JPH10120686A - 新規ポリエン抗生物質３８７４ｈ１ないしｈ６、その生産方法および使用 - Google Patents
新規ポリエン抗生物質３８７４ｈ１ないしｈ６、その生産方法および使用Info
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- JPH10120686A JPH10120686A JP9222258A JP22225897A JPH10120686A JP H10120686 A JPH10120686 A JP H10120686A JP 9222258 A JP9222258 A JP 9222258A JP 22225897 A JP22225897 A JP 22225897A JP H10120686 A JPH10120686 A JP H10120686A
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- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗真菌剤および増加したステロイド濃度に関
与した疾患治療剤の提供。 【解決手段】 ストレプトミセス種ＤＳＭ １１００７
により生産される下記式３８７４ Ｈ１、分子式：Ｃ58
Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １０９９.３ 【化１】 ３８７４ Ｈ２、分子式：Ｃ59Ｈ88Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１３.３ 【化２】 ３８７４ Ｈ３、分子式：Ｃ57Ｈ87ＮＯ18、ＭＷ １０７
４.３ 【化３】 ３８７４ Ｈ４、分子式：Ｃ58Ｈ84Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １０
９７.３ ３８７４ Ｈ５、分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１１.３ ３８７４ Ｈ６、分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ18、ＭＷ １０７
２.３ を有する化合物３８７４ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ
５またはＨ６、それらの生理学的に許容し得る塩および
それらの自明な化学的等価物の提供により解決される。
与した疾患治療剤の提供。 【解決手段】 ストレプトミセス種ＤＳＭ １１００７
により生産される下記式３８７４ Ｈ１、分子式：Ｃ58
Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １０９９.３ 【化１】 ３８７４ Ｈ２、分子式：Ｃ59Ｈ88Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１３.３ 【化２】 ３８７４ Ｈ３、分子式：Ｃ57Ｈ87ＮＯ18、ＭＷ １０７
４.３ 【化３】 ３８７４ Ｈ４、分子式：Ｃ58Ｈ84Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １０
９７.３ ３８７４ Ｈ５、分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１１.３ ３８７４ Ｈ６、分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ18、ＭＷ １０７
２.３ を有する化合物３８７４ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ
５またはＨ６、それらの生理学的に許容し得る塩および
それらの自明な化学的等価物の提供により解決される。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規なヘプタエン抗生物質、それ
らの製造方法およびそれらの使用に関する。多数のヘプ
タエン抗生物質は既に文献に記述されている。ヘプタエ
ン抗生物質は７個の二重結合が互に共役するところを特
徴とする多環式ラクトンである。それらは微生物から得
られる天然物質であり、抗真菌剤、抗トリコモナス剤ま
たはステロイド（コレステロール）結合剤として使用さ
れる。しかし、それらのある種のものは非常に有毒な化
合物であり、それが故にポリエン抗生物質のプロトタイ
プである市販製品アンフォテリシンＢ（The Merch Inde
x, eleventh edition,1989, page 93）以外は全身的に
使用（注射）されることはない。真菌性疾患が増加して
いるために、既知のポリエン抗生物質よりも有効である
かまたは許容性のより良好な新規の抗真菌性抗生物質が
非常に必要とされている。
らの製造方法およびそれらの使用に関する。多数のヘプ
タエン抗生物質は既に文献に記述されている。ヘプタエ
ン抗生物質は７個の二重結合が互に共役するところを特
徴とする多環式ラクトンである。それらは微生物から得
られる天然物質であり、抗真菌剤、抗トリコモナス剤ま
たはステロイド（コレステロール）結合剤として使用さ
れる。しかし、それらのある種のものは非常に有毒な化
合物であり、それが故にポリエン抗生物質のプロトタイ
プである市販製品アンフォテリシンＢ（The Merch Inde
x, eleventh edition,1989, page 93）以外は全身的に
使用（注射）されることはない。真菌性疾患が増加して
いるために、既知のポリエン抗生物質よりも有効である
かまたは許容性のより良好な新規の抗真菌性抗生物質が
非常に必要とされている。
【０００２】意外なことに、本発明によれば、ストレプ
トミセス（Streptomyces）種ＨＡＧ３８７４、ＤＳＭ
１１００７は極めて有効であると同時にある場合には許
容性にも優れている活性の高い新規ヘプタエン抗生物質
を産生しうることが見出された。従って本発明は下記の
化合物３８７４ Ｈ１〜Ｈ６およびそれらの生理学的に
許容し得る塩並びにそれらの自明な化学的等価物に関す
る。
トミセス（Streptomyces）種ＨＡＧ３８７４、ＤＳＭ
１１００７は極めて有効であると同時にある場合には許
容性にも優れている活性の高い新規ヘプタエン抗生物質
を産生しうることが見出された。従って本発明は下記の
化合物３８７４ Ｈ１〜Ｈ６およびそれらの生理学的に
許容し得る塩並びにそれらの自明な化学的等価物に関す
る。
【０００３】３８７４ Ｈ１、分子式：Ｃ58Ｈ86Ｎ
2Ｏ18、ＭＷ １０９９.３
2Ｏ18、ＭＷ １０９９.３
【化４】
【０００４】３８７４ Ｈ２、分子式：Ｃ59Ｈ88Ｎ
2Ｏ18、ＭＷ １１１３.３
2Ｏ18、ＭＷ １１１３.３
【化５】
【０００５】３８７４ Ｈ３、分子式：Ｃ57Ｈ87Ｎ
Ｏ18、ＭＷ １０７４.３
Ｏ18、ＭＷ １０７４.３
【化６】
【０００６】３８７４ Ｈ４、分子式：Ｃ58Ｈ84Ｎ
2Ｏ18、ＭＷ １０９７.３ ３８７４ Ｈ５、分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１１.３ ３８７４ Ｈ６、分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ18、ＭＷ １０７
