JPH0937791A - 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 - Google Patents
光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法Info
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- JPH0937791A JPH0937791A JP19653195A JP19653195A JPH0937791A JP H0937791 A JPH0937791 A JP H0937791A JP 19653195 A JP19653195 A JP 19653195A JP 19653195 A JP19653195 A JP 19653195A JP H0937791 A JPH0937791 A JP H0937791A
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- methoxyphenyl
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルから簡便に（２Ｓ，３Ｒ）−
３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを
得る方法を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化２１】 （但し、Ｒはエステル残基を表す。）で示されるラセミ
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸エステルを、（２Ｒ，３Ｓ）体エステルを立体選択的
に加水分解する能力を有する微生物の培養物またはその
処理物の存在下で不斉加水分解に付した後、残存する対
掌体エステルを分離、採取することにより（２Ｓ，３
Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エス
テルを製造する。
ル）グリシッド酸エステルから簡便に（２Ｓ，３Ｒ）−
３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを
得る方法を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化２１】 （但し、Ｒはエステル残基を表す。）で示されるラセミ
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸エステルを、（２Ｒ，３Ｓ）体エステルを立体選択的
に加水分解する能力を有する微生物の培養物またはその
処理物の存在下で不斉加水分解に付した後、残存する対
掌体エステルを分離、採取することにより（２Ｓ，３
Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エス
テルを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬化合物の合成
中間体として有用な（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキ
シフェニル）グリシッド酸エステル類の新規製法に関す
る。
中間体として有用な（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキ
シフェニル）グリシッド酸エステル類の新規製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）グリシッド酸エステルは、各種医薬品例えば血
小板凝集抑制剤として有用な（２Ｒ，３Ｓ）−１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体として重要な化合
物である（特公昭４７−８１３号、特開昭５９−２２５
１７４号、特開昭６０−２０２８７１号、特開昭６０−
１３７７６号、特開昭６１−１４５１７４号、特開平３
−２７２６９１号等）。
ェニル）グリシッド酸エステルは、各種医薬品例えば血
小板凝集抑制剤として有用な（２Ｒ，３Ｓ）−１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体として重要な化合
物である（特公昭４７−８１３号、特開昭５９−２２５
１７４号、特開昭６０−２０２８７１号、特開昭６０−
１３７７６号、特開昭６１−１４５１７４号、特開平３
−２７２６９１号等）。
【０００３】従来、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキ
シフェニル）グリシッド酸エステルの製法として、トラ
ンス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチ
ルエステルのラセミ体を加水分解して対応するラセミ型
カルボン酸とし、このカルボン酸を光学活性アミン類で
光学分割した後エステル化して（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
を得る方法は知られている〔特開昭６０−１３７７５
号、特開昭６０−１３７７６号〕。また、ラセミ型トラ
ンス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチ
ルエステルを、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体をエステル交換
する酵素を用いて立体選択的にエステル交換して未反応
の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸メチルエステルを得るさい、副生物として、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸のブチルエステル、プロピルエステル等が生成す
ることも知られている（特開平４−２２８０９５号、特
開平６−７８７９０号）。
シフェニル）グリシッド酸エステルの製法として、トラ
ンス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチ
ルエステルのラセミ体を加水分解して対応するラセミ型
カルボン酸とし、このカルボン酸を光学活性アミン類で
光学分割した後エステル化して（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
を得る方法は知られている〔特開昭６０−１３７７５
号、特開昭６０−１３７７６号〕。また、ラセミ型トラ
ンス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチ
ルエステルを、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体をエステル交換
する酵素を用いて立体選択的にエステル交換して未反応
の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸メチルエステルを得るさい、副生物として、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸のブチルエステル、プロピルエステル等が生成す
ることも知られている（特開平４−２２８０９５号、特
開平６−７８７９０号）。
【０００４】しかしながら、一旦ラセミ型カルボン酸と
してからこれを光学活性アミンで光学分割する方法は工
程数が多く、また（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸メチルエステルが純度の低い油
状物としてしか得られないという難点があった。また、
酵素を用いた立体選択的エステル交換においては、エス
テル交換を受けずにそのままメチルエステルのまま残存
する（２Ｒ，３Ｓ）−異性体も、エステル交換を受けた
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体もともにエステル化合物である
うえ、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体の側がより結晶性の低い
ｎ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル等となって
いることから、両者の混合物から（２Ｓ，３Ｒ）−異性
体を効率よくかつ高純度で分離、採取することは困難で
ある。
してからこれを光学活性アミンで光学分割する方法は工
