JPH10330256A

JPH10330256A - グリチルレチン酸化合物含有ｈｓｐ４７合成抑制剤

Info

Publication number: JPH10330256A
Application number: JP9157889A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Shobu; 洋一清輔; Tomoko Tsuzuki; 智子都築; Masayoshi Morino; 眞嘉森野; Chikao Yoshikumi; 親雄吉汲
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1997-05-30
Publication date: 1998-12-15

Abstract

(57)【要約】【課題】コラーゲン合成を抑制することによって、細
胞外マトリックス産生の亢進の病態を示す病気を治療す
ることができる、分子量４７キロダルトンの熱ショック
タンパク質の合成抑制剤を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるグリチルレ
チン酸化合物を有効成分として含有する。【化１】［式中、Ｒは、Ｈ、単糖残基、単糖誘導体残基、二糖残
基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹はＨ又は炭素数１〜３のアル
キル基）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−
基（Ｒ²は炭素数１〜３のアルキレン基）、又はそのα
−アミノ基が保護されていることのあるアミノ酸残基］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、グリチルレチン酸
化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分と
して含有する、分子量が４７キロダルトン（ｋＤ）の熱
ショックタンパク質（以下、ＨＳＰ４７と称する）の合
成抑制剤に関する。本発明のＨＳＰ４７合成抑制剤は、
特に、臓器内のコラーゲンの合成を抑制することにより
肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全（又は慢性腎不全に
陥いる疾患）、心肥大、術後の瘢痕や熱傷性瘢痕、交通
事故等の後に生じるケロイドや肥厚性瘢痕、強皮症、動
脈硬化、又は関節リウマチなどの細胞外マトリックス
（細胞外基質）産生亢進の病態を示す病気の患者の生理
学的状態を有効に改善させ、肝硬変、間質性肺疾患、慢
性腎不全（又は慢性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、術
後の瘢痕や熱傷性瘢痕、交通事故等の後に生じるケロイ
ドや肥厚性瘢痕、強皮症、動脈硬化、又は関節リウマチ
などの細胞外マトリックス産生亢進の病態を示す病気を
効果的に治療することができる。

【０００２】

【従来の技術】近年、コラーゲンなどの細胞外マトリッ
クスの産生の亢進の病態を示す病気が大きな問題となっ
ている。ここでいう細胞外マトリックス産生の亢進の病
態を示す病気とは、例えば肝硬変、間質性肺疾患、慢性
腎不全（又は慢性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、術後
の瘢痕や熱傷性瘢痕、交通事故等の後に生じるケロイド
や肥厚性瘢痕、強皮症、動脈硬化、又は関節リウマチな
どを含む。

【０００３】例えば、死亡者がわが国だけでも年間約２
万人にものぼるといわれている肝硬変は、肝臓が結合組
織の増殖のため固くなる病気の総称で、種々の慢性肝疾
患の終末像であるといわれ、肝全体にわたるびまん性の
肝線維症である。すなわち、炎症などの肝傷害が長期に
及ぶ慢性肝炎においては、線維芽細胞や伊東細胞などの
細胞外マトリックス（特にＩ型コラーゲン）産生の著し
い亢進を伴い肝臓は線維化する。肝の線維化が慢性的に
進行すると、ますます正常な肝再生は妨害され、肝細胞
に置き換わり、線維芽細胞とＩ型コラーゲンを主体とす
る細胞外マトリックスが肝組織のかなりの部分を占め、
多くの凝小葉からなる肝硬変に至る。肝硬変の進行に伴
い、線維隔壁が肝全体に進展し、その結果生じる血流の
異常は、肝実質細胞の変性を更に押し進める一因にもな
り、肝硬変における悪循環が続くことになり、更にはア
ルコール、ウイルス、自己免疫等種々の原因によって、
肝臓中に多量の膠質線維が生成され、肝細胞の壊死と機
能消失とが生じ、肝硬変患者は遂には死に至る。Ｉ型コ
ラーゲンは正常肝では全タンパク質量の約２％を占める
が、肝硬変となると１０〜３０％を占めるようになる。

【０００４】また、間質性肺疾患は、肺胞及び肺胞管の
みならず、しばしば呼吸細気管支や終末気管支も巻き込
む下部気道の慢性炎症（肺胞炎 alveolitis)とその結果
である間質の線維化と肺胞内線維化を特徴とする疾患群
である。ここでいう間質性肺疾患とは、例えば、間質性
肺炎、肺線維症などのびまん性間質性肺疾患、特発性肺
線維症、透過性肺水腫、膠原病肺、サルコイドーシスな
どを含む。間質性肺疾患においては、線維化組織では細
胞外マトリックスの過剰な産生と蓄積が認められてい
る。すなわち、間質性肺疾患の肺線維化組織では、肥大
した間質に著明なＩ型及び III型コラーゲンの集積がみ
られており、特に III型コラーゲンは、線維化の早期に
肥厚した肺胞中隔に集積し、病期が進行し、後期にはＩ
型コラーゲンが増加し、主要なコラーゲンとなる。基底
膜は早期に破壊されており、肺胞腔側へのコラーゲン線
維の侵入が観察される。

【０００５】また、慢性腎不全とは慢性腎炎症候群の結
果、腎機能の荒廃により体内の恒常性が維持できなくな
った状態である。慢性腎不全の進行を病理学的にみると
糸球体硬化と間質線維化の進行である。糸球体硬化症
は、メサンギウム領域を中心とした細胞外マトリックス
の増生である。メサンギウム硬化症の成分は正常と比較
し、著明にIV型コラーゲンなどの糸球体基底膜の成分が
増加し、また間質成分であるＩ型コラーゲンも硬化症部
位に一致して増生している。すなわち、慢性に経過する
糸球体硬化に対しては、細胞外マトリックスの産生亢進
が大きな要因である。ここで慢性腎不全に陥いる疾患と
は、例えばＩｇＡ腎症、巣状糸球体硬化症、膜性増殖性
腎炎、糖尿病性腎症、慢性間質性腎炎、慢性糸球体腎炎
などを含む。

【０００６】また、心筋細胞は高度に分化した細胞で、
分裂して増殖する能力を持ち合わせていない。したがっ
て、心臓に何らかの負荷が加わると、心筋細胞はその一
つ一つが肥大して収縮力を増大させ、心機能を保とうと
する。更に、負荷が長時間持続すると、虚血の要因を中
心に多彩な障害が蓄積され、負荷に対する代償機構に破
綻をきたし、心筋の収縮力は急激に低下し、心臓のポン
プ機能は損なわれて、心不全に陥いることが知られてお
り、心肥大は我が国における心不全の成因として最も大
きな部分を占めている。また、心肥大の形成は、心不全
発症の最大の危険因子になるばかりでなく、虚血性心疾
患や重篤な心室性不整脈の合併率が有意に高くなり、生
命予後を独立に規定する要因になっている。心肥大進展
時には個々の心筋細胞が著しく肥大するだけでなく、そ
の心筋細胞をしっかり束ねるために、間質の線維化が促
進され、細胞外マトリックスであるコラーゲンが増加す
る。また、心筋炎・心筋虚血などにより心筋細胞を失う
と、コラーゲンが生合成され間隙を置換する。間質の線
維化が過剰に進展すると、その結果、心筋は固くなり、
拡張が障害される。更に、筋小体機能も低下して心筋の
拡張期の弛緩も障害される。その他、術後の瘢痕や熱傷
性瘢痕、あるいは強皮症、動脈硬化等の細胞外マトリッ
クス産生亢進の病態を示す病気は、何らかの原因により
コラーゲン合成の異常亢進が起こり、線維化が進んで組
織の硬化変化を生ずることが主要な成因と考えられてい
る。