２.３。
2Ｏ18、ＭＷ １０９７.３ ３８７４ Ｈ５、分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１１.３ ３８７４ Ｈ６、分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ18、ＭＷ １０７
２.３。
【０００７】抗生物質３８７４ Ｈ１〜Ｈ６は、その示
された構造式および分子式並びに本発明の全化合物に同
一である△２８／２９位および△３０／３１位の２個の
シス二重結合のために、文献に開示された物質とは相違
している。本発明化合物は特有の紫外線スペクトルを有
する。本発明はさらに該化合物の製造方法に関する。該
化合物を製造する１つの方法は微生物ストレプトミセス
種ＨＡＧ ３８７４（ＤＳＭ １１００７）を水性栄養培
地中で培養し、その後目的化合物を単離し、精製するこ
とからなる。上記微生物はブダペスト条約規則に基づく
微生物および細胞培養物ドイツ収集機関（Deutsche Sam
mlung von Mikroorganismen und Zelkulturen, Mascher
oder Weg 16, D-38124 Brounschweig）において１９９
６年６月２１日にＤＳＭ １１００７の番号で寄託され
た。
された構造式および分子式並びに本発明の全化合物に同
一である△２８／２９位および△３０／３１位の２個の
シス二重結合のために、文献に開示された物質とは相違
している。本発明化合物は特有の紫外線スペクトルを有
する。本発明はさらに該化合物の製造方法に関する。該
化合物を製造する１つの方法は微生物ストレプトミセス
種ＨＡＧ ３８７４（ＤＳＭ １１００７）を水性栄養培
地中で培養し、その後目的化合物を単離し、精製するこ
とからなる。上記微生物はブダペスト条約規則に基づく
微生物および細胞培養物ドイツ収集機関（Deutsche Sam
mlung von Mikroorganismen und Zelkulturen, Mascher
oder Weg 16, D-38124 Brounschweig）において１９９
６年６月２１日にＤＳＭ １１００７の番号で寄託され
た。
【０００８】ストレプトミセス種ＤＳＭ １１００７は
白色透明な菌糸および灰色の胞子鎖を有する。それはス
トレプトミセスに特徴的な胞子鎖を形成する。炭素源お
よび窒素源並びに通常の無機塩を含有する栄養液中でス
トレプトミセス種ＤＳＭ １１００７は化合物３８７４
Ｈ１〜Ｈ６を生産する。また菌株ＤＳＭ １１００７の
代りに、本発明化合物を合成する限りにおいて該菌株の
突然変異株および変異株を用いることも可能である。こ
のような突然変異株は物理学的手法、例えば紫外線もし
くはＸ線による照射または例えばメタンスルホン酸エチ
ル（ＥＭＳ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフ
ェノン（ＭＯＢ）またはＮ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ
−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）のような化学的突然
変異原によりそれ自体知られた方法で製造することがで
きる。
白色透明な菌糸および灰色の胞子鎖を有する。それはス
トレプトミセスに特徴的な胞子鎖を形成する。炭素源お
よび窒素源並びに通常の無機塩を含有する栄養液中でス
トレプトミセス種ＤＳＭ １１００７は化合物３８７４
Ｈ１〜Ｈ６を生産する。また菌株ＤＳＭ １１００７の
代りに、本発明化合物を合成する限りにおいて該菌株の
突然変異株および変異株を用いることも可能である。こ
のような突然変異株は物理学的手法、例えば紫外線もし
くはＸ線による照射または例えばメタンスルホン酸エチ
ル（ＥＭＳ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフ
ェノン（ＭＯＢ）またはＮ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ
−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）のような化学的突然
変異原によりそれ自体知られた方法で製造することがで
きる。
【０００９】本発明の抗生物質を生産する突然変異株お
よび変異株のスクリーニングは、培養ブロス中に蓄積さ
れた活性物質の生物活性を例えば後記方法でその抗真菌
作用を試験して測定することにより遂行することができ
る。好気性発酵の炭素源として適当でありかつ好ましい
のは、同化性炭水化物および糖アルコール例えばグルコ
ース、ラクトースまたはＤ−マンニトール、および炭水
化物含有の天然産物例えば麦芽エキスである。適当な窒
素栄養源はアミノ酸、ペプチドおよびタンパク質、並び
にそれらの分解生成物例えばペプトンまたはトリプト
ン、さらにまた肉エキス、粉砕した種子例えばトウモロ
コシ、小麦、豆類、大豆または綿植物、アルコール製造
からの蒸留残留物、肉ミールまたは酵母エキス、さらに
アンモニウム塩および硝酸塩である。栄養液が含有し得
る無機塩としては例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属、鉄、亜鉛、コバルトおよびマンガンの塩化物、
炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を挙げることができる。
よび変異株のスクリーニングは、培養ブロス中に蓄積さ
れた活性物質の生物活性を例えば後記方法でその抗真菌
作用を試験して測定することにより遂行することができ
る。好気性発酵の炭素源として適当でありかつ好ましい
のは、同化性炭水化物および糖アルコール例えばグルコ
ース、ラクトースまたはＤ−マンニトール、および炭水
化物含有の天然産物例えば麦芽エキスである。適当な窒
素栄養源はアミノ酸、ペプチドおよびタンパク質、並び
にそれらの分解生成物例えばペプトンまたはトリプト
ン、さらにまた肉エキス、粉砕した種子例えばトウモロ
コシ、小麦、豆類、大豆または綿植物、アルコール製造
からの蒸留残留物、肉ミールまたは酵母エキス、さらに
アンモニウム塩および硝酸塩である。栄養液が含有し得
る無機塩としては例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属、鉄、亜鉛、コバルトおよびマンガンの塩化物、
炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を挙げることができる。
【００１０】ヘプタエン３８７４ Ｈ１〜Ｈ６の生産は
例えば、それぞれ完全栄養液の重量を基準として約０.
５〜５％好ましくは１〜２％のグルコース、０.５〜５
％好ましくは１〜２％の大豆ミール、好ましくは０.２
〜１％のコーンスティープ、０.０５〜１.０％好ましく
は０.１〜０.５％のＣａＣＯ3および０.１〜２％好まし
くは０.２〜１％のＮａＣｌを含有する栄養液中で特に
良好に実施される。
例えば、それぞれ完全栄養液の重量を基準として約０.
