JPH09132534A - アンチトロンビン−ｉｉｉの液状製剤およびその保存 安定化方法 - Google Patents
アンチトロンビン−ｉｉｉの液状製剤およびその保存 安定化方法Info
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- JPH09132534A JPH09132534A JP7293160A JP29316095A JPH09132534A JP H09132534 A JPH09132534 A JP H09132534A JP 7293160 A JP7293160 A JP 7293160A JP 29316095 A JP29316095 A JP 29316095A JP H09132534 A JPH09132534 A JP H09132534A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 アンチトロンビン−III 、およびグルコ
ン酸もしくはその塩を含有するアンチトロンビン−III
の液状製剤であり、好適には、アンチトロンビン−III
、グルコン酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその
塩、糖および界面活性剤を含有するアンチトロンビン−
III の液状製剤である。 【効果】 本発明の製剤は、長期間保存しても安定であ
り、投与しても血圧の低下や心臓障害が生じなく、臨床
面でも薬理効果および安全性において何ら問題がない。
また乾燥製剤に比べると注射用蒸留水への溶解の必要も
なく、簡便に投与できる等の利点がある。従って、臨床
的に極めて有用な製剤である。
ン酸もしくはその塩を含有するアンチトロンビン−III
の液状製剤であり、好適には、アンチトロンビン−III
、グルコン酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその
塩、糖および界面活性剤を含有するアンチトロンビン−
III の液状製剤である。 【効果】 本発明の製剤は、長期間保存しても安定であ
り、投与しても血圧の低下や心臓障害が生じなく、臨床
面でも薬理効果および安全性において何ら問題がない。
また乾燥製剤に比べると注射用蒸留水への溶解の必要も
なく、簡便に投与できる等の利点がある。従って、臨床
的に極めて有用な製剤である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、長期保存において
安定で、かつ投与しても血圧の低下や心臓障害の生じる
ことがほとんどないアンチトロンビン−III の液状製剤
およびアンチトロンビン−III 液状製剤の安定化方法に
関する。
安定で、かつ投与しても血圧の低下や心臓障害の生じる
ことがほとんどないアンチトロンビン−III の液状製剤
およびアンチトロンビン−III 液状製剤の安定化方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】アンチトロンビン−III （以下、ＡＴ−
III という。）は血漿中に存在するα 2 グロブリンに属
する糖蛋白質の一種で、その分子量は６５０００〜６８
０００である。ＡＴ−III はプロテアーゼ阻害活性を有
しており、トロンビンの凝固活性に対する強い阻害作
用、およびその他の血液凝固因子、活性化Ｘ因子、活性
化IX因子などに対する阻害作用をも有している。その
他、プラスミンやトリプシンに対する阻害作用があるこ
とも報告されている。これらの阻害作用は、一般にヘパ
リンの共存下でより速やかに進行することが知られてい
る。
III という。）は血漿中に存在するα 2 グロブリンに属
する糖蛋白質の一種で、その分子量は６５０００〜６８
０００である。ＡＴ−III はプロテアーゼ阻害活性を有
しており、トロンビンの凝固活性に対する強い阻害作
用、およびその他の血液凝固因子、活性化Ｘ因子、活性
化IX因子などに対する阻害作用をも有している。その
他、プラスミンやトリプシンに対する阻害作用があるこ
とも報告されている。これらの阻害作用は、一般にヘパ
リンの共存下でより速やかに進行することが知られてい
る。
【０００３】このような薬理作用を有するＡＴ−III
は、凝固異常亢進の補正、具体的には汎発性血管異常症
（ＤＩＣ）の治療を目的として用いられるものである。
ところで、ＡＴ−III は溶解状態では安定性が悪く、重
合化により静注投与における副作用の原因ともなること
から、これまで凍結乾燥の態様で製剤化されていた。一
方、液状製剤は、乾燥製剤に比べると使用時における注
射用蒸留水への溶解の必要もなく簡便に投与でき、また
製造工程で凍結乾燥操作を必要とせず製造上経済的であ
るなどの利点があるが、上記の如く、ＡＴ−III は溶液
状態では安定性に劣ることからＡＴ−III 液状製剤の実
用化は遅れていた。僅かに試薬の分野で、ＡＴ−III を
ヘパリンの共存下、溶液状態で４℃７日間保存可能であ
ったことを確認したにすぎない（特開昭５５−１０３４
６３号）。
は、凝固異常亢進の補正、具体的には汎発性血管異常症
