JPH09255676A

JPH09255676A - イソベンゾフラノン誘導体

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Publication number: JPH09255676A
Application number: JP8067921A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Sato; 正和佐藤; Kazuyuki Kondo; 和行近藤; Kazuya Kameo; 一弥亀尾; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢; Hekibai Ka; 璧梅何; Soshiyou Chin; 曽湘陳
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1996-03-25
Publication date: 1997-09-30
Anticipated expiration: 2016-03-25
Also published as: JP3845895B2

Abstract

(57)【要約】【目的】ＬＤＬ取り込み促進作用に基づく新規コレス
テロール低下剤を提供すること。【構成】式【化４】（式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１〜４個のアル
コキシ基を示し、Ｒ²は水素原子、フェニル基、アミノ
基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、置換若しくは非
置換のピロリジノ基、置換若しくは非置換のピペリジノ
基、置換若しくは非置換のピペラジノ基又はモルホリノ
基を示し、ｎは１〜２０の整数を示す。）で表されるイ
ソベンゾフラノン誘導体又はそれらの製薬的に許容され
る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コレステロール低下作
用を有し医薬として有用なイソベンゾフラノン系化合物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化の危険因子は数多く存在する
が、高脂血症（特に高コレステロール血症）、高血圧及
び喫煙が三大因子と言われている。これらの因子のう
ち、最も動脈硬化（心疾患による死亡率）との相関が知
られているのは、高コレステロール血症であり、従って
コレステロール低下剤に関する研究が盛んに行われてい
る。生体のコレステロールを低下させるには、食物から
の吸収や体内における生合成を阻害するか、あるいは代
謝排泄を促進すればよい。吸収阻害剤としてβ−シトス
テロール、代謝排泄促進剤としてコレスチラミンが知ら
れている。最近、生合成阻害剤としてＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害機構に基づくプラバスタチン、シンバスタチ
ンが上市され、優れた効果が報告されている。

【０００３】一方、血中のコレステロールの約７０％は
ＬＤＬ（低密度リポタンパク）であり、ＬＤＬレセプタ
ーを介して肝臓や種々の臓器に取り込まれ利用される。
ＬＤＬの代謝の多くは肝臓で行われていると考えられて
おり、従って、ＬＤＬの肝臓への取り込みを促進させ、
血中コレステロールを低下させることができれば、高脂
血症治療薬となりうる。プラバスタチンはコレステロー
ル生合成阻害作用の他、ＬＤＬ取り込み促進作用も報告
されているが、臨床においては、より強力なＬＤＬ取り
込み促進作用に基づく新規有用コレステロール低下剤の
開発が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＬＤ
Ｌ取り込み促進作用に基づく新規コレステロール低下剤
を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、ＬＤＬ取り込み促進作用を有し血中コレステ
ロール低下剤として有用な新規なイソベンゾフラン誘導
体を見出し本発明を完成した。

【０００６】本発明は、下記式

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１
〜４個のアルコキシ基を示し、Ｒ²は水素原子、フェニ
ル基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、置
換若しくは非置換のピロリジノ基、置換若しくは非置換
のピペリジノ基、置換若しくは非置換のピペラジノ基又
はモルホリノ基を示し、ｎは１〜２０の整数を示す。）
で表されるイソベンゾフラノン誘導体又はそれらの製薬
的に許容される塩である。

【０００９】本発明において、アルコキシ基とは直鎖状
又は分枝鎖状のものであり、それらは例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基等であり、好ましくはメトキシ基である。ま
た、モノ若しくはジアルキルアミノ基とは炭素原子数１
〜５のアルキル基の１又は２個で置換されたアミノ基で
あり、それらは例えばメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基等であり、好ましくはジメチルアミノ基であ
る。Ｒ²で定義される置換されたピロリジノ基、ピペリ
ジノ基及びピペラジノ基とは、フェニル基、ピリジル
基、シクロアルキル基、ピペリジノ基又はベンジル基で
置換されたそれぞれピロリジノ基、ピペリジノ基及びピ
ペラジノ基であり、それらは例えば４−ベンジルピペリ
ジノ基、４−ピペリジノピペリジノ基、４−（２−ピリ
ジル）ピペラジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル
基、４−シクロヘプチルピペラジノ基、４−フェニルピ
ペラジン−１−イル基等である。