５〜５％好ましくは１〜２％のグルコース、０.５〜５
％好ましくは１〜２％の大豆ミール、好ましくは０.２
〜１％のコーンスティープ、０.０５〜１.０％好ましく
は０.１〜０.５％のＣａＣＯ3および０.１〜２％好まし
くは０.２〜１％のＮａＣｌを含有する栄養液中で特に
良好に実施される。
【００１１】培養は好気的に実施される。すなわち培養
は例えば振とうフラスコまたは発酵器中で、所望により
空気または酸素を導入しながら振とうまたは撹拌下での
液内培養でなされる。発酵は例えば種々の容量の広口瓶
または丸底フラスコ、ガラス発酵器またはステンレス鋼
タンク中で実施することができる。発酵は約２０〜３５
℃好ましくは約２５〜３０℃で実施することができる。
そのpHは４〜１０であるべきだが、有利には５.５〜８.
５である。微生物は一般的にはこれらの条件下で２０〜
３００時間好ましくは２４〜１４０時間培養される。培
養はいくつかの段階で実施するのが有利である。すなわ
ち最初に１個以上の前培養を液体栄養培地中に調製し次
いでそれらを主培養である実際の生産培地中に例えば容
量比１：１０で移すのが有利である。前培養は、例えば
胞子形成した菌糸を栄養液中に移し次いでそれを約２０
〜１２０時間好ましくは２４〜７２時間生長させること
により得られる。胞子形成した菌糸は、例えば菌株を固
形または液体の栄養培地例えば酵母−麦芽寒天または馬
鈴薯−デキストロース寒天上に約１〜４０日好ましくは
３〜１０日間生長させることにより得ることができる。
は例えば振とうフラスコまたは発酵器中で、所望により
空気または酸素を導入しながら振とうまたは撹拌下での
液内培養でなされる。発酵は例えば種々の容量の広口瓶
または丸底フラスコ、ガラス発酵器またはステンレス鋼
タンク中で実施することができる。発酵は約２０〜３５
℃好ましくは約２５〜３０℃で実施することができる。
そのpHは４〜１０であるべきだが、有利には５.５〜８.
５である。微生物は一般的にはこれらの条件下で２０〜
３００時間好ましくは２４〜１４０時間培養される。培
養はいくつかの段階で実施するのが有利である。すなわ
ち最初に１個以上の前培養を液体栄養培地中に調製し次
いでそれらを主培養である実際の生産培地中に例えば容
量比１：１０で移すのが有利である。前培養は、例えば
胞子形成した菌糸を栄養液中に移し次いでそれを約２０
〜１２０時間好ましくは２４〜７２時間生長させること
により得られる。胞子形成した菌糸は、例えば菌株を固
形または液体の栄養培地例えば酵母−麦芽寒天または馬
鈴薯−デキストロース寒天上に約１〜４０日好ましくは
３〜１０日間生長させることにより得ることができる。
【００１２】発酵の進行および抗生物質３８７４ Ｈ１
〜Ｈ６の生産は当業者に知られた方法、例えばバイオア
ッセイでの生物活性の試験法またはクロマトグラフィー
による方法例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）も
しくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
追跡することができる。菌株ＨＡＧ ３８７４（ＤＳＭ
１１００７）の特性は、それが前記ヘプタエンの外に、
文献で知られた抗生物質であるカルバゾマイシンＢおよ
びピンプリニンを生産することができる点にある。
〜Ｈ６の生産は当業者に知られた方法、例えばバイオア
ッセイでの生物活性の試験法またはクロマトグラフィー
による方法例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）も
しくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
追跡することができる。菌株ＨＡＧ ３８７４（ＤＳＭ
１１００７）の特性は、それが前記ヘプタエンの外に、
文献で知られた抗生物質であるカルバゾマイシンＢおよ
びピンプリニンを生産することができる点にある。
【００１３】抗生物質３８７４ Ｈ１〜Ｈ６は菌糸中お
よび培養濾液中の両方に生ずるが、主要量は通常バイオ
マス（菌糸）中に見出される。従って、濾過または遠心
分離によって菌糸を濾液から分離するのが好都合であ
る。濾液は水と非混和性の溶媒例えば１−ブタノール、
酢酸エチル、クロロホルム等で抽出する。菌糸はメタノ
ールまたはアセトンで抽出するのが好都合であるが、水
と非混和性の前記塩も使用することができる。抽出は広
いpH範囲で実施することができるが、中性培地中で好ま
しくはpH５〜９で操作するのが好都合である。有機抽出
物は、例えば濃縮し次いで真空乾燥することができる。
よび培養濾液中の両方に生ずるが、主要量は通常バイオ
マス（菌糸）中に見出される。従って、濾過または遠心
分離によって菌糸を濾液から分離するのが好都合であ
る。濾液は水と非混和性の溶媒例えば１−ブタノール、
酢酸エチル、クロロホルム等で抽出する。菌糸はメタノ
ールまたはアセトンで抽出するのが好都合であるが、水
と非混和性の前記塩も使用することができる。抽出は広
いpH範囲で実施することができるが、中性培地中で好ま
しくはpH５〜９で操作するのが好都合である。有機抽出
物は、例えば濃縮し次いで真空乾燥することができる。
【００１４】ヘプタエン３８７４ Ｈ１〜Ｈ６を単離す
る一つの方法はそれ自体知られた方法での溶液分配であ
る。別の精製方法は吸着樹脂例えばDiaionR HP-20（三
菱化成工業株式会社製、東京）、AmberliteR XAD 7（ロ
ームアンドハース社製、米国）、AmberchromR CG（Toso
Hass社製、米国フィラデルフィア）等上でのクロマト
グラフィーである。分離は広いpH範囲で実施可能であ
る。pH１〜１３が好ましいが、pH２〜１２が特に好まし
い。また、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）の分野で一般に知られるようになってきた多数の逆
相支持体例えばＲＰ18も適当である。本発明の抗生物質
を精製するための別の可能性は、いわゆる通常の相クロ
マトグラフィー支持体例えばシリカゲルまたはＡｌ2Ｏ3
等をそれ自体知られた方法で用いることにある。このた