程数が多く、また（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸メチルエステルが純度の低い油
状物としてしか得られないという難点があった。また、
酵素を用いた立体選択的エステル交換においては、エス
テル交換を受けずにそのままメチルエステルのまま残存
する（２Ｒ，３Ｓ）−異性体も、エステル交換を受けた
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体もともにエステル化合物である
うえ、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体の側がより結晶性の低い
ｎ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル等となって
いることから、両者の混合物から（２Ｓ，３Ｒ）−異性
体を効率よくかつ高純度で分離、採取することは困難で
ある。
【０００５】一方、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッド酸エステル中の一方の光学異性体を立体選択的
に加水分解する微生物あるいは酵素に関しては、フェニ
ル基の４位にメトキシ基が置換したラセミ型トランス−
３−フェニルグリシッド酸メチルエステル中の（２Ｓ，
３Ｒ）−異性体を選択的に加水分解するもの〔特開平２
−１０９９９５号、特開平３−１５３９８号、特表平４
−５０１３６０号〕、及びフェニル基の４位にメチル基
が置換したラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
酸メチルエステル中の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的
に加水分解するもの（特開平３−１７５９９５号）は知
られている。
リシッド酸エステル中の一方の光学異性体を立体選択的
に加水分解する微生物あるいは酵素に関しては、フェニ
ル基の４位にメトキシ基が置換したラセミ型トランス−
３−フェニルグリシッド酸メチルエステル中の（２Ｓ，
３Ｒ）−異性体を選択的に加水分解するもの〔特開平２
−１０９９９５号、特開平３−１５３９８号、特表平４
−５０１３６０号〕、及びフェニル基の４位にメチル基
が置換したラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
酸メチルエステル中の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的
に加水分解するもの（特開平３−１７５９９５号）は知
られている。
【０００６】しかしながら、フェニル基の４位にメトキ
シ基が置換したラセミ型トランス−３−フェニルグリシ
ッド酸エステルの、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の側を高い
選択性でもって加水分解する微生物あるいは酵素は知ら
れていない。
シ基が置換したラセミ型トランス−３−フェニルグリシ
ッド酸エステルの、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の側を高い
選択性でもって加水分解する微生物あるいは酵素は知ら
れていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ラセミ型ト
ランス−３−フェニルグリシッド酸エステルから、簡便
に高純度の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を得る方法を提供す
るものである。
ランス−３−フェニルグリシッド酸エステルから、簡便
に高純度の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を得る方法を提供す
るものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、ラセミ型トランス−３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸エステル中の（２Ｒ，３Ｓ）−
異性体を選択的に加水分解する微生物を見いだし、本発
明を完成するに至った。
を重ねた結果、ラセミ型トランス−３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸エステル中の（２Ｒ，３Ｓ）−
異性体を選択的に加水分解する微生物を見いだし、本発
明を完成するに至った。
【０００９】即ち、本発明によれば、一般式〔Ｉ〕
【００１０】
【化１８】
【００１１】（但し、Ｒはエステル残基を表す。）で示
されるラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルを、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを立体
選択的に加水分解する能力を有する微生物の培養物又は
その処理物の存在下で不斉加水分解に付した後、残存す
る一般式〔ＩＩ〕
されるラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルを、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを立体
選択的に加水分解する能力を有する微生物の培養物又は
その処理物の存在下で不斉加水分解に付した後、残存す
る一般式〔ＩＩ〕
【００１２】
【化１９】
【００１３】（但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示される対掌体を分離採取することにより、（２Ｓ，
３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エ
ステルを製造することができる。
で示される対掌体を分離採取することにより、（２Ｓ，
３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エ
ステルを製造することができる。
【００１４】一般式〔Ｉ〕においてＲで表されるエステ
ル残基としては、低級アルキル基、例えばメチル基、エ
チル基等、とりわけメチル基が好ましい。
ル残基としては、低級アルキル基、例えばメチル基、エ
チル基等、とりわけメチル基が好ましい。
【００１５】本発明において、原料化合物であるラセミ
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸エステルとしては、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２
Ｓ，３Ｒ）−異性体を等量含むものだけでなく、これら
光学活性体を任意の比率で共に含むものであってもよ
い。
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸エステルとしては、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２
Ｓ，３Ｒ）−異性体を等量含むものだけでなく、これら
光学活性体を任意の比率で共に含むものであってもよ
い。
【００１６】本発明に使用される微生物としては、ラセ
ミ型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸エステル中の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的に加
水分解する能力を有するものであればよい。かかる微生
物としては、例えば、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ）属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、クレブジーラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎ
ａｓ）属、サルシナ（Ｓａｒｃｉｎａ）属、アースロバ
クター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ミクロバクテ
リウム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属又はエンテ
ロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属に属する細
菌、キャンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、スポロボロマイ