（ＤＩＣ）の治療を目的として用いられるものである。
ところで、ＡＴ−III は溶解状態では安定性が悪く、重
合化により静注投与における副作用の原因ともなること
から、これまで凍結乾燥の態様で製剤化されていた。一
方、液状製剤は、乾燥製剤に比べると使用時における注
射用蒸留水への溶解の必要もなく簡便に投与でき、また
製造工程で凍結乾燥操作を必要とせず製造上経済的であ
るなどの利点があるが、上記の如く、ＡＴ−III は溶液
状態では安定性に劣ることからＡＴ−III 液状製剤の実
用化は遅れていた。僅かに試薬の分野で、ＡＴ−III を
ヘパリンの共存下、溶液状態で４℃７日間保存可能であ
ったことを確認したにすぎない（特開昭５５−１０３４
６３号）。
【０００４】このような問題を解決する製剤として、Ｗ
Ｏ９４／２２４７１に、安定化剤としてクエン酸もしく
はその塩を含有するＡＴ−III 液状製剤が開示されてい
る。このＡＴ−III 液状製剤は、加熱処理時および長期
保存時におけるＡＴ−III の活性の低下および重合化が
防止され、安定性が良好である。しかし、上記ＡＴ−II
I 液状製剤はクエン酸もしくはその塩を含有しているた
め、この液状製剤を投与すると血圧の低下や心臓障害が
生じるという問題があった。
Ｏ９４／２２４７１に、安定化剤としてクエン酸もしく
はその塩を含有するＡＴ−III 液状製剤が開示されてい
る。このＡＴ−III 液状製剤は、加熱処理時および長期
保存時におけるＡＴ−III の活性の低下および重合化が
防止され、安定性が良好である。しかし、上記ＡＴ−II
I 液状製剤はクエン酸もしくはその塩を含有しているた
め、この液状製剤を投与すると血圧の低下や心臓障害が
生じるという問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＡＴ
−III の溶液状態での安定性を改善し、長期保存が可能
で、特に４℃から室温での長期保存において安定であ
り、かつ投与しても血圧の低下や心臓障害が生じること
がほとんどなく、さらには投与の簡易なＡＴ−III液状
製剤およびその保存安定化方法を提供することである。
−III の溶液状態での安定性を改善し、長期保存が可能
で、特に４℃から室温での長期保存において安定であ
り、かつ投与しても血圧の低下や心臓障害が生じること
がほとんどなく、さらには投与の簡易なＡＴ−III液状
製剤およびその保存安定化方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前述の如き従来技術にお
ける問題を解消するため本発明者らは、溶液状態でのＡ
Ｔ−III の安定化および心臓障害の低減について広範な
検討を試みてきたところ、安定化剤としてグルコン酸も
しくはその塩を配合することにより、ＡＴ−III の溶液
状態での安定性が良好で長期保存においてもＡＴ−III
が安定であり、かつこのように調製したＡＴ−III 液状
製剤を投与しても血圧の低下や心臓障害を生じることが
ほとんどないことを見出した。そしてこのＡＴ−III 液
状製剤は、臨床面でも薬理効果および安全性において何
ら問題のないことを見出し本発明を完成したものであ
る。
ける問題を解消するため本発明者らは、溶液状態でのＡ
Ｔ−III の安定化および心臓障害の低減について広範な
検討を試みてきたところ、安定化剤としてグルコン酸も
しくはその塩を配合することにより、ＡＴ−III の溶液
状態での安定性が良好で長期保存においてもＡＴ−III
が安定であり、かつこのように調製したＡＴ−III 液状
製剤を投与しても血圧の低下や心臓障害を生じることが
ほとんどないことを見出した。そしてこのＡＴ−III 液
状製剤は、臨床面でも薬理効果および安全性において何
ら問題のないことを見出し本発明を完成したものであ
る。
【０００７】すなわち本発明は、アンチトロンビン−II
I 、およびグルコン酸もしくはその塩とを含有すること
を特徴とするアンチトロンビン−III の液状製剤に関す
る。また、本発明は、アンチトロンビン−III 液状製剤
に安定化剤としてグルコン酸もしくはその塩を添加する
ことを特徴とするアンチトロンビン−III 液状製剤の保
存安定化方法に関する。
I 、およびグルコン酸もしくはその塩とを含有すること
を特徴とするアンチトロンビン−III の液状製剤に関す
る。また、本発明は、アンチトロンビン−III 液状製剤
に安定化剤としてグルコン酸もしくはその塩を添加する
ことを特徴とするアンチトロンビン−III 液状製剤の保
存安定化方法に関する。
【０００８】以下に本発明を詳細に説明する。 （Ｉ）ＡＴ−III について 本発明で使用されるＡＴ−III は、ヒト由来のもので医
薬として使用できる程度に精製されたものであれば特に
制限されるものではなく、例えばヒトの全血、血漿、血
清または凝固した血液から圧搾された血清などから精製
することができる。使用される血液としては、特にＨＢ
ｓ抗原、抗ＨＩＶ抗体、抗ＡＴＬＶ抗体、抗ＨＣＶ抗体
に対して陰性であり、ＧＴＰが正常値の２倍以下である
ものが好ましい。血液，血漿からのＡＴ−III の精製法
としては、例えば特開昭４８−３５０１７号公報（米国