めに適当なのは、塩基性溶媒例えばピリジンの添加され
た多くの溶液およびそれらの混合物例えばクロロホルム
／メタノール混合物である。
る一つの方法はそれ自体知られた方法での溶液分配であ
る。別の精製方法は吸着樹脂例えばDiaionR HP-20（三
菱化成工業株式会社製、東京）、AmberliteR XAD 7（ロ
ームアンドハース社製、米国）、AmberchromR CG（Toso
Hass社製、米国フィラデルフィア）等上でのクロマト
グラフィーである。分離は広いpH範囲で実施可能であ
る。pH１〜１３が好ましいが、pH２〜１２が特に好まし
い。また、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）の分野で一般に知られるようになってきた多数の逆
相支持体例えばＲＰ18も適当である。本発明の抗生物質
を精製するための別の可能性は、いわゆる通常の相クロ
マトグラフィー支持体例えばシリカゲルまたはＡｌ2Ｏ3
等をそれ自体知られた方法で用いることにある。このた
めに適当なのは、塩基性溶媒例えばピリジンの添加され
た多くの溶液およびそれらの混合物例えばクロロホルム
／メタノール混合物である。
【００１５】別の単離法は分子篩例えばFractogelR TSK
HW-40、SephadexR LH-20等をそれ自体知られた方法で
用いることにある。さらにまた、ヘプタエンを濃縮され
た物質からの結晶化により単離することも可能である。
このために適当なのは、無水であるかまたは水が添加さ
れた有機溶媒およびそれらの混合物である。本発明の抗
生物質を単離し、精製するためのさらに別の方法は、好
ましくはpH７〜１０での陰イオン交換体および好ましく
はpH３〜７での陽イオン交換体の使用からなる。これに
使用するのに特に適しているのは、一定割合の有機溶媒
が添加されたバッファー溶液である。抗生物質３８７４
Ｈ１〜Ｈ６またはそれらの化学誘導体は、当業者に知
られた方法により対応する薬理学的に適当な塩に変換さ
れ得る。
HW-40、SephadexR LH-20等をそれ自体知られた方法で
用いることにある。さらにまた、ヘプタエンを濃縮され
た物質からの結晶化により単離することも可能である。
このために適当なのは、無水であるかまたは水が添加さ
れた有機溶媒およびそれらの混合物である。本発明の抗
生物質を単離し、精製するためのさらに別の方法は、好
ましくはpH７〜１０での陰イオン交換体および好ましく
はpH３〜７での陽イオン交換体の使用からなる。これに
使用するのに特に適しているのは、一定割合の有機溶媒
が添加されたバッファー溶液である。抗生物質３８７４
Ｈ１〜Ｈ６またはそれらの化学誘導体は、当業者に知
られた方法により対応する薬理学的に適当な塩に変換さ
れ得る。
【００１６】本発明化合物の自明な化学等価物は、僅か
な化学的相違を有するが、云い換えれば同じ活性を有す
るかまたは温和な条件下で本発明化合物に変換される化
合物である。該等価物としては例えば本発明化合物のエ
ステル、アミノ誘導体、複合体または付加物を挙げるこ
とができる。本発明化合物の薬理学的に適当な塩は、Re
mington's Pharmaceutical Sciences（17th edition, p
age 1418（1985））に記載されている無機塩および有機
塩の両方を意味する。特に適当な塩はアルカリ金属、ア
ンモニウムおよびアルカリ土類金属の各塩、生理学的に
許容し得るアミンとの塩および無機酸または有機酸例え
ばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、マレイン酸およびフマル
酸との塩である。
な化学的相違を有するが、云い換えれば同じ活性を有す
るかまたは温和な条件下で本発明化合物に変換される化
合物である。該等価物としては例えば本発明化合物のエ
ステル、アミノ誘導体、複合体または付加物を挙げるこ
とができる。本発明化合物の薬理学的に適当な塩は、Re
mington's Pharmaceutical Sciences（17th edition, p
age 1418（1985））に記載されている無機塩および有機
塩の両方を意味する。特に適当な塩はアルカリ金属、ア
ンモニウムおよびアルカリ土類金属の各塩、生理学的に
許容し得るアミンとの塩および無機酸または有機酸例え
ばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、マレイン酸およびフマル
酸との塩である。
【００１７】本発明の抗生物質の物理化学的および分光
学的性質は以下のように要約することができる。 ３８７４ Ｈ１ 外観：メタノール、アセトニトリルおよびクロロホルム
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ58Ｈ86Ｎ2Ｏ18 分子量：１０９９.３1 Ｈ−ＮＭＲ：表１参照 UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
学的性質は以下のように要約することができる。 ３８７４ Ｈ１ 外観：メタノール、アセトニトリルおよびクロロホルム
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ58Ｈ86Ｎ2Ｏ18 分子量：１０９９.３1 Ｈ−ＮＭＲ：表１参照 UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
【００１８】３８７４ Ｈ２ 外観：メタノール、アセトニトリルおよびクロロホルム
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ59Ｈ88Ｎ2Ｏ18 分子量：１１１３.３ UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ59Ｈ88Ｎ2Ｏ18 分子量：１１１３.３ UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
【００１９】３８７４ Ｈ３ 外観：メタノールおよび他の低級アルコール、アセトニ