【００１０】また、製薬学的に許容される塩とは、例え
ば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石
酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュ
ウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデ
ル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

【００１１】本発明の化合物は、例えば以下に示す方法
によって製造することができる。

【００１２】下記式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義であ
り、Ｒは任意の低級アルキル基、アリル基又はベンジル
基を示し、Ｘ及びＹは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
又はメチルスルホニルオキシ基を示す。

【００１３】

【化３】

【００１４】即ち、式中［Ａ］で示される無水フタル酸
誘導体と［Ｂ］で示されるウィッティッヒ試薬を反応す
ることによって立体異性体の混合物である「Ｃ］を得、
２重結合を例えば接触還元等の方法によって還元するこ
とによって化合物［Ｄ］へと導く。接触還元を行なう際
の触媒としては、白金、パラジウム等を用いることがで
き、また水素雰囲気下での還元だけでなくギ酸、ギ酸ア
ンモニウム等の共存下に反応を実施することもできる。
次いで、化合物［Ｄ］を例えば水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液等によって加水分解して桂皮
酸誘導体［Ｅ］とし、更に１,４−ジアザビシクロ［２,
２,２］オクタン等の塩基で処理することによって化合
物［Ｆ］を得る。

【００１５】また、Ｒがアリル基若しくはベンジル化合
物である化合物［Ｃ］を用いた場合は接触還元を行うこ
とによって直接化合物［Ｆ］に導くことが可能である。
続いて、化合物［Ｆ］のカルボキシル基を選択的にアル
コールに還元することによって化合物［Ｇ］を得ること
ができる。この際還元剤としては例えばジボラン溶液、
ＢＨ₃・ＴＨＦ錯体、ＢＨ₃・ジメチルスルフィド錯体等
を用いることができ、更には反応混合物中でＢＨ₃を発
生させることができる水素化ホウ素ナトリウムとＢＦ₃
・ジエチルエーテル錯体、あるいはジメチル硫酸、ある
いはヨウ素との混合物等を用いることができる。

【００１６】化合物［Ｇ］は、例えば四臭化炭素とトリ
フェニルホスフィンの混合物で処理する等の一級アルコ
ールをハロゲン化アルキルに変換する一般的な方法を用
いることによってＸが塩素原子、臭素原子あるいは沃素
原子である化合物［Ｈ］に導くことができ、同様に化合
物［Ｇ］を塩基の存在化にメタンスルホン酸クロリドと
処理することによってＸがメチルスルホニルオキシ基で
ある化合物［Ｈ］を得ることができる。

【００１７】化合物［Ｈ］は、例えばチオ酢酸カリウム
等のチオ酢酸の塩あるいは塩基とチオ酢酸で処理するこ
とによって化合物［Ｉ］へと導くことができる。更に化
合物［Ｉ］を塩基の存在下にＲ²Ｙ（式中、Ｒ²は前記と
同意義であり、Ｙは塩素原子、臭素原子、沃素原子ある
いはメチルスルホニルオキシ基を示す）と反応させるこ
とによって本発明の化合物［Ｊ］へと導くことができ
る。

【００１８】本発明の化合物は、経口又は非経口的に投
与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリー
ム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれ
も慣用の製剤技術によって製造することができる。これ
らの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応
じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造
においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、
デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースカルシウムなど）などを用いることができ
る。

【００１９】

【発明の効果】本発明の化合物はＨｅｐＧ２細胞（ヒト
肝癌細胞）に対してＬＤＬ取り込み促進活性を有するの
でコレステロール低下剤として有用である。

【００２０】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に具体的に説明する。

【００２１】実施例１（１）４−メトキシフタル酸ジメチルエステル（７.
３８ｇ）とメタノール：水＝８：１混合溶液（７０ｍ
ｌ）の混合物に２Ｎ水酸化カリウム水（３５ｍｌ）を加
え、１１時間室温にて撹拌を行った。反応液を６Ｎ塩酸
水で酸性とし、含まれているメタノールを減圧留去した
後、酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗生成物を酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化し、白色粉末状の４−メト
キシフタル酸（５.９１ｇ、収率９１％）を得た。融点１５９.５〜１６０.５℃。

