37/66 Ｚ 15/09 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/08 15/00 Ａ
Claims (2)
- 【請求項１】 （ａ）患者から得られたトランスフェク
トされたＴ細胞を容器中に含んでなる治療用組み合わせ
物であって、 ここで、前記Ｔ細胞はキメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レ
セプターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク
質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を有する発現ベク
ターを含んでなり、前記ＤＮＡ分子の前記免疫グロブリ
ンをコードする部分は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または感
染性生物と関連する抗原と結合する抗体の可変部をコー
ドし、 前記治療用組み合わせ物は、（ｂ）前記キメラ免疫グロ
ブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免疫グロブ
リン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結合す
る抗イディオタイプ抗体成分、または、前記キメラ免疫
グロブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免疫グ
ロブリン／ＣＤ３タンパク質の免疫グロブリン部分と結
合する抗体成分を含むワクチンと、 ここで、前記抗イディオタイプ抗体成分または前記抗体
成分は可溶性免疫原性担体タンパク質と複合している、
（ｃ）前記トランスフェクトされたＴ細胞からの免疫応
答を増幅できる少なくとも一のサイトカインとの少なく
とも一を別々の容器中にさらに含んでなり、哺乳動物に
投与されたときに、ＴＡＡを発現している腫瘍または感
染性生物に起因する疾患に対する前記哺乳動物において
一体となった体液性免疫応答及び細胞性免疫応答を誘導
するための方法に使用するための治療用組み合わせ物。 - 【請求項２】 （ａ）患者から得られたトランスフェク
トされたＴ細胞を容器中に含んでなる治療用組み合わせ
物であって、 ここで、前記Ｔ細胞はキメラ免疫グロブリン／Ｔ細胞レ
セプターまたはキメラ免疫グロブリン／ＣＤ３タンパク
質のいずれかをコードするＤＮＡ分子を有する発現ベク
ターを含み、前記ＤＮＡ分子の前記免疫グロブリンをコ
ードする部分は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のエピトープま
たは感染性生物に関連する抗原のエピトープによく似た
抗体の可変部をコードし、 前記治療用組み合わせ物は、（ｂ）前記キメラ免疫グロ
ブリン／Ｔ細胞レセプターまたは前記キメラ免疫グロブ
リン／ＣＤ３の免疫グロブリン部分と結合する抗体成分
を含むワクチンと、 ここで、前記抗体成分は可溶性免疫原性担体タンパク質
と複合している、（ｃ）前記トランスフェクトされたＴ
細胞からの免疫応答を増幅できる少なくとも一のサイト
カインとの少なくとも一を別々の容器にさらに含んでな
り、哺乳動物に投与されたときに、ＴＡＡを発現してい
る腫瘍または感染性生物に起因する疾患に対する前記哺
乳動物において一体となった体液性免疫応答及び細胞性
免疫応答を誘導するための方法に使用するための治療用
組み合わせ物。
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| IL121041A0 (en) | 1997-06-09 | 1997-11-20 | Yeda Res & Dev | Immunogenic compositions for induction of anti-tumor immunity |
| DE69840524D1 (de) * | 1997-08-13 | 2009-03-19 | Uab Research Foundation | Impfung durch topische verwendung genetischer vektoren |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| NZ512722A (en) * | 1999-01-13 | 2003-07-25 | Igeneon Krebs Immuntherapie | Use of Ep-CAM antibodies for anticancer vaccination |
| US7737258B2 (en) * | 2000-10-18 | 2010-06-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
| US7666424B2 (en) * | 2001-10-17 | 2010-02-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparing and using single chain anti-tumor antibodies |
| US8501471B2 (en) | 2000-10-18 | 2013-08-06 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
| US7740845B2 (en) | 2000-10-18 | 2010-06-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
| US8414892B2 (en) * | 2000-10-18 | 2013-04-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8H9 |
| US7244814B2 (en) * | 2002-02-21 | 2007-07-17 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Variant Tat proteins and methods for use thereof |
| US7591994B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-09-22 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
| US8658773B2 (en) | 2011-05-02 | 2014-02-25 | Immunomedics, Inc. | Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| JP4212921B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-01-21 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 抗体を提示するタンパク質中空ナノ粒子を用いる治療薬剤およびタンパク質中空ナノ粒子 |
| CA2501616C (en) | 2002-10-08 | 2015-05-12 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
| GB0224442D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Molmed Spa | A delivery system |
| EA010570B1 (ru) * | 2002-11-07 | 2008-10-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело к cd33 и способы его применения |
| US7696322B2 (en) * | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
| WO2005042737A1 (ja) | 2003-11-04 | 2005-05-12 | Dnavec Research Inc. | 遺伝子導入された樹状細胞の製造方法 |
