JPH1045735A - ベンゾチアゾール及びベンゾオキサゾール誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】生理活性物質の合成中間体として有用である２
−ハロメチルベンゾチアゾール、及び２−ハロメチルベ
ンゾオキサゾール誘導体を、簡便に製造すること。 【解決手段】下記一般式（ＩＩ） 【化１】 ［Ｒ⁶ ＝Ｃ１〜Ｃ６アルキル基等、Ｑ＝Ｓ又はＯ、ｍ＝
０、１、２、３、４］の化合物を、下記一般式（ＩＩ
Ｉ） 【化２】 ［Ｘ＝ハロゲン原子、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ＝Ｈ等］のカルボン酸
又はその反応性誘導体と反応させることを特徴とする、
下記一般式（Ｉ） 【化３】 ［Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｑ、ｍは前記と同意義］の２
−ハロメチルベンゾチアゾール又は２−ハロメチルベン
ゾオキサゾール誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性物質の合
成中間体として有用である２−ハロメチルベンゾチアゾ
ール又は２−ハロメチルベンゾオキサゾール誘導体の新
規で簡便な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−ハロメチルベンゾチアゾール及び２
−ハロメチルベンゾオキサゾールの製造法としては、例
えば、２−メチルベンゾチアゾールをＮ−ブロモこはく
酸イミドを用いてブロム化する方法が、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５
巻 １２００−１２０９頁（１９９２年）に記載されて
いるが、反応速度が遅いことや、ジブロモ体が大量に副
生することなどの欠点がある。

【０００３】又、２−メチルベンゾチアゾールをトリク
ロロイソシアヌル酸を用いてクロル化する方法が、Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２５巻
３４２１−３４２６頁（１９９５年）に記載されてい
るが、反応速度が遅いことや、ジクロル体が副生するこ
となどの欠点がある。

【０００４】又、ベンゾチアゾリンとクロロアセチルク
ロライドを塩基の存在下反応させる方法が、Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ ９巻 １４１３−１４１８頁（１９７
８年）に記載されているが、反応速度が遅いことや、副
生物が多い、反応工程が長くなる、などの欠点がある。

【０００５】又、２−メチルチオ−Ｎ−トリフェニルフ
ォスフォラニリデンアニリンとクロロアセチルクロライ
ドを反応させる方法が、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４
１巻４５５−４６０頁（１９９５年）に記載されている
が、２−メチルチオ−Ｎ−トリフェニルフォスフォラニ
リデンアニリンの入手性に問題があること、反応速度が
遅いことや、反応工程が長くなる、などの欠点がある。

【０００６】又、２−アミノフェノールとクロロアセチ
ルクロライドを塩基の存在下反応させ、その後エチルポ
リフォスフェートで環化させる方法が、Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ ４１巻 ４７７−４８５頁（１９９５年）
に記載されているが、反応工程が長くなる欠点がある。

【０００７】又、２−ヒドロキシメチルベンゾチアゾー
ルを、例えばクロル化剤を用いてクロル化する方法が、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４巻 ２０２１−２０３２
頁（１９８５年）に記載されているが、ベンゾチアゾー
ルの２位にハロメチル基を有する化合物のみが製造され
る方法であって種々の置換基を有する化合物を製造し得
ず、また、反応工程が長くなるという欠点がある。

【０００８】より直接的な方法として、例えば、Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９巻
２９２１−２９２４頁（１９８９年）に、２−アミノチ
オフェノール、及び２−アミノフェノールとクロロオル
ト酢酸トリエチルエステルより、２−クロロメチルベン
ゾチアゾール、及び２−クロロメチルベンゾオキサゾー
ルを製造する方法が記載されており、同様に、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ３０巻 ４００−４０５頁（１９８７年）に、２−
アミノチオフェノール、及び２−アミノフェノールと２
−クロロアセチミディック酸塩酸塩（ＣｌＣＨ₂ Ｃ＝Ｎ
Ｈ（ＯＣＨ₃ ）・ＨＣl ）より、２−クロロメチルベン
ゾチアゾール、及び２−クロロメチルベンゾオキサゾー
ルを製造する方法が記載されており、同様に、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｏｃｉｅｔｙ １４
８０−１４９８頁（１９５６年）に、２−アミノチオフ
ェノールとクロロアセチルクロライドを五酸化ニリン存
在下、反応させる方法が記載されている。しかしこれら
の製造法においても、反応に用いる試薬の調製が煩わし
いことと、限定された誘導体のみが製造可能であるなど
の欠点がある。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、生理活
性物質の合成中間体としての２−ハロメチルベンゾチア
ゾール及び２−ハロメチルベンゾオキサゾール誘導体の
重要性に鑑み、その簡便な合成法を鋭意検討した結果、
入手容易な下記一般式（ＩＩ）で表される２−アミノチ
オフェノール又は２−アミノフェノール誘導体と、下記
一般式（ＩＩＩ）で表される２−ハロ酢酸誘導体又はそ
の反応性誘導体とを反応させることにより、わずか１工
程の反応で、容易に下記一般式（Ｉ）で表される化合物
が製造されることを見出し本発明を完成した。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（ＩＩ）

