JPH09201410A - ランゲルハンス細胞を含有する皮膚等価物 - Google Patents
ランゲルハンス細胞を含有する皮膚等価物Info
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Abstract
に有用な新規の皮膚等価物およびその製法を提供する。 【解決手段】 ケラチン細胞と、ランゲルハンス細胞の
誘導または非誘導前駆体を、支持体上にて共培養させ
る。
Description
(skin equivalent)、その製造方法、該皮膚等価物に
含まれる表皮等価物(epidermis equivalent)、および
その調製方法に関する。
おける皮膚の役割を十分に理解するために必要な研究を
行うことを可能にする再生(reconstructed)皮膚モデ
ルを開発する試みが数年にわたってなされている。
たモデルを開発することは可能である。例えば、欧州特
許第285471号、欧州特許第285474号、欧州
特許第418035号、国際特許公開第90/0279
6号、国際特許公開第9116010号、欧州特許第1
97090号、欧州特許第20753号、仏国特許第2
665175号、仏国特許第2689904号の特許ま
たは特許出願の公報に記載されているモデルを挙げるこ
とができる。
な再生皮膚モデルは、ヒトのケラチン細胞(ケラチン合
成細胞、ケラチノサイト)が支持体上に、多くの場合は
真皮等価物(dermis equivalent)上に付着させられ、
表皮等価物の形成に至る分化プログラムになるような条
件下で培養されてなる。
して、最も多いケラチン細胞、メラニン細胞(メラニン
形成細胞、メラノサイト)、ランゲルハンス細胞の3種
の細胞からなる。これらの細胞の各々は、皮膚が体にお
いて担う固有の役割に、それ自身の機能をもって寄与し
ている。ランゲルハンス細胞は、皮膚の免疫防御に関与
している。これらの細胞が、ホストの免疫防御におい
て、特に外部からの攻撃に対する最初の障壁として、本
質的な位置を占めていることは永く公知である。
ech)顆粒の存在と、CD1a抗原標識[CD1a−正
細胞(positive cell)]の発現により特徴付けられ
る、骨髄に由来する細胞である[ローデン(Rowden)
ら、ネイチャー(Nature) 268:247-248、1977]。それ
らは、皮膚に浸入してきた抗原、またはそれにより生じ
た新たな抗原に対して免疫応答を開始するという重要な
役割を担っている。アレルゲンと接触すると、ランゲル
ハンス細胞は神経節に移動し、そこで、T細胞特異反応
を引き起こす。このようにして、Tリンパ球を正確に機
能させるのに必須である抗原供与細胞に同化する。
能は、接触アレルゲン、腫瘍抗原および微生物を含む、
多種の抗原に対して誘発される皮膚の免疫応答において
敏感な信号を発することである。
の皮膚病に関与しているであろうと結論付けることがで
きる。
02796号公報においては、新鮮な皮膚のサンプルか
ら単離されたランゲルハンス細胞を、皮膚の3次元培養
システムにおいて、メラニン細胞およびケラチン細胞の
培養に添加することが提案されている。同じ公報には、
このような細胞の培養における成長は困難であることが
記載されている。実際、皮膚サンプルから精製されたラ
ンゲルハンス細胞が、CD1a−陽性細胞(positive c
ells)になる点まで分化サイクルが進行した前駆体から
誘導された細胞であり、これらの単離された細胞では分
化サイクルがもはや進行しない場合がしかりである。
は、これらの細胞の増殖能力の欠如のため、生存状態を
維持することが中心である。実際、これらの細胞は、そ
の役割を果たさないまま停止して死ぬ。これらの細胞
が、再生皮膚モデルに導入された場合も同様である。よ
って、この公報において、ランゲルハンス細胞の導入が
示唆されていたとしても、ランゲルハンス細胞が生存し
ていないため、得られた再生皮膚モデルは満足のいくも
のではなかった。
る。それらは、メラニン形成部位であり、ケラチン細胞
に接触しているため、メラノソームの形態で新たに合成