| JP4999330B2 (ja) | 2004-01-22 | 2012-08-15 | 株式会社ディナベック研究所 | サイトメガロウイルスエンハンサーおよびニワトリβ−アクチンプロモーターを含むハイブリッドプロモーターを利用したマイナス鎖ＲＮＡウイルスベクターの製造方法 |
| US8652484B2 (en) | 2004-02-13 | 2014-02-18 | Immunomedics, Inc. | Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting |
| US8562988B2 (en) * | 2005-10-19 | 2013-10-22 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Strategies for improved cancer vaccines |
| US8491914B2 (en) * | 2004-02-13 | 2013-07-23 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dock-and-lock (DNL) complexes for delivery of interference RNA |
| US20110020273A1 (en) * | 2005-04-06 | 2011-01-27 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific Immunocytokine Dock-and-Lock (DNL) Complexes and Therapeutic Use Thereof |
| US8435539B2 (en) * | 2004-02-13 | 2013-05-07 | Immunomedics, Inc. | Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting |
| US8551480B2 (en) | 2004-02-13 | 2013-10-08 | Immunomedics, Inc. | Compositions and methods of use of immunotoxins comprising ranpirnase (Rap) show potent cytotoxic activity |
| US20110064754A1 (en) * | 2005-03-03 | 2011-03-17 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Immunoconjugates Comprising Poxvirus-Derived Peptides and Antibodies Against Antigen-Presenting Cells for Subunit-Based Poxvirus Vaccines |
| US9481878B2 (en) | 2004-02-13 | 2016-11-01 | Immunomedics, Inc. | Compositions and methods of use of immunotoxins comprising ranpirnase (Rap) show potent cytotoxic activity |
| DE102004054326B4 (de) * | 2004-11-10 | 2007-01-11 | FICO CABLES S.A. Technological Centre Pujol & Tarragó | Vorrichtung zur Einstellung der Vorspannung eine Zugelements |
| WO2006066089A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
| CN101355928B (zh) | 2005-04-26 | 2013-05-22 | 卫材R&D管理株式会社 | 用于癌症免疫疗法的组合物和方法 |
| EP2674440B1 (en) | 2005-12-16 | 2019-07-03 | IBC Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
| WO2007083644A1 (ja) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Dnavec Corporation | 新規タンパク質発現系 |
| US8575319B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-11-05 | The Regents Of The University Of California | Cleavable vaccine compositions and uses thereof and methods of making and using the same |
| WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| WO2008007581A1 (fr) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Dnavec Corporation | Vecteur de virus paramyxoviridae non répliquant |
| CN101687021B (zh) * | 2007-03-22 | 2013-04-17 | 斯隆-凯特琳癌症研究院 | 单克隆抗体8h9的应用 |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| WO2008136438A1 (ja) | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Kyushu University, National University Corporation | 遺伝子治療用ウイルスベクター |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| CN102186499B (zh) * | 2008-08-20 | 2015-05-20 | Ibc医药公司 | 用于癌症治疗的对接和锁定(dnl)疫苗 |
| US9782565B2 (en) | 2008-10-01 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Endoscopic ultrasound-guided biliary access system |
| US11298113B2 (en) | 2008-10-01 | 2022-04-12 | Covidien Lp | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
| US8968210B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-03-03 | Covidien LLP | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
| US9332973B2 (en) | 2008-10-01 | 2016-05-10 | Covidien Lp | Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection |
| US9186128B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-11-17 | Covidien Lp | Needle biopsy device |
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| CN102448494B (zh) | 2009-02-13 | 2016-02-03 | 免疫医疗公司 | 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物 |
| WO2011028952A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| IN2012DN03354A (ja) | 2009-12-02 | 2015-10-23 | Immunomedics Inc | |
| RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
| CA2874864C (en) | 2012-08-14 | 2023-02-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
| BR112015007120A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-12-12 | Roche Glycart Ag | anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo |
| CA2884313C (en) | 2012-12-13 | 2023-01-03 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
| RU2015140915A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки |
| KR101833602B1 (ko) | 2013-02-26 | 2018-02-28 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 t 세포 활성화 항원 결합 분자 |
| CN110156893B (zh) | 2013-12-17 | 2023-03-03 | 基因泰克公司 | 抗cd3抗体及使用方法 |
| CN106132436B (zh) | 2014-02-21 | 2021-06-15 | Ibc药品公司 | 通过诱导对trop-2表达细胞的免疫应答的疾病疗法 |
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| WO2015200260A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Immunomedics, Inc. | Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis |
| MA40510A (fr) | 2014-08-04 | 2017-06-14 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t |
| EP3191520B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-01 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
| ES2892525T3 (es) | 2014-10-07 | 2022-02-04 | Immunomedics Inc | Uso neoadyuvante de conjugados anticuerpo-fármaco |
| ES2835823T3 (es) | 2014-11-20 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1 |
| EP3286224A4 (en) | 2015-04-22 | 2018-11-14 | Immunomedics, Inc. | Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells |
| AR105026A1 (es) | 2015-06-16 | 2017-08-30 | Genentech Inc | ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO |
| TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
| JP6980980B2 (ja) | 2015-06-25 | 2021-12-15 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 抗ｈｌａ‐ｄｒまたは抗ｔｒｏｐ‐２抗体と微小管阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド３‐キナーゼ阻害剤との併用は癌の治療効果を有意に改善する |
| EP3316885B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-06-23 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
| AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
| BR112018000835A2 (pt) | 2015-10-02 | 2018-09-11 | Hoffmann La Roche | molécula, um ou mais polinucleotídeos, um ou mais vetores, célula, método de produção da molécula, composição, uso da molécula, método de tratamento de uma doença e método para induzir a lise de uma célula-alvo |
| PL3387015T3 (pl) | 2015-12-09 | 2022-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych |
| CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
| PE20231511A1 (es) | 2016-03-22 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Moleculas biespecificas de celulas t activadas por proteasas que se unen especificamente al receptor 1 de folato (folr1) y cd3 |
| US10188749B2 (en) | 2016-04-14 | 2019-01-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods to program therapeutic cells using targeted nucleic acid nanocarriers |
| ES2897217T3 (es) | 2016-09-30 | 2022-02-28 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos frente a p95HER2 |
| TWI791471B (zh) | 2016-11-15 | 2023-02-11 | 美商建南德克公司 | 用於用抗ｃｄ２０/抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 |
| JP7348063B2 (ja) | 2017-01-05 | 2023-09-20 | フレッド ハッチンソン キャンサー センター | ワクチン効力を改善するためのシステム及び方法 |
| CA3051481A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Phospholipid ether (ple) car t cell tumor targeting (ctct) agents |
| WO2018160622A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Endocyte, Inc. | Compositions and methods for car t cell therapy |
| CN112055595A (zh) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | 恩多塞特公司 | Car t细胞的使用方法 |
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