【０００７】また、血管新生においても基底膜及び基底
膜中のコラーゲン合成が、重要な役割をはたすことが指
摘されている（Maragoudakis, E., Sarmonika, M., and
Panoutsacopoulous, M., "J. Pharmacol. Exp. The
r.", 244 : 729, 1988 ; Ingber, D. E., Madri, J.
A., and Folkman, J., "Endocrinology", 119 : 1768,
1986)。血管新生による疾患としては、例えば、糖尿病
性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管新
生、緑内症、眼腫瘍、トラコーマ、幹せん、化膿性肉芽
腫、血管腫、線維性血管腫、肥大性はん痕、肉芽、リュ
ーマチ性関節炎、浮腫性硬化症、アテローム性動脈硬化
症、各種腫瘍などが知られている。このようにコラーゲ
ンなどの細胞外マトリックスの産生の亢進の病態を示す
病気が大きな問題となっているにもかかわらず、従来で
は副作用や薬理効果等の種々の面で満足すべき細胞外マ
トリックス合成抑制剤（例えば、コラーゲン合成抑制
剤）は未だ開発されていなかったのである。

【０００８】一方、熱ショックタンパク質（heat shock
protein；ＨＳＰ、ストレスタンパク質ともいう）は、
細胞を何らかのストレス、例えば熱、重金属、薬剤、ア
ミノ酸類似体、又は低酸素（低濃度酸素）などで刺激す
ることにより、細胞に発現される一群のタンパク質であ
る。熱ショックタンパク質は、自然界に普遍的に存在し
ており、細菌、酵母、植物、昆虫、及びヒトを含む高等
動物により産生される。ＨＳＰは、その種類は多種多様
であるが、分子量の大きさからＨＳＰ９０ファミリー
（例えば、９０ｋＤ又は１１０ｋＤのＨＳＰなど）、Ｈ
ＳＰ７０ファミリー（例えば、７０〜７３ｋＤのＨＳＰ
など）、ＨＳＰ６０ファミリー（例えば、５７〜６８ｋ
ＤのＨＳＰなど）、低分子ＨＳＰファミリー（例えば、
２０ｋＤ、２５〜２８ｋＤ、又は４７ｋＤのＨＳＰな
ど）の４ファミリーに大別することができる。なお、本
明細書においては、特定分子量を有するＨＳＰを、ＨＳ
Ｐとその直後に記載する数字とによって示すものとし、
例えば、分子量４７ｋＤのＨＳＰを『ＨＳＰ４７』と称
するものとする。以上のように、ＨＳＰには多くの種類
が存在するが、これらは分子量だけでなく、構造、機
能、又は性質などもそれぞれ異なるものである。ストレ
スへの応答に加えて、これらのタンパク質の中には構成
的に合成されるものがあり、正常な環境の下で、タンパ
ク質のフォールディング、アンフォールディング、タン
パク質サブユニットの会合、タンパク質の膜輸送のよう
な、必須の生理的な役割を演じていることが示されてい
る。熱ショックタンパク質としてのこれらの機能は、分
子シャペロンと称される。

【０００９】ＨＳＰ４７は、永田等によって１９８６年
に発見されたタンパク質で、分子量４７キロダルトンの
塩基性タンパク質（ｐＩ＝９．０）である。ＨＳＰ４７
の発現が増大するにつれて、コラーゲンの合成も増加す
ることが様々な細胞で示されている（"J. Biol. Che
m.", 261 : 7531, 1986 ; "Eur. J. Biochem.", 206 :
323, 1992 ; "J. Biol. Chem.", 265 : 992, 1990 ; "
J. Clin. Invest.", 94 :2481, 1994）。すなわち、Ｈ
ＳＰ４７は、細胞内で小胞体内でのプロコラーゲンのプ
ロセシング、三重鎖ヘリックス形成、あるいは小胞体か
らゴルジ装置へのプロコラーゲン輸送・分泌という局面
で、コラーゲンの特異的分子シャペロンとして機能して
いるとされているので、増大したＨＳＰ４７発現は、細
胞外マトリックスにおけるコラーゲン分子の蓄積を刺激
する。このようにコラーゲン結合熱ショックタンパク質
であるＨＳＰ４７は、発現と同様に機能においても、細
胞外マトリックスタンパク質であるコラーゲンに密接に
関連した熱ショックタンパク質である。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記事
情に鑑み、肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全（又は慢
性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、術後の瘢痕や熱傷性
瘢痕、交通事故等の後に生じるケロイドや肥厚性瘢痕、
強皮症、動脈硬化、又は関節リウマチなどの細胞外マト
リックス産生亢進の病態を示す病気の患者の生理学的状
態を有効に改善させ、肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不
全（又は慢性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、術後の瘢
痕や熱傷性瘢痕、交通事故等の後に生じるケロイドや肥
厚性瘢痕、強皮症、動脈硬化、又は関節リウマチなどの
細胞外マトリックス産生亢進の病態を示す病気を効果的
に治療することのできる、細胞外マトリックス合成抑制
剤を提供するために、種々検討を重ねてきた。

【００１１】上記したように、肝硬変、間質性肺疾患、
慢性腎不全（又は慢性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、
術後の瘢痕や熱傷性瘢痕、交通事故等の後に生じるケロ
イドや肥厚性瘢痕、強皮症、動脈硬化、又は関節リウマ
チなどの線維症は臓器内の細胞外マトリックスの著しく
増加した病態が主病変と理解されている。肝硬変、間質
性肺疾患、慢性腎不全（又は慢性腎不全に陥いる疾
患）、心肥大、術後の瘢痕や熱傷性瘢痕、交通事故等の
後に生じるケロイドや肥厚性瘢痕、強皮症、動脈硬化、
又は関節リウマチなどの細胞外マトリックス産生亢進の
病態を示す病気に伴う線維化は、コラーゲン生合成増加
やコラーゲン分解能の低下により生ずると考えられてい
る。例えば、肝の線維化において、Ｉ型、 III型、IV型
コラーゲンの合成活性化が起こるが、特に主要成分であ
るＩ型コラーゲンの合成活性化が重要な意味をもつ。