された(neosynthesized)メラニンをケラチン細胞に移
行させ、皮膚に色を付与する。メラノソームに含有され
るメラニンの種類および量により皮膚の色が決定され
る。さらに、メラニンは、主に、太陽光線、特に紫外線
に対する保護のための効果的なバリアを構成する。メラ
ニン細胞を組み込んだ再生皮膚モデルは国際特許公開第
9351165号に記載されている。
再生皮膚モデルでは、皮膚の反応および/または役割を
研究するには不完全であった。実際、これらのモデルで
は、ランゲルハンス細胞、すなわち、皮膚の免疫防御に
必須の細胞がないので、 invitro での免疫学の研究に
は使用することはできなかった。さらに、ランゲルハン
ス細胞が構成する皮膚の必須成分の欠如により、これら
のモデルで行われる薬理学および/または毒理学の研究
では、相互作用の真実の一部のみしか反映することがで
きなかったと思われる。
肌に関連した症状に至る自然現象、すなわちこのような
モデルにより更に理解することができる現象に関係な
く、一般に産業、特に化粧品産業では、その組成物中へ
新規の化合物をますます多く導入しつつある。産業が直
面する大きな問題の1つは、これらの化合物が皮膚と接
触して誘発するかもしれない有害な影響、特に、接触性
感作(contact sensitization)の評価である。
は動物で行うことはできないことは明らかである。
ことにより、いわゆる敏感肌および/またはアレルギー
肌に関与した症状をよりよく理解することができ、産業
上使用できる可能性がある化合物の有害な影響の評価を
行うことができる in vitroのモデルの価値が理解でき
る。
しかして、永年にわたり、再生皮膚の分野に興味を抱い
ていた本出願人は、再生皮膚モデルに、ランゲルハンス
細胞の事前に誘導させたまたは誘導させていない前駆体
を少なくとも導入することが可能であることを見いだし
た。
等価物を有し、該表皮等価物が少なくともケラチン細胞
と、少なくともランゲルハンス細胞の誘導または非誘導
前駆体を含有することを特徴とする再生皮膚モデルにあ
る。
細胞の誘導前駆体」なる表現は、正常なものであろうと
病的なものであろうと、共培養(co-culture)に配され
る前に、ランゲルハンス細胞の特徴を付与することを意
図した少なくとも1つの処理を受けた任意の細胞を含む
ものであり、すなわち、この細胞によるCD1a−陽性
の取得等を前もって判断しないCD1a−正細胞を含む
ものである。
は、表皮の上基底部(suprabasal part)に位置してい
る。
表皮等価物の上基底部に位置する、ランゲルハンス細胞
の誘導または非誘導前駆体を少なくとも有する。
る、他の任意の種類の細胞を含有してもよいことは明ら
かに理解される。
し、該表皮等価物が、少なくともケラチン細胞と、少な
くともランゲルハンス細胞の誘導または非誘導前駆体を
含有する皮膚等価物を調製する方法を確立することに成
功した。
少なくともランゲルハンス細胞の誘導または非誘導前駆
体を、支持体上で共培養することを特徴とする、上述し
た皮膚等価物の調製方法にある。
語(またはこれに関連した用語)の使用は、再生皮膚モ
デルの形成を許容する支持体上で行われる細胞培養を指
すものと解すべきであり、必ずしも一以上の細胞種が存
在することを意味するものではない。「培養」および
「培養する」という用語は、この場合、従来の方法、例
えば、伝統的な細胞培養皿においてなされる細胞培養に
関するものとして解される。
られているものの何れであってもよい。例えば、支持体
としては、コラーゲン/繊維芽細胞混合格子(lattice
s)、予め表皮が除去された真皮、人工膜、例えば、ミ
リポア(Millipore)(商標)のフィルター、コラーゲ
ンをベースとした皮下代用物、プラスティックまたは細
胞の生存に適した他の任意の支持体を挙げることができ
る。
れた真皮からなる。
用される手順は、従来から知られている任意の手順であ
ってよい。
め表皮が除去された真皮である場合は、プルニエラス
(Prunieras)らのAnn. Chir. Plast., 1979, 24, No.
