JPH10203964A - 難吸収性薬剤の経口生物学的利用能を改善する新しい調剤 - Google Patents
難吸収性薬剤の経口生物学的利用能を改善する新しい調剤Info
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- JPH10203964A JPH10203964A JP592698A JP592698A JPH10203964A JP H10203964 A JPH10203964 A JP H10203964A JP 592698 A JP592698 A JP 592698A JP 592698 A JP592698 A JP 592698A JP H10203964 A JPH10203964 A JP H10203964A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】難吸収性薬剤の経口生物学的利用能を改善する
こと。 【解決手段】薬理学的に有益な薬剤を結合させた凍結乾
燥または蒸発乾燥リポソーム粉末の腸溶性皮剤で被膜し
たカプセルまたは錠剤から成る新規な製剤。
こと。 【解決手段】薬理学的に有益な薬剤を結合させた凍結乾
燥または蒸発乾燥リポソーム粉末の腸溶性皮剤で被膜し
たカプセルまたは錠剤から成る新規な製剤。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、経口投与する薬剤
の吸収を改善する新しい配合に関する。
の吸収を改善する新しい配合に関する。
【０００２】本発明による配合は、薬剤を水素化レシチ
ンとコレステロールを含有するリポソームと混合し、リ
ポソームが懸濁している溶媒を蒸発脱水するかまたは凍
結乾燥することによって行う。
ンとコレステロールを含有するリポソームと混合し、リ
ポソームが懸濁している溶媒を蒸発脱水するかまたは凍
結乾燥することによって行う。
【０００３】得られたリポソーム粉末は、腸溶剤皮で胃
の通過から保護する処理をしたカプセルまたは錠剤で経
口投与する。
の通過から保護する処理をしたカプセルまたは錠剤で経
口投与する。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】経口投
与は、どのような薬剤を投与するにも、患者にとっては
他のより侵襲的な経路や適応が困難な経路（静脈内、非
経口、皮下投与など）に比べて都合がよいので、好まし
い投与経路である。
与は、どのような薬剤を投与するにも、患者にとっては
他のより侵襲的な経路や適応が困難な経路（静脈内、非
経口、皮下投与など）に比べて都合がよいので、好まし
い投与経路である。
【０００５】しかしながら、すべての薬剤が消化管を経
由して満足に吸収されるわけではない。この吸収は、他
のファクターの中でも、薬剤の消化管粘膜に対する透過
性とその薬剤が消化管内での滞留時間中に対象とされる
酸や酵素の分解過程に依存する。
由して満足に吸収されるわけではない。この吸収は、他
のファクターの中でも、薬剤の消化管粘膜に対する透過
性とその薬剤が消化管内での滞留時間中に対象とされる
酸や酵素の分解過程に依存する。
【０００６】したがって、薬剤の吸収率を改善するファ
クター、あるいは先に述べた分解過程から保護するファ
クターが薬剤の臨床効果を改善するであろうことは明ら
かである。
クター、あるいは先に述べた分解過程から保護するファ
クターが薬剤の臨床効果を改善するであろうことは明ら
かである。
【０００７】難吸収性の薬剤に対して消化管粘膜の透過
性を増加させうる材料の同定に近年多大な努力がなされ
てきた。界面活性剤（George, Sutter, Finegold, J. I
nfect. Dis. 136, 822 (1977)）、キレート剤（Cassid
y, Tidball, J. Cell. Biol.32, 672 (1967)）、サリチ
ル酸塩（樋口ら, 米国特許4,462,991 (1984)）、抗炎症
剤（柳沼ら, Chem. Pharm. Bull. 29, 1974 (1961)）、
フェノチアジン類（AlexanderとFix, 米国特許 4,425,3
37 (1984)）、アシル カルニチン類（AlexanderとFix,
USSN 606,054）および脂肪酸（山崎ら, J. Pharm. Phar
maco., 42, 441, (1990)）が非常に多くの化合物の消化
管における透過性を増加させうると報告されている。一
方、消化管内の分解過程から薬剤を保護する方法の考案
にもまた多くの尽力がなされてきた。アミロース剤皮
（WO 89/11269）、乳酸とグリコール酸の重合体（EP 02
02159）、アルギン酸カルシウム（Chong-Kook K., Eun-
JinL., Int. J. Pharm., 79, 11 (1992)）、重合リポソ
ーム（WO 95/03035）は、消化管を経由する薬剤投与の
ための方法として報告されている。
性を増加させうる材料の同定に近年多大な努力がなされ
てきた。界面活性剤（George, Sutter, Finegold, J. I
nfect. Dis. 136, 822 (1977)）、キレート剤（Cassid
y, Tidball, J. Cell. Biol.32, 672 (1967)）、サリチ
ル酸塩（樋口ら, 米国特許4,462,991 (1984)）、抗炎症
剤（柳沼ら, Chem. Pharm. Bull. 29, 1974 (1961)）、
フェノチアジン類（AlexanderとFix, 米国特許 4,425,3