トリル並びにクロロホルムに可溶な緑色がかった黄色物
質。中性ないし弱アルカリ性媒質中で安定だが、酸性な
いし強アルカリ性溶液中では不安定。光、熱および酸素
にさらされると不安定。 分子式：Ｃ57Ｈ87ＮＯ13 分子量：１０７４.３1 Ｈ−ＮＭＲ：表１参照 UVmax（log ε）：233nm(4.39), 241nm(4.39), 249nm
(4.28), 275nm(4.41), 341nm(4.54), 358nm(4.82), 378
nm(5.00), 399nm(4.94)
トリル並びにクロロホルムに可溶な緑色がかった黄色物
質。中性ないし弱アルカリ性媒質中で安定だが、酸性な
いし強アルカリ性溶液中では不安定。光、熱および酸素
にさらされると不安定。 分子式：Ｃ57Ｈ87ＮＯ13 分子量：１０７４.３1 Ｈ−ＮＭＲ：表１参照 UVmax（log ε）：233nm(4.39), 241nm(4.39), 249nm
(4.28), 275nm(4.41), 341nm(4.54), 358nm(4.82), 378
nm(5.00), 399nm(4.94)
【００２０】３８７４ Ｈ４ 外観：メタノール、アセトニトリルおよびクロロホルム
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ58Ｈ84Ｎ2Ｏ18 分子量：１０９７.３ UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ58Ｈ84Ｎ2Ｏ18 分子量：１０９７.３ UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
【００２１】３８７４ Ｈ５ 外観：メタノール、アセトニトリルおよびクロロホルム
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18 分子量：１１１１.３ UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
に可溶な緑色がかった黄色物質。中性ないし弱アルカリ
性媒質中で安定だが、酸性ないし強アルカリ性溶液中で
は不安定。光、熱および酸素にさらされると不安定。 分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18 分子量：１１１１.３ UVmax（log ε）：232nm(4.49), 286nm(4.32), 338nm
(4.64), 357nm(4.86), 377nm(5.00), 398nm(4.98)
【００２２】３８７４ Ｈ６ 外観：メタノールおよび他の低級アルコール、アセトニ
トリル並びにクロロホルムに可溶な緑色がかった黄色物
質。中性ないし弱アルカリ性媒質中で安定だが、酸性な
いし強アルカリ性溶液中では不安定。光、熱および酸素
にさらされると不安定。 分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ13 分子量：１０７２.３1 Ｈ−ＮＭＲ：表１参照 UVmax（log ε）：233nm(4.39), 241nm(4.39), 249nm
(4.28), 275nm(4.41), 233nm(4.39), 341nm(4.54), 358
nm(4.82), 378nm(5.00), 399nm(4.94)
トリル並びにクロロホルムに可溶な緑色がかった黄色物
質。中性ないし弱アルカリ性媒質中で安定だが、酸性な
いし強アルカリ性溶液中では不安定。光、熱および酸素
にさらされると不安定。 分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ13 分子量：１０７２.３1 Ｈ−ＮＭＲ：表１参照 UVmax（log ε）：233nm(4.39), 241nm(4.39), 249nm
(4.28), 275nm(4.41), 233nm(4.39), 341nm(4.54), 358
nm(4.82), 378nm(5.00), 399nm(4.94)
【００２３】前記の良好な溶解性は、前記溶媒その他中
において極めて低い溶解性を有しており、それ故に使用
に大きな問題のあったアンフォテリシンＢとは相違し
て、本発明による抗生物質が有利であることを意味して
いる。
において極めて低い溶解性を有しており、それ故に使用
に大きな問題のあったアンフォテリシンＢとは相違し
て、本発明による抗生物質が有利であることを意味して
いる。
【００２４】
【表１】 さらに本発明によれば、本発明化合物は極めて強い抗真
菌作用を有し、しかもその活性は広範囲の真菌属および
酵母類に及ぶことが見出された。表２には例として３８
７４ Ｈ１および３８７４ Ｈ３の最小阻止濃度が要約さ
れている。
菌作用を有し、しかもその活性は広範囲の真菌属および
酵母類に及ぶことが見出された。表２には例として３８
７４ Ｈ１および３８７４ Ｈ３の最小阻止濃度が要約さ
れている。
【００２５】
【表２】
【００２６】本発明による抗生物質の有意性は特に、供
試微生物含有の寒天層中に化合物が拡散するいわゆる拡
散試験において示される。そこで阻止帯域の直径は抗生
物質の活性の測定値である（表３）。
試微生物含有の寒天層中に化合物が拡散するいわゆる拡
散試験において示される。そこで阻止帯域の直径は抗生
物質の活性の測定値である（表３）。
【表３】
【００２７】本発明化合物の作用効果は、ある場合には
市販製品アンフォテリシンＢのそれよりもかなり優れて
おり、そしてそれ故に非常に価値ある剤を意味する。こ
の作用効果はおそらく、これらの新規ヘプタエンがヘプ
タエン／エルゴステロール複合体としてエルゴステロー
ルを結合させることができることによるものと思われ
る。エルゴステロールは真菌の原形質膜の必須成分であ
る。複合体形成のために原形質膜中のエルゴステロール
が変化し、その結果その原形質膜の構造が損傷され次い
で真菌細胞が死ぬ。
市販製品アンフォテリシンＢのそれよりもかなり優れて
おり、そしてそれ故に非常に価値ある剤を意味する。こ
の作用効果はおそらく、これらの新規ヘプタエンがヘプ
タエン／エルゴステロール複合体としてエルゴステロー