【００１２】こうした状況下で、本発明者らは、意外に
も、前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物、
又はその薬剤学的に許容される塩が、病態を示す組織の
細胞におけるＨＳＰ４７の合成を特異的に抑制すること
を見出した。すなわち、前記式（Ｉ）で表されるグリチ
ルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を
投与することにより、細胞内でのＨＳＰ４７の合成を抑
制し、臓器内でのコラーゲン合成を抑制し、ひいては肝
硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全（又は慢性腎不全に陥
いる疾患）、心肥大、術後の瘢痕や熱傷性瘢痕、交通事
故等の後に生じるケロイドや肥厚性瘢痕、強皮症、動脈
硬化、又は関節リウマチなどの細胞外マトリックス産生
亢進の病態を示す病気の治療が可能であることを見出し
たのである。本発明はこうした知見に基づくものであ
り、肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全（又は慢性腎不
全に陥いる疾患）、心肥大、術後の瘢痕や熱傷性瘢痕、
交通事故等の後に生じるケロイドや肥厚性瘢痕、強皮
症、動脈硬化、又は関節リウマチなどの細胞外マトリッ
クス産生の亢進の病態を示す病気を効果的に治療するこ
とのできるＨＳＰ４７合成抑制剤であって、細胞内での
コラーゲンの成熟及び輸送過程に重要な役割を果たして
いるコラーゲン特異的な分子シャペロンであるＨＳＰ４
７の合成抑制剤を提供することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（Ｉ）：

【化４１】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：

【化４２】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：

【化４３】で表される基、及び式（ｃ）：

【化４４】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を有効成分として含有することを特徴とする、分子
量４７キロダルトンの熱ショックタンパク質の合成抑制
剤に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の合成抑制剤は、有効成分として前記式
（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物、又はその薬
剤学的に許容される塩を含有する。

【００１５】前記式（Ｉ）における単糖残基、単糖誘導
体残基、又は二糖残基は、それぞれ、単糖、単糖誘導
体、又は二糖から、１位の水酸基を除いた化合物であ
る。前記単糖としては、例えば、テトロース（例えば、
エリトロース又はトレオース）、ペントース（例えば、
アラビノース、キシロース、リボース、又はリキソー
ス）、ヘキソース（例えば、グルコース、フルクトー
ス、マンノース、又はガラクトース）、又はヘプトース
などを挙げることができる。前記単糖誘導体としては、
例えば、デオキシ糖、アミノ糖、ウロン酸、アルドン
酸、アルダル酸、又は糖アルコールなどを挙げることが
できる。前記単糖又は単糖誘導体は、Ｄ−体又はＬ−体
のいずれであることもでき、また、ピラノース型又はフ
ラノース型のいずれであることもできる。前記二糖に
は、単糖（特にはヘキソース）及び／又は単糖誘導体
（特にはヘキソースのウロン酸）からなる二糖が含ま
れ、ヘキソース及び／又はヘキスロン酸からなる二糖で
あることが好ましく、ヘキスロン酸からなる二糖である
ことがより好ましい。前記単糖残基、単糖誘導体残基、
又は二糖残基とグリチルレチン酸部分との結合は、グリ
コシド結合である。グリコシド１位の立体配置は、α−
アノマー又はβ−アノマーのいずれであることもでき
る。

【００１６】前記式（Ｉ）におけるＲ¹−ＣＯ−基（Ｒ
¹は水素原子又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状
アルキル基である）には、例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、又はイソブチリル
基などを挙げることができる。基Ｒが前記Ｒ¹−ＣＯ−
基である前記式（Ｉ）で表わされるグリチルレチン酸化
合物は、グリチルレチン酸の３位の水酸基に対する脂肪
族モノカルボン酸のエステルであり、例えば、アセチル
グリチルレチン酸（ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔ
ｉｎｉｃａｃｉｄ；ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｃａｃ
ｉｄａｃｅｔａｔｅ；３−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−１８β
−ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｃａｃｉｄ；ａｃｅｔｏｘ
ｏｌｏｎｅ）が好ましい。

【００１７】前記式（Ｉ）におけるＨＯＯＣ−ＣＯ−基
又はＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基（Ｒ²は炭素数１〜３の直
鎖状若しくは分枝状アルキレン基である）には、例え
ば、オキサロ基、カルボキシアセチル基、又は３−カル
ボキシプロピオニル基などを挙げることができる。基Ｒ
が前記ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基である前記式（Ｉ）で表
わされるグリチルレチン酸化合物は、グリチルレチン酸
の３位の水酸基に対する脂肪族ジカルボン酸のエステル
であり、例えば、グリチルレチン酸コハク酸エステル
（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｃａｃｉｄｈｙｄｒｏｇ
ｅｎｓｕｃｃｉｎａｔｅ；ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎ
ｅ；ｃａｒｂｅｎｏｘａｌｏｎｅ）が好ましい。

【００１８】前記式（ａ）で表されるアミノ酸残基に
は、Ｌ体及びＤ体の両方が含まれる。前記式（ａ）で表
されるアミノ酸残基は、好ましくはアラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、トリプトファン、プロリン、グリシン、セリン、ト
レオニン、システイン、シスチン、チロシン、アスパラ
ギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリシン、ヒ
ドロキシプロリン、ノルロイシン、チロキシン、ヒドロ
キシグルタミン酸、若しくはオルニチン、又はそのα−
アミノ基がアミノ保護基で保護されているこれらのアミ
ノ酸から誘導することができ、より好ましくはタンパク
質構成アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ト
リプトファン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニ
ン、システイン、シスチン、チロシン、アスパラギン、
グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリシン、若しくは
ヒドロキシプロリン、又はそのα−アミノ基がアミノ保
護基で保護されているこれらのアミノ酸から誘導するこ
とができ、特に好ましくは疎水性アミノ酸、例えば、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、若しくはトリプトファン、また
はそのα−アミノ基がアミノ保護基で保護されているこ
れらのアミノ酸から誘導することができる。前記アミノ
保護基は特に限定されるものではなく、公知のアミノ保
護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、又はフタルイミド基などを挙げるこ
とができる。

【００１９】前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸
化合物には、各種の立体異性体が含まれ、それらの任意
の純粋の立体異性体又はそれらの混合物を、本発明の合
成抑制剤の有効成分として用いることができ、式（I
I）：

【化４５】（式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表される立体異
性体を用いることが好ましく、式（III）：

【化４６】で表されるグリチルリチン酸（グリチルリチン；ｇｌｙ
ｃｙｒｒｈｉｚｉｃａｃｉｄ；ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚ
ｉｎｉｃａｃｉｄ；ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ；ｇｌ
ｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃａｃｉｄｇｌｙｃｏｓｉ
ｄｅ；２０β−ｃａｒｂｏｘｙ−１１−ｏｘｏ−３０−
ｎｏｒｏｌｅａｎ−１２−ｅｎ−３β−ｙｌ−２−Ｏ−
β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｕｒｏｎｏｓｙｌ−α−
Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｕｒｏｎｉｃａｃ
ｉｄ）、又は式（IV）：

【化４７】で表わされるグリチルレチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔ
ｉｎｉｃａｃｉｄ；１８β−ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉ
ｎｉｃａｃｉｄ；ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｃａｃｉ
ｄ；ｕｒａｌｅｎｉｃａｃｉｄ；ｅｎｏｘｏｌｏｎ
ｅ；３−ｈｙｄｒｏｘｙ−１１−ｏｘｏｏｌｅａｎ−１
２−ｅｎ−２９−ｏｉｃａｃｉｄ；３β−ｈｙｄｒｏ
ｘｙ−１１−ｏｘｏｏｌｅａｎ−１２−ｅｎ−３０−ｏ
ｉｃａｃｉｄ）がより好ましい。グリチルリチン酸
は、例えば、カンゾウ等の生薬に含まれている。