特許３８４２０６１号）、特公昭５９−７６９３号公報
（米国特許４３４０５８９号）、特開平１−２７５６０
０号公報（ＥＰ３３９９１９）、ＥＰ５５１０８４に開
示の方法等が例示される。例えば、血漿からクリオプリ
シピテートを除去した上清の低温エタノール画分IV−
１、画分IVまたは画分II＋III を、更にヘパリンアフィ
ニティークロマトグラフィーなどの操作を経て精製する
方法などが挙げられる。また、細胞培養法〔例えば、特
表昭５７−５００７６８号公報（ＥＰ５３１６５）参
照〕、遺伝子工学法〔例えば、特開昭５８−１６２５２
９号公報（ＥＰ９０５０５）参照〕などにより調製され
るＡＴ−III も使用できる。
薬として使用できる程度に精製されたものであれば特に
制限されるものではなく、例えばヒトの全血、血漿、血
清または凝固した血液から圧搾された血清などから精製
することができる。使用される血液としては、特にＨＢ
ｓ抗原、抗ＨＩＶ抗体、抗ＡＴＬＶ抗体、抗ＨＣＶ抗体
に対して陰性であり、ＧＴＰが正常値の２倍以下である
ものが好ましい。血液，血漿からのＡＴ−III の精製法
としては、例えば特開昭４８−３５０１７号公報（米国
特許３８４２０６１号）、特公昭５９−７６９３号公報
（米国特許４３４０５８９号）、特開平１−２７５６０
０号公報（ＥＰ３３９９１９）、ＥＰ５５１０８４に開
示の方法等が例示される。例えば、血漿からクリオプリ
シピテートを除去した上清の低温エタノール画分IV−
１、画分IVまたは画分II＋III を、更にヘパリンアフィ
ニティークロマトグラフィーなどの操作を経て精製する
方法などが挙げられる。また、細胞培養法〔例えば、特
表昭５７−５００７６８号公報（ＥＰ５３１６５）参
照〕、遺伝子工学法〔例えば、特開昭５８−１６２５２
９号公報（ＥＰ９０５０５）参照〕などにより調製され
るＡＴ−III も使用できる。
【０００９】（II）ＡＴ−III の液状製剤 本発明のＡＴ−III 液状製剤は、ＡＴ−III 、およびグ
ルコン酸もしくはその塩とを含有する液状製剤である。
本発明のＡＴ−III 液状製剤は、ＡＴ−III を通常１０
〜５００単位／ｍｌ、好ましくは１〜２００単位／ｍ
ｌ、より好ましくは２５〜１００単位／ｍｌの割合で含
有するものである。本明細書においてＡＴ−III １単位
とは、正常人血漿１ｍｌ中に含まれるＡＴ−III 量に相
当するＡＴ−III の量をいう。
ルコン酸もしくはその塩とを含有する液状製剤である。
本発明のＡＴ−III 液状製剤は、ＡＴ−III を通常１０
〜５００単位／ｍｌ、好ましくは１〜２００単位／ｍ
ｌ、より好ましくは２５〜１００単位／ｍｌの割合で含
有するものである。本明細書においてＡＴ−III １単位
とは、正常人血漿１ｍｌ中に含まれるＡＴ−III 量に相
当するＡＴ−III の量をいう。
【００１０】グルコン酸は塩の態様をしていてもよく、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩等の有機塩等が例示される。好ま
しくはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
であり、特に好ましくはカルシウム塩、ナトリウム塩で
ある。
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩等の有機塩等が例示される。好ま
しくはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
であり、特に好ましくはカルシウム塩、ナトリウム塩で
ある。
【００１１】グルコン酸もしくはその塩は、上記液状製
剤中、好ましくは０．５〜３．０ｗ／ｖ％、より好まし
くは０．５〜２．０ｗ／ｖ％、特に好ましくは１．０〜
１．５ｗ／ｖ％の範囲となるように添加される。この添
加量が０．５ｗ／ｖ％未満の場合、ＡＴ−III の安定化
効果が不十分であり、逆に添加量が３．０ｗ／ｖ％を超
える場合、クエン酸ナトリウムとのキレート作用によ
り、沈殿物を生じたり、ＡＴ−III の安定化効果が低下
して好ましくない。
剤中、好ましくは０．５〜３．０ｗ／ｖ％、より好まし
くは０．５〜２．０ｗ／ｖ％、特に好ましくは１．０〜
１．５ｗ／ｖ％の範囲となるように添加される。この添
加量が０．５ｗ／ｖ％未満の場合、ＡＴ−III の安定化
効果が不十分であり、逆に添加量が３．０ｗ／ｖ％を超
える場合、クエン酸ナトリウムとのキレート作用によ
り、沈殿物を生じたり、ＡＴ−III の安定化効果が低下
して好ましくない。
【００１２】本発明の液状製剤は、さらにグルコン酸以
外の有機酸を含有していてもよい。本明細書において有
機酸とは、分子内に少なくとも１個、好ましくは１〜３
個のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を有する化合物をい
う。一塩基酸、二塩基酸、三塩基酸とは、それぞれカル
ボキシル基を１、２または３個有する化合物をいう。
外の有機酸を含有していてもよい。本明細書において有
機酸とは、分子内に少なくとも１個、好ましくは１〜３
個のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を有する化合物をい
う。一塩基酸、二塩基酸、三塩基酸とは、それぞれカル
ボキシル基を１、２または３個有する化合物をいう。
【００１３】本発明で使用されるグルコン酸以外の有機
酸は、脂肪族または芳香族、飽和または不飽和、一塩基
酸（モノカルボン酸）、二塩基酸（ジカルボン酸）また
は三塩基酸（トリカルボン酸）のいずれでもよい。好ま
しくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６の
ものが挙げられる。一塩基酸としては、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、吉草酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸、
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン
などの一塩基酸のアミノ酸が例示される。二塩基酸とし
ては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ア
ジピン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸、マレイン酸、
フマル酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸、フタル酸な
どの芳香族ジカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などの二塩基酸のアミノ酸、リンゴ酸、酒石酸などの
二塩基酸のヒドロキシ酸が例示される。三塩基酸として
は、クエン酸などの三塩基酸のヒドロキシ酸が例示され
る。好ましくは、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、アス
パラギン酸、クエン酸であり、より好ましくはリンゴ
酸、クエン酸である。
酸は、脂肪族または芳香族、飽和または不飽和、一塩基
酸（モノカルボン酸）、二塩基酸（ジカルボン酸）また
は三塩基酸（トリカルボン酸）のいずれでもよい。好ま
しくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６の
ものが挙げられる。一塩基酸としては、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、吉草酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸、
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン
などの一塩基酸のアミノ酸が例示される。二塩基酸とし
ては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ア
ジピン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸、マレイン酸、
フマル酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸、フタル酸な
どの芳香族ジカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などの二塩基酸のアミノ酸、リンゴ酸、酒石酸などの
二塩基酸のヒドロキシ酸が例示される。三塩基酸として
は、クエン酸などの三塩基酸のヒドロキシ酸が例示され
る。好ましくは、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、アス
パラギン酸、クエン酸であり、より好ましくはリンゴ
酸、クエン酸である。
【００１４】さらに、かかる有機酸は塩の態様をしてい
てもよい。有機酸の塩としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩等の有機塩等が例示さ
れる。好ましくは、ナトリウム塩またはカルシウム塩で
ある。本発明で使用される有機酸塩として、より好まし
くはリンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムであり、
特に好ましくはクエン酸ナトリウムである。
てもよい。有機酸の塩としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩等の有機塩等が例示さ
れる。好ましくは、ナトリウム塩またはカルシウム塩で
ある。本発明で使用される有機酸塩として、より好まし
くはリンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムであり、
特に好ましくはクエン酸ナトリウムである。
【００１５】有機酸もしくはその塩は、上記液状製剤
中、好ましくは２〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは２〜
１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは３〜５ｗ／ｖ％の範囲と