【００１１】

【化４】

【００１２】［式中、Ｒ⁶ は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
（当該アルキル基は、１乃至４個のハロゲン原子により
置換されても良い）、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜
Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（当該アル
コキシ基は、１乃至４個のハロゲン原子により置換され
ても良い）又はハロゲン原子を示し、Ｑは硫黄原子又は
酸素原子を示し、ｍは、０、１、２、３又は４を示す
（但し、ｍが２、３又は４の場合は、それぞれのＲ⁶
は、同一又は異なっても良い）。］で表わされる２−ア
ミノチオフェノール又は２−アミノフェノール誘導体
を、下記一般式（ＩＩＩ）

【００１３】

【化５】

【００１４】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示す。］で表わ
されるカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるこ
とを特徴とする、下記一般式（Ｉ）

【００１５】

【化６】

【００１６】［式中、Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｑ、及び
ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる２−ハロメチ
ルベンゾチアゾール又は２−ハロメチルベンゾオキサゾ
ール誘導体の製造法である。

【００１７】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
る。Ｒ⁶ において、好適には弗素原子又は塩素原子であ
り、更に好適には弗素原子である。Ｘにおいて、好適に
は塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には塩素原子
である。Ｒ⁴ 及びＲ⁵ において、好適には弗素原子又は
塩素原子である。

【００１８】本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基」とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチ
ル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオ
ペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペ
ンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチ
ルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチ
ル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジ
メチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルの
ような、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基
である。Ｒ⁶ において、好適には炭素数１乃至５個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適には炭素数１
乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル基）であり、より更に好適には炭素数１乃至２個の
アルキル基であり、最も好適にはメチル基である。Ｒ⁴
及びＲ⁵ において、好適にはメチル基である。

【００１９】本明細書において、「Ｃ３〜Ｃ６アルケニ
ル基」とは、例えば、2-プロペニル、1-メチル-2- プロ
ペニル、2-メチル-2- プロペニル、2-エチル-2- プロペ
ニル、2-ブテニル、1-メチル-2- ブテニル、2-メチル-2
- ブテニル、1-エチル-2- ブテニル、3-ブテニル、1-メ
チル-3- ブテニル、2-メチル-3- ブテニル、1-エチル-3
- ブテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2- ペンテニル、
2-メチル-2- ペンテニル、3-ペンテニル、1-メチル-3-
ペンテニル、2-メチル-3- ペンテニル、4-ペンテニル、
1-メチル-4- ペンテニル、2-メチル-4- ペンテニル、2-
ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニ
ルのような、炭素数３乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケ
ニル基である。Ｒ⁶ において、好適には炭素数３乃至５
個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基（Ｃ３〜Ｃ５アルケニ
ル基）であり、更に好適には2-プロペニル基である。

【００２０】本明細書において、「Ｃ３〜Ｃ６アルキニ
ル基」とは、例えば、2-プロピニル、1-メチル-2- プロ
ピニル、2-メチル-2- プロピニル、2-エチル-2- プロピ
ニル、2-ブチニル、1-メチル-2- ブチニル、2-メチル-2
- ブチニル、1-エチル-2- ブチニル、3-ブチニル、1-メ
チル-3- ブチニル、2-メチル-3- ブチニル、1-エチル-3
- ブチニル、2-ペンチニル、1-メチル-2- ペンチニル、
2-メチル-2- ペンチニル、3-ペンチニル、1-メチル-3-
ペンチニル、2-メチル-3- ペンチニル、4-ペンチニル、
1-メチル-4- ペンチニル、2-メチル-4- ペンチニル、2-
ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニ
ルのような、炭素数３乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ニル基である。Ｒ⁶ において、好適には炭素数３乃至５
個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基（Ｃ３〜Ｃ５アルキニ
ル基）である。

【００２１】本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブ
トキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、
2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、1-エチルプロポキ
シ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチル
ペントキシ、2-メチルペントキシ、1-メチルペントキ
シ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,
1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメ
チルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、2-エチルブトキ
シのような、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基である。Ｒ⁶ において、好適には炭素数１乃至３
個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ３アルコキ
シ基）であり、更に好適にはメトキシ基又はエトキシ基
であり、最も好適にはメトキシ基である。

【００２２】本明細書において「１乃至４個のハロゲン
原子により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、例
えば、クロルメチル、ジクロルメチル、トリクロルメチ
ル、1-クロルエチル、2-クロルエチル、1-クロルプロピ
ル、3-クロルプロピル、1-クロルブチル、4-クロルブチ
ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、フルオ
ロクロルメチル、ブロモメチル、1-ブロモエチル、2-ブ
ロモエチルのような、前記「ハロゲン原子」が１乃至４
個前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」に結合した基である。
Ｒ⁶ において、好適にはフルオロメチル基、クロロメチ
ル基、トリフルオロメチル基である。

【００２３】本明細書において「１乃至４個のハロゲン
原子により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、
例えば、クロルメトキシ、ジクロルメトキシ、トリクロ
ルメトキシ、1-クロルエトキシ、2-クロルエトキシ、1-
クロルプロポキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-
フルオロエトキシ、フルオロクロルメトキシ、ブロモメ
トキシのような、前記「ハロゲン原子」が１乃至４個前
記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」に結合した基である。Ｒ⁶
において、好適にはフルオロメトキシ基、クロロメトキ
シ基、トリフルオロメトキシ基であり、更に好適には、
トリフルオロメトキシ基である。