ルを結合させることができることによるものと思われ
る。エルゴステロールは真菌の原形質膜の必須成分であ
る。複合体形成のために原形質膜中のエルゴステロール
が変化し、その結果その原形質膜の構造が損傷され次い
で真菌細胞が死ぬ。
【００２８】温血動物種の細胞中のエルゴステロールに
相当する膜成分はコレステロールである。文献に開示さ
れた多くのヘプタエンは丁度エルゴステロールと同様に
コレステロールを結合し、それ故に有毒な化合物であ
る。抗生物質３８７４ Ｈ３およびＨ６は特に、コレス
テロールよりもエルゴステロールにより強く結合し、そ
れ故にこれらの化合物はヒトおよび動物の真菌感染症を
抑制するのに特に適している。抗真菌作用の外に本発明
化合物は、原生動物例えばトリコモナス（Trichomona
s）種に対して優れた阻止作用を有する。
相当する膜成分はコレステロールである。文献に開示さ
れた多くのヘプタエンは丁度エルゴステロールと同様に
コレステロールを結合し、それ故に有毒な化合物であ
る。抗生物質３８７４ Ｈ３およびＨ６は特に、コレス
テロールよりもエルゴステロールにより強く結合し、そ
れ故にこれらの化合物はヒトおよび動物の真菌感染症を
抑制するのに特に適している。抗真菌作用の外に本発明
化合物は、原生動物例えばトリコモナス（Trichomona
s）種に対して優れた阻止作用を有する。
【００２９】しかし、コレステロールまたはステロール
結合力のために、化合物３８７４Ｈ１〜Ｈ６はまた、過
剰に高い濃度のステロイドが望ましくない場合には医薬
に用いることができる。その例としては、コレステロー
ルレベル一般を減少させることがあり、または具体的に
は良性前立腺肥大症を治療することがある。従って、本
発明はまた医薬としての本発明化合物の使用および真菌
感染症の治療および／または予防並びに増加したステロ
イド濃度に関与する疾患の治療のための医薬を製造する
際の該化合物の使用にも関する。
結合力のために、化合物３８７４Ｈ１〜Ｈ６はまた、過
剰に高い濃度のステロイドが望ましくない場合には医薬
に用いることができる。その例としては、コレステロー
ルレベル一般を減少させることがあり、または具体的に
は良性前立腺肥大症を治療することがある。従って、本
発明はまた医薬としての本発明化合物の使用および真菌
感染症の治療および／または予防並びに増加したステロ
イド濃度に関与する疾患の治療のための医薬を製造する
際の該化合物の使用にも関する。
【００３０】本発明はさらに少なくとも１種の本発明化
合物の一定の含有量を有する医薬に関する。本発明によ
る医薬は経腸的（経口的）、非経口的（静脈内に）、直
腸的にまたは局所的に（局部的に）使用することができ
る。それらは溶液、粉剤、錠剤、カプセル剤（マイクロ
カプセルを包含する）、軟膏（クリームまたはゲル）、
リポソーム生成物、脂質複合体、コロイド性分散剤また
は坐剤の形態で投与することができる。これらの型の製
剤に適当な補助物質は、通常の液体または固形の製薬上
の増量剤ないしエキステンダー、溶剤、乳化剤、潤滑
剤、マスキングフレーバー、色素および／またはバッフ
ァー物質である。好適な投与量は体重１kg当たり０.１
〜１０mg好ましくは０.２〜８mgである。それらは本発
明化合物の少なくとも１日当たりの有効量例えば３０〜
３０００mg好ましくは５０〜１０００mgを含有する投与
量単位で投与するのが好都合である。以下に本発明を実
施例により詳細に説明する。
合物の一定の含有量を有する医薬に関する。本発明によ
る医薬は経腸的（経口的）、非経口的（静脈内に）、直
腸的にまたは局所的に（局部的に）使用することができ
る。それらは溶液、粉剤、錠剤、カプセル剤（マイクロ
カプセルを包含する）、軟膏（クリームまたはゲル）、
リポソーム生成物、脂質複合体、コロイド性分散剤また
は坐剤の形態で投与することができる。これらの型の製
剤に適当な補助物質は、通常の液体または固形の製薬上
の増量剤ないしエキステンダー、溶剤、乳化剤、潤滑
剤、マスキングフレーバー、色素および／またはバッフ
ァー物質である。好適な投与量は体重１kg当たり０.１
〜１０mg好ましくは０.２〜８mgである。それらは本発
明化合物の少なくとも１日当たりの有効量例えば３０〜
３０００mg好ましくは５０〜１０００mgを含有する投与
量単位で投与するのが好都合である。以下に本発明を実
施例により詳細に説明する。
【００３１】実施例１：生産菌株の胞子の懸濁液調製 ５００ml滅菌三角フラスコ中の栄養液（麦芽エキス２０
ｇ、酵母エキス２ｇ、グルコース１０ｇ、水道水１リッ
トル中の(ＮＨ4)2ＨＰＯ4 ０.５ｇ、滅菌前pH：６.０）
１００mlに菌株を植え、回転シェーカー上で２５℃およ
び１４０rpmにおいて７２時間インキュベートする。次
いで、培養液１２０mlを５００ml滅菌三角フラスコ中に
おいて、オートミール２.０ｇ／リットルを注入し、さ
らにまた固化させるために１リットル当たり寒天１５ｇ
を前もって加えた栄養培地とともに均一に分散し、次い
で傾瀉する。培養物を２５℃で１０〜１４日間インキュ
ベートする。その後に１つのフラスコ中に生成する胞子
を市販の非イオン性界面活性剤（例えばRTriton X100、
Serva社製）１滴を含有する脱イオン水５００mlで完全
にすすぎ次いで直ちに続いて使用するかまたは５０％グ
リセロール中で−２２℃においてまたは１０％ジメチル
スルホキシド中で−１４０℃において保存する。
ｇ、酵母エキス２ｇ、グルコース１０ｇ、水道水１リッ
トル中の(ＮＨ4)2ＨＰＯ4 ０.５ｇ、滅菌前pH：６.０）
１００mlに菌株を植え、回転シェーカー上で２５℃およ
び１４０rpmにおいて７２時間インキュベートする。次
いで、培養液１２０mlを５００ml滅菌三角フラスコ中に
おいて、オートミール２.０ｇ／リットルを注入し、さ
らにまた固化させるために１リットル当たり寒天１５ｇ
を前もって加えた栄養培地とともに均一に分散し、次い
で傾瀉する。培養物を２５℃で１０〜１４日間インキュ
ベートする。その後に１つのフラスコ中に生成する胞子
を市販の非イオン性界面活性剤（例えばRTriton X100、