セス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）属又はハンセヌ
ラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）属に属する酵母、ストレプト
マイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する放線
菌、等があげられる。かかる微生物の具体的例としては
アクロモバクターブチリ（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ
ｂｕｔｙｒｉ）ＯＵＴ ８００４（ＦＥＲＭ Ｐ−６
９７９）、アグロバクテリウム ラジオバクター（Ａｇ
ｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ）Ｉ
ＦＯ１２６６５、シュードモナスアエルギノーザ（Ｐｓ
ｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＩＦＯ３
４４６、シュードモナス サッカロフィラ（Ｐｓｕｅｄ
ｏｍｏｎａｓ ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌａ）ＩＡＭ１
５０４、ミクロコッカス ユリエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｕｒｅａｅ）ＩＡＭ１０１０（ＦＥＲＭ ＢＰ−
２９９６）、ブレビバクテリウム ヘルボラム（Ｂｒｅ
ｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈｅｌｖｏｌｕｍ）ＩＡＭ１
６３７、サルシナ スブフラバ（Ｓａｒｃｉｎａ ｓｕ
ｂｆｌａｖａ）ＡＨＵ１４８５、アースロバクター エ
スピー（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒｓｐ．）ＡＴＣＣ２
１３７５，コリネバクテリウム ムリセプチカム（Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｕ ｍｕｒｉｓｅｐｕｔｉ
ｃｕｍ）ＡＴＣＣ２１３７４、ミクロバクテリウム エ
スピー（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）ＡＴ
ＣＣ２１３７６、エンテロバクター クロアーセ Ｎ
ｏ．４５９（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ
ｅ Ｎｏ．４５９）ＦＥＲＭ Ｐ−１４９８１、クレブ
ジーラ ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ）ＩＦＯ３３１７、キャンジダ ギリエ
ルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎ
ｄｉｉ）ＩＦＯ０５６６、スポロボロマイセス エスピ
ー（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、ハンセ
ヌラ グルコザイマ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｇｌｕｃｏ
ｚｙｍａ）ＩＦＯ１４７２、ストレプトマイセス カボ
レンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｖｏｕｒｅ
ｎｓｉｓ）ＭＣＲＬ０４９３等があげられる。
ミ型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸エステル中の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的に加
水分解する能力を有するものであればよい。かかる微生
物としては、例えば、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ）属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、クレブジーラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎ
ａｓ）属、サルシナ（Ｓａｒｃｉｎａ）属、アースロバ
クター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ミクロバクテ
リウム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属又はエンテ
ロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属に属する細
菌、キャンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、スポロボロマイ
セス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）属又はハンセヌ
ラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）属に属する酵母、ストレプト
マイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する放線
菌、等があげられる。かかる微生物の具体的例としては
アクロモバクターブチリ（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ
ｂｕｔｙｒｉ）ＯＵＴ ８００４（ＦＥＲＭ Ｐ−６
９７９）、アグロバクテリウム ラジオバクター（Ａｇ
ｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ）Ｉ
ＦＯ１２６６５、シュードモナスアエルギノーザ（Ｐｓ
ｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＩＦＯ３
４４６、シュードモナス サッカロフィラ（Ｐｓｕｅｄ
ｏｍｏｎａｓ ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌａ）ＩＡＭ１
５０４、ミクロコッカス ユリエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｕｒｅａｅ）ＩＡＭ１０１０（ＦＥＲＭ ＢＰ−
２９９６）、ブレビバクテリウム ヘルボラム（Ｂｒｅ
ｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈｅｌｖｏｌｕｍ）ＩＡＭ１
６３７、サルシナ スブフラバ（Ｓａｒｃｉｎａ ｓｕ
ｂｆｌａｖａ）ＡＨＵ１４８５、アースロバクター エ
スピー（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒｓｐ．）ＡＴＣＣ２
１３７５，コリネバクテリウム ムリセプチカム（Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｕ ｍｕｒｉｓｅｐｕｔｉ
ｃｕｍ）ＡＴＣＣ２１３７４、ミクロバクテリウム エ
スピー（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）ＡＴ
ＣＣ２１３７６、エンテロバクター クロアーセ Ｎ
ｏ．４５９（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ
ｅ Ｎｏ．４５９）ＦＥＲＭ Ｐ−１４９８１、クレブ
ジーラ ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ）ＩＦＯ３３１７、キャンジダ ギリエ
ルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎ
ｄｉｉ）ＩＦＯ０５６６、スポロボロマイセス エスピ
ー（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、ハンセ
ヌラ グルコザイマ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｇｌｕｃｏ
ｚｙｍａ）ＩＦＯ１４７２、ストレプトマイセス カボ
レンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｖｏｕｒｅ
ｎｓｉｓ）ＭＣＲＬ０４９３等があげられる。
【００１７】本発明に使用される好ましい微生物として