【００２４】本発明の製造法において、Ｒ⁶ は、好適に
は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
はハロゲン原子である。

【００２５】ｍは、好適には、０又は１であり、最も好
適には、０である。

【００２６】Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、好適には、同一又は異な
って、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル
基であり、最も好適には、ともに水素原子である。

【００２７】Ｑは、好適には、硫黄原子である。

【００２８】本発明の製造方法は、（１）好適には、下
記一般式（ＩＩ）

【００２９】

【化７】

【００３０】［式中、Ｒ⁶ は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｑは
硫黄原子又は酸素原子を示し、ｍは、０又は１を示
す。］で表わされる２−アミノチオフェノール又は２−
アミノフェノール誘導体を、下記一般式（ＩＩＩ）

【００３１】

【化８】

【００３２】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又
はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］で表わされるカルボ
ン酸の反応性誘導体と反応させることを特徴とする、下
記一般式（Ｉ）

【００３３】

【化９】

【００３４】［式中、Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｑ、及び
ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる２−ハロメチ
ルベンゾチアゾール又は２−ハロメチルベンゾオキサゾ
ール誘導体の製造法であり、（２）更に好適には、下記
一般式（ＩＩ）

【００３５】

【化１０】

【００３６】［式中、Ｑは硫黄原子又は酸素原子を示
し、ｍは、０を示す。］で表わされる２−アミノチオフ
ェノール又は２−アミノフェノール誘導体を、下記一般
式（ＩＩＩ）

【００３７】

【化１１】

【００３８】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ は水素原子を示す。］で表わされるカルボン酸の
反応性誘導体と反応させることを特徴とする、下記一般
式（Ｉ）

【００３９】

【化１２】

【００４０】［式中、Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｑ及びｍ
は前記と同意義を示す。］で表わされる２−ハロメチル
ベンゾチアゾール又は２−ハロメチルベンゾオキサゾー
ル誘導体の製造法であり、（３）最も好適には、下記一
般式（ＩＩ）

【００４１】

【化１３】

【００４２】［式中、Ｑは硫黄原子を示し、ｍは、０を
示す。］で表わされる２−アミノチオフェノール誘導体
を、下記一般式（ＩＩＩ）

【００４３】

【化１４】

【００４４】［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ は水素原子を示す。］で表わされるカルボン酸の
反応性誘導体と反応させることを特徴とする、下記一般
式（Ｉ）

【００４５】

【化１５】

【００４６】［式中、Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｑ及びｍ
は前記と同意義を示す。］で表わされる２−ハロメチル
ベンゾチアゾール誘導体の製造法である。

【００４７】以下の表１、２に本発明の方法によって製
造される化合物（Ｉ）を例示するが、本発明はこれら化
合物の製造法に限定されるものではない。

【００４８】なお、表中、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅ
ｔ」はエチル基を、「ｎＰｒ」はｎ−プロピル基を、
「ｉＰｒ」はｉ−プロピル基を、「ｎＢｕ」はｎ−ブチ
ル基を、「ｉＢｕ」はｉ−ブチル基を、「ｓＢｕ」はｓ
−ブチル基を、「ｎＨｅｘ」はｎ−ヘキシル基を、「Ｐ
ｈ」はフェニル基を、それぞれ示す。

【００４９】また、表１は、化合物（Ｉ）においてＱが
硫黄原子である化合物（Ｉａ）を例示しており、表２
は、化合物（Ｉ）においてＱが酸素原子である化合物
（Ｉｂ）を例示している。

【００５０】

【表１】

【００５１】

【化１６】

【００５２】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｘ Ｒ⁴ Ｒ⁵ （Ｒ⁶ ）_m ──────────────────────────────────── Ａ− １ Cl H H H Ａ− ２ Br H H H Ａ− ３ F H H H Ａ− ４ I H H H Ａ− ５ Cl Cl H 4-Me Ａ− ６ Cl F H 5-Me Ａ− ７ Cl Me H 6-Me Ａ− ８ Cl Et H 7-Me Ａ− ９ Br nPr H 5-Et Ａ−１０ Br iPr H 6-nPr Ａ−１１ Br nBu H 7-iPr Ａ−１２ Br iBu H 5-CF₃ Ａ−１３ Cl sBu H 6-CHF₂ Ａ−１４ Cl CH₂CH₂CH(Me)₂ H 4-Cl Ａ−１５ Cl CH₂CH(Me)Et H 5-Cl Ａ−１６ Cl CH₂C(Me)₃ H 6-Cl Ａ−１７ Br CH(Me)nPr H 7-Cl Ａ−１８ Br H H 5-F Ａ−１９ Cl H H 6-F Ａ−２０ Br nHex H 5-Br Ａ−２１ Br H H 6-Br Ａ−２２ Cl H H 5-CH=CH₂ Ａ−２３ Cl F F 6-CH₂CH=CH₂ Ａ−２４ Cl Cl Cl 5 -C≡CH Ａ−２５ Cl H H 6-CH₂C≡CH Ａ−２６ Br H H 6 -CH(Me)C≡CH Ａ−２７ Br Me Me 4-OEt Ａ−２８ Br Et Et 5-OMe Ａ−２９ Br H H 7-OiPr Ａ−３０ Cl H H 5,6-Me₂ Ａ−３１ Cl Cl H H Ａ−３２ Cl F F H Ａ−３３ Cl Me H H Ａ−３４ Br Me H H Ａ−３５ Cl Me Me H Ａ−３６ Br Et H H Ａ−３７ Br nPr H H Ａ−３８ Br iPr H H Ａ−３９ Cl nBu H H Ａ−４０ Cl iBu H H Ａ−４１ Cl sBu H H Ａ−４２ Br Ph H H Ａ−４３ Br H H 6-F Ａ−４４ Br H H 5-F Ａ−４５ Cl H H 5-F Ａ−４６ Cl H H 6-F Ａ−４７ Cl H H 5,6-F₂ Ａ−４８ Cl H H 5,6-Cl₂ Ａ−４９ Cl H H 5-Me,6-F Ａ−５０ Br H H 5-F,6-Me Ａ−５１ Cl H H 5-Cl ────────────────────────────────────