Serva社製）１滴を含有する脱イオン水５００mlで完全
にすすぎ次いで直ちに続いて使用するかまたは５０％グ
リセロール中で−２２℃においてまたは１０％ジメチル
スルホキシド中で−１４０℃において保存する。
【００３２】実施例２：三角フラスコ中での生産者菌株
の培養物または前培養物の調製 実施例１に記載の栄養液１００mlを含有する５００mlの
滅菌三角フラスコに、スラント管中で生成させた培養物
または胞子懸濁液０.２mlを植え、暗所で１４０rpmおよ
び２５℃でシェーカー上においてインキュベートする。
本発明化合物の最大の生産は約７２時間後に達成され
る。同一の栄養液からの７２時間令の液内培養による培
養物は、１０リットルおよび１００リットルの各発酵器
に植え付ける（接種物、約５％）のに十分である。
の培養物または前培養物の調製 実施例１に記載の栄養液１００mlを含有する５００mlの
滅菌三角フラスコに、スラント管中で生成させた培養物
または胞子懸濁液０.２mlを植え、暗所で１４０rpmおよ
び２５℃でシェーカー上においてインキュベートする。
本発明化合物の最大の生産は約７２時間後に達成され
る。同一の栄養液からの７２時間令の液内培養による培
養物は、１０リットルおよび１００リットルの各発酵器
に植え付ける（接種物、約５％）のに十分である。
【００３３】実施例３：抗生物質３８７４ Ｈ１〜Ｈ６
の生産 以下の条件： 培養時間：２４または４８時間 培養温度：２５℃ 撹拌速度：２００rpm、光の排除の下で 通気： ５リットル 空気／分 の下において１０リットル発酵器を操作する。泡形成
は、エタノール性ポリオール溶液の数滴を繰り返し添加
することにより抑制することができる。４８時間後に最
大の生産が達成される。
の生産 以下の条件： 培養時間：２４または４８時間 培養温度：２５℃ 撹拌速度：２００rpm、光の排除の下で 通気： ５リットル 空気／分 の下において１０リットル発酵器を操作する。泡形成
は、エタノール性ポリオール溶液の数滴を繰り返し添加
することにより抑制することができる。４８時間後に最
大の生産が達成される。
【００３４】実施例４：抗生物質Ｈ１〜Ｈ６の単離 実施例３のようにして得られた栄養液９リットルを遠心
分離にかけ、それぞれ２.２リットルずつのメタノール
で２回撹拌することによりバイオマス（約１.１リット
ル）を抽出する。合一した抽出物を真空中で濃縮し、乾
燥し次いでその乾燥物質をジエチルエーテルで分解す
る。このようにして洗浄し、脱脂した残留物（４１ｇ）
を２５％イソプロパノール／７５％水中に溶解し、３リ
ットルの容量を有していてＭＣｌ ＧｅｌR ＣＨＰ２Ｏ
Ｐ吸着樹脂を詰めたカラムに入れる。カラムの寸法：横
×高さ：１１.３cm×３０cm。溶離用には水中の２５％
イソプロパノールから１００％イソプロパノールまでの
溶媒勾配を使用し、カラムからの流出量は２リットルず
つのフラクションで集める。ＨＰＬＣ分析で検査したヘ
プタエン含有の各フラクションを集め、真空中で濃縮し
次いで凍結乾燥する（３.２ｇ）。
分離にかけ、それぞれ２.２リットルずつのメタノール
で２回撹拌することによりバイオマス（約１.１リット
ル）を抽出する。合一した抽出物を真空中で濃縮し、乾
燥し次いでその乾燥物質をジエチルエーテルで分解す
る。このようにして洗浄し、脱脂した残留物（４１ｇ）
を２５％イソプロパノール／７５％水中に溶解し、３リ
ットルの容量を有していてＭＣｌ ＧｅｌR ＣＨＰ２Ｏ
Ｐ吸着樹脂を詰めたカラムに入れる。カラムの寸法：横
×高さ：１１.３cm×３０cm。溶離用には水中の２５％
イソプロパノールから１００％イソプロパノールまでの
溶媒勾配を使用し、カラムからの流出量は２リットルず
つのフラクションで集める。ＨＰＬＣ分析で検査したヘ
プタエン含有の各フラクションを集め、真空中で濃縮し
次いで凍結乾燥する（３.２ｇ）。
【００３５】実施例５：ヘプタエン３８７４ Ｈ１〜Ｈ
６の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） カラム：NucleosilR １００−５ Ｃ18ＡＢ, ２５０／４ 移動相：１０mM リン酸 カリウムバッファー、pH７.０中の３７.５％アセトニト
リル 流速： １ml／分 ３２０nmでのＵＶ吸収による検出 個々の成分について検出された保持時間は下記のとおり
である。ＨＰＬＣ／質量分光法により測定した対応する
分子量（Ｍ＋Ｈ)+もまた示されている。ＨＰＬＣ−ＭＳ
についてはリン酸塩バッファーの代りに１０mM酢酸アン
モニウムが使用されている。
６の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） カラム：NucleosilR １００−５ Ｃ18ＡＢ, ２５０／４ 移動相：１０mM リン酸 カリウムバッファー、pH７.０中の３７.５％アセトニト
リル 流速： １ml／分 ３２０nmでのＵＶ吸収による検出 個々の成分について検出された保持時間は下記のとおり
である。ＨＰＬＣ／質量分光法により測定した対応する
分子量（Ｍ＋Ｈ)+もまた示されている。ＨＰＬＣ−ＭＳ
についてはリン酸塩バッファーの代りに１０mM酢酸アン
モニウムが使用されている。
【００３６】
【表４】
【００３７】実施例６：３８７４ Ｈ各成分の濃縮 実施例４で得られた生成物２ｇを、３リットルの容量を
有していてFractogelRTSK MW-40の詰められたカラム
（横×高さ＝１０cm×５０cm）に入れる。移動相メタノ
ールを毎分５０mlの流速でポンプによりカラムに通し、
カラムからの流出量を各フラクション（６５ml）に集め
る。フラクション２８〜３５は主に抗生物質３８７４
Ｈ３（乾燥後：２１０mg）を含有する。フラクション３
９〜４３はＨ６（９mg）を、フラクション５０〜６０は
３８７４ Ｈ１およびＨ２（２８０mg）をそして最後に
フラクション７１〜７８は３８７４ Ｈ４およびＨ５
（１７mg）を含有する。
有していてFractogelRTSK MW-40の詰められたカラム
（横×高さ＝１０cm×５０cm）に入れる。移動相メタノ
ールを毎分５０mlの流速でポンプによりカラムに通し、
カラムからの流出量を各フラクション（６５ml）に集め