は、アクロモバクター属、アグロバクテリウム属、ブレ
ビバクテリウム属、コリネバクテリウム属、クレブジー
ラ属、ミクロコッカス属、シュードモナス属、アースロ
バクター属、ミクロバクテリウム属、エンテロバクター
属、キャンジダ属又はハンセヌラ属に属する微生物があ
げられる。
は、アクロモバクター属、アグロバクテリウム属、ブレ
ビバクテリウム属、コリネバクテリウム属、クレブジー
ラ属、ミクロコッカス属、シュードモナス属、アースロ
バクター属、ミクロバクテリウム属、エンテロバクター
属、キャンジダ属又はハンセヌラ属に属する微生物があ
げられる。
【００１８】より好ましい微生物としては、アクロモバ
クター属、ブレビバクテリウム属、アースロバクター
属、ミクロバクテリウム属、エンテロバクター属に属す
る微生物、とりわけ、アクロモバクター属、エンテロバ
クター属に属する微生物があげられる。
クター属、ブレビバクテリウム属、アースロバクター
属、ミクロバクテリウム属、エンテロバクター属に属す
る微生物、とりわけ、アクロモバクター属、エンテロバ
クター属に属する微生物があげられる。
【００１９】本発明に使用される微生物は、新たに土
壌、食品、動物など自然界から分離した野性株であって
もよく、また、例えば紫外線照射や変異剤処理など人偽
的処理により得られる変異株であってもよいし、さらに
はこれら微生物から組み換えＤＮＡ、細胞融合などの遺
伝子工学、生物工学的手法により誘導されるものであっ
てもよい。
壌、食品、動物など自然界から分離した野性株であって
もよく、また、例えば紫外線照射や変異剤処理など人偽
的処理により得られる変異株であってもよいし、さらに
はこれら微生物から組み換えＤＮＡ、細胞融合などの遺
伝子工学、生物工学的手法により誘導されるものであっ
てもよい。
【００２０】本発明に使用される微生物の培養物又はそ
の処理物としては、ラセミ型トランス−３−（４−メト
キシフェニル）グリシッド酸エステルより、（２Ｒ，３
Ｓ）−３−（４−メトシキフェニル）グリシッド酸エス
テルを立体選択的に加水分解するものであればいかなる
ものであってもよく、例えば培養物としては培養液、生
菌体などがあげられ、その処理物としては、例えば洗浄
菌体、乾燥菌体、培養上清、菌体破砕物、菌体自己消化
物、菌体抽出物、或いはこれらから常法により得られる
部分精製又は精製酵素などがあげられる。
の処理物としては、ラセミ型トランス−３−（４−メト
キシフェニル）グリシッド酸エステルより、（２Ｒ，３
Ｓ）−３−（４−メトシキフェニル）グリシッド酸エス
テルを立体選択的に加水分解するものであればいかなる
ものであってもよく、例えば培養物としては培養液、生
菌体などがあげられ、その処理物としては、例えば洗浄
菌体、乾燥菌体、培養上清、菌体破砕物、菌体自己消化
物、菌体抽出物、或いはこれらから常法により得られる
部分精製又は精製酵素などがあげられる。
【００２１】微生物の培養は、微生物の種類に応じ、当
該微生物を通常この分野において用いうる培地、例え
ば、慣用の炭素源、窒素源、および無機塩類含有培地を
用い、常温ないし加温下（好ましくは２０〜４０℃）か
つ好気的条件下、ｐＨ約５〜８で実施すればよい。ま
た、培養に際して、培地にラセミ型３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸エステル類を約０．００１％以
上、とりわけ０．１〜１％程度添加して酵素活性をあげ
ることもできる。
該微生物を通常この分野において用いうる培地、例え
ば、慣用の炭素源、窒素源、および無機塩類含有培地を
用い、常温ないし加温下（好ましくは２０〜４０℃）か
つ好気的条件下、ｐＨ約５〜８で実施すればよい。ま
た、培養に際して、培地にラセミ型３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸エステル類を約０．００１％以
上、とりわけ０．１〜１％程度添加して酵素活性をあげ
ることもできる。
【００２２】生菌体および培養上清は、上記のように微
生物を培養して得た培養液などから遠心分離、ろ過など
の操作により得られる。洗浄菌体は、生菌体を生理食塩
水などで洗浄して得られ、乾燥菌体は、生菌体や洗浄菌
体などを凍結乾燥、アセトン乾燥処理することなどによ
り得られる。また、菌体破砕物は生菌体や洗浄菌体など
を種々の物理化学的方法、例えば、超音波、フレンチプ
レス、浸透圧、凍結融解、アルミナ破壊、溶菌酵素、界
面活性剤又は有機溶媒などで処理して得られる。菌体抽
出物は、例えば、菌体破砕物からろ過又は遠心分離等に
より固形物を除去して得られる。部分精製又は精製酵素
は、例えば、菌体破砕物、培養液上清等の画分から、硫
安分画、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロ
マトグラフィー等の常法により分画し、（２Ｒ，３Ｓ）
−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル
類を選択的に分解する能力を指標として精製することに
よって、これら酵素の部分精製又は精製物を取得でき
る。
生物を培養して得た培養液などから遠心分離、ろ過など
の操作により得られる。洗浄菌体は、生菌体を生理食塩
水などで洗浄して得られ、乾燥菌体は、生菌体や洗浄菌
体などを凍結乾燥、アセトン乾燥処理することなどによ
り得られる。また、菌体破砕物は生菌体や洗浄菌体など
を種々の物理化学的方法、例えば、超音波、フレンチプ
レス、浸透圧、凍結融解、アルミナ破壊、溶菌酵素、界
面活性剤又は有機溶媒などで処理して得られる。菌体抽
出物は、例えば、菌体破砕物からろ過又は遠心分離等に
より固形物を除去して得られる。部分精製又は精製酵素
は、例えば、菌体破砕物、培養液上清等の画分から、硫
安分画、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロ
マトグラフィー等の常法により分画し、（２Ｒ，３Ｓ）
−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル
類を選択的に分解する能力を指標として精製することに
よって、これら酵素の部分精製又は精製物を取得でき
る。
【００２３】これら微生物の培養物又はその処理物は、
そのまま使用してもよいが、さらにポリアクリルアミド
法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギ
ン酸ゲル法、寒天ゲル法等により固定化した後使用する
こともできる。
そのまま使用してもよいが、さらにポリアクリルアミド
法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギ
ン酸ゲル法、寒天ゲル法等により固定化した後使用する
こともできる。
【００２４】不斉加水分解の反応溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒又はそれらの混合物を用いるこ
とができ、水のみもしくは水−水混和性溶媒の混合物を
用いた均一系であっても、或いは、水−水非混和性溶媒
もしくは水−水混和性溶媒−水非混和性溶媒の混合物を
用いた二相系であってもよい。しかしながら、原料化合
物であるトランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸エステルは一般に、水への溶解性が悪く水非混
和性溶媒への溶解性が良いので、原料化合物の溶解性の
点から、水−水非混和性溶媒の二相系或いは水−水混和
性溶媒−水非混和性溶媒の二相系、とりわけ水−水非混
和性溶媒の二相系で、反応を実施することが好ましい。
悪影響を及ぼさない溶媒又はそれらの混合物を用いるこ
とができ、水のみもしくは水−水混和性溶媒の混合物を
用いた均一系であっても、或いは、水−水非混和性溶媒
もしくは水−水混和性溶媒−水非混和性溶媒の混合物を
用いた二相系であってもよい。しかしながら、原料化合
物であるトランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸エステルは一般に、水への溶解性が悪く水非混
和性溶媒への溶解性が良いので、原料化合物の溶解性の
点から、水−水非混和性溶媒の二相系或いは水−水混和
性溶媒−水非混和性溶媒の二相系、とりわけ水−水非混
和性溶媒の二相系で、反応を実施することが好ましい。
【００２５】なお、本明細書において、水混和性溶媒と
は、実質的に水と均一に混和し均一系を形成する溶媒
を、また、水非混和性溶媒とは、実質的に水と均一に混
和せず二相系を形成する溶媒をいう。水混和性溶媒の例