37 (1984)）、アシル カルニチン類（AlexanderとFix,
USSN 606,054）および脂肪酸（山崎ら, J. Pharm. Phar
maco., 42, 441, (1990)）が非常に多くの化合物の消化
管における透過性を増加させうると報告されている。一
方、消化管内の分解過程から薬剤を保護する方法の考案
にもまた多くの尽力がなされてきた。アミロース剤皮
（WO 89/11269）、乳酸とグリコール酸の重合体（EP 02
02159）、アルギン酸カルシウム（Chong-Kook K., Eun-
JinL., Int. J. Pharm., 79, 11 (1992)）、重合リポソ
ーム（WO 95/03035）は、消化管を経由する薬剤投与の
ための方法として報告されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】行われた研究の結果、今
では驚くべきことに、消化管経路からでは吸収が難しい
薬剤を凍結乾燥したリポソームに混和し、この凍結乾燥
リポソーム製剤を胃の酸性環境に耐えうる腸溶剤皮のカ
プセルまたは錠剤で経口投与すると、それら薬剤の生物
学的利用能が非常に増加することが判明している。
では驚くべきことに、消化管経路からでは吸収が難しい
薬剤を凍結乾燥したリポソームに混和し、この凍結乾燥
リポソーム製剤を胃の酸性環境に耐えうる腸溶剤皮のカ
プセルまたは錠剤で経口投与すると、それら薬剤の生物
学的利用能が非常に増加することが判明している。
【０００９】したがって、本発明の主旨は、薬剤を水素
化レシチンとコレステロールを含有するリポソームと混
合した後、蒸発脱水または凍結乾燥によって乾燥して得
た粉末を、胃を通過してからその内容物が放出されるよ
うに腸溶剤皮で処理したカプセルまたは錠剤の剤型で経
口投与するという、薬剤の経口投与に関する新しい方法
である。
化レシチンとコレステロールを含有するリポソームと混
合した後、蒸発脱水または凍結乾燥によって乾燥して得
た粉末を、胃を通過してからその内容物が放出されるよ
うに腸溶剤皮で処理したカプセルまたは錠剤の剤型で経
口投与するという、薬剤の経口投与に関する新しい方法
である。
【００１０】これらの処方は、他の投与方法と比較し
て、経口投与本来の利点を有している。すなわち、投与
が簡便であり、便利で、侵襲的でなく、患者にとって耐
えやすい。
て、経口投与本来の利点を有している。すなわち、投与
が簡便であり、便利で、侵襲的でなく、患者にとって耐
えやすい。
【００１１】
【発明の実施の形態】レシチンは、卵（卵レシチン）、
大豆（大豆レシチン）など自然の材料から抽出して得た
リン脂質の混合物である。これら天然レシチンは、実
際、鎖の長さや飽和度の異なる脂肪酸を含むリン脂質の
混和物である。
大豆（大豆レシチン）など自然の材料から抽出して得た
リン脂質の混合物である。これら天然レシチンは、実
際、鎖の長さや飽和度の異なる脂肪酸を含むリン脂質の
混和物である。
【００１２】本発明では、水素化レシチンは、不飽和度
を非常に低レベル（ヨウ素化２g/100gを越えない）まで
還元するための触媒的水素化過程の対象である天然素材
（卵、大豆など）から得た平均的なレシチンに取り込ま
れる。
を非常に低レベル（ヨウ素化２g/100gを越えない）まで
還元するための触媒的水素化過程の対象である天然素材
（卵、大豆など）から得た平均的なレシチンに取り込ま
れる。
【００１３】本発明による方法で用いられるリポソーム
を構成する脂質は、水素化レシチンとコレステロールの
混合物から成る。
を構成する脂質は、水素化レシチンとコレステロールの
混合物から成る。
【００１４】リポソームを得る過程および薬剤をこれら
のリポソームに混合する過程は、本発明による方法で必
要な過程であるが、よく知られており、また既存法の中
でも報告されている。（Szoka F. とPapahadjopoulos,
D., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. ９ (1980) 467〜508
参照）。
のリポソームに混合する過程は、本発明による方法で必
要な過程であるが、よく知られており、また既存法の中
でも報告されている。（Szoka F. とPapahadjopoulos,
D., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. ９ (1980) 467〜508
参照）。
【００１５】図１に、本発明による製剤工程の流れを示
す。
す。
【００１６】本発明に関わるカプセルまたは錠剤の腸溶
剤皮をつくるのに用いることができる材料は既存法にお
いて広く知られており、製薬領域でカプセルまたは錠剤
の腸溶剤皮に通常用いられているもので、たとえば、ア
クリル樹脂を基剤とした密封材（アクリル酸エステルと
のアクリル酸共重合体）、ユードラジットＬ、ユードラ
ジットＳ、ユードラジットＲＬ、ユードラジットＲＳな
ど、あるいはまたアセトフタル酸セルロースなどのセル
ロース誘導体を基剤とした密封材などである。本発明に
よる新しい薬剤の投与方法を適用することができる薬剤
は以下のとおりで制限はない。
剤皮をつくるのに用いることができる材料は既存法にお
いて広く知られており、製薬領域でカプセルまたは錠剤
の腸溶剤皮に通常用いられているもので、たとえば、ア
クリル樹脂を基剤とした密封材（アクリル酸エステルと
のアクリル酸共重合体）、ユードラジットＬ、ユードラ
ジットＳ、ユードラジットＲＬ、ユードラジットＲＳな