なるように添加される。この添加量が２ｗ／ｖ％未満の
場合、ＡＴ−III の安定化効果が低下し、逆に添加量が
２０ｗ／ｖ％を超える場合、ＡＴ−III の安定化効果は
良好となるが、浸透圧比が高くなり毒性による血圧の低
下をきたすので好ましくない。特に有機酸がクエン酸で
ある場合、得られる製剤を投与すると血圧の低下や心臓
障害が生じる。
中、好ましくは２〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは２〜
１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは３〜５ｗ／ｖ％の範囲と
なるように添加される。この添加量が２ｗ／ｖ％未満の
場合、ＡＴ−III の安定化効果が低下し、逆に添加量が
２０ｗ／ｖ％を超える場合、ＡＴ−III の安定化効果は
良好となるが、浸透圧比が高くなり毒性による血圧の低
下をきたすので好ましくない。特に有機酸がクエン酸で
ある場合、得られる製剤を投与すると血圧の低下や心臓
障害が生じる。
【００１６】本発明の液状製剤には、さらに補助安定化
剤として糖を添加してもよい。糖の添加により、有機酸
の添加量を低くし、ＡＴ−III 活性の失活の原因となる
二峰性を防ぐことができる。本発明で使用される糖とし
ては、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、アミノ糖
等が挙げられる。単糖類としてはグルコース、フルクト
ース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、イノ
シトール等が、二糖類としてはサッカロース、ラクトー
ス、マルトース等が、また糖アルコールとしてはマンニ
トール、ソルビトール、キシリトール等が例示される。
またアミノ糖としては、グルコサミンおよびアミノ糖誘
導体であるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンなどが例示
される。好ましくは、サッカロース、ラクトース、ソル
ビトール、イノシトール、マルトース、Ｎ−アセチル−
Ｄ−グルコサミン、マンニトールである。
剤として糖を添加してもよい。糖の添加により、有機酸
の添加量を低くし、ＡＴ−III 活性の失活の原因となる
二峰性を防ぐことができる。本発明で使用される糖とし
ては、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、アミノ糖
等が挙げられる。単糖類としてはグルコース、フルクト
ース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、イノ
シトール等が、二糖類としてはサッカロース、ラクトー
ス、マルトース等が、また糖アルコールとしてはマンニ
トール、ソルビトール、キシリトール等が例示される。
またアミノ糖としては、グルコサミンおよびアミノ糖誘
導体であるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンなどが例示
される。好ましくは、サッカロース、ラクトース、ソル
ビトール、イノシトール、マルトース、Ｎ−アセチル−
Ｄ−グルコサミン、マンニトールである。
【００１７】糖は、上記製剤中、好ましくは０．１〜４
０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜２０ｗ／ｖ％、特
に好ましくは５〜１０ｗ／ｖ％の範囲となるように添加
される。この添加量が０．１ｗ／ｖ％未満の場合、ＡＴ
−III の安定化効果が低下し、逆に添加量が４０ｗ／ｖ
％を超える場合、ＡＴ−III の安定化効果は良好となる
が、浸透圧比が高くなり粘性が増すので好ましくない。
０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜２０ｗ／ｖ％、特
に好ましくは５〜１０ｗ／ｖ％の範囲となるように添加
される。この添加量が０．１ｗ／ｖ％未満の場合、ＡＴ
−III の安定化効果が低下し、逆に添加量が４０ｗ／ｖ
％を超える場合、ＡＴ−III の安定化効果は良好となる
が、浸透圧比が高くなり粘性が増すので好ましくない。
【００１８】また本発明の液状製剤には、補助安定化剤
として界面活性剤をさらに添加してもよい。界面活性剤
の添加により、保存中の不溶性異物の発生を防止するこ
とができる。界面活性剤としては、非イオン系界面活性
剤が好ましく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（例えば商品名：トウィーン）、ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えば商
品名：プルロニック）、ポリアルキレングリコール（例
えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例え
ば商品名：トリトン）等が例示される。これらの界面活