としては、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール
の如きアルコール系溶媒、メチルエチルケトン、メチル
イソプロピルケトンの如きケトン系溶媒等があげられ
る。水非混和性溶媒の例としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼンの如き芳香族系溶
媒、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、トリ
クロロエチレンの如きハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸
エチル、酢酸ブチルの如きエステル系溶媒、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテルの如きエーテル系溶媒
等、とりわけトルエンをあげることができる。水−水非
混和性溶媒の二相系の好ましい例としては、例えば、水
−トルエンの二相系をあげることができる。
は、実質的に水と均一に混和し均一系を形成する溶媒
を、また、水非混和性溶媒とは、実質的に水と均一に混
和せず二相系を形成する溶媒をいう。水混和性溶媒の例
としては、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール
の如きアルコール系溶媒、メチルエチルケトン、メチル
イソプロピルケトンの如きケトン系溶媒等があげられ
る。水非混和性溶媒の例としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼンの如き芳香族系溶
媒、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、トリ
クロロエチレンの如きハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸
エチル、酢酸ブチルの如きエステル系溶媒、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテルの如きエーテル系溶媒
等、とりわけトルエンをあげることができる。水−水非
混和性溶媒の二相系の好ましい例としては、例えば、水
−トルエンの二相系をあげることができる。
【００２６】不斉加水分解の基質となる原料化合物のラ
セミ型エステルの仕込み濃度は、反応を均一系で実施す
る場合は、通常、反応溶媒に対し０．０５〜２０％ｗ／
ｖ、とりわけ１〜１５％ｗ／ｖとするのが、また、反応
を二相系で実施する場合は、通常、水層に対し０．１５
〜６０％ｗ／ｖ、とりわけ３％〜４５％ｗ／ｖとするの
が、好ましい。
セミ型エステルの仕込み濃度は、反応を均一系で実施す
る場合は、通常、反応溶媒に対し０．０５〜２０％ｗ／
ｖ、とりわけ１〜１５％ｗ／ｖとするのが、また、反応
を二相系で実施する場合は、通常、水層に対し０．１５
〜６０％ｗ／ｖ、とりわけ３％〜４５％ｗ／ｖとするの
が、好ましい。
【００２７】不斉加水分解は常温ないしは加温下、好ま
しくは２５℃〜３５℃で好適に進行する。また反応に際
しては、反応液のｐＨ（反応を二相系で実施する場合に
おいては水層のｐＨ）が、６〜８となるよう調節するの
が好ましい。
しくは２５℃〜３５℃で好適に進行する。また反応に際
しては、反応液のｐＨ（反応を二相系で実施する場合に
おいては水層のｐＨ）が、６〜８となるよう調節するの
が好ましい。
【００２８】微生物の菌体として生菌体を用いる場合、
反応液中に界面活性剤を添加しておけば反応時間の短縮
や光学活性３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸
エステル類の収量増加をはかることもできる。この目的
に用いられる界面活性剤の例としては臭化セチルピリジ
ニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸アンモニウム等があげら
れ、反応液に対し、０．０００１〜０．１％程度使用す
るのが好ましい。
反応液中に界面活性剤を添加しておけば反応時間の短縮
や光学活性３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸
エステル類の収量増加をはかることもできる。この目的
に用いられる界面活性剤の例としては臭化セチルピリジ
ニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸アンモニウム等があげら
れ、反応液に対し、０．０００１〜０．１％程度使用す
るのが好ましい。
【００２９】不斉加水分解終了後における反応液からの
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルの分離採取は、極めて簡便に実施するこ
とができ、例えば、不斉加水分解を水−水非混和性溶媒
の二相系で行った場合には、反応液から水非混和性溶媒
層を分取することにより、また、不斉加水分解を水ある
いは水−水混和性溶媒の混液を用いた均一系で行った場
合には、反応液を水非混和性の抽出溶媒で抽出すること
により、目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキ
シフェニル）グリシッド酸エステルの溶液を得ることが
できる。得られた目的物含有溶液は、その使用目的に応
じ溶液のまま、あるいは溶媒を留去してから合成中間体
としての用途に供してもよいが、溶媒留去後、さらに所
望により適当な溶媒（例えばイソプロピルアルコール
等）から目的物を晶析させれば、より光学純度の高い
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルを得ることができる。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルの分離採取は、極めて簡便に実施するこ
とができ、例えば、不斉加水分解を水−水非混和性溶媒
の二相系で行った場合には、反応液から水非混和性溶媒
層を分取することにより、また、不斉加水分解を水ある
いは水−水混和性溶媒の混液を用いた均一系で行った場
合には、反応液を水非混和性の抽出溶媒で抽出すること
により、目的とする（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキ
シフェニル）グリシッド酸エステルの溶液を得ることが
できる。得られた目的物含有溶液は、その使用目的に応
じ溶液のまま、あるいは溶媒を留去してから合成中間体
としての用途に供してもよいが、溶媒留去後、さらに所
望により適当な溶媒（例えばイソプロピルアルコール
等）から目的物を晶析させれば、より光学純度の高い
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルを得ることができる。
【００３０】本発明の方法により得られた（２Ｓ，３
Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エス
テルは公知の方法により、（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体に誘導することができる。例え
ば、次式に示す如く、 ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グ
リシッド酸エステル〔ＩＩ〕を一般式〔ＩＩＩ〕で示さ
れるニトロチオフェノール誘導体と反応させた後ニトロ
基を還元するか、又は一般式〔ＩＶ〕で示されるアミノ
チオフェノール誘導体と反応させて、一般式〔ＶＩ〕で
示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸エス
テル類化合物を製造し、必要であれば加水分解した後、
分子内閉環するか；又は、 ｉｉ） （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルを一般式〔ＩＩＩ〕で示され
るニトロチオフェノール誘導体と反応後、加水分解して
一般式〔ＶＩＩＩ〕で示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸類化合物とし、この化合物のニトロ
基を還元して、一般式〔ＶＩＩ〕で示される（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−フェニル
−２−ヒドロキシプロピオン酸類化合物を製造し、次い
で分子内閉環する；ことにより、一般式〔ＩＸ〕で示さ