【００２０】前記式（Ｉ）で表わされるグリチルレチン
酸化合物の薬剤学的に許容される塩には、例えば、無機
塩基又は有機塩基との塩が含まれる。前記無機塩基とし
ては、例えば、アンモニア、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の
水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩等である。前記有機塩
基との塩としては、例えば、モノ−、ジ−、若しくはト
リ−アルキルアミン塩（例えば、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリエチルアミンなど）、ヒドロキシルアミ
ン塩、グアニジン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、又は
アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）で表
わされるグリチルレチン酸化合物の薬剤学的に許容され
る塩としては、グリチルリチン酸二アンモニウム（ｄｉ
ａｍｍｏｎｉｕｍｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔ
ｅ）、又はグリチルリチン酸二カリウム（ｄｉｐｏｔａ
ｓｓｉｕｍｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）が好ま
しい。

【００２１】生体内で、前記式（Ｉ）で表されるグリチ
ルレチン酸化合物に容易に変換することのできる誘導
体、すなわち、プロドラッグも本発明の有効成分として
使用することができる。適当なプロドラッグの選択及び
製造に一般に用いられる方法は、例えば、「デザインオ
ブプロドラッグス」（Ｈ．バンガード編集、エルセビ
ア、１９８５年：”ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕ
ｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉ
ｅｒ，１９８５）に記載されている。

【００２２】本発明の合成抑制剤に含有される前記式
（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物、又はその薬
剤学的に許容される塩は、化学合成によって、又は天然
物から抽出して精製することによって、調製することが
できる。あるいは、市販品を用いてもよい。本発明の合
成抑制剤において有効成分として用いる前記式（Ｉ）で
表されるグリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に
許容される塩を、天然物から抽出する場合には、例え
ば、前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物、
又はその薬剤学的に許容される塩を含有する植物の全体
又は一部分（例えば、全草、葉、根、根茎、茎、根皮、
花、若しくは果実）をそのまま用いて、又は簡単に加工
処理（例えば、乾燥、切断、湯通し、蒸気加熱、若しく
は粉末化）したもの（例えば、生薬）を用いて抽出す
る。抽出条件は一般的に植物抽出に用いられる条件なら
ば特に制限はない。前記式（Ｉ）で表されるグリチルレ
チン酸化合物、又はその薬剤学的に許容される塩、特に
はグリチルリチン酸を含有する植物としては、これに限
定するものではないが、例えば、ウラルカンゾウ（Ｇｌ
ｙｃｙｒｒｈｉｚａｕｒａｌｅｎｓｉｓＦｉｓｃｈ
ｅｒ）又はグリキルリザ・グラブラ

【外１】などを使用することができる。

【００２３】本発明の合成抑制剤において有効成分とし
て用いる前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合
物、又はその薬剤学的に許容される塩、特にはグリチル
リチン酸を生薬から抽出する場合、これに限定するもの
ではないが、例えば、カンゾウ（甘草；Ｇｌｙｃｙｒｒ
ｈｉｚａｅＲａｄｉｘ；Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）か
ら抽出することが好ましい。カンゾウとは、ウラルカン
ゾウ、グリキルリザ・グラブラ、又はその同属植物（マ
メ科；Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）の根及びストロンを意
味し、それらを単独であるいは任意に組み合わせて使用
することができる。

【００２４】本発明による合成抑制剤において有効成分
として用いることのできるカンゾウ抽出物は、前記式
（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物、又はその薬
剤学的に許容される塩、特にはグリチルリチン酸を含有
していればよく、従って、カンゾウの粗抽出物を用いる
ことができる。本発明で用いることのできるカンゾウ抽
出物の製造方法としては、カンゾウを、水（例えば、冷
水、温水、又は熱湯）によって抽出するか、又は有機溶
媒を用いて抽出することによって、得ることができる。
有機溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、若しくはブチルアルコ
ール）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、若しくは酢酸ブチル）、ケトン（例え
ば、アセトン若しくはメチルイソブチルケトン）、エー
テル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、
トルエン、ベンゼン、炭化水素のハロゲン誘導体（例え
ば、四塩化炭素、ジクロロメタン、若しくはクロロホル
ム）、ピリジン、グリコール（例えば、プロピレングリ
コール、若しくはブチレングリコール）、ポリエチレン
グリコール、又はアセトニトリルなどを用いることがで
き、これらの有機溶媒を単独、又は適宜組み合わせ、一
定の比率で混合し、更には無水又は含水状態で用いるこ
とができる。特には、水、エチルアルコール、又は水／
エチルアルコール混合溶媒などを用いることが好まし
い。水抽出又は有機溶媒抽出の方法としては、通常の生
薬抽出に用いられる方法を用いることができ、例えば、
（乾燥）カンゾウ１重量部に対し、水又は有機溶媒３〜
３００重量部を用いて、攪拌しながら、その沸点以下の
温度で加熱還流、常温で超音波抽出、あるいは冷浸する
ことが望ましい。抽出工程は、通常は５分〜７日間、好
ましくは１０分〜６０時間実施し、必要に応じて、攪拌
等の補助的手段を加えることにより、抽出時間を短縮す
ることができる。

【００２５】抽出工程終了後、濾過又は遠心分離等の適
当な方法により、水又は有機溶媒抽出液から、不溶物を
分離して粗抽出物を得ることができる。なお、本発明の
合成抑制剤において、天然物より抽出、分画した前記式
（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物、又はその薬
剤学的に許容される塩、特にはグリチルリチン酸を用い
る場合には、前記の粗抽出物を特に精製することなく、
そのまま使用してもよい。常法による水抽出物又は有機
溶媒抽出物の他に、前記の粗抽出物を各種有機溶媒又は
吸着剤等により、更に処理した精製抽出物も、本発明の
合成抑制剤の有効成分として用いることができる。これ
らの粗抽出物及び各種の精製処理を終えた精製抽出物を
含むカンゾウ抽出物は、抽出したままの溶液を用いて
も、溶媒を濃縮したエキスを用いても良いし、溶媒を留
去し乾燥した粉末、更には結晶化して精製したもの、あ
るいは粘性のある物質を用いても良く、またそれらの希
釈液を用いることもできる。こうして得られたカンゾウ
抽出物は、カンゾウに含まれる前記式（Ｉ）で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩、特にはグリチルリチン酸を含み、同時に原料のカ
ンゾウに由来する不純物を含んでいる。