ど、あるいはまたアセトフタル酸セルロースなどのセル
ロース誘導体を基剤とした密封材などである。本発明に
よる新しい薬剤の投与方法を適用することができる薬剤
は以下のとおりで制限はない。
【００１７】− ゲンタマイシンなどの抗生材料、シプ
ロフロキサシン、ペニシリン、セファロスポリンなどの
キノリン類 − リファンパシンやアシクロビルなどの抗ウイルス剤 − アンフォテリシンＢ、ミコナゾール、テルコナゾー
ル、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、
ビフォナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、
ブタコナゾール、イトラコナゾール、オキシコナゾー
ル、フェンチコナゾール、ニスタチン、ナフチフィン、
ジノコナゾール、シクロピロキソラミン、フルコナゾー
ルなどの抗菌材料 − アンチモン誘導体などの抗寄生虫材料 − アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、ミトマイシンＣ、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、メトトレキサート、シスプラチン、その他抗腫瘍材
料 − 抗代謝物 − アルブミンなどの蛋白質 − ジフテリア毒などの毒素 − カタラーゼなどの酵素 − ヒルジン、ソマトスタチン、チモペンチンなどのペ
プチド類 − エストロゲン、プロゲステロン、エストラジオール
などのホルモン類 − 17-エチルエストラジールなどの合成エストロゲン類
や黄体ホルモン作用薬 − ヒト成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、ウシ成長ホ
ルモン、ヒト カルシトニン、サケ カルシトニン、カル
ボカルシトニン、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体形成ホル
モン放出ホルモン）および同族体などのペプチドホルモ
ン類 − ホルモン拮抗薬 − アセチルコリンなどの神経伝達材料 − 神経伝達材料拮抗薬 − ヒアルロン酸などの糖蛋白類 − α−リポ蛋白などリポ蛋白類 − ＩｇＧなど免疫グロブリン − インターフェロン、インターロイキンなど免疫調節
材料 − シクロスポリンＡなど免疫抑制剤 − 血管拡張薬 − アルセナゾＩＩＩなど色素 − 14Ｃなど放射性標識材料 − 90Ｔeなど放射線不透過材料 − 炭酸フルオレセインなど蛍光材料 − エストロゲン受容体蛋白など細胞受容体 − インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ピ
ロキシカム、ナプロキセン、ニメスリド、ケトロラクな
どの非ステロイド抗炎症剤 − デキサメタゾンなど抗炎症剤 − ピロカルピン、チモロールなど抗緑内障薬 − 散瞳薬 − リドカインなど局所麻酔剤 − コデインなど麻酔剤 − α−トコフェロール、ビタミンＢ12などビタミン類 − チミンなど核酸 − ＲＮＡなどポリヌクレオチド − ジアゼパムなど精神賦活薬や抗不安薬 − グリコーゲンなど単糖類、二糖類、多糖類 − 未分化ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘ
パリン、五糖類、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸、コン
ドロイチン-4-硫酸、コンドロイチン-6-硫酸および誘導
体などのグリコサミノグリカン類 − α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮
断薬、ＡＣＥ阻害剤、ヒスタミンＨ2受容体阻害剤、セ
ロトニン Ｈ３Ｔ受容体阻害剤などの心臓血管作用薬 − アレンドロニック酸およびその塩類など二リン酸塩
類 − プロスタグランジン類 − 硫酸鉄（ＩＩ）、フッ化ナトリウムなどの薬理学的
活性のある無機塩類 以下、本発明を例示的且つ非限定的に説明する。
ロフロキサシン、ペニシリン、セファロスポリンなどの
キノリン類 − リファンパシンやアシクロビルなどの抗ウイルス剤 − アンフォテリシンＢ、ミコナゾール、テルコナゾー
ル、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、
ビフォナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、
ブタコナゾール、イトラコナゾール、オキシコナゾー
ル、フェンチコナゾール、ニスタチン、ナフチフィン、
ジノコナゾール、シクロピロキソラミン、フルコナゾー
ルなどの抗菌材料 − アンチモン誘導体などの抗寄生虫材料 − アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、ミトマイシンＣ、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、メトトレキサート、シスプラチン、その他抗腫瘍材
料 − 抗代謝物 − アルブミンなどの蛋白質 − ジフテリア毒などの毒素 − カタラーゼなどの酵素 − ヒルジン、ソマトスタチン、チモペンチンなどのペ
プチド類 − エストロゲン、プロゲステロン、エストラジオール
などのホルモン類 − 17-エチルエストラジールなどの合成エストロゲン類
や黄体ホルモン作用薬 − ヒト成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、ウシ成長ホ