れる（２Ｒ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ヒドロキシ−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、この化合物を、
任意の順序で、５位窒素原子をジメチルアミノエチル化
し、３位に置換した水酸基をアセチル化して、一般式
〔Ｘ〕で示される（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する
ことができる。
Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エス
テルは公知の方法により、（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体に誘導することができる。例え
ば、次式に示す如く、 ｉ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グ
リシッド酸エステル〔ＩＩ〕を一般式〔ＩＩＩ〕で示さ
れるニトロチオフェノール誘導体と反応させた後ニトロ
基を還元するか、又は一般式〔ＩＶ〕で示されるアミノ
チオフェノール誘導体と反応させて、一般式〔ＶＩ〕で
示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸エス
テル類化合物を製造し、必要であれば加水分解した後、
分子内閉環するか；又は、 ｉｉ） （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルを一般式〔ＩＩＩ〕で示され
るニトロチオフェノール誘導体と反応後、加水分解して
一般式〔ＶＩＩＩ〕で示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２−ニトロフェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸類化合物とし、この化合物のニトロ
基を還元して、一般式〔ＶＩＩ〕で示される（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−フェニル
−２−ヒドロキシプロピオン酸類化合物を製造し、次い
で分子内閉環する；ことにより、一般式〔ＩＸ〕で示さ
れる（２Ｒ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ヒドロキシ−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、この化合物を、
任意の順序で、５位窒素原子をジメチルアミノエチル化
し、３位に置換した水酸基をアセチル化して、一般式
〔Ｘ〕で示される（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する
ことができる。
【００３１】
【化２０】
【００３２】（但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有
する。） なお、微生物の培養物又はその処理物が、ラセミ型トラ
ンス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エス
テル中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルを立体選択的に加水分解する
能力を有するか否かの検定は、前述の不斉加水分解の操
作に準じて、例えば以下のように容易に実施できる。す
なわち、検定すべき微生物又はその処理物をｐＨ８．０
に調整した１Ｍリン酸緩衝液に懸濁し、この懸濁液を、
ラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸エステルのトルエン溶液に加え、３０°Ｃにて
２４時間振とう後、トルエン層を光学活性カラム（例え
ばダイセル化学工業製キラルセルＯＤ０．４６Ｘ１５．
２５ｃｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにて分
析してトランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルの（２Ｒ，３Ｓ）異性体と（２Ｓ，３
Ｒ）異性体の含有量を測定し、（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
含有量が（２Ｓ，３Ｒ）異性体よりも少ないものを、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルを選択的に加水分解する能力を有すると
判定する。
する。） なお、微生物の培養物又はその処理物が、ラセミ型トラ
ンス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エス
テル中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸エステルを立体選択的に加水分解する
能力を有するか否かの検定は、前述の不斉加水分解の操
作に準じて、例えば以下のように容易に実施できる。す
なわち、検定すべき微生物又はその処理物をｐＨ８．０
に調整した１Ｍリン酸緩衝液に懸濁し、この懸濁液を、
ラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸エステルのトルエン溶液に加え、３０°Ｃにて
２４時間振とう後、トルエン層を光学活性カラム（例え
ばダイセル化学工業製キラルセルＯＤ０．４６Ｘ１５．
２５ｃｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにて分
析してトランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルの（２Ｒ，３Ｓ）異性体と（２Ｓ，３
Ｒ）異性体の含有量を測定し、（２Ｒ，３Ｓ）異性体の
含有量が（２Ｓ，３Ｒ）異性体よりも少ないものを、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステルを選択的に加水分解する能力を有すると
判定する。
【００３３】
【００３４】
実施例１ グルコース０．５％、ペプトン１．０％、酵母エキス
１．２５％、肉エキス１．０％、塩化ナトリウム０．５
％、ツイーン８０ ０．５％、カラリン１０２（三洋化
成工業製） ０．０３％からなる培地５０ｍｌ（ｐＨ
７．０）を５００ｍｌ容振盪フラスコに入れ、１２０℃
で１０分間滅菌した。この培地に下記第１表に示す菌株
を一白金耳植菌し３０℃で２１時間培養した。上記培養
液１０ｍｌより遠心分離により集めた菌体を、生理食塩
水に懸濁洗浄後さらに遠心分離により集菌した。この菌
体を１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）２０ｍｌに懸濁
し、０．２Ｍ ＣａＣｌ2 水溶液０．２ｍｌを加え調製
した菌体懸濁液を，ラセミ型トランス−３−（４−メト
キシフェニル）グリシッド酸メチルエステル１ｇを含む
トルエン溶液２０ｍｌに添加し、３０℃にて２４時間不
斉加水分解反応させた。反応後、トルエン層を分取し、
トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの（２Ｓ，３Ｒ）異性体と（２Ｒ，３
Ｓ）異性体それぞれの含量を測定した。結果は第１表の
通りである。
１．２５％、肉エキス１．０％、塩化ナトリウム０．５
％、ツイーン８０ ０．５％、カラリン１０２（三洋化
成工業製） ０．０３％からなる培地５０ｍｌ（ｐＨ
７．０）を５００ｍｌ容振盪フラスコに入れ、１２０℃
で１０分間滅菌した。この培地に下記第１表に示す菌株
を一白金耳植菌し３０℃で２１時間培養した。上記培養
液１０ｍｌより遠心分離により集めた菌体を、生理食塩
水に懸濁洗浄後さらに遠心分離により集菌した。この菌
体を１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）２０ｍｌに懸濁
し、０．２Ｍ ＣａＣｌ2 水溶液０．２ｍｌを加え調製
した菌体懸濁液を，ラセミ型トランス−３−（４−メト
キシフェニル）グリシッド酸メチルエステル１ｇを含む
トルエン溶液２０ｍｌに添加し、３０℃にて２４時間不
斉加水分解反応させた。反応後、トルエン層を分取し、
トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの（２Ｓ，３Ｒ）異性体と（２Ｒ，３
Ｓ）異性体それぞれの含量を測定した。結果は第１表の
通りである。
【００３５】なお、上記光学異性体の定量はダイセル化