【００２２】（２）４−メトキシフタル酸（２.８４
ｇ）及びトリエチルアミン（２.１ｍｌ）を含むクロロ
ホルム溶液（２０ｍｌ）に、塩化チオニル（１.０６ｍ
ｌ）を氷冷下滴下し、室温にて５.５時間撹拌した。更
に塩化チオニル（０.５３ｍｌ）を滴下し１７時間撹拌
した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し
た。このクロロホルム層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、残渣をク
ロロホルム−ヘキサンから結晶化して白色粉末状の４−
メトキシ無水フタル酸（１.９１ｇ、収率７４％）を得
た。融点１３８.５〜１４０℃。

【００２３】（３）４−メトキシ無水フタル酸（１.
７８ｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）にエトキシカ
ルボニルメチレントリフェニルホスホラン（４.１８
ｇ）を加え、９時間加熱還流した。反応混合物を減圧留
去して、残渣にエーテルを加えデカンテーション法によ
って不溶性のトリフェニルホスフィンオキシドを除去し
た。エーテル溶液を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）で精製した後、更に酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化して、白色粉末状の３−エトキシカ
ルボニルビニリデン−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾ
フラン−１−オン（１.３３ｇ、収率５４％）を得た。融点９９〜１００℃。

【００２４】（４）３−エトキシカルボニルビニリデ
ン−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
（１.２４ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に５％パ
ラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温
にて２２時間撹拌した。反応終了後パラジウム炭素を濾
去し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、白色結晶状の３
−エトキシカルボニルメチル−５−メトキシ−３Ｈ−イ
ソベンゾフラン−１−オン（０.６９ｇ、収率５５％）
を得た。融点６４.５〜６５℃。

【００２５】（５）３−エトキシカルボニルメチル−
５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１
２.５ｇ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）に２Ｎ水酸
化カリウム水（１５０ｍｌ）を加えて６０℃で８時間撹
拌した。反応混合物からメタノールを減圧留去した後、
２Ｎ塩酸水にてｐＨ２に調整し析出した結晶を濾取して
白色結晶状の２−カルボキシ−５−メトキシ桂皮酸
（９.４５ｇ、収率８５％）を得た。融点１５８〜１５９℃。

【００２６】（６）２−カルボキシ−５−メトキシ桂
皮酸（９.３１ｇ）のアセトニトリル溶液（２００ｍ
ｌ）に１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン
（２.３５ｇ；以下Ｄａｂｃｏと略す）を加え、室温に
て１９時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水を加えて
ｐＨ２に調整したのちアセトニトリルを減圧留去した。
析出した結晶を濾取して白色結晶状の３−カルボキシメ
チル−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン（８.２６ｇ、収率８９％）を得た。融点１４６〜１４９℃（分解）。

【００２７】（７）３−カルボキシメチル−５−メト
キシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７.６６
ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウ
ム（３.９１ｇ）及びジメチル硫酸（９.８ｍｌ）を数回
に分けて氷冷下に添加した。３０分間撹拌を続け、更に
室温にて２.５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍ
ｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、飽和食塩水
（６０ｍｌ）を順次加えて、２０分間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸水、飽和食
塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧留去を行った。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）で精製し、アセトン−ヘキサンから結晶化
を行い白色結晶状の３−（２−ヒドロキシエチル）−５
−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３.
３１ｇ、収率４６％）を得た。融点７４〜７５℃。

【００２８】（８）３−（２−ヒドロキシエチル）−
５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
（７.４６ｇ）、メタンスルホニルクロリド（４.４４ｍ
ｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物にトリエチ
ルアミン（８.０ｍｌ）を室温にて滴下し３時間撹拌し
た。反応混合物に１Ｎ塩酸水を加えた後、ジクロロメタ
ンで抽出し、ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去して、５−メトキシ−３−
（２−メチルスルホニルオキシエチル）−３Ｈ−イソベ
ンゾフラン−１−オン（１１.４５ｇ）を得た。この化
合物は精製することなく次の反応へ使用した。上記で得
た化合物（１１.４５ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）
にチオ酢酸カリウム（４.４ｇ）を加えて２時間室温に
て撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出
を行った。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で順
次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留
去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製し赤色油状物質物質として３−（２−アセチルチオエ
チル）−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−
オン（７.１４ｇ、収率７８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：2.0
0(m,1H),2.33(m,1H),2.36(s,3H),2.99〜3.08(m,2H),3.9
1(s,3H),5.45(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1
H),7.04(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H)。