ルモン、ヒト カルシトニン、サケ カルシトニン、カル
ボカルシトニン、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体形成ホル
モン放出ホルモン）および同族体などのペプチドホルモ
ン類 − ホルモン拮抗薬 − アセチルコリンなどの神経伝達材料 − 神経伝達材料拮抗薬 − ヒアルロン酸などの糖蛋白類 − α−リポ蛋白などリポ蛋白類 − ＩｇＧなど免疫グロブリン − インターフェロン、インターロイキンなど免疫調節
材料 − シクロスポリンＡなど免疫抑制剤 − 血管拡張薬 − アルセナゾＩＩＩなど色素 − 14Ｃなど放射性標識材料 − 90Ｔeなど放射線不透過材料 − 炭酸フルオレセインなど蛍光材料 − エストロゲン受容体蛋白など細胞受容体 − インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ピ
ロキシカム、ナプロキセン、ニメスリド、ケトロラクな
どの非ステロイド抗炎症剤 − デキサメタゾンなど抗炎症剤 − ピロカルピン、チモロールなど抗緑内障薬 − 散瞳薬 − リドカインなど局所麻酔剤 − コデインなど麻酔剤 − α−トコフェロール、ビタミンＢ12などビタミン類 − チミンなど核酸 − ＲＮＡなどポリヌクレオチド − ジアゼパムなど精神賦活薬や抗不安薬 − グリコーゲンなど単糖類、二糖類、多糖類 − 未分化ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘ
パリン、五糖類、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸、コン
ドロイチン-4-硫酸、コンドロイチン-6-硫酸および誘導
体などのグリコサミノグリカン類 − α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮
断薬、ＡＣＥ阻害剤、ヒスタミンＨ2受容体阻害剤、セ
ロトニン Ｈ３Ｔ受容体阻害剤などの心臓血管作用薬 − アレンドロニック酸およびその塩類など二リン酸塩
類 − プロスタグランジン類 − 硫酸鉄（ＩＩ）、フッ化ナトリウムなどの薬理学的
活性のある無機塩類 以下、本発明を例示的且つ非限定的に説明する。
【００１８】実施例１：アレンドロン酸ナトリウムを含
有する凍結乾燥リポソームカプセルの調製 水素化卵レシチン1244.2gとコレステロール499.7mgの混
合物をクロロホルム／メタノール（75／25）混液200mL
に溶解する。有機溶媒はその後回転式蒸発脱水で除去
し、さらに微量残存溶媒を窒素を通すかまはた凍結乾燥
で除去する。この方法で得られた脂質膜を、アレンドロ
ン酸ナトリウム264.1mgを含む0.9％塩化ナトリウム50mL
を用い、振とう攪拌器による攪拌と60℃の温浴での静置
を30秒間隔で、振とう時間が総計10分になるまで繰り返
して水和するとリポソーム懸濁液が得られる。
有する凍結乾燥リポソームカプセルの調製 水素化卵レシチン1244.2gとコレステロール499.7mgの混
合物をクロロホルム／メタノール（75／25）混液200mL
に溶解する。有機溶媒はその後回転式蒸発脱水で除去
し、さらに微量残存溶媒を窒素を通すかまはた凍結乾燥
で除去する。この方法で得られた脂質膜を、アレンドロ
ン酸ナトリウム264.1mgを含む0.9％塩化ナトリウム50mL
を用い、振とう攪拌器による攪拌と60℃の温浴での静置
を30秒間隔で、振とう時間が総計10分になるまで繰り返
して水和するとリポソーム懸濁液が得られる。
【００１９】得られたリポソーム懸濁液は凍結し、凍結
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤50mg）。こうし
て得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポリ
マー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返して、
腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティング
する。
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤50mg）。こうし
て得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポリ
マー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返して、
腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティング
する。
【００２０】実施例２：ニメスリドを含有する凍結乾燥
リポソームカプセルの調製 ニメスリド1.25gを蒸留水100mLに懸濁させる。コレステ
ロール800mgと水素化レシチン800mgの混合物をその懸濁
液の中に激しく攪拌しながら徐々に加える。得られた懸
濁液を60℃に加温し、ニメスリドの粒子が目視で懸濁液
中になくなるまで攪拌を続けると脂質は全体的に水和さ
れ、ニメスリドを含有するリポソームの懸濁液が生成す
る。
リポソームカプセルの調製 ニメスリド1.25gを蒸留水100mLに懸濁させる。コレステ
ロール800mgと水素化レシチン800mgの混合物をその懸濁
液の中に激しく攪拌しながら徐々に加える。得られた懸
濁液を60℃に加温し、ニメスリドの粒子が目視で懸濁液
中になくなるまで攪拌を続けると脂質は全体的に水和さ