学工業（株）製のキラルセルＯＤ０．４６φ×１５．２
５ｃｍを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行っ
た。（以下同様）
学工業（株）製のキラルセルＯＤ０．４６φ×１５．２
５ｃｍを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行っ
た。（以下同様）
【００３６】
【表１】
【００３７】実施例２ グリセリン２．０％、ペプトン１．０％、リン酸二水素
カリウム０．３％、リン酸水素二カリウム０．７％、硫
酸アンモニウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０１
％、ツイーン８０ ０．５％、カラリン１０２（三洋化
成工業製） ０．０３％からなる培地５０ｍｌ（ｐＨ
７．０）を５００ｍｌ容振盪フラスコに入れ、１２０℃
で１０分間滅菌した。この培地に下記第２表に示す菌株
を一白金耳植菌し３０℃で４８時間培養し、上記培養液
４５ｍｌより実施例１と同様にして菌体を集菌した。こ
の菌体を１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）１０ｍｌに懸
濁し、０．２Ｍ ＣａＣｌ2 水溶液０．１ｍｌを加えた
後、ラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸メチルエステル２ｍｍｏｌを含むトルエン
５０ｍｌに添加し、３０℃にて７２時間不斉加水分解反
応させた。反応後、トルエン層を分取し、トランス−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステ
ルの（２Ｓ，３Ｒ）異性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体それ
ぞれの含量を測定した。結果は第２表の通りである。
カリウム０．３％、リン酸水素二カリウム０．７％、硫
酸アンモニウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０１
％、ツイーン８０ ０．５％、カラリン１０２（三洋化
成工業製） ０．０３％からなる培地５０ｍｌ（ｐＨ
７．０）を５００ｍｌ容振盪フラスコに入れ、１２０℃
で１０分間滅菌した。この培地に下記第２表に示す菌株
を一白金耳植菌し３０℃で４８時間培養し、上記培養液
４５ｍｌより実施例１と同様にして菌体を集菌した。こ
の菌体を１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）１０ｍｌに懸
濁し、０．２Ｍ ＣａＣｌ2 水溶液０．１ｍｌを加えた
後、ラセミ型トランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸メチルエステル２ｍｍｏｌを含むトルエン
５０ｍｌに添加し、３０℃にて７２時間不斉加水分解反
応させた。反応後、トルエン層を分取し、トランス−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステ
ルの（２Ｓ，３Ｒ）異性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体それ
ぞれの含量を測定した。結果は第２表の通りである。
【００３８】
【表２】
【００３９】実施例３ グリセリン２．０％、ペプトン２．０％、リン酸二水素
カリウム０．３％、リン酸水素二カリウム０．７％、硫
酸アンモニウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０１
％、ツイーン８０ ０．５％、カラリン１０２（三洋化
成工業製） ０．０３％からなる培地５０ｍｌ（ｐＨ
７．０）にシュードモナス アエルギノーサＩＦＯ ３
４４６を接種し、３０℃、４８時間培養した。上記培養
液１７００ｍｌから遠心分離により得た培養上清を濃縮
し粗酵素液２００ｍｌを取得した。
カリウム０．３％、リン酸水素二カリウム０．７％、硫
酸アンモニウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０１
％、ツイーン８０ ０．５％、カラリン１０２（三洋化
成工業製） ０．０３％からなる培地５０ｍｌ（ｐＨ
７．０）にシュードモナス アエルギノーサＩＦＯ ３
４４６を接種し、３０℃、４８時間培養した。上記培養
液１７００ｍｌから遠心分離により得た培養上清を濃縮
し粗酵素液２００ｍｌを取得した。
【００４０】この粗酵素液に１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
８．０）１００ｍｌを加えた後にこれを１０ｇのラセミ
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸メチルエステルを含むトルエン溶液１００ｍｌに添加
し、３０℃にて５時間不斉加水分解反応させた。反応後
トルエン層を分取し、減圧濃縮して得た濃縮残査にイソ
プロピルアルコール８ｍｌを加え、加温溶解後３０℃ま
で徐冷し、同温で晶析を行い（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４
−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル０．
３ｇを得た。
８．０）１００ｍｌを加えた後にこれを１０ｇのラセミ
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸メチルエステルを含むトルエン溶液１００ｍｌに添加
し、３０℃にて５時間不斉加水分解反応させた。反応後
トルエン層を分取し、減圧濃縮して得た濃縮残査にイソ
プロピルアルコール８ｍｌを加え、加温溶解後３０℃ま
で徐冷し、同温で晶析を行い（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４
−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル０．
３ｇを得た。
【００４１】 〔α〕D 20: ＋ 204.8 (Ｃ＝１、メタノール） 純度：＞９９％ 光学純度：＞９９％ e.e. 実施例４ 実施例２に示した培地にアクロモバクター ブチリ Ｏ
ＵＴ ８００４（ＦＥＲＭ Ｐ−６９７９）を接種し、
３０℃、２４時間培養した。上記培養液１６リットルか
ら実施例１記載の方法で得た菌体を２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ８．０）１５０ｍｌに懸濁し、０．２Ｍ ＣａＣ
ｌ2 水溶液３．０ｍｌを加えた後、ラセミ型トランス−
３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエス
テル１００ｇを含むトルエン１７００ｍｌに添加し、３
０℃にて１６時間不斉加水分解反応させた。反応後トル
エン層を分取し、減圧濃縮して得た濃縮残査にイソプロ
ピルアルコール２５０ｍｌを加え、加温溶解後３０℃ま
で徐冷し、同温で晶析を行い（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４
−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル３
０．４ｇを得た。
ＵＴ ８００４（ＦＥＲＭ Ｐ−６９７９）を接種し、
３０℃、２４時間培養した。上記培養液１６リットルか
ら実施例１記載の方法で得た菌体を２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ８．０）１５０ｍｌに懸濁し、０．２Ｍ ＣａＣ
ｌ2 水溶液３．０ｍｌを加えた後、ラセミ型トランス−
３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエス
テル１００ｇを含むトルエン１７００ｍｌに添加し、３
０℃にて１６時間不斉加水分解反応させた。反応後トル
エン層を分取し、減圧濃縮して得た濃縮残査にイソプロ
ピルアルコール２５０ｍｌを加え、加温溶解後３０℃ま
で徐冷し、同温で晶析を行い（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４
−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル３
０．４ｇを得た。
【００４２】 〔α〕D 20 : ＋ 205.0 (Ｃ＝１、メタノール） 純度：＞９９％ 光学純度：＞９９％ e.e.