【００５３】

【表２】

【００５４】

【化１７】

【００５５】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｘ Ｒ⁴ Ｒ⁵ （Ｒ⁶ ）ｍ ──────────────────────────────────── Ｂ− １ Cl H H H Ｂ− ２ Br H H H Ｂ− ３ F H H H Ｂ− ４ I H H H Ｂ− ５ Cl Cl H 4-Me Ｂ− ６ Cl F H 5-Me Ｂ− ７ Cl Me H 6-Me Ｂ− ８ Cl Et H 7-Me Ｂ− ９ Br nPr H 5-Et Ｂ−１０ Br iPr H 6-nPr Ｂ−１１ Br nBu H 7-iPr Ｂ−１２ Br iBu H 5-CF₃ Ｂ−１３ Cl sBu H 6-CHF₂ Ｂ−１４ Cl CH₂CH₂CH(Me)₂ H 4-Cl Ｂ−１５ Cl CH₂CH(Me)Et H 5-Cl Ｂ−１６ Cl CH₂C(Me)₃ H 6-Cl Ｂ−１７ Br CH(Me)nPr H 7-Cl Ｂ−１８ Br H H 5-F Ｂ−１９ Cl H H 6-F Ｂ−２０ Br nHex H 5-Br Ｂ−２１ Br H H 6-Br Ｂ−２２ Cl H H 5-CH=CH₂ Ｂ−２３ Cl F F 6-CH₂CH=CH₂ Ｂ−２４ Cl Cl Cl 5 -C≡CH Ｂ−２５ Cl H H 6-CH₂C≡CH Ｂ−２６ Br H H 6 -CH(Me)C≡CH Ｂ−２７ Br Me Me 4-OEt Ｂ−２８ Br Et Et 5-OMe Ｂ−２９ Br H H 7-OiPr Ｂ−３０ Cl H H 5,6-Me₂ Ｂ−３１ Cl Cl H H Ｂ−３２ Cl F F H Ｂ−３３ Cl Me H H Ｂ−３４ Br Me H H Ｂ−３５ Cl Me Me H Ｂ−３６ Br Et H H Ｂ−３７ Br nPr H H Ｂ−３８ Br iPr H H Ｂ−３９ Cl nBu H H Ｂ−４０ Cl iBu H H Ｂ−４１ Cl sBu H H Ｂ−４２ Br Ph H H Ｂ−４３ Br H H 6-F Ｂ−４４ Br H H 5-F Ｂ−４５ Cl H H 5-F Ｂ−４６ Cl H H 6-F Ｂ−４７ Cl H H 5,6-F₂ Ｂ−４８ Cl H H 5,6-Cl₂ Ｂ−４９ Cl H H 5-Me,6-F Ｂ−５０ Br H H 5-F,6-Me Ｂ−５１ Cl H H 5-Cl ────────────────────────────────────

【００５６】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、溶媒の存在下又
は非存在下、必要に応じて酸触媒を使用して行われる。

【００５７】使用される酸触媒としては、例えば、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバロン酸又はト
リフルオロ酢酸のような低級有機カルボン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸又はシリカゲル（ケ
イ酸）のような無機酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体又
はチタン酸テトライソプロピルのようなルイス酸、及び
酸性樹脂、を挙げることができる。

【００５８】使用される溶媒としては、反応に影響を及
ぼさない限り特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ベ
ンゼン、トルエンのような炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、
クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類及び酢酸、ギ酸の
ようなカルボン酸並びにこれらの混合溶媒を挙げること
ができる。

【００５９】さらに、溶媒としてカルボン酸を用いる場
合は前述した酸触媒を兼ねることもできる。

【００６０】一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸の
反応性誘導体とは、通常カルボン酸の反応性誘導体とし
て知られているものであれば特に限定はなく、例えば、
カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミドのようなカル
ボン酸ハライド類、化合物（ＩＩＩ）とイミダゾールや
トリアゾールが脱水縮合し活性化されたカルボン酸アミ
ド類、並びに酸無水物を挙げることができる。好適には
酸ハライド類であり、更に好適には酸クロリド類であ
る。

【００６１】本製造法の原料となる式（ＩＩ）の化合物
と式（ＩＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体及び
必要に応じて使用される酸触媒の使用割合は、特に限定
はなく広い範囲から適宜選択できるが、化合物（ＩＩ
Ｉ）は化合物（ＩＩ）に対して、好適には１〜３倍当
量、更に好適には１〜１．５倍当量、酸触媒は化合物
（ＩＩ）に対して通常０．００１〜大過剰、好適には
０．０５〜５当量程度、使用される。