れ、ニメスリドを含有するリポソームの懸濁液が生成す
る。
【００２１】得られたリポソーム懸濁液は凍結し、凍結
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤114mg）。こう
して得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポ
リマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返し
て、腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティ
ングする。
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤114mg）。こう
して得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポ
リマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返し
て、腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティ
ングする。
【００２２】実施例３：プロゲステロンを含有する凍結
乾燥リポソームカプセルの調製 プロゲステロン4.01gを蒸留水400mLに懸濁させる。水素
化レシチン6.67gとコレステロール2.71gの混合物をその
懸濁液の中に激しく攪拌しながら徐々に加える。得られ
た懸濁液を脂質の水和が完了するまで攪拌を続けると、
リポソームの懸濁液が生成する。
乾燥リポソームカプセルの調製 プロゲステロン4.01gを蒸留水400mLに懸濁させる。水素
化レシチン6.67gとコレステロール2.71gの混合物をその
懸濁液の中に激しく攪拌しながら徐々に加える。得られ
た懸濁液を脂質の水和が完了するまで攪拌を続けると、
リポソームの懸濁液が生成する。
【００２３】得られたリポソーム懸濁液は凍結し、凍結
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤333mg）。こう
して得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポ
リマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返し
て、腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティ
ングする。
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤333mg）。こう
して得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポ
リマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返し
て、腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティ
ングする。
【００２４】実施例４：プロゲステロンを含有する凍結
乾燥リポソームカプセルの調製 水素化レシチン6.67gとコレステロール2.71gをクロロホ
ルム／メタノール（75／25）混液500mLに溶解する。有
機溶媒はその後、回転式蒸発脱水で除去し、さらに微量
残存溶媒は窒素を通すかまはた凍結乾燥で除去する。こ
の方法で得られた脂質膜を、水200mLを用い、振とう攪
拌器による攪拌と60℃の温浴での静置を30秒間隔で、振
とう時間が総計10分になるまで繰り返して水和するとリ
ポソーム懸濁液が得られる。プロゲステロン4.01gをそ
のリポソーム懸濁液に加え、リポソーム中に薬剤を混和
するために60℃で24時間インキュベートする。
乾燥リポソームカプセルの調製 水素化レシチン6.67gとコレステロール2.71gをクロロホ
ルム／メタノール（75／25）混液500mLに溶解する。有
機溶媒はその後、回転式蒸発脱水で除去し、さらに微量
残存溶媒は窒素を通すかまはた凍結乾燥で除去する。こ
の方法で得られた脂質膜を、水200mLを用い、振とう攪
拌器による攪拌と60℃の温浴での静置を30秒間隔で、振
とう時間が総計10分になるまで繰り返して水和するとリ
ポソーム懸濁液が得られる。プロゲステロン4.01gをそ
のリポソーム懸濁液に加え、リポソーム中に薬剤を混和
するために60℃で24時間インキュベートする。
【００２５】インキュベーションの終了したリポソーム
懸濁液は凍結し、凍結乾燥させて凍結乾燥粉末にしてか
ら硬質ゼラチンカプセルに入れる（１カプセルに凍結乾
燥製剤333mg）。こうして得られたカプセルは、イソプ
ロパノールの腸溶性ポリマー溶液に漬けては空気乾燥さ
せる操作を繰り返して、腸溶性ポリマー（アセトフタル
酸セルロース）でコーティングする。
懸濁液は凍結し、凍結乾燥させて凍結乾燥粉末にしてか
ら硬質ゼラチンカプセルに入れる（１カプセルに凍結乾
燥製剤333mg）。こうして得られたカプセルは、イソプ
ロパノールの腸溶性ポリマー溶液に漬けては空気乾燥さ
せる操作を繰り返して、腸溶性ポリマー（アセトフタル
酸セルロース）でコーティングする。
【００２６】実施例５：硫酸鉄（ＩＩ）を含有するリポ
ソームカプセルの調製 硫酸鉄水溶液（FeSO4・17H2O）2.4g、アスコルビン酸31
mg、およびシステイン31mgを蒸留水100mLに懸濁させ
る。コレステロール800mg、水素化レシシン800mgおよび