【００２９】（９）３−（２−アセチルチオエチル）
−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
（５００ｍｇ）、１−ウンデカン（０.４６ｍｌ）及び
メタノール（５ｍｌ）の混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（２ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混
合物に１Ｎ塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製して、無色油状物質として５−メトキシ
−３−（２−ウンデシルチオエチル）−３Ｈ−イソベン
ゾフラン−１−オン（４６０ｍｇ、収率６５％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：0.8
6〜1.61(m,21H),2.02(m,1H),2.23(m,1H),2.56(t,J=7.1H
z,2H),2.69〜2.77(m,2H),3.92(s,3H),5.57(dd,J=8.6,3.
3Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H),7.05(dd,J=8.5,1.8Hz,1
H),7.82(d,J=8.5Hz,1H)。

【００３０】実施例１の（８）で得た化合物を用いて実
施例１の（９）と同様の反応操作を行い、以下の化合物
を得た。５−メトキシ−３−（２−メチルチオエチル）−３Ｈ−
イソベンゾフラン−１−オン融点６５〜６６℃ ５−メトキシ−３−｛２−［６−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）−ヘキシルチオ］エチル｝−３Ｈ−イ
ソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
5〜2.75(m,20H),3.22(t,J=5.0Hz,4H),3.91(s,3H),5.55
(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),6.81〜6.95(m,4H),7.04(dd,J=8.
6,2.2Hz,1H),7.22〜7.34(m,2H),7.81(d,J=8.6Hz,1H) ５−メトキシ−３−（２−ペンチルチオエチル）−３Ｈ
−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：0.8
7〜1.63(m,9H),2.00(m,1H),2.23(m,1H),2.55(t,J=7.2H
z,2H),2.65〜2.75(m,2H),3.91(s,3H),5.55(dd,J=8.6,3.
3Hz,1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),7.04(dd,J=8.6,2.2Hz,1
H),7.80(d,J=8.6Hz,1H)。

【００３１】５−メトキシ−３−［２−（６−ピペリジ
ノヘキシルチオ）エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−
１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
7〜2.44(m,22H),2.56(t,J=7.3Hz,2H),2.65〜2.76(m,2
H),3.93(s,3H),5.57(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),6.86(d,J=1.8
Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H) ５−メトキシ−３−［２−（６−モルホリノヘキシルチ
オ）エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
6〜2.74(m,20H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),3.91(s,3H),5.55
(dd,J=8.4,3.1Hz,1H),6.86(d,J=2,0Hz,1H),7.04(dd,J=
8.6,2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H) ３−［２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）エチ
ル］−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.3
5〜2.29(m,12H),2.22(s,6H),2.55(t,J=7.4Hz,2H),2.67
〜2.74(m,2H),3.91(s,3H),5.56(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),6.
86(d,J=2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.80(d,J=
8.6Hz,1H)。

【００３２】５−メトキシ−３−｛２−［６−（４−ピ
ペリジノピペリジノ）ヘキシルチオ］エチル｝−３Ｈ−
イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
6〜3.02(m,33H),3.53(t,J=6.7Hz,2H),3.91(s,3H),5.55
(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),7.04(dd,J=
8.5,2.2Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H) ５−メトキシ−３−［２−（６−フェニルヘキシルチ
オ）エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
3〜1.67(m,8H),1.96〜2.28(m,2H),2.50〜2.75(m,6H),3.
91(s,3H),5.55(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1
H),7.04(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.14〜7.34(m,5H),7.81
(d,J=8.5Hz,1H)。

【００３３】実施例２（１）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５.８ｍｌ）と
オキシ塩化リン（１５.５ｍｌ）の混合物を室温で３時
間撹拌した。この混合物に３、５−ジメトキシベンジル
アルコール（１０.０ｇ）を加え、７時間室温にて撹拌
した。この反応混合物を氷水中に注ぎ析出した結晶を濾
取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製し、２−ヒドロキシメチル−４,６−ジメチルベン
ズアルデヒド（６.２４ｇ、収率５３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：3.9
3(s,6H),5.06(s,2H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),6.75(d,J=2.5
Hz,1H),10.63(s,1H)。