【００２６】本発明の合成抑制剤は、前記式（Ｉ）で表
されるグリチルレチン酸化合物若しくはその薬剤学的に
許容される塩、又は前記式（Ｉ）で表されるグリチルレ
チン酸化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩を含
有する植物の抽出物、例えば、前記式（Ｉ）で表される
グリチルレチン酸化合物若しくはその薬剤学的に許容さ
れる塩を含有する生薬の抽出物（特には、カンゾウ抽出
物）を、それ単独で、又は好ましくは製剤学的若しくは
獣医学的に許容することのできる通常の担体と共に、動
物、好ましくは哺乳動物（特にはヒト）に投与すること
ができる。投与剤型としては、特に限定がなく、例え
ば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは
丸剤等の経口剤、又は注射剤、外用液剤、軟膏剤、坐
剤、局所投与のクリーム、若しくは点眼薬などの非経口
剤を挙げることができる。これらの経口剤は、例えば、
ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスター
チ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメ
チルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリド
ン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エ
ステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、又
は合成ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存
剤、着色剤、香料、矯味剤、安定化剤、保湿剤、防腐
剤、又は酸化防止剤等を用いて、常法に従って製造する
ことができる。例えば、グリチルリチン酸１重量部と乳
糖９９重量部とを混合して充填したカプセル剤などであ
る。

【００２７】非経口投与方法としては、注射（皮下、静
脈内等）、又は直腸投与等が例示される。これらのなか
で、注射剤が最も好適に用いられる。例えば、注射剤の
調製においては、有効成分としての前記式（Ｉ）で表さ
れるグリチルレチン酸化合物若しくはその薬剤学的に許
容される塩、又は前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチ
ン酸化合物若しくはその薬剤学的に許容される塩を含有
する植物の抽出物、例えば、前記式（Ｉ）で表されるグ
リチルレチン酸化合物若しくはその薬剤学的に許容され
る塩を含有する生薬の抽出物（特には、カンゾウ抽出
物）の他に、例えば、生理食塩水若しくはリンゲル液等
の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非水
溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリウム等の等張化
剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、又は乳
化剤などを任意に用いることができる。また、本発明の
合成抑制剤は、徐放性ポリマーなどを用いた徐放性製剤
の手法を用いて投与してもよい。例えば、本発明の合成
抑制剤をエチレンビニル酢酸ポリマーのペレットに取り
込ませて、このペレットを治療すべき組織中に外科的に
移植することができる。

【００２８】本発明の合成抑制剤は、これに限定される
ものではないが、前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチ
ン酸化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、０．０
１〜９９重量％、好ましくは０．１〜８０重量％の量で
含有することができる。また、前記式（Ｉ）で表される
グリチルレチン酸化合物又はその薬剤学的に許容される
塩を含有する植物の抽出物、例えば、前記式（Ｉ）で表
されるグリチルレチン酸化合物又はその薬剤学的に許容
される塩を含有する生薬の抽出物（特には、カンゾウ抽
出物）を有効成分として含有する本発明の合成抑制剤
は、その中に含まれる前記式（Ｉ）で表されるグリチル
レチン酸化合物又はその薬剤学的に許容される塩が前記
の量範囲になるように適宜調整して、調製することがで
きる。なお、前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸
化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有する植物
の抽出物、例えば、前記式（Ｉ）で表されるグリチルレ
チン酸化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有す
る生薬の抽出物（特には、カンゾウ抽出物）を有効成分
として含有する合成抑制剤を、経口投与用製剤とする場
合には、製剤学的に許容することのできる担体を用い
て、製剤化することが好ましい。本発明の合成抑制剤を
用いる場合の投与量は、病気の種類、患者の年齢、性
別、体重、症状の程度、又は投与方法などにより異な
り、特に制限はないが、前記式（Ｉ）で表されるグリチ
ルレチン酸化合物量として通常成人１人当り１ｍｇ〜１
０ｇ程度を、１日１〜４回程度にわけて、経口的に又は
非経口的に投与する。更に、形態も医薬品に限定される
ものではなく、種々の形態、例えば、機能性食品や健康
食品として飲食物の形で与えることも可能である。

【００２９】

【作用】上記したように、本発明の合成抑制剤に含有さ
れる前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物又
はその薬剤学的に許容される塩は、細胞内のＨＳＰ４７
合成を特異的に抑制する作用があるので、前記式（Ｉ）
で表されるグリチルレチン酸化合物又はその薬剤学的に
許容される塩を投与すると細胞内でのＨＳＰ４７生合成
が特異的に減少し、コラーゲンの生合成が抑制される。
その結果、細胞外マトリックス産生も抑制されることに
なる。従って、前記式（Ｉ）で表されるグリチルレチン
酸化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、コラーゲ
ンの増加を伴う細胞外マトリックス産生亢進の病態を示
す病気、例えば肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全（又
は慢性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、術後の瘢痕や熱
傷性瘢痕、交通事故等の後に生じるケロイドや肥厚性瘢
痕、強皮症、動脈硬化、又は関節リウマチなどの予防及
び治療に使用することができる。すなわち、本発明の合
成抑制剤は、コラーゲン特異的シャペロンであるＨＳＰ
４７の合成を抑制することによりコラーゲンの合成を抑
制する。

【００３０】また、前記のように、血管新生において
も、基底膜及び基底膜中のコラーゲン合成が重要な役割
をはたすことが指摘されているので、本発明の合成抑制
剤は、血管新生の異常増殖に基づく多くの疾患の予防治
療薬として極めて有用であり、先に述べたような各疾
患、すなわち糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角
膜移植に伴う血管新生、緑内症、眼腫瘍、トラコーマ、
乾せん、化膿性肉芽腫、血管腫、線維性血管腫、肥大性
はん痕、肉芽、リューマチ性関節炎、浮腫性硬化症、ア
テローム性動脈硬化症及び各種腫瘍などに用いることが
できる。更に、Ｉ型コラーゲンとフィブロネクチンを基
本骨格とする間質（interstitial stroma)が癌の転移に
おいて、離脱した癌細胞が近傍の脈管に侵入するまでの
ガイド役を果たすことが、明らかとなっているので〔"B
IOTHERAPY", 7 (8) : 1181, 1993〕、本発明の合成抑制
剤を投与することにより、癌の転移を抑制することも可
能である。

【００３１】すなわち、本発明は、前記式（Ｉ）で表さ
れるグリチルレチン酸化合物又はその薬剤学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有することを特徴とする、肝
硬変治療剤、間質性肺疾患治療剤、慢性腎不全（又は慢
性腎不全に陥る疾患）治療剤、心肥大治療剤、又は癌転
移抑制剤などにも関する。また、本発明は、前記式
（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化合物又はその薬剤
学的に許容される塩を含有する植物の抽出物を有効成分
として含有することを特徴とする、肝硬変治療剤、間質
性肺疾患治療剤、慢性腎不全（又は慢性腎不全に陥る疾
患）治療剤、心肥大治療剤、又は癌転移抑制剤などにも
関する。更に、本発明は、カンゾウの抽出物を有効成分
として含有することを特徴とする、肝硬変治療剤、間質
性肺疾患治療剤、慢性腎不全（又は慢性腎不全に陥る疾
患）治療剤、心肥大治療剤、又は癌転移抑制剤などにも
関する。