る。フラクション２８〜３５は主に抗生物質３８７４
Ｈ３（乾燥後：２１０mg）を含有する。フラクション３
９〜４３はＨ６（９mg）を、フラクション５０〜６０は
３８７４ Ｈ１およびＨ２（２８０mg）をそして最後に
フラクション７１〜７８は３８７４ Ｈ４およびＨ５
（１７mg）を含有する。
【００３８】実施例７：３８７４ Ｈ１、Ｈ２およびＨ
３の最終精製 実施例６で得た濃縮された抗生物質３８７４ Ｈ１およ
びＨ２（２８０mg）並びに３８７４ Ｈ３（２１０mg）
を、水中での２５％〜５０％アセトニトリルを用いる勾
配法によりNucleosilR １２Ｃ18ＡＢ ＨＰＬＣカラム
（横×高さ＝３.２cm×２５cm）上にそれぞれ分画化す
る。各フラクションをＨＰＬＣにより検査し（実施例５
参照）、適当に合一し、真空中で濃縮し次いで凍結乾燥
する。それらからは ９５％純度の３８７４ Ｈ１ ２９mg ９４％純度の３８７４ Ｈ２ １１mg ９７％純度の３８７４ Ｈ３ ６５mg が得られる。
３の最終精製 実施例６で得た濃縮された抗生物質３８７４ Ｈ１およ
びＨ２（２８０mg）並びに３８７４ Ｈ３（２１０mg）
を、水中での２５％〜５０％アセトニトリルを用いる勾
配法によりNucleosilR １２Ｃ18ＡＢ ＨＰＬＣカラム
（横×高さ＝３.２cm×２５cm）上にそれぞれ分画化す
る。各フラクションをＨＰＬＣにより検査し（実施例５
参照）、適当に合一し、真空中で濃縮し次いで凍結乾燥
する。それらからは ９５％純度の３８７４ Ｈ１ ２９mg ９４％純度の３８７４ Ｈ２ １１mg ９７％純度の３８７４ Ｈ３ ６５mg が得られる。
【００３９】実施例８：リン酸塩バッファー／イソプロ
パノールの系中での調製用ＨＰＬＣによる最終精製 １０mMリン酸カリウムバッファー、pH７およびイソプロ
パノールを移動相として使用する以外は実施例７のよう
に処理する。分離した各成分は実施例７のようにして脱
塩する。 ９７％純度の３８７４ Ｈ１ ３８mg ９６％純度の３８７４ Ｈ２ ２１mg ９８％純度の３８７４ Ｈ３ ８３mg が得られる。
パノールの系中での調製用ＨＰＬＣによる最終精製 １０mMリン酸カリウムバッファー、pH７およびイソプロ
パノールを移動相として使用する以外は実施例７のよう
に処理する。分離した各成分は実施例７のようにして脱
塩する。 ９７％純度の３８７４ Ｈ１ ３８mg ９６％純度の３８７４ Ｈ２ ２１mg ９８％純度の３８７４ Ｈ３ ８３mg が得られる。
【図１】３８７４ Ｈ１の紫外線吸収スペクトル（メタ
ノール中で記録）を示す図。
ノール中で記録）を示す図。
【図２】３８７４ Ｈ３の紫外線吸収スペクトル（メタ
ノール中で記録）を示す図。
ノール中で記録）を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 ヨーアヒム・ヴインク ドイツ連邦共和国63322レーダーマルク. マクデブルガーシユトラーセ14 (72)発明者 アストリド・マルクス ドイツ連邦共和国65835リーダーバハ．ズ ルツバヘルシユトラーセ６ (72)発明者 ヴイルヘルム・シユタール ドイツ連邦共和国65510イートシユタイン. ラナエルシユトラーセ84
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式 ３８７４ Ｈ１、分子式：Ｃ58Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １０
９９.３ 【化１】 ３８７４ Ｈ２、分子式：Ｃ59Ｈ88Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１３.３ 【化２】 ３８７４ Ｈ３、分子式：Ｃ57Ｈ87ＮＯ18、ＭＷ １０７
４.３ 【化３】 ３８７４ Ｈ４、分子式：Ｃ58Ｈ84Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １０
９７.３ ３８７４ Ｈ５、分子式：Ｃ59Ｈ86Ｎ2Ｏ18、ＭＷ １１
１１.３ ３８７４ Ｈ６、分子式：Ｃ57Ｈ85ＮＯ18、ＭＷ １０７
２.３ を有する化合物３８７４ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ
５またはＨ６、それらの生理学的に許容し得る塩および
それらの自明な化学的等価物。 - 【請求項２】 微生物ＤＳＭ １１００７またはその変
異株もしくは突然変異株の１種を適当な条件下で発酵さ
せ、１つまたはそれ以上の化合物Ｈ１〜Ｈ６を単離し、
次いで所望により、それらをそれらの塩または化学的等
価物に変換することによって製造され得る請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 微生物ＤＳＭ １１００７またはその変
異体もしくは突然変異体の１種を適当な条件下で発酵さ
せ、１つまたはそれ以上の化合物Ｈ１〜Ｈ６を単離し、
次いで所望により、それらをそれらの塩または化学的等
価物に変換することからなる請求項１記載の化合物の生
産方法。 - 【請求項４】 発酵を好気性条件下２０〜３５℃の温度
およびpH４〜１０で実施する請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 医薬として使用する請求項１または２記
載の化合物。 - 【請求項６】 トリコモナスにより惹起される真菌性疾
患の治療薬を製造するための請求項１または２記載の化
合物の使用。 - 【請求項７】 増加したステロイド濃度に随伴した疾患
の治療薬を製造するための請求項１または２記載の化合
物の使用。 - 【請求項８】 請求項１または２に記載の少なくとも１
種の化合物の一定含有量を有する医薬。 - 【請求項９】 請求項１または２に記載の少なくとも１
種の化合物を適当な補助物質および／または賦形剤で適
当な剤形に変換することからなる請求項８記載の医薬の
製造方法。 - 【請求項１０】 ストレプトミセス種ＤＳＭ １１００
７。
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