【００４３】
【発明の効果】本発明の方法によると、ラセミ型トラン
ス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステ
ルから（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸エステルを、簡便にしかも高純度で採取す
ることができる。
ス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステ
ルから（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸エステルを、簡便にしかも高純度で採取す
ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:025） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:385） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:265） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:22） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:78） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:465）
Claims (14)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒはエステル残基を表す。）で示されるラセミ
型トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸エステルを、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）グリシッド酸エステルを立体選択的に加水分解
する能力を有する微生物の培養物又はその処理物の存在
下で不斉加水分解に付した後、残存する一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示される対
掌体を分離、採取することを特徴とする（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル
の製法。 - 【請求項２】Ｒが低級アルキル基である請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】Ｒがメチル基である請求項２記載の方法。
- 【請求項４】微生物がアクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ）属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、クレブジーラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎ
ａｓ）属、サルシナ（Ｓａｒｃｉｎａ）属、アースロバ
クター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ミクロバクテ
リウム属（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エンテロ
バクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、キャンジダ
（Ｃａｎｄｉｄａ）属、スポロボロマイセス（Ｓｐｏｒ
ｏ ｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）属、ハンセヌラ（Ｈａｎｓｅ
ｎｕｌａ）属又はストレプトマイセス 属に属する微生
物である請求項１、２又は３記載の方法。 - 【請求項５】微生物がアクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ）属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、クレブジーラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎ
ａｓ）属、アースロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）属、ミクロバクテリウム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ
ｅｒ）属、キャンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属又はハンセ
ヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）属に属する微生物である請
求項４記載の方法。 - 【請求項６】微生物がアクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ）属に属する微生物である請求項４記載
の方法。 - 【請求項７】微生物がエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒ）属に属する微生物である請求項４記載の
方法。 - 【請求項８】不斉加水分解を、水と水非混和性溶媒との
二相系で実施する請求項１、２、３、４、５、６又は７
記載の方法。 - 【請求項９】培養物又はその処理物が、部分精製もしく
は精製したエステラーゼ又はリパーゼである請求項１、
２、３、４、５、６、７又は８記載の方法。 - 【請求項１０】請求項１、２、３、４、５、６、７、８
又は９のいずれかの方法で得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを用
い、従来既知の方法により、一般式〔Ｘ〕 【化３】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示される（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する方法。 - 【請求項１１】請求項１、２、３、４、５、６、７、８
又は９のいずれかの方法で得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを一
般式〔ＩＩＩ〕 【化４】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるニトロチオフェノール誘導体と反応させた後ニ
トロ基を還元するか、又は一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
アミノチオフェノール誘導体と反応させて、一般式〔Ｖ
Ｉ〕 【化６】 （但し、Ｒはエステル残基を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−
アミノフェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシ
プロピオン酸エステル類化合物を製造し、必要であれば
加水分解した後、分子内閉環して一般式〔ＩＸ〕 【化７】 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される（２Ｒ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ヒドロキシ
−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、この化合物
を、任意の順序で、５位窒素原子をジメチルアミノエチ
ル化し、３位に置換した水酸基をアセチル化して、一般
式〔Ｘ〕 【化８】 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する方法。 - 【請求項１２】請求項１、２、３、４、５、６、７、８
又は９のいずれかの方法で得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを一
般式〔ＩＩＩ〕 【化９】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるニトロチオフェノール誘導体と反応させた後、
加水分解して一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化１０】 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−３
−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸類化合物と
し、この化合物のニトロ基を還元して、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕 【化１１】 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸類化合物を製
造し、次いで分子内閉環して一般式〔ＩＸ〕 【化１２】 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
（２Ｒ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ヒドロキシ−１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、この化合物を、任意
の順序で、５位窒素原子をジメチルアミノエチル化し、
３位に置換した水酸基をアセチル化して、一般式〔Ｘ〕 【化１３】 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その薬理的に許容しうる塩を製造する方法。 - 【請求項１３】請求項１、２、３、４、５、６、７、８
又は９のいずれかの方法で得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを一
般式〔ＩＩＩ〕 【化１４】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるニトロチオフェノール誘導体と反応させて、一
般式〔Ｖ〕 【化１５】 （但し、Ｒはエステル残基を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−
ニトロフェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシ
プロピオン酸エステル類化合物を製造する方法。 - 【請求項１４】請求項１、２、３、４、５、６、７、８
又は９のいずれかの方法で得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステルを一
般式〔ＩＩＩ〕 【化１６】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるニトロチオフェノール誘導体と反応後、加水分
解して一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化１７】 （但し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−３
−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸類化合物又は
その塩を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19653195A JPH0937791A (ja) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19653195A JPH0937791A (ja) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0937791A true JPH0937791A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=16359294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19653195A Pending JPH0937791A (ja) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0937791A (ja) |
-
1995
- 1995-08-01 JP JP19653195A patent/JPH0937791A/ja active Pending
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