【００３２】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：抗ＨＳＰ４７ポリクローナル抗体の作製（１）抗ＨＳＰ４７ポリクローナル抗体の調製ヒトＨＳＰ４７のＮ末端から２〜１６番目のアミノ酸配
列に対応するアミノ酸１５個からなるペプチド〔以下、
ヒトＨＳＰ４７ペプチド（２−１６）と称する〕を自動
ペプチド合成装置（ＰＳＳＭ−８システム，島津製作
所）を用いて作製し、スクシニミジル４−（ｐ−マレイ
ミドフェニル）ブチレート〔ＳＭＰＢ：Succinimidyl 4
-(p-maleimidophenyl)butyrate〕を架橋剤として用い、
常法（"Biochemistry", 18：690, 1979)によりラクトグ
ロブリンと結合させ、感作抗原を作製した。この感作抗
原１５０μｇを含むリン酸緩衝生理食塩水〔組成：ＫＣ
ｌ＝０．２ｇ／ｌ，ＫＨ₂ＰＯ₄＝０．２ｇ／ｌ，Ｎａ
Ｃｌ＝８ｇ／ｌ，Ｎａ₂ＨＰＯ₄（無水）＝１．１５ｇ
／ｌ：以下ＰＢＳ（−）と称する：コスモバイオ，カタ
ログ番号320-01〕０．２ｍｌと、等量のフロイント完全
アジュバント（ヤトロン，カタログ番号RM606-1)とを混
和し、得られた混合液０．２ｍｌを、ルーラット（６週
齢，雌性：日本クレア）の皮下に投与し、免疫した。同
様の方法で第２次及び第３次免疫を繰り返した後、アジ
ュバント（Hunter's TiterMax ; CytRx Corporation,米
国ジョージア州）を用いて６回免疫感作を行った。感作
動物より採血し、常法により血清を分離して採取し、以
下に示す酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ法）及びウェスタンブ
ロット法によって血清中の抗体価を測定した。

【００３３】（２）酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ法）による
抗ＨＳＰ４７ポリクローナル抗体特性の評価前項（１）で調製したヒトＨＳＰ４７ペプチド（２−１
６）をＰＢＳ（−）に溶解し、１０μｇ／ｍｌの濃度の
ペプチド溶液を調製し、リジットアセイプレート（ファ
ルコン，カタログ番号3910）の各ウェルに前記ペプチド
溶液を５０μｌずつ滴下した。最も外側のウェルにはＰ
ＢＳ（−）５０μｌのみを入れ、湿潤下で４℃にて一晩
放置した後、前記ペプチド溶液を捨て、ＰＢＳ（−）を
用いて各ウェルを洗浄した後、１％ウシ血清アルブミン
（以下、ＢＳＡと略称する）を含むＰＢＳ（−）１００
μｌを各ウェルに入れ、室温下で１時間放置した。ＰＢ
Ｓ（−）で３回洗浄した後、前項（１）で取得したルー
ラット血清５０μｌを各ウェルに入れ、１時間室温にて
放置した。ＰＢＳ（−）で３回洗浄した後、各ウェルに
２次抗体としてペルオキシダーゼ標識抗ラットＩｇＧ５
０μｌを入れ、室温下で１時間放置した。ＰＢＳ（−）
で２回洗浄した後、過酸化水素水４μｌを加えた０．１
Ｍクエン酸バッファー（ｐＨ４．５）１０ｍｌにｏ−フ
ェニレンジアミン（ＯＰＤ）タブレット（シグマ，カタ
ログ番号P8287)１個（１０ｍｇ）を溶解して調製した基
質液１００μｌずつを各ウェルに滴下し、室温にて遮光
下で３０分間放置した後、各ウェルの４９２ｎｍの吸光
度をマイクロプレートリーダー（東ソー，ＭＰＲ−Ａ４
ｉ型）にて測定した。抗体価の上昇が確認された血清を
抗ヒトＨＳＰ４７ポリクローナル抗体として以下の実施
例に用いた。

【００３４】（３）ウェスタンブロット法による抗ＨＳ
Ｐ４７ポリクローナル抗体特性の評価Ｌａｅｍｍｌｉのバッファー系（Laemmli, N. K., "Nat
ure", 283 : pp. 249-256, 1970)を用いて、ＨｅＬａ細
胞のライセートのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ポ
リアクリルアミドゲル電気泳動を、以下の方法に従って
行った。濃縮ゲルの調製は次のように行った。蒸留水
６．１ｍｌ、０．５Ｍトリス（バイオ・ラッド，カタロ
グ番号161-0716）−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）２．５ｍｌ、
１０％ＳＤＳ（バイオ・ラッド，カタログ番号161-030
1）１００μｌ、及び３０％アクリルアミド（バイオ・
ラッド，カタログ番号161-0101）／Ｎ，Ｎ’−メチレン
ビスアクリルアミド（バイオ・ラッド，カタログ番号16
1-0201）１．３ｍｌを混合して、１５分間脱気し、１０
％過硫酸アンモニウム（バイオ・ラッド，カタログ番号
161-0700）５０μｌ及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミン（以下、ＴＥＭＥＤと略称する）
（バイオ・ラッド，カタログ番号161-0800）１０μｌを
加えて、濃縮ゲルを調製した。また、分離ゲルの調製は
次のように行った。蒸留水４．０４５ｍｌ、１．５Ｍト
リス−ＨＣｌ（ｐＨ８．８）２．５ｍｌ、１０％ＳＤＳ
１００μｌ、及び３０％アクリルアミド／Ｎ，Ｎ’−メ
チレンビスアクリルアミド３．３ｍｌをゆっくり混合し
て、１５分間アスピレータで脱気し、１０％過硫酸アン
モニウム５０μｌ、及びＴＥＭＥＤ５μｌを加えた。泳
動バッファーとしては、トリス９．０ｇ、グリシン（バ
イオ・ラッド，カタログ番号161-0717）４３．２ｇ、及
びＳＤＳ３．０ｇに蒸留水を加えて６００ｍｌにし、こ
れを蒸留水で５倍希釈したものを用いた。サンプルバッ
ファーは、蒸留水２ｍｌ、２Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
６．８）５００μｌ、ＳＤＳ０．３２ｇ、β−メルカプ
トエタノール８００μｌ、及び０．０５％（ｗ／ｖ）ブ
ロモフェノールブルー（バイオ・ラッド，カタログ番号
161-0404）４００μｌを混合したものを用いた。