【００６２】反応温度は、−７８℃〜１５０℃、好適に
は０℃〜１２０℃の範囲で行われる。

【００６３】反応時間は、通常１０分〜一昼夜、好適に
は３０分〜６時間である。

【００６４】反応終了後、所望の式（Ｉ）の化合物は常
法に従って反応混合物より採取することができる。例え
ば、反応混合物を水にあけ、水不混和性溶媒で抽出を行
なう。抽出液を乾燥後、溶媒を留去することにより式
（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、必要
ならば再結晶、蒸留又はカラムクロマトグラフィー等の
常法によって精製することができる。

【００６５】本発明の製造法に使用される２−アミノチ
オフェノール又は２−アミノフェノール誘導体（ＩＩ）
は、置換基Ｒ⁶ の種類によっては不安定な場合がある。
そのような場合には塩酸塩のような、より安定な形態で
本製造法に用いることが望ましい。更に、下記一般式
（ＩＶ）

【００６６】

【化１８】

【００６７】［式中、Ｒ⁶ 及びｍは前記と同意義を示
す。］のような、より安定なジスルフィドの形態で本製
造法に用いることもできる。

【００６８】この場合には、反応系内で化合物（ＩＶ）
のジスルフィドを還元するために、還元剤の添加が必要
である。添加する還元剤としては、ジスルフィドをチオ
ールに還元できるものであれば特に限定はないが、例え
ば、亜鉛末や鉄粉などを挙げることができる。これらの
還元剤を化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の混合物に
添加し、反応混合物中で化合物（ＩＩ）を生成させつつ
所望の化合物（Ｉ）を製造することができる。又、場合
によっては、化合物（ＩＶ）と還元剤を混合し、反応液
中に十分量の化合物（ＩＩ）が生成した後、化合物（Ｉ
ＩＩ）を加え、所望の化合物（Ｉ）を製造することもで
きる。

【００６９】以下、本発明の方法を実施例により具体的
に説明する。

【００７０】

【実施例】

【００７１】

【実施例１】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール０．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（５ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルクロリ
ド０．４１ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１
２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、目的物の粗生成物を
０．６４ｇ（８７．３％）得た。

【００７２】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.02 (1H,
d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, dd, J=1.4, 7.1Hz), 7.38-7.5
6 (2H, m), 4.95 (2H, s). Mass (M/Z): 183(M⁺), 149.

【００７３】

【実施例２】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール０．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）
のギ酸（１０ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルクロ
リド０．４１ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、
１２０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３
５ｇ（４８％）の目的物を得た。

【００７４】

【実施例３】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール２００ｍｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチ
ルクロリド０．１５ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）と酢酸９１
μｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で
１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィーで精製して、０．２６ｇ（９０
％）の目的物を得た。

【００７５】

【実施例４】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール２００ｍｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチ
ルクロリド０．１５ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）を加え、そ
の後、１２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、０．２
５ｇ（８７％）の目的物を得た。

【００７６】

【実施例５】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール１．０ｍｌ（９．３ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロ
アセチルクロリド０．８９ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）を
加え、その後、９０℃で３時間撹拌した。反応終了後、
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．
４０ｇ（８２％）の目的物を得た。

【００７７】

【実施例６】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール０．１ｍｌ（０．９３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に、室温下、クロ
ロアセチルクロリド７８μｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を加
え、その後、９０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反
応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、１
５６．３ｍｇ（９２％）の目的物を得た。

【００７８】

【実施例７】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール０．１ｍｌ（０．９３ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に、室温下、クロロア
セチルクロリド７８μｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、
その後、１１０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応
液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、１
３７．９ｍｇ（８１％）の目的物を得た。

【００７９】

【実施例８】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール０．１ｍｌ（０．９３ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、室温
下、クロロアセチルクロリド７８μｌ（０．９８ｍｍｏ
ｌ）を加え、その後室温で１時間撹拌した。反応終了
後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し
て、１４８．５ｍｇ（８７％）の目的物を得た。

【００８０】

【実施例９】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ２−アミノチオフェノール０．２ｍｌ（１．８７ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（２．４ｍｌ）溶液に、室温でモノクロ
ロ酢酸３５３ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を加え、その
後、１２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、６８．４
ｍｇ（１９．９％）の目的物を得た。

【００８１】

【実施例１０】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィド１．０ｇ
（４．０３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、室温
でクロロアセチルクロリド０．６４ｍｌ（８．０６ｍｍ
ｏｌ）と亜鉛末２６３ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を加
え、その後、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応終了
後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、０．３４ｇ（２３％）の目的物を得た。

【００８２】

【実施例１１】２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−１） ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィド１．０ｇ
（４．０３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、室温
で亜鉛末２６３ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を加え、その
後、１１０℃で1.5 時間撹拌した。放冷後、室温でクロ
ロアセチルクロリド０．６４ｍｌ（８．０６ｍｍｏｌ）
を加え、その後、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応
終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、０．７７ｇ（５２％）の目的物を得た。

【００８３】

【実施例１２】２−（ブロモメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−２） ２−アミノチオフェノール５．０ｇ（４０．０ｍｍｏ
ｌ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に、室温でブロモアセチル
クロリド３．９７ｍｌ（４８．０ｍｍｏｌ）を加え、そ
の後、１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、目的物の粗生成
物を８．３９ｇ（９２％）得た。

【００８４】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.02 (1H, d
d, J=1.4, 7.2Hz), 7.87 (1H, dd, J=1.4, 8.0Hz), 7.3
8-7.56 (2H, m), 4.82 (2H, s).