酢酸ビタミンＥ31mgの混合物を、得られた懸濁液中に激
しく攪拌しながら徐々に加える。生成した懸濁液を60℃
に加温し、脂質が完全に水和するまで窒素下で攪拌する
と硫酸鉄を含有するリポソーム懸濁液が得られる。
ソームカプセルの調製 硫酸鉄水溶液（FeSO4・17H2O）2.4g、アスコルビン酸31
mg、およびシステイン31mgを蒸留水100mLに懸濁させ
る。コレステロール800mg、水素化レシシン800mgおよび
酢酸ビタミンＥ31mgの混合物を、得られた懸濁液中に激
しく攪拌しながら徐々に加える。生成した懸濁液を60℃
に加温し、脂質が完全に水和するまで窒素下で攪拌する
と硫酸鉄を含有するリポソーム懸濁液が得られる。
【００２７】得られたリポソーム懸濁液は蒸発脱水して
乾燥させ固形にしてから硬質ゼラチンカプセルに入れる
（１カプセルに固形510mg）。こうして得られたカプセ
ルは、イソプロパノールの腸溶性ポリマー溶液に漬けて
は空気乾燥させる操作を繰り返して、腸溶性ポリマー
（ユードラジット−Ｌ）でコーティングする。
乾燥させ固形にしてから硬質ゼラチンカプセルに入れる
（１カプセルに固形510mg）。こうして得られたカプセ
ルは、イソプロパノールの腸溶性ポリマー溶液に漬けて
は空気乾燥させる操作を繰り返して、腸溶性ポリマー
（ユードラジット−Ｌ）でコーティングする。
【００２８】実施例６：フッ化ナトリウムを含有する凍
結乾燥リポソームカプセルの調製 フッ化ナトリウム（NaＦ）2.05gを蒸留水552mLに溶解す
る。水素化レシチン13.8gとコレステロール5.27gの混合
物をフッ化ナトリウムの溶解液に激しく攪拌しながら徐
々に加える。生成した懸濁液は、脂質の水和が完了する
まで攪拌を続ける。
結乾燥リポソームカプセルの調製 フッ化ナトリウム（NaＦ）2.05gを蒸留水552mLに溶解す
る。水素化レシチン13.8gとコレステロール5.27gの混合
物をフッ化ナトリウムの溶解液に激しく攪拌しながら徐
々に加える。生成した懸濁液は、脂質の水和が完了する
まで攪拌を続ける。
【００２９】得られたリポソーム懸濁液は凍結し、凍結
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤100mg）。こう
して得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポ
リマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返し
て、腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティ
ングする。
乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチンカプセ
ルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤100mg）。こう
して得られたカプセルは、イソプロパノールの腸溶性ポ
リマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を繰り返し
て、腸溶性ポリマー（ユードラジット−Ｌ）でコーティ
ングする。
【００３０】実施例７：エチニルエストラジオールを含
有する凍結乾燥リポソームカプセルの調製 エチニルエストラジオール18mgを蒸留水400mLに懸濁さ
せる。水素化卵レシチン4.49gとコレステロール4.49gの
混合物をエチニルエストラジオールの懸濁液に激しく攪
拌しながら徐々に加える。生成した懸濁液は、脂質の水
和が完了するまで攪拌を続ける。
有する凍結乾燥リポソームカプセルの調製 エチニルエストラジオール18mgを蒸留水400mLに懸濁さ
せる。水素化卵レシチン4.49gとコレステロール4.49gの
混合物をエチニルエストラジオールの懸濁液に激しく攪
拌しながら徐々に加える。生成した懸濁液は、脂質の水
和が完了するまで攪拌を続ける。
【００３１】得られた懸濁液は、エチニルエストラジオ
ールをリポソーム中に取り込ませるために60℃で24時間
インキュベートし、その後、リポソーム懸濁液を凍結
し、凍結乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチ
ンカプセルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤7.2m
g）。こうして得られたカプセルは、イソプロパノール
の腸溶性ポリマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を
繰り返して、腸溶性ポリマー（ユードラジット−ＲＬ）
でコーティングする。
ールをリポソーム中に取り込ませるために60℃で24時間
インキュベートし、その後、リポソーム懸濁液を凍結
し、凍結乾燥させて凍結乾燥粉末にしてから硬質ゼラチ
ンカプセルに入れる（１カプセルに凍結乾燥製剤7.2m
g）。こうして得られたカプセルは、イソプロパノール
の腸溶性ポリマー溶液に漬けては空気乾燥させる操作を
繰り返して、腸溶性ポリマー（ユードラジット−ＲＬ）
でコーティングする。
【００３２】測定例１：ニメスリド50mgのカプセルと実
施例２で調整したカプセルを単回経口投与した後の血中
ニメスリド濃度の比較研究 本研究は、ニメスリド50mgを以下の形態でヒトに単回経
口投与した後の血中ニメスリド濃度を比較する目的で行
った。
施例２で調整したカプセルを単回経口投与した後の血中