【００３４】（２）２−ヒドロキシメチル−４,６−
ジメチルベンズアルデヒド（３１.６ｇ）、水酸化ナト
リウム（１６.１ｇ）、過マンガン酸ナトリウム（７６.
２ｇ）及び水（９００ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流
した。不溶物を濾去した後に１Ｎ塩酸水を加えｐＨ２に
調整し析出した結晶を濾取して、３,５−ジメトキシフ
タル酸（２３.５２ｇ、収率６４.６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆,２００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：3.79(s,3H),3.83(s,3H),6.81(d,J=2.5Hz,1H),6.93
(d,J=2.5Hz,1H),12.9(brs,2H)。

【００３５】（３）３,５−ジメトキシフタル酸（２
３.５２ｇ）と無水酢酸（１００ｍｌ）の混合物を５時
間加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得られた残
渣をヘキサンで洗浄して、３,５−ジメトキシ無水フタ
ル酸（２０.３２ｇ、収率９３.９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：3.9
8(s,3H),4.02(s,3H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),7.03(d,J=1.5
Hz,1H)。

【００３６】（４）３,５−ジメトキシ無水フタル酸
（２０.３２ｇ）のクロロホルム（５００ｍｌ）溶液に
エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン
（４１.９ｇ）を加えて、７時間加熱還流した。反応混
合物を減圧留去した後、残渣にエーテルを加え不溶物を
デカンテーション法によって除去した後、エーテル溶液
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
＝７：１）で精製し、更にクロロホルム−ヘキサンから
結晶化して、白色粉末状の５,７−ジメトキシ−３−エ
トキシカルボニルビニリデン−３Ｈ−イソベンゾフラン
−１−オン（１５.７８ｇ、収率５８％）を得た。融点１１７〜１１８℃。

【００３７】（５）５,７−ジメトキシ−３−エトキ
シカルボニルビニリデン−３Ｈ−イソベンゾフラン−１
−オン（１５.２０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液（４００ｍｌ）にギ酸（３０.９ｍｌ）、ギ酸アン
モニウム（１０.４ｇ）及び１０％パラジウム炭素（２
ｇ）を加えて、室温で１０時間撹拌した。反応混合物か
ら不溶物を濾去した後、減圧留去して、残渣に水を加え
た後、酢酸エチルで抽出を行った。この酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、５,７−ジメトキシ−３−エトキシカルボニルメチ
ル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１３.１９
ｇ、収率８６％）を得た。融点９３〜９３.５℃。

【００３８】（６）５、７−ジメトキシ−３−エトキ
シカルボニルメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン（１３.１９ｇ）のメタノール溶液（１２０ｍｌ）に
２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え６０℃
で２時間撹拌した。反応混合物からメタノールを減圧留
去した後、２Ｎ塩酸水にてｐＨ２に調整した後、酢酸エ
チルにて抽出した。酢酸エチル層を減圧留去して、得ら
れた結晶を水で洗浄して２−カルボキシ−３,５−ジメ
トキシ桂皮酸（９.２７ｇ、収率７８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆,２００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：3.77(s,3H),3.83(s,3H),6.60(d,J=15.8Hz,1H),6.66
(d,J=2.0Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=15.8Hz,
1H)。

【００３９】（７）２−カルボキシ−３,５−ジメト
キシ桂皮酸（９.２７ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍ
ｌ）溶液にＤａｂｃｏ（２.４７ｇ）を加え、室温にて
５.５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水でｐＨ２
に調整したのちアセトニトリルを減圧留去し析出した結
晶を濾取して、白色結晶状の３−カルボキシメチル−
５,７−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン（８.９７ｇ、収率９７％）を得た。融点２２３.５〜２２４℃。

【００４０】（８）３−カルボキシメチル−５,７−
ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
（８.９５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍ
ｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（４.７０ｇ）及びジメ
チル硫酸（１１.７６ｍｌ）を数回に分けて添加した
後、室温にて９.５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水
酸化ナトリウム（２０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍ
ｌ）を順次加えて、２０分間撹拌した。この混合液を酢
酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸水、飽
和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝７：１）で
精製して、アセトン−ヘキサンから結晶化を行い白色結
晶状の５,７−ジメトキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（８.６９
ｇ、収率１００％）を得た。融点１３０.５〜１３２℃。