【００３５】５％二酸化炭素条件下で、３７℃で、１０
％非働化ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと略称する）を含
むＭＥＭ培地中でＨｅＬａ細胞を培養し、そのライセー
トを調製した。得られたＨｅＬａ細胞ライセートのＳＤ
Ｓ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った後、０．
４５μｍニトロセルロース膜（Schleicher & Schuell，
カタログ番号401196）にゲルを密着させ、タンパク質転
写装置（Trans-Blot Electrophoretic Transfer Cell：
バイオ・ラッド）を用いて、室温にて１００Ｖで、３時
間ブロッティングを行った。ブロッティングバッファー
としては０．０２５Ｍトリス及び０．１９２Ｍグリシン
よりなりｐＨ８．５に調整されたトリスグリシンバッフ
ァー（Tris Gly Running and Blotting Buffer；Enprot
ech,米国マサチューセッツ州，カタログ番号SA100034）
にメチルアルコールを２０％になるように加えて調製し
たバッファーを用いた。ブロッティング後、５％スキム
ミルク（雪印乳業）を含むＰＢＳ（−）溶液にニトロセ
ルロース膜を室温にて３０分間浸し、ブロッキングを行
った。ブロッキング後、スクリーナーブロッター（サン
プラテック）を用いて、前項（１）で取得したルーラッ
ト血清を１次抗体として、１次抗体反応を行った。１次
抗体反応は、２％スキムミルク（雪印乳業）を含むＰＢ
Ｓ（−）にて１０倍希釈した前記ルーラット血清２００
μｌで、室温にて１２０分間行った。１次抗体反応終了
後、スロー・ロッキング・シェイカーを用いて、ＰＢＳ
（−）で５分間の振盪を２回、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０
（バイオ・ラッド，カタログ番号170-6531）を含むＰＢ
Ｓ（−）溶液で１５分間の振盪を４回、更にＰＢＳ
（−）で５分間の振盪を２回行うことにより、ニトロセ
ルロース膜を洗浄した。洗浄終了後、ペルオキシダーゼ
標識ヤギ抗ラットＩｇＧ抗体（Southern Biotechnolog
y，カタログ番号3030-05)を、２％スキムミルクを含む
ＰＢＳ（−）溶液で５０００倍に希釈した溶液５ｍｌを
用いて、２次抗体反応を２時間行った。反応終了後、Ｐ
ＢＳ（−）溶液、及び０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰ
ＢＳ（−）溶液で、１次抗体反応後の洗浄と同じ条件下
にてニトロセルロース膜の洗浄を行った。

【００３６】余分なＰＢＳ（−）溶液を除去した後、ウ
ェスタンブロッティング検出試薬（ECL Western blotti
ng detection reagent；アマーシャム，カタログ番号RP
N2106)をニトロセルロース膜上に振りかけ、１分間室温
にて静置した後、余分な検出試薬を除去し、ニトロセル
ロース膜をラップに包み、反応面をＸ線フィルム（コダ
ック X-OMAT, AR,カタログ番号165 1454）に密着させて
露光させた。現像後、ＨＳＰ４７に相当する分子量４７
キロダルトン付近のバンドを測定することによって、抗
ＨＳＰ４７ポリクローナル抗体の反応性の検討を行っ
た。抗体価の上昇が確認された血清を、抗ヒトＨＳＰ４
７ポリクローナル抗体として、以下の実施例に用いた。

【００３７】実施例２：ヒト培養癌細胞のＨＳＰ発現量
の測定（１）ヒト培養癌細胞の培養ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ７（ＡＴＣＣＨＴＢ２２）
を、１０％非働化ＦＢＳ及び１０^-8Ｍβ−エストラジオ
ールを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、５％二酸化炭素
条件下で、熱ショック処理時以外は、３７℃で培養し
た。

【００３８】（２）グリチルリチン酸処理及び熱ショッ
ク処理播種２日後の前記乳癌細胞株ＭＣＦ７の培地中に、最終
濃度１００μＭになるように前記式（III)で表されるグ
リチルリチン酸（松浦薬業）を添加し、２４時間培養し
た。その後、４５℃にて１５分間熱ショック処理をして
から、３７℃にて終夜培養した。対照試験は、グリチル
リチン酸を添加しないこと以外は前記と同様に実施し
た。

【００３９】（３）ヒト培養癌細胞でのＨＳＰ発現量の
測定前項（２）で処理した各細胞を、以下に示す方法により
ホモジナイズし、ＨＳＰ発現量をウェスタンブロット法
にて測定した。すなわち、前項（２）で処理した細胞を
ＰＢＳ（−）で洗浄した後、ライシスバッファー（ｌｙ
ｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）〔１．０％ＮＰ−４０、０．１
５Ｍ塩化ナトリウム、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
８．０）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、２ｍＭ−Ｎ−エチルマレ
イミド、２ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、
２μｇ／ｍｌロイペプチン及び２μｇ／ｍｌペプスタチ
ン〕１ｍｌを加え、氷上で２０分間静置した。その後、
４℃で１２０００ｒｐｍにて、２０分間、遠心を行っ
た。遠心後の上清１０μｌをＰＢＳ（−）７９０μｌに
加え、更にプロテインアッセイ染色液（Dye Reagent Co
ncentrate : バイオラッド，カタログ番号500-0006）２
００μｌを加えた。５分間、室温にて静置した後、５９
５ｎｍで吸光度を測定してタンパク質定量を行った。タ
ンパク質定量を行った試料を用いて、Ｌａｅｍｍｌｉの
バッファー系にて、等量のタンパク質を含むライセート
のＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った。電
気泳動後、実施例１で述べた方法に従って、ブロッティ
ング及びそれに続くブロッキングを行った。すなわち、
タンパク質転写装置（Trans-Blot Electrophoretic Tra
nsfer Cell：バイオ・ラッド）を用いて、室温にて１０
０Ｖにて、０．４５μｍニトロセルロース膜（Schleich
er & Schuell，カタログ番号401196）にゲルを密着さ
せ、３時間ブロッティングを行った。ブロッティングバ
ッファーとしては、前記実施例１（３）で用いたバッフ
ァーと同じものを用いた。ブロッティング後、ニトロセ
ルロース膜を１０％スキムミルク（雪印乳業）−ＰＢＳ
（−）溶液に室温にて３０分間、インキュベートし非特
異的結合をブロックした。

【００４０】ブロッキング後、ニトロセルロース膜の上
で、実施例１で製造した抗ヒトＨＳＰ４７ラットポリク
ローナル抗体により、１次抗体反応を行った。その後、
ＰＢＳ（−）で５分間ずつ、溶液を取り替えて２回の洗
浄をスロー・ロッキング・シェイカーによって行い、更
にＰＢＳ（−）−０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（バイオ・ラ
ッド，カタログ番号170-6531）溶液で１５分間ずつ、溶
液を取り替えて４回の洗浄を行った。最終的に、ＰＢＳ
（−）で５分間ずつ、２回の洗浄を行った。洗浄終了
後、ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ラットＩｇＧ抗体（So
uthern Biotechnology，カタログ番号3030-05)を、２％
スキムミルクを含むＰＢＳ（−）溶液で５０００倍に希
釈して調製した抗体溶液５ｍｌを用いて、２時間、２次
抗体反応を行った。反応終了後、ニトロセルロース膜に
関して、ＰＢＳ（−）溶液で５分間ずつ溶液を変えて２
回、更にＰＢＳ（−）−０．１％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で
１５分間ずつ溶液を変えて５回の洗浄をスロー・ロッキ
ング・シェイカーにより行った。最後にＰＢＳ（−）溶
液で５分間ずつ２回の洗浄を行った。余分なＰＢＳ
（−）溶液を除去した後、ウェスタンブロッティング検
出試薬（ECL Westernblotting detection reagent；Ame
rsham，カタログ番号RPN2106)をニトロセルロース膜上
に振りかけ、１分間インキュベートした後、余分な検出
試薬を除去し、ニトロセルロース膜をラップに包み、反
応面をＸ線フィルム（コダック X-OMAT,AR,カタログ番
号165 1454）に密着させて露光し、現像してＨＳＰ４７
の有無の検討を行った。