ニメスリド濃度の比較研究 本研究は、ニメスリド50mgを以下の形態でヒトに単回経
口投与した後の血中ニメスリド濃度を比較する目的で行
った。
【００３３】− Ａ群：ニメスリド50mgを入れた硬質ゼ
ラチンカプセル − Ｂ群：実施例２で調製したカプセル 血中ニメスリド濃度は、投与後、０、0.25、0.5、0.7
5、１、２、３、４および５時間経過時点で採取した検
体で測定した。
ラチンカプセル − Ｂ群：実施例２で調製したカプセル 血中ニメスリド濃度は、投与後、０、0.25、0.5、0.7
5、１、２、３、４および５時間経過時点で採取した検
体で測定した。
【００３４】今回、生化学的検体（血漿）中のニメスリ
ドを分析するのに用いた測定方法は、検体の準自動精製
法に基づいている（ＨＰＬＣ カラム交換法）。
ドを分析するのに用いた測定方法は、検体の準自動精製
法に基づいている（ＨＰＬＣ カラム交換法）。
【００３５】生化学的検体は、メタノールと過塩素酸を
用いて沈殿させた蛋白を遠心分離して除蛋白し、血漿の
上清を一定量とってＨＰＬＣに注入する。ＨＰＬＣに注
入されると、検体は初めに、0.05M、pH５のリン酸バッ
ファー／アセトニトリル（80／20）混液を溶離剤とした
スフェリソーブＣ18カラム（30×内径4.6mm、５μm）を
6分間通過して精製される。続いて検体は交換バルブを
経由して自動的に分析カラム（Waters Nova-pack C18、
150×内径3.9mm、５μm）に誘導される。分析に用いた
溶離剤は0.5M、pH５のリン酸バッファー／メタノール
（45／55）混液である。
用いて沈殿させた蛋白を遠心分離して除蛋白し、血漿の
上清を一定量とってＨＰＬＣに注入する。ＨＰＬＣに注
入されると、検体は初めに、0.05M、pH５のリン酸バッ
ファー／アセトニトリル（80／20）混液を溶離剤とした
スフェリソーブＣ18カラム（30×内径4.6mm、５μm）を
6分間通過して精製される。続いて検体は交換バルブを
経由して自動的に分析カラム（Waters Nova-pack C18、
150×内径3.9mm、５μm）に誘導される。分析に用いた
溶離剤は0.5M、pH５のリン酸バッファー／メタノール
（45／55）混液である。
【００３６】強度の信号は、紫外線検知器を用いて302n
mで読み取った。
mで読み取った。
【００３７】分析の結果は以下の表および図２のグラフ
に示す。
に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】測定例２：実施例３で調製したカプセルを
単回経口投与した後の血中プロゲステロン濃度の研究 本研究は、実施例３で調製したカプセルをヒトに単回経
口投与した後の血中プロゲステロン濃度を研究する目的
で行った。
単回経口投与した後の血中プロゲステロン濃度の研究 本研究は、実施例３で調製したカプセルをヒトに単回経
口投与した後の血中プロゲステロン濃度を研究する目的
で行った。
【００４０】血中プロゲステロン濃度は、投与後、０、
0.5、１、２、４、８、12および24時間経過時点で採取
した検体で測定した。
0.5、１、２、４、８、12および24時間経過時点で採取
した検体で測定した。
【００４１】今回、生化学的検体（血漿）中のプロゲス
テロンを分析するのに用いた測定方法は、ＨＰＬＣ法に
基づいている。
テロンを分析するのに用いた測定方法は、ＨＰＬＣ法に
基づいている。
【００４２】生化学的検体は、メタノールと過塩素酸で
沈殿させた蛋白を遠心分離して除蛋白し、血漿の上清を
一定量とって濾過した後にＨＰＬＣに注入する。
沈殿させた蛋白を遠心分離して除蛋白し、血漿の上清を
一定量とって濾過した後にＨＰＬＣに注入する。
【００４３】クロマトグラフの分析条件は以下のとおり
である。
である。
【００４４】 カラム：ヌクレオシル ５ Ｃ18 150mm×内径4.6mm 可動相：アセトニトリル／水 65／35 流速：1mL／分 検知器：紫外線240nm 分析の結果は以下の表および図３のグラフに示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】測定例３：実施例７で調製したカプセルを
単回経口投与した後の血中エチニルエストラジオール濃
度の研究 本研究は、実施例７で調製したカプセルをヒトに単回経
口投与した後の血中エチニルエストラジオール濃度を研
究する目的で行った。
単回経口投与した後の血中エチニルエストラジオール濃
度の研究 本研究は、実施例７で調製したカプセルをヒトに単回経
口投与した後の血中エチニルエストラジオール濃度を研
究する目的で行った。
【００４７】血中エチニルエストラジオール濃度は、投
与後、０、0.5、１、２、４、８、12および24時間経過
時点で採取した検体で測定した。
与後、０、0.5、１、２、４、８、12および24時間経過
時点で採取した検体で測定した。
【００４８】今回、生化学的検体（血漿）中のプロゲス
テロンを分析するのに用いた測定方法は、ＨＰＬＣ法に
基づいている。
テロンを分析するのに用いた測定方法は、ＨＰＬＣ法に
基づいている。
【００４９】生化学的検体は、メタノールと過塩素酸で
沈殿した蛋白を遠心分離して除蛋白し、血漿の上清を一
定量とって濾過した後にＨＰＬＣに注入する。
沈殿した蛋白を遠心分離して除蛋白し、血漿の上清を一
定量とって濾過した後にＨＰＬＣに注入する。
【００５０】クロマトグラフの分析条件は以下のとおり
である。
である。
【００５１】 カラム：ヌクレオシル ５ Ｃ18 250×内径4.6mm 可動相：アセトニトリル／ＴＨＦ／水 12.9／22.4／64.