【００８５】

【実施例１３】２−（ブロモメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−２） ２−アミノチオフェノール０．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（５ｍｌ）溶液に、室温でブロモアセチルブロミ
ド０．４５３ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、
１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、目的物の粗生成物を
０．３１ｇ（３４％）得た。

【００８６】

【実施例１４】２−（ブロモメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号Ａ
−２） ２−アミノチオフェノール０．２ｍｌ（１．９ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（２．４ｍｌ）溶液に、氷冷下、ブロモ
アセチルブロミド０．２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加
え、その後、１１０℃で１時間撹拌した。反応終了後、
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、
２６０．４ｍｇ（７７％）の目的物を得た。

【００８７】

【実施例１５】２−（クロロジフルオロメチル）ベンゾチアゾール （化
合物番号Ａ−３２） ２−アミノチオフェノール０．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（５ｍｌ）溶液に、室温で無水クロロジフルオロ
酢酸０．９０６ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を加え、その
後、１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、０．４
７ｇ（５４％）の目的物を得た。

【００８８】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.19 (1H, d
d, J=1.4, 7.0Hz), 7.97 (1H, dd, J=1.4, 7.0Hz), 7.5
9 (1H, dq, Jd=1.4Hz, Jq=7.0Hz), 7.56 (1H, dq, Jd=
1.4Hz,Jq=7.0Hz).

【００８９】

【実施例１６】２−（１−ブロモエチル）ベンゾチアゾール （化合物番
号Ａ−３４） ２−アミノチオフェノール１．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、室温で２−ブロモプロピオ
ニル クロリド１．０ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、
その後、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、１．５７ｇ（８１％）の目的物を得た。

【００９０】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.00 (1H,
m), 7.90 (1H, m), 7.45 (2H, m), 5.45 (1H, m), 2.22
(1.5H, d, J=6.9Hz), 2.04 (1.5H, d, J=6.9Hz).Mass
(M/Z): 241(M⁺).

【００９１】

【実施例１７】２−（α−ブロモベンジル）ベンゾチアゾール （化合物
番号Ａ−４２） ２−アミノチオフェノール１．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、室温で２−ブロモ−２−フ
ェニルアセチル クロリド２．２ｇ（９．６ｍｍｏｌ）
を加え、その後、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応
終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、０．６８ｇ（２８％）の目的物を得た。

【００９２】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.00 (1H,
d, J=8.1Hz), 7.80 (1H, dd, J=0.7, 8.1Hz), 7.20-7.5
0 (7H, m), 4.45 (1H, s). Mass (M/Z): 303(M⁺).

【００９３】

【実施例１８】２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゾチアゾ
ール （化合物番号Ａ−３８） ２−アミノチオフェノール１．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、室温で２−ブロモ−３−メ
チルブチリル クロリド１．９ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を
加え、その後、１２０℃で１．０時間撹拌した。反応終
了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、０．８３ｇ（３８％）の目的物を得た。

【００９４】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.00 (1H,
m), 7.87 (1H, m), 7.35-7.55 (2H, m), 5.17 (1H, d,
J=7.3Hz), 2.55 (1H, m), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 1.0
8 (3H,d, J=6.7Hz). Mass (M/Z): 269(M⁺).

【００９５】

【実施例１９】２−（１−ブロモプロピル）ベンゾチアゾール （化合物
番号Ａ−３６） ２−アミノチオフェノール０．７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）
の酢酸（７ｍｌ）溶液に、室温で２−ブロモブチリル
クロリド１．２５ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、その
後、１２０℃で１．０時間撹拌した。反応終了後、反応
液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
０．７５ｇ（３７％）の目的物を得た。

【００９６】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.00 (1H,
m), 7.87 (1H, m), 7.35-7.52 (2H, m), 5.22 (1H, m),
2.25-2.50 (2H, m), 1.14 (1H, t, J=7.4Hz). Mass (M/Z): 255(M⁺).

【００９７】

【実施例２０】２−（ジクロロメチル）ベンゾチアゾール （化合物番号
Ａ−３１） ２−アミノチオフェノール１．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）
の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、室温で２、２−ジクロロ
アセチル クロリド１．４ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加
え、その後、１２０℃で１．０時間撹拌した。反応終了
後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、１．５６ｇ（９０％）の目的物を得た。

【００９８】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 8.06 (1H, d
d, J=1.4, 7.0Hz), 7.93 (1H, dd, J=1.4, 7.3Hz), 7.4
2-7.60 (2H, m), 7.04 (1H, s). Mass (M/Z): 217(M⁺).