【００４１】その結果、対照試験、すなわち、グリチル
リチン酸を添加しなかった乳癌細胞株ＭＣＦ７では、分
子量約４７ｋＤのバンドが一本検出された。なお、分子
量は、分子量マーカー（ウシカーボニックアンヒドラー
ゼ、卵白オバルブミン、及びウシ血清アルブミン）によ
り決定した。グリチルリチン酸を添加した乳癌細胞株Ｍ
ＣＦ７では、分子量約４７ｋＤのバンドが検出されなか
った。すなわち、グリチルリチン酸は、ＨＳＰ４７の発
現を抑制する合成抑制剤の活性を有するものと結論づけ
られ、この事実は、グリチルリチン酸が細胞外マトリッ
クス産生の亢進に抑制的に働くことを示している。

【００４２】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の合成抑制
剤は、例えば、肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全（又
は慢性腎不全に陥いる疾患）、心肥大、術後の瘢痕や熱
傷性瘢痕、交通事故等の後に生じるケロイドや肥厚性瘢
痕、強皮症、動脈硬化、又は関節リウマチなどの細胞外
マトリックス産生の亢進の病態を示す病気に罹患した細
胞にみられるコラーゲン合成亢進を改善する作用を有す
る。従って、本発明による合成抑制剤を投与することに
より、臓器、組織の線維化、硬化が阻止され、その結
果、前記病気の患者の生理学的状態を有効に改善させ、
前記病気を効果的に治療することができる。また、本発
明の合成抑制剤は、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患
の予防治療にも有用である。更に、Ｉ型コラーゲンとフ
ィブロネクチンを基本骨格とする間質が、癌の転移にお
いて離脱した癌細胞が近傍の脈管に侵入するまでのガイ
ド役を果たすことが、明らかとなっているので、本発明
の合成抑制剤を投与することにより、癌の転移を抑制す
ることも可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ 35/78 ＡＧＺ 35/78 ＡＧＺＪ // Ｃ０７Ｈ 15/256 Ｃ０７Ｈ 15/256

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化２】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化３】で表される基、及び式（ｃ）：【化４】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を有効成分として含有することを特徴とする、分子
量４７キロダルトンの熱ショックタンパク質の合成抑制
剤。
【請求項２】式（Ｉ）で表されるグリチルレチン酸化
合物がグリチルリチン酸である、請求項１に記載の分子
量４７キロダルトンの熱ショックタンパク質の合成抑制
剤。
【請求項３】式（Ｉ）：【化５】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化６】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化７】で表される基、及び式（ｃ）：【化８】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を含有する植物の抽出物を有効成分として含有する
ことを特徴とする、分子量４７キロダルトンの熱ショッ
クタンパク質の合成抑制剤。
【請求項４】カンゾウの抽出物を有効成分として含有
することを特徴とする、分子量４７キロダルトンの熱シ
ョックタンパク質の合成抑制剤。
【請求項５】式（Ｉ）：【化９】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化１０】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化１１】で表される基、及び式（ｃ）：【化１２】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を有効成分として含有することを特徴とする、細胞
外マトリックス産生の亢進の病態を示す病気の治療又は
予防剤。
【請求項６】式（Ｉ）：【化１３】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化１４】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化１５】で表される基、及び式（ｃ）：【化１６】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を含有する植物の抽出物を有効成分として含有する
ことを特徴とする、細胞外マトリックス産生の亢進の病
態を示す病気の治療又は予防剤。
【請求項７】カンゾウの抽出物を有効成分として含有
することを特徴とする、細胞外マトリックス産生の亢進
の病態を示す病気の治療又は予防剤。
【請求項８】細胞外マトリックス産生の亢進の病態を
示す病気が、肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全、又は
心肥大である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の治
療又は予防剤。
【請求項９】式（Ｉ）：【化１７】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化１８】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化１９】で表される基、及び式（ｃ）：【化２０】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を有効成分として含有することを特徴とする、細胞
外マトリックス産生の亢進の病態を示す病気の治療又は
予防用機能性食品。
【請求項１０】式（Ｉ）：【化２１】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化２２】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化２３】で表される基、及び式（ｃ）：【化２４】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を含有する植物の抽出物を有効成分として含有する
ことを特徴とする、細胞外マトリックス産生の亢進の病
態を示す病気の治療又は予防用機能性食品。
【請求項１１】カンゾウの抽出物を有効成分として含
有することを特徴とする、細胞外マトリックス産生の亢
進の病態を示す病気の治療又は予防用機能性食品。
【請求項１２】細胞外マトリックス産生の亢進の病態
を示す病気が、肝硬変、間質性肺疾患、慢性腎不全、又
は心肥大である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載
の治療又は予防用機能性食品。
【請求項１３】式（Ｉ）：【化２５】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化２６】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化２７】で表される基、及び式（ｃ）：【化２８】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を有効成分として含有することを特徴とする、癌転
移の抑制剤。
【請求項１４】式（Ｉ）：【化２９】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化３０】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化３１】で表される基、及び式（ｃ）：【化３２】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を含有する植物の抽出物を有効成分として含有する
ことを特徴とする、癌転移の抑制剤。
【請求項１５】カンゾウの抽出物を有効成分として含
有することを特徴とする、癌転移の抑制剤。
【請求項１６】式（Ｉ）：【化３３】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化３４】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化３５】で表される基、及び式（ｃ）：【化３６】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を有効成分として含有することを特徴とする、癌転
移の抑制用機能性食品。
【請求項１７】式（Ｉ）：【化３７】［式中、Ｒは、水素原子、１位の水酸基を除いた単糖残
基、１位の水酸基を除いた単糖誘導体残基、１位の水酸
基を除いた二糖残基、Ｒ¹−ＣＯ−基（Ｒ¹は水素原子
又は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキル基で
ある）、ＨＯＯＣ−ＣＯ−基、ＨＯＯＣ−Ｒ²ＣＯ−基
（Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖状若しくは分枝状アルキレ
ン基である）、又は式（ａ）：【化３８】で表される基であり、Ｒ^bは、水素原子、又は直鎖状若
しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基であるか、あ
るいは、置換基として水酸基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、グ
アニジノ基、イミダゾリル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、式（ｂ）：【化３９】で表される基、及び式（ｃ）：【化４０】で表される基からなる群から選んだ基１又はそれ以上で
置換されている直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ独立し
て、水素原子又はアミノ保護基であるか、あるいは、Ｒ
^bとＲ^cとが一緒になって、トリメチレン基、又は水酸
基で置換されているトリメチレン基であって、Ｒ^dは水
素原子又はアミノ保護基であるものとする］で表される
グリチルレチン酸化合物、又はその薬剤学的に許容され
る塩を含有する植物の抽出物を有効成分として含有する
ことを特徴とする、癌転移の抑制用機能性食品。
【請求項１８】カンゾウの抽出物を有効成分として含
有することを特徴とする、癌転移の抑制用機能性食品。