7 流速：1mL／分 検知器：紫外線240nm 分析の結果は以下の表に示す。
7 流速：1mL／分 検知器：紫外線240nm 分析の結果は以下の表に示す。
【００５２】
【表３】
【図１】本発明の製剤工程を示す。
【図２】実施例２で得られたカプセルを単回経口投与し
た後の血中ニメスリド濃度を示すグラフである。
た後の血中ニメスリド濃度を示すグラフである。
【図３】実施例3で得られたカプセルを単回経口投与し
た後の血中プロゲステロン濃度を示すグラフである。
た後の血中プロゲステロン濃度を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンジェル ボニラ ムニョーズ スペイン国 08630 サント ボイ デ ロブレガット （バルセロナ） チウダッ ド コペラティヴァ 33 (72)発明者 アントニオ パレンテ デューニャ スペイン国 08960 サン ジュスト デ スヴェルン （バルセロナ） パセイグ カン セグレラ 17−21−イー
Claims (5)
- 【請求項１】 薬理学的に有効な薬剤を結合させた凍結
乾燥または蒸発乾燥リポソーム粉末を含む腸溶性材料で
被覆したカプセルまたは錠剤から成る、ことを特徴とす
る経口投与用製剤。 - 【請求項２】 前記リポソームを得るために用いられた
脂質が、コレステロールとヨウ素化２g/100gを越えない
水素化天然レシチンの混合物である、 ことを特徴とする請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】 用いられた腸溶性材料が、製薬領域でカ
プセルや錠剤の腸溶性皮膜の形成に通常使用されている
もので、アクリル樹脂を基剤とした密封材（アクリル酸
エステルとのアクリル酸共重合体）、ユードラジット
Ｌ、ユードラジットＳ、ユードラジットＲＬ、ユードラ
ジットＲＳなど、あるいはまたアセトフタル酸セルロー
スなどのセルロース誘導体を基剤とした密封材などであ
る、 ことを特徴とする請求項１又は２に記載の製剤。 - 【請求項４】 前記結合される薬剤が、 − ゲンタマイシンなどの抗生材料、シプロフロキサシ
ン、ペニシリン、セファロスポリンなどのキノリン類 − リファンパシンやアシクロビルなどの抗ウイルス剤 − アンフォテリシンＢ、ミコナゾール、テルコナゾー
ル、エコナゾール、イソコナゾール、チオコナゾール、
ビフォナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、
ブタコナゾール、イトラコナゾール、オキシコナゾー
ル、フェンチコナゾール、ニスタチン、ナフチフィン、
ジノコナゾール、シクロピロキソラミン、フルコナゾー
ルなどの抗菌材料 − アンチモン誘導体などの抗寄生虫材料 − アドリアマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、シスプラチン、その他抗腫瘍材料 − 抗代謝物 − アルブミンなどの蛋白質 − ジフテリア毒などの毒素 − カタラーゼなどの酵素 − ヒルジン、ソマトスタチン、チモペンチンなどのペ
プチド類 − エストロゲン、プロゲステロン、エストラジオール
などのホルモン類 − 17-エチルエストラジールなどの合成エストロゲン類
や黄体ホルモン作用薬 − ヒト成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、ウシ成長ホ
ルモン、ヒト カルシトニン、サケ カルシトニン、カル
ボカルシトニン、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体形成ホル
モン放出ホルモン）および同族体などのペプチドホルモ
ン類 − ホルモン拮抗薬 − アセチルコリンなどの神経伝達材料 − 神経伝達材料拮抗薬 − ヒアルロン酸などの糖蛋白類 − α−リポ蛋白などリポ蛋白類 − ＩｇＧなど免疫グロブリン − インターフェロン、インターロイキンなど免疫調節
材料 − シクロスポリンＡなど免疫抑制剤 − 血管拡張薬 − アルセナゾＩＩＩなど色素 − 14Ｃなど放射性標識材料 − 90Ｔeなど放射線不透過材料 − 炭酸フルオレセインなど蛍光材料 − エストロゲン受容体蛋白など細胞受容体 − インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ピ
ロキシカム、ナプロキセン、ニメスリド、ケトロラクな
どの非ステロイド抗炎症剤 − デキサメタゾンなど抗炎症剤 − ピロカルピン、チモロールなど抗緑内障薬 − 散瞳薬 − リドカインなど局所麻酔剤 − コデインなど麻酔剤 − α−トコフェロール、ビタミンＢ12などビタミン類 − チミンなど核酸 − ＲＮＡなどポリヌクレオチド − ジアゼパムなど精神賦活薬や抗不安薬 − グリコーゲンなど単糖類、二糖類、多糖類 − 未分化ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘ
パリン、五糖類、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸、コン
ドロイチン-4-硫酸、コンドロイチン-6-硫酸および誘導
体などのグリコサミノグリカン類 − α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮
断薬、ＡＣＥ阻害剤、ヒスタミンＨ2受容体阻害剤、セ
ロトニン Ｈ３Ｔ受容体阻害剤などの心臓血管作用薬 − アレンドロニック酸およびその塩類など二リン酸塩
類 − プロスタグランジン類 − 硫酸鉄（ＩＩ）、フッ化ナトリウムなどの薬理学的
活性のある無機塩類、等である、 ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の製
剤。 - 【請求項５】 前記リポソームを得るために用いた脂質
が、コレステロールと水素化天然レシチンの混合物で、
コレステロールの比率は０乃至75％、特に24乃至51％で
ある。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9700073 | 1997-01-16 | ||
| ES9700073A ES2130056B1 (es) | 1997-01-16 | 1997-01-16 | Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad oral de drogas de dificil absorcion. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10203964A true JPH10203964A (ja) | 1998-08-04 |
Family
ID=8297884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP592698A Pending JPH10203964A (ja) | 1997-01-16 | 1998-01-14 | 難吸収性薬剤の経口生物学的利用能を改善する新しい調剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0855179B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10203964A (ja) |
| DE (1) | DE69717067T2 (ja) |
| ES (1) | ES2130056B1 (ja) |
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