4, 357-362に記載されている手順が使用される。
と、少なくともランゲルハンス細胞の誘導または非誘導
前駆体を含有する表皮等価物を得るために、少なくとも
ケラチン細胞と、少なくともランゲルハンス細胞の誘導
または非誘導前駆体を、支持体上で、一緒に共培養す
る。
より公知の任意の方法で調製されうる。例えば、正常ま
たは病的な皮膚のサンプルに由来する分離した表皮の培
養、または正常または病的な髪の濾胞の鞘(sheath)か
ら得られたケラチン細胞の培養を挙げることができる。
細胞は、レグニアー(Regnier)らの、マトリックス生
物学の開拓(Frontier of Matrix Biology)、第9巻、4-
35[カーガー(Karger), バーゼル(Basel) 1981]に
記載されている方法で、正常または病的な皮膚のサンプ
ルに由来する分離した表皮から調製される。
ってランゲルハンス細胞に分化可能な任意の幹細胞、す
なわち、CD1a−陽性細胞への分化が可能な任意の幹
細胞であってよい。好ましくは、これらの前駆体は、C
D34+造血(haematopoietic)細胞[コウクス(Cau
x)ら、ネイチャー、第360巻、1992年11月、258]で
あってもよい。
存する組織から精製されたものであってよく、このよう
なものとしては、骨髄、末梢血液、臍帯血液を挙げるこ
とができる。
調製されたランゲルハンス細胞の前駆体、さらに好まし
くは、臍帯血液から調製された前駆体が、本発明の方法
において使用される。
ることができる。例えば、コウクスら、ネイチャー、第
360巻、1992年11月、258に記載されているものを挙
げることができる。
駆体の分化の誘導は、それらを共培養する前または後に
行ってよい。
ができることは明らかである。このような方法として
は、例えば、シトキン、例えば、コロニー刺激因子(顆
粒球/マクロファージ−コロニー刺激因子、すなわちG
M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF−α)、幹細胞因
子(SCF)、インターロイキン−3またはインターロ
イキン−4、またはそれらの混合物により分化を誘導す
ることが挙げられる。
きことに、ランゲルハンス細胞の前駆体の分化が、予め
ケラチン細胞が培養されていた培地でのこれらの前駆体
の培養、またはケラチン細胞の存在により、自発的に誘
導可能であることを見いだした。
ゲルハンス細胞の前駆体とケラチン細胞を同時に培養す
ることにより、培養中に誘導が生じるか、または支持
体、例えば、表皮がない真皮上で、ケラチン細胞とラン
ゲルハンス細胞の前駆体を共培養させることにより、共
培養中に誘導が生じる。
駆体の分化の誘導は、好ましくは、ケラチン細胞の存在
下、さらに好ましくは、支持体上でケラチン細胞とラン
ゲルハンス細胞の前駆体を共培養することにより行う。
分化の誘導は、少なくとも2つのこれらの方法の組み合
わせ、例えば、ケラチン細胞および少なくとも1つのシ
トキンの存在下での培養、または、シトキン混合物、例
えば、GM−CSFおよびTNF−αの組み合わせの存
在下における培養により行うことができる。
れるシトキンの性質に依存することは明らかである。
00ng/ml、好ましくは、2.5ng/ml〜30
0ng/mlの濃度で存在する。よって、例えば、GM
−CSFでは、濃度は、100ng/ml〜400ng
/ml、好ましくは200ng/ml〜300ng/m
lであってよい。TNF−αでは、濃度は、1ng/m
l〜7.5ng/ml、好ましくは2.5〜5ng/m
lであってよい。
のシトキンの他のシトキンに対する割合は、使用される
シトキンの性質により変わる。例えば、GM−CSF/
TNF−αの混合物の場合、割合は、重量比で400/
1〜13/1、好ましくは120/1〜40/1であ
る。
D1a−陽性細胞で富ませることは可能である。このた
め、CD1a−陽性細胞は、誘導前駆体の培養物から単
離される。
る、ランゲルハンス細胞の誘導または非誘導前駆体に対