【００４１】（９）５,７−ジメトキシ−３−（２−
ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン（８.１８ｇ）、メタンスルホニルクロリド（３.１９
ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物にトリエ
チルアミン（７.１９ｍｌ）を室温にて添加した後、１
時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水を加えた後、ジ
クロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水
で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムした後、減圧留
去して、５,７−ジメトキシ−３−（２−メチルスルホ
ニルオキシエチル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン（９.３３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：2.0
2(m,1H),2.51(m,1H),3.05(s,3H),3.90(s,3H),3.96(s,3
H),4.46(dd,J=7.7,4.6Hz,2H),5.46(dd,J=9.5,3.1Hz,1
H),6.46(brs,2H)。

【００４２】（１０）５,７−ジメトキシ−３−（２
−メチルスルホニルオキシエチル）−３Ｈ−イソベンゾ
フラン−１−オン（９.３０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液（８０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（３.６
８ｇ）を加えて、４時間室温にて撹拌した。反応混合物
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出を行った。酢酸エチ
ル層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し褐色結晶
状の３−（２−アセチルチオエチル）−５,７−ジメト
キシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６.９０
ｇ、収率６８％）を得た。融点１０５〜１０６.５℃（分解）。

【００４３】（１１）３−（２−アセチルチオエチ
ル）−５,７−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−
１−オン（３１０ｍｇ）、４−（６−クロロヘキシル）
−１−フェニルピペラジン（５７０ｍｇ）及びメタノ−
ル（５ｍｌ）の混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（２ｍｌ）を加えて、３時間加熱還流した。反応混合物
に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色
油状物質として５,７−ジメトキシ−３−｛２−［６−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシルチオ］
エチル｝−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２３０
ｍｇ、収率４４％）を得た。融点８３.５−８５℃。

【００４４】実施例２の（１０）で得られた化合物を用
いて実施例２の（１１）と同様な反応操作を実施して、
以下の化合物を得た。５,７−ジメトキシ−３−（２−ウンデシルチオエチ
ル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン融点７０〜７０.５℃ ５,７−ジメトキシ−３−［２−（６−ピペリジノヘキ
シルチオ）エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
6〜3.00(m,25H),3.54(t,J=6.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.96
(s,3H),5.46(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),6.39〜6.43(m,2H) ５,７−ジメトキシ−３−［２−（６−モルホリノヘキ
シルチオ）エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オ
ン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
6〜2.73(m,20Hz),3.54(t,J=6.6Hz,4H),3.90(s,3H),3.96
(s,3H),5.45(dd,J=8.6,3.3Hz,1H),6.41〜6.43(m,2H) ５,７−ジメトキシ−３−（２−ペンチルチオエチル）
−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：0.9
0(t,J=6.8Hz,3H),1.30〜1.62(m,6H),1.97(m,1H),2,24
(m,1H),2.54(t,J=7.1Hz,2H),2.65〜2,73(m,2H),3.89(s,
3H),3.95(s,3H),5.46(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),6.42〜6.43
(m,2H)。

【００４５】５,７−ジメトキシ−３−｛２−［３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピルチオ］
エチル｝−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.7
9〜2.08(m,3H),2.27(m,1H),2.46〜2.76(m,10H),3.18〜
3.23(m,4H),3.90(S,3H),3.97(s,3H),5.47(dd,J=8.4,2.9
Hz,1H),6.43〜6.44(m,2H),6.83〜7.00(m,3H),7.24〜7.3
2(m,2H) ５,７−ジメトキシ−３−［２−｛６−［４−（ピリジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキシルチオ｝
エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.22〜2.74
(m,24H),3.90(s,3H),3.96(s,3H),5.46(dd,J=8.6,3.0Hz,
1H),6.42〜6.43(m,2H),6.59〜6.67(m,2H),7.48(m,1H),
8.15(m,1H) ３−｛２−［６−（４−ベンジルピペリジニル）ヘキシ
ルチオ］エチル｝−５,７−ジメトキシ−３Ｈ−イソベ
ンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.3
0〜2.92(m,27H),3.89(s,3H),3.95(s,3H),5.45(dd,J=8.
8,3.0Hz,1H),6.41〜6.43(m,2H),7.11〜7.31(m,5H)。