【００９９】

【実施例２１】２−クロロメチル−６−フルオロベンゾチアゾール （化
合物番号Ａ−１９） ビス（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ジスルフィ
ド１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液
に、室温で亜鉛末２４６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加
え、その後、１１０℃で１．０時間撹拌した。放冷後、
室温でクロロアセチルクロリド０．６ｍｌ（７．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、その後、１１０℃で１．０時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、０．３８ｇ（２５％）の目的物を得
た。

【０１００】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 7.95 (1H, d
d, J=4.8, 9.1Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.8, 8.1Hz), 7.2
2 (1H, td, Jt=8.1Hz, Jd=2.5Hz), 4.91 (2H, s).

【０１０１】

【実施例２２】２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール （化合物番号
Ｂ−１） ２−アミノフェノール１００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）
の酢酸（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルクロリ
ド８８μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２
０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、６５．８ｍｇ
（４３％）の目的物を得た。

【０１０２】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 7.73-7.77
(1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 4.7
6 (2H, s). Mass (M/Z): 167 (M⁺).

【０１０３】

【実施例２３】２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール （化合物番号
Ｂ−１） ２−アミノフェノール１００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）
のトルエン（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルク
ロリド８８μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）と酢酸０．２６ｍ
ｌ（４．５８ｍｍｏｌ）を加え、その後、１２０℃で６
時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾
過、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーで精製して、６７．４ｍｇ（４４％）
の目的物を得た。

【０１０４】

【実施例２４】２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール （化合物番号
Ｂ−１） ２−アミノフェノール１００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）
のトルエン（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルク
ロリド８８μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌
した後、濃塩酸を１滴加え、その後、１２０℃で３時間
撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濾過、減
圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィーで精製して、７９．８ｍｇ（５２％）の目的
物を得た。

【０１０５】

【実施例２５】２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール （化合物番号
Ｂ−１） ２−アミノフェノール１００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）
のトルエン（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルク
ロリド８８μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌
した後、濃硫酸を１滴加え、その後、１２０℃で３時間
撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濾過、減
圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィーで精製して、１１８．２ｍｇ（７７％）の目
的物を得た。

【０１０６】

【実施例２６】２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール （化合物番号
Ｂ−１） ２−アミノフェノール１００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）
のトルエン（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルク
ロリド８８μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌
した後、ｐ−トルエンスルホン酸を１７．４ｍｇ（０．
０９ｍｍｏｌ）加え、その後、１２０℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に
濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで精製して、１２７．１ｍｇ（８３％）の目的物を
得た。

【０１０７】

【実施例２７】２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール （化合物番号
Ｂ−１） ２−アミノフェノール１００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）
のトルエン（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロアセチルク
ロリド８８μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌
した後、チタン酸テトライソプロピルを２７μｌ（０．
０９ｍｍｏｌ）加え、その後、１２０℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に
濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで精製して、８４．４ｍｇ（５５％）の目的物を得
た。

【０１０８】

【実施例２８】５−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール
（化合物番号Ｂ−５１） ２−アミノ−４−クロロ−フェノール１００ｍｇ（０．
７０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液に、室温でクロロ
アセチルクロリド６７μｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を加
え、その後、１２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、
反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、濾過、減圧下に濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、
５２．６ｍｇ（３７％）の目的物を得た。

【０１０９】NMR (200MHz,CDCl₃)δ(ppm): 7.75 (1H,
d, J=2.0Hz), 7.49 (1H, d, J=9.0Hz),7.37 (1H, dd, J
=9.0Hz, J=2.0Hz), 4.75 (2H, s). Mass (M/Z): 201(M⁺). 融点 ４８℃

【０１１０】

【発明の効果】本発明の方法により容易に製造される２
−ハロメチルベンゾチアゾール、及び２−ハロメチルベ
ンゾオキサゾール誘導体は、生理活性物質の合成中間体
として極めて有用である。以下の参考例によって、より
具体的に合成中間体としての有用性を示す。

【０１１１】

【参考例１】Ｎ−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）フ
ェニル］アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１３３．
９ｍｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２．７ｍｌに
溶解後、６０％水素化ナトリウム０．２４ｇを加えた。
ついで２−ブロモメチルベンゾチアゾ−ル（化合物番号
Ａ−２）２０５．６ｍｇのＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を加
え、室温にて７時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下溶媒
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、融点１
６８〜１７０℃を有する標記化合物２２１．１ｍｇ（収
率８４％）を得た。

【０１１２】NMR (200MHz,CDCl₃)δ: 8.03 (1H, d, J=
7.4Hz), 7.90 (1H, d, J=6.9Hz), 7.55-7.35 (2H, m),
7.42 (2H, d, J=9.0Hz), 7.07 (1H, br.s) 7.00 (2H,
d, J=9.0Hz), 5.47 (2H, s), 2.16 (3H, s).