するケラチン細胞の数の比は、共培養中の細胞の全数の
パーセンテージとして、95/5〜25/75、好まし
くは75/25〜35/65、さらに好ましくは50/
50である。
胞の誘導または非誘導前駆体は、表皮等価物の調製の任
意の段階で共培養される。
ス細胞の誘導または非誘導前駆体が、表皮等価物での上
基底部局在化を許容するときにケラチン細胞と共培養に
配する工程を有する。
たは非誘導前駆体は、表皮等価物の上基底層が形成され
始める瞬間から、分化したケラチン細胞が角質層の第1
層を形成し始める瞬間までの間で選択される時期に共培
養に配する。
誘導または非誘導前駆体は、表皮等価物の上基底層が形
成され始める瞬間から、空気/液体の界面にさらされた
後のインキュベーションの2日目までの間で選択される
時期に共培養に配される(以下を参照)。
の能力が、ケラチン細胞の分化および増殖を可能にする
任意の公知の栄養培地であってよい。例えば、ダルベッ
コの変性イーグル培地、または種々の所定カルシウム含
有量の培地、例えば、ボーイス エス.ティー(Boyce
S.T.)およびハム アール.ジー(Ham R.G.)(J. Tiss
ue. Cult. Meth., 1985, 9, 83-93)らにより記載され
ている培地を挙げることができる。
養培地の混合物、例えば、ダルベッコの変性イーグル培
地/HAM F12培地、またはレインワルド(Rheinwa
ld)およびグリーン(Green)培地(セル、1975、6、33
1-334)を使用することができる。
て、まず、3〜8日間のインキュベート時間で、栄養培
地中に、共培養物を浸漬する。この栄養培地は、例え
ば、ケラチン細胞の増殖が可能な培地である、レインワ
ルドまたはグリーンにより記載されている培地であって
よい。
ば、金属製のグリッド上に配することにより、共培養物
を空気/液体の界面に導く。好ましくは、液体は、レイ
ンワルドおよびグリーン培地に当初含有されている3つ
の成長因子、すなわち、表皮成長因子(EGF)、イン
シュリン、およびヒドロコルチゾンが同じ濃度に保たれ
ているという差異以外は上述したものと同じ栄養培地か
らなる。
わち、従来よりの細胞層、すなわち、基底層、上基底
層、顆粒層および角質(corneal)層を有する真皮等価
物に支持される表皮等価物が得られるまで、インキュベ
ートし続ける。
間続ける。
は、物理的に互いに分離可能な、表皮等価物と支持体の
2つの実体物からなる。
することができる。
くともケラチン細胞と、少なくともランゲルハンス細胞
の誘導または非誘導前駆体を含有することを特徴とする
表皮等価物、および表皮等価物の調製方法に関する。
底部に位置する、少なくともランゲルハンス細胞の誘導
または非誘導前駆体を有する。
皮膚等価物は、正常な皮膚に存在する3種の必須細胞を
含有する皮膚等価物である。
ルは、メラニン細胞をさらに含有する。
くともランゲルハンス細胞、およびメラニン細胞の誘導
または非誘導前駆体を含有する表皮等価物に関する。
らを含む任意の器官、例えば、正常な皮膚、または髪の
濾胞から精製することができる。
ラニン細胞が使用される。
れらのメラニン細胞を調製するために使用することがで
きる。例えば、オルソン(Olsson)らの、Acta Derm. V
enereol., 1994, 74, 226-268に記載されている方法を
挙げることができる。
る皮膚等価物を得るためには、支持体上で、ケラチン細
胞、ランゲルハンス細胞の誘導または非誘導前駆体、お
よびメラニン細胞を共培養する必要がある。
は、支持体上で、ケラチン細胞、少なくともランゲルハ
ンス細胞の誘導または非誘導前駆体、およびメラニン細
胞を共培養することを特徴とするものである。
その製造に使用される方法は、上述した2種の細胞を含
有する皮膚等価物の製法とは、どの点においても異なっ
ていない。
ハンス細胞および/または前駆体に対する混合物(メラ
ニン細胞+ケラチン細胞)の比は、共培養中の全細胞数
のパーセンテージとして、95/5〜25/75、好ま
しくは75/25〜35/65、さらに好ましくは50