【００４６】３−｛２−［６−（４−シクロヘプチルピ
ペラジン−１−イル）ヘキシルチオ］エチル｝−５,７
−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
8〜2.70(m,37H),3.91(s,3H),3.97(s,3H),5.47(dd,J=8.
5,3.6Hz,1H),6.43〜6.44(m,2H) ５,７−ジメトキシ−３−（２−メチルチオエチル）−
３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン融点９９.５〜１００℃ ５,７−ジメトキシ−３−［２−（６−フェニルヘキシ
ルチオ）エチル］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.3
2〜1.67(m,8H),1.94(m,1H),2.24(m,1H),2.51〜2.74(m,6
H),3.90(s,3H),3.97(s,3H),5.46(dd,J=8.5,3.3Hz,1H),
6.43〜6.44(m,2H),7.14〜7.33(m,5H) ３−［２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）エチ
ル］−５,７−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−
１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：1.2
7〜2.30(m,12H),2.23(s,6H),2.56(d,J=7.0Hz,2H),2.67
〜2.74(m,2H),3.91(s,3H),3.97(s,3H),5.47(dd,J=8.6,
3.1Hz,1H),6.42〜6.45(m,2H) ３−｛２−［６−（４−ピペリジノピペリジノ）ヘキシ
ルチオ］エチル｝−５,７−ジメトキシ−３Ｈ−イソベ
ンゾフラン−１−オン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆,２００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：1.21〜2.59(m,33H),2.79〜2.87(m,2H),3.87(s,3H),
3.88(s,3H),5.47(dd,J=8.4,3.3Hz,1H),6.60(d,J=1.7Hz,
1H),6.79(m,1H)。

【００４７】試験例［ＨｅｐＧ２細胞を用いた in vi
tro ＬＤＬ取り込み促進作用］ＤＭＥＭ（Dalbecco's minimum essential medium;10%F
BS）培養液を用いて、ＨｅｐＧ２細胞を４×１０⁵／ｍ
ｌの濃度に調節した培養液を、直径２０ｍｍの２４穴プ
レート（コーニング社製）に０.５ｍｌずつ分注し、３
７℃、５％炭酸ガス培養器内で４８時間培養した。次い
で、本発明化合物を目的濃度にあらかじめ希釈したエタ
ノール溶液１０μＬを加えた１０％ＬＰＤＳ（Lipoprot
ein deficient sserum；国際バイオ社製）を含んだＤＭ
ＥＭ０.３ｍｌで培地交換し、更に２４時間培養した。
１μｇのＤｉＩ−ＬＤＬ（フナコシ薬品社製）を添加し
て４時間培養したのち培地を除去した。リン酸バッファ
ーで洗浄後２ｍＭＳＤＳ（Sodium dodecyl sulfate）
溶液０.４ｍｌで細胞を溶解した。細胞溶解液０.３ｍｌ
を精製水で２倍希釈して蛍光光度計（Shimadzu RF-500
0）で蛍光強度を測定した。また、同溶液０.１ｍｌを用
いＬｏｗｒｙ法により蛋白を定量した。取り込まれたＤ
ｉＩ−ＬＤＬ量はあらかじめ得られた検量線にて算出
し、コントロールに対する単位蛋白質量あたりの比活性
を取り込み促進活性として表した。また、対照薬として
ケトコナゾールを用いて同時に促進活性の測定を行っ
た。その結果を表１に示した。

【００４８】

【表１】

【００４９】（注）Ａ；５,７−ジメトキシ−３−｛２−［６−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ヘキシルチオ］エチル｝−
３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンＢ；５−メトキシ−３−｛２−［６−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−ヘキシルチオ］エチル｝−３Ｈ
−イソベンゾフラン−１−オン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者何璧梅中華人民共和国四川省成都市杉板橋路９号国家医薬管理局四川抗菌素工業研究所内 (72)発明者陳曽湘中華人民共和国四川省成都市杉板橋路９号国家医薬管理局四川抗菌素工業研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１〜４個のアル
コキシ基を示し、Ｒ²は水素原子、フェニル基、アミノ
基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、置換若しくは非
置換のピロリジノ基、置換若しくは非置換のピペリジノ
基、置換若しくは非置換のピペラジノ基又はモルホリノ
基を示し、ｎは１〜２０の整数を示す。）で表されるイ
ソベンゾフラノン誘導体又はそれらの製薬的に許容され
る塩。