【０１１３】

【参考例２】メチルＮ−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルメト
キシ）−２−メチルフェニル］カルバマート Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルバマ
ート２００ｍｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍ
ｌに溶解後、６０％水素化ナトリウム５２．８ｍｇを加
えた。ついで２−クロロメチルベンゾチアゾ−ル（化合
物番号Ａ−１）２８４ｍｇのＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を加
え、室温にて２０分間撹拌した後、５０℃に昇温し更に
１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過し、減圧下溶媒留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、融点１５９〜１６
２℃を有する標記化合物３２０．４ｍｇ（収率８５．５
％）を得た。

【０１１４】NMR (200MHz,CDCl₃)δ: 7.78-7.73 (1H,
m), 7.61-7.51 (1H,m), 7.41-7.32 (3H, m), 6.93-6.88
(2H, m), 6.22 (1H, brs), 5.30 (2H, s), 3.77 (3H,
s), 2.24 (3H, s). 参考例１及び参考例２において合成された化合物は、殺
草作用を有しており、除草剤として使用することができ
る。例えば、水田において、雑草の発芽前又は発芽後に
湛水土壌処理することにより、水田の強雑草であるタイ
ヌビエ、ヒメタイヌビエ、ケイヌビエ等のイネ科雑草を
強力に防除することができる。

【０１１５】一方、水稲に対しては、選択性が大きく、
移植水稲は薬害を受けることがないため、処理適用幅が
大きいという利点がある。

【０１１６】次に、製剤例及び生物試験例を挙げて、具
体的にその効果を示す。

【０１１７】

【製剤例】

【０１１８】

【製剤例１】（水和剤） 参考例１の化合物２５％、ドデシルベンゼンスルホン酸
ナトリウム塩２．５％、リグニンスルホン酸カルシウム
塩２．５％及び珪藻土７０％をよく粉砕混合して水和剤
を得た。

【０１１９】

【製剤例２】（水和剤） 参考例２の化合物２５％、ドデシルベンゼンスルホン酸
ナトリウム塩２．５％、リグニンスルホン酸カルシウム
塩２．５％及び珪藻土７０％をよく粉砕混合して水和剤
を得た。

【０１２０】

【試験例１】 水田雑草発芽前処理 １００ｃｍ² ポットに水田土壌を充填し、休眠覚醒した
タイヌビエの種子を表層１ｃｍに混和した。また、２葉
期の水稲の苗を移植して湛水状態とし、温室で生育させ
た。３日後に、製剤例１又は２に準じて調製した水和剤
を用いて所定の薬量を湛水土壌処理し、２１日後に、次
に示す判定基準に従って調査を行なった。

【０１２１】（判定基準） ０：生育抑制率 ０〜 １０％ １：生育抑制率 １１〜 ３０％ ２：生育抑制率 ３１〜 ５０％ ３：生育抑制率 ５１〜 ７０％ ４：生育抑制率 ７１〜 ９０％ ５：生育抑制率 ９１〜１００％ その結果、参考例１、及び２の化合物は、２０ｇ／ａの
薬量で、タイヌビエに対して５の活性を示し、一方、水
稲には殺草活性を有しなかった（０の活性であった）。

【０１２２】

【試験例２】 タイヌビエ２．５葉期処理 試験例１と同じ方法で、タイヌビエの２．５葉期に、製
剤例１又は２に準じて調製した水和剤を用いて所定の薬
量を湛水土壌処理し、２１日後に、試験例１に示した判
定基準に従って調査を行なった。その結果、参考合成例
１、及び２において合成された化合物は、１０ｇ／ａと
５ｇ／ａの薬量で、タイヌビエに対してそれぞれ５の活
性を示し、一方、水稲には殺草活性を有しなかった（０
の活性であった）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、Ｒ⁶ は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（当該アルキル
   基は、１乃至４個のハロゲン原子により置換されても良
   い）、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル
   基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、１
   乃至４個のハロゲン原子により置換されても良い）又は
   ハロゲン原子を示し、Ｑは硫黄原子又は酸素原子を示
   し、ｍは、０、１、２、３又は４を示す（但し、ｍが
   ２、３又は４の場合は、それぞれのＲ⁶ は、同一又は異
   なっても良い）。］で表わされる２−アミノチオフェノ
   ール又は２−アミノフェノール誘導体を、下記一般式
   （ＩＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一
   又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルキル基又はフェニル基を示す。］で表わされるカルボ
   ン酸又はその反応性誘導体と反応させることを特徴とす
   る、下記一般式（Ｉ） 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｑ、及びｍは前記と同
   意義を示す。］で表わされる２−ハロメチルベンゾチア
   ゾール又は２−ハロメチルベンゾオキサゾール誘導体の
   製造法。
2. 【請求項２】一般式（ＩＩ）及び（Ｉ）において、Ｒ⁶
   が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又
   はハロゲン原子である、請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】一般式（ＩＩ）及び（Ｉ）において、ｍ
   が、０又は１である、請求項１又は２に記載の製造法。
4. 【請求項４】一般式（ＩＩ）及び（Ｉ）において、ｍ
   が、０である、請求項１又は２に記載の製造法。
5. 【請求項５】一般式（ＩＩＩ）及び（Ｉ）において、Ｒ
   ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
   原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１乃至４
   に記載の製造法。
6. 【請求項６】一般式（ＩＩＩ）及び（Ｉ）において、Ｒ
   ⁴ 及びＲ⁵ が、水素原子である、請求項１乃至４に記載
   の製造法。
7. 【請求項７】一般式（ＩＩ）及び（Ｉ）において、Ｑ
   が、硫黄原子である、請求項１乃至６に記載の製造法。
8. 【請求項８】一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸の
   反応性誘導体を用いる、請求項１乃至７に記載の製造
   法。
9. 【請求項９】酸触媒の存在下で行う、請求項１乃至８に
   記載の製造法。
10. 【請求項１０】酸触媒の非存在下で行う、請求項１乃至
    ８に記載の製造法。