/50である。
は、従来技術(国際特許公開第9351165号)に記
載されているものであってよい。
を限定するものではない。
びメラニン細胞を含有する表皮等価物の調製例:レグニ
アーらにより記載されている方法(マトリックス生物学
の開拓、第9巻、4-35、カーガー、バーゼル 1981)で予
め単離された正常なヒトのケラチン細胞、および、オル
ソンらにより記載されている方法(Acta Derm. Venereo
l., 1994, 74, 226-268)で予め単離されたヒトのメラ
ニン細胞の混合物を、10対1の割合で調製した。プル
ニエラスらにより記載されている方法(Ann. Chir. Pla
st.,1979, 24, 第4号, 357-362)で、この混合物を、5
×105cell/cm2の量で、表皮が除去された真皮上に配
した。5μg/mlのインシュリン、および1.8×1
0-4Mのアデニン、2×10-9Mのトリヨードチロニ
ン、5μg/mlのトランスフェリン、10-6Mのイソ
プロテレノール、400ng/mlのヒドロコルチゾ
ン、10ng/mlの表皮成長因子(EGF)、10%
のウシ胎児血清を含有する、3対1の割合の、ダルベッ
コの変性イーグル培地およびHAM F12培地からな
る培地(レインワルドおよびグリーン、セル、1975、
6、331-334)中で培養した。このようにして、6日間、
培養物を浸漬し続けた。ついで、培養物を空気/液体の
界面に配した。該液体は、イソプロテレノール、トラン
スフェリン、トリヨードチロニン、およびアデニンが除
去されている以外は、上述したものと同様の培地からな
る。
離し、コウクスらにより記載されている方法(ネイチャ
ー、第360巻、1992年11月、258-260頁)で、200
ng/mlの濃度のコロニー刺激因子(顆粒球/マクロ
ファージ−コロニー刺激因子、すなわちGM−CS
F)、および2.5ng/mlの濃度の腫瘍壊死因子
(TNF−α)の存在下にて、6日間培養した。空気/
液体の界面に、ケラチン細胞/メラニン細胞混合物を通
過させて2日後、予め準備しておいた5×105のCD
34+細胞を再生された表皮上に配した。ついで、組織
学的に満足のいく表皮等価物、換言すれば、従来の細胞
層、すなわち、基底層、上基底層、顆粒層および角質層
を有する表皮等価物が得られるまで、培養を続けた。
ない、ケラチン細胞およびランゲルハンス細胞を含有す
る表皮等価物の調製:レグニアーらにより記載されてい
る方法(マトリックス生物学の開拓、第9巻、4-35、カー
ガー、バセル 1981)で予め単離された正常なヒトのケ
ラチン細胞、およびコウクスらにより記載されている方
法(ネイチャー、第360巻、1992年11月、258-260
頁)で臍帯血液から単離されたCD34+細胞の混合物
を、1対1の割合で調製した。この混合物を、プルニエ
ラスらにより記載されている方法(Ann. Chir. Plast.,
1979, 24, 第4号, 357-362)で、表皮が除去された真皮
上に、各々の種類ごとに、5×105cell/cm2の量で配
した。5μg/mlのインシュリン、および1.8×1
0-4Mのアデニン、2×10-9Mのトリヨードチロニ
ン、5μg/mlのトランスフェリン、10-6Mのイソ
プロテレノール、400ng/mlのヒドロコルチゾ
ン、10ng/mlの表皮成長因子(EGF)、10%
のウシ胎児血清を含有する、3対1の容量比の、ダルベ
ッコの変性イーグル培地およびHAM F12の混合物
からなる培地(レインワルドおよびグリーン、セル、19
75、6、331-334)中で共培養した。このようにして、6
日間、培養物を浸漬し続けた。ついで、培養物を空気/
液体の界面に配した。該液体は、イソプロテレノール、
トランスフェリン、トリヨードチロニン、およびアデニ
ンが除去されている以外は、上述したものと同様の培地
からなる。
物、換言すれば、従来の細胞層、すなわち、基底層、上
基底層、顆粒層および角質層を有する表皮等価物が得ら
れるまで、共培養を続けた。
Claims (35)
- 【請求項1】 支持体上に表皮等価物を含有し、該表皮
等価物が少なくともケラチン細胞と、少なくともランゲ
ルハンス細胞の誘導または非誘導前駆体を含有すること
を特徴とする皮膚等価物。 - 【請求項2】 支持体が、コラーゲン/繊維芽細胞混合
物格子、予め表皮が除去された真皮、人工膜、コラーゲ
ンをベースとした皮下代用物、プラスティック、または
細胞の生存に適した支持体から選択されることを特徴と
する請求項1に記載の皮膚等価物。 - 【請求項3】 支持体が、予め表皮が除去された真皮か
らなることを特徴とする請求項2に記載の皮膚等価物。 - 【請求項4】 メラニン細胞をさらに含有することを特
徴とする請求項1ないし3のいずれか1項に記載の皮膚
等価物。 - 【請求項5】 ランゲルハンス細胞の誘導または非誘導
前駆体が、表皮等価物の上基底部に局在していることを
特徴とする請求項1ないし4のいずれか1項に記載の皮
膚等価物。 - 【請求項6】 ケラチン細胞と、少なくともランゲルハ
ンス細胞の誘導または非誘導前駆体とを支持体上で共培
養させることを特徴とする皮膚等価物の調製方法。 - 【請求項7】 支持体上で共培養される、ランゲルハン
ス細胞の誘導または非誘導前駆体に対するケラチン細胞
の数の比が、共培養中の全細胞数のパーセンテージで、
95/5〜25/75であることを特徴とする請求項6
に記載の方法。 - 【請求項8】 支持体上で共培養される、ランゲルハン
ス細胞の誘導または非誘導前駆体に対するケラチン細胞
の数の比が、共培養中の全細胞数のパーセンテージで、
75/25〜35/65であることを特徴とする請求項
7に記載の方法。 - 【請求項9】 支持体上で共培養される、ランゲルハン
ス細胞の誘導または非誘導前駆体に対するケラチン細胞
の数の比が、共培養中の全細胞数のパーセンテージで、
50/50であることを特徴とする請求項8に記載の方
法。 - 【請求項10】 ケラチン細胞が、正常または病的な皮
膚のサンプルに由来する分離した表皮の培養、または正
常または病的な髪の濾胞の鞘から得られたケラチン細胞
の培養により得られたものであることを特徴とする請求
項6ないし9のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項11】 ケラチン細胞が、正常または病的な皮
膚のサンプルから得られたものであることを特徴とする
請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 ランゲルハンス細胞の前駆体が、骨
髄、末梢血液、または臍帯血液から精製されたものであ
ることを特徴とする請求項6ないし11のいずれか1項
に記載の方法。 - 【請求項13】 ランゲルハンス細胞の前駆体が、臍帯
血液から精製されたものであることを特徴とする請求項
12に記載の方法。 - 【請求項14】 ランゲルハンス細胞の前駆体が、CD
34+造血細胞であることを特徴とする請求項6ないし
13のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項15】 ランゲルハンス細胞の前駆体の分化
が、それらを共培養する前または後に誘導されることを
特徴とする請求項6ないし14のいずれか1項に記載の
方法。 - 【請求項16】 ランゲルハンス細胞の前駆体の分化
が、それらの共培養後に誘導されることを特徴とする請
求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 ランゲルハンス細胞の前駆体の分化
が、ケラチン細胞の存在下での培養、ケラチン細胞が予
め培養された培地中での培養、コロニー刺激因子、腫瘍
壊死因子、幹細胞因子、インターロイキン−3またはイ
ンターロイキン−4から選択されるシトキンの存在下で
の培養から選択される方法で誘導されることを特徴とす
る請求項15または16に記載の方法。 - 【請求項18】 分化が、ケラチン細胞の存在下での培
養、ケラチン細胞が予め培養された培地中での培養、コ
ロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、幹細胞因子、インター
ロイキン−3またはインターロイキン−4から選択され
るシトキンの存在下での培養から選択される方法の少な
くとも2つの組み合わせにより誘導されることを特徴と
する請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 分化が、ケラチン細胞および少なくと
も1つのシトキンの存在下での培養、またはシトキン混
合物の存在下での培養により誘導されることを特徴とす
る請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 分化が、コロニー刺激因子と腫瘍壊死
因子の混合物により誘導されることを特徴とする請求項
19に記載の方法。 - 【請求項21】 シトキンが、1ng/ml〜400n
g/mlの濃度で存在することを特徴とする請求項6な
いし20のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項22】 シトキンが、2.5ng/ml〜30
0ng/mlの濃度で存在することを特徴とする請求項
21に記載の方法。 - 【請求項23】 コロニー性刺激因子の濃度が、100
ng/ml〜400ng/mlであることを特徴とする
請求項6ないし22のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項24】 コロニー性刺激因子の濃度が、200
ng/ml〜300ng/mlであることを特徴とする
請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 腫瘍壊死因子の濃度が、1ng/ml
〜7.5ng/mlであることを特徴とする請求項6な
いし24のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項26】 腫瘍壊死因子の濃度が、2.5ng/
ml〜5ng/mlであることを特徴とする請求項25
に記載の方法。 - 【請求項27】 コロニー性刺激因子/腫瘍壊死因子の
混合物の場合、該混合物の割合が、重量比で400/1
〜13/1であることを特徴とする請求項20に記載の
方法。 - 【請求項28】 コロニー性刺激因子/腫瘍壊死因子の
混合物の重量比が、120/1〜40/1であることを
特徴とする請求項27に記載の方法。 - 【請求項29】 ランゲルハンス細胞の誘導または非誘
導前駆体が、表皮等価物の上基底部に局在化するとき
に、ケラチン細胞とともに共培養に配することを特徴と
する請求項6ないし28のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項30】 ランゲルハンス細胞の誘導または非誘
導前駆体が、表皮等価物の上基底層が形成され始める瞬
間から、分化したケラチン細胞が角質層の第1層を形成
し始める瞬間までの間で選択される時期に培養に配され
ることを特徴とする請求項29に記載の方法。 - 【請求項31】 ランゲルハンス細胞の誘導または非誘
導前駆体が、表皮等価物の上基底層が形成され始める瞬
間から、空気/液体の界面を通過した後で培養の2日目
との間で選択される時期に共培養に配されることを特徴
とする請求項30に記載の方法。 - 【請求項32】 メラニン細胞を、さらに共培養するこ
とを特徴とする請求項6ないし31のいずれか1項に記
載の方法。 - 【請求項33】 少なくともケラチン細胞と、ランゲル
ハンス細胞の誘導または非誘導前駆体を含有することを
特徴とする表皮等価物。 - 【請求項34】 メラニン細胞を、さらに含有すること
を特徴とする請求項33に記載の表皮等価物。 - 【請求項35】 ランゲルハンス細胞の誘導または非誘
導前駆体が、上基底部に局在化していることを特徴とす
る請求項33または34に記載の表皮等価物。
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