性剤の分子量は２，０００〜２０，０００が好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの脂肪酸
としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン
酸、ラウリン酸、オレイン酸等の炭素数１２〜１８の脂
肪酸が挙げられる。
として界面活性剤をさらに添加してもよい。界面活性剤
の添加により、保存中の不溶性異物の発生を防止するこ
とができる。界面活性剤としては、非イオン系界面活性
剤が好ましく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（例えば商品名：トウィーン）、ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えば商
品名：プルロニック）、ポリアルキレングリコール（例
えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例え
ば商品名：トリトン）等が例示される。これらの界面活
性剤の分子量は２，０００〜２０，０００が好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの脂肪酸
としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン
酸、ラウリン酸、オレイン酸等の炭素数１２〜１８の脂
肪酸が挙げられる。
【００１９】界面活性剤は、上記製剤中、好ましくは
０．００５〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１
〜０．０５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．０
３ｗ／ｖ％の範囲となるように添加される。この添加量
が０．００５ｗ／ｖ％未満の場合、ＡＴ−III の安定化
効果が低下し、また振盪すると蛋白の変性による不溶性
異物が出現し、逆に添加量が０．１ｗ／ｖ％を超える場
合、毒性による血圧の低下をきたすので好ましくない。
０．００５〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１
〜０．０５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．０
３ｗ／ｖ％の範囲となるように添加される。この添加量
が０．００５ｗ／ｖ％未満の場合、ＡＴ−III の安定化
効果が低下し、また振盪すると蛋白の変性による不溶性
異物が出現し、逆に添加量が０．１ｗ／ｖ％を超える場
合、毒性による血圧の低下をきたすので好ましくない。
【００２０】また、本発明の液状製剤には、さらにその
他の安定化剤を添加することもできる。例えば、無機
塩、アルブミン、アプロチニン、エチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）またはその塩などが挙げられる。無機塩
としては特に限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン
酸二水素カリウム、リン酸カリウム等が例示される。
他の安定化剤を添加することもできる。例えば、無機
塩、アルブミン、アプロチニン、エチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）またはその塩などが挙げられる。無機塩
としては特に限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン
酸二水素カリウム、リン酸カリウム等が例示される。
【００２１】また本発明の液状製剤には、本発明の目的
に反しない限り、通常液状製剤に用いられる添加剤、例
えば等張化剤（ソルビトール、マンニトール、グリセリ
ン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
グルコース、塩化ナトリウム等）、防腐殺菌剤（塩化ベ
ンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベン
ジルアルコール、パラクロルメタキセノール、クロルク
レゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはそ
の塩、チメロサール、クロロブタノール等）、キレート
剤（エデト酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等）、
粘稠剤（ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル
酸ナトリウム等）等を通常使用される添加量で配合する
ことができる。
に反しない限り、通常液状製剤に用いられる添加剤、例
えば等張化剤（ソルビトール、マンニトール、グリセリ
ン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
グルコース、塩化ナトリウム等）、防腐殺菌剤（塩化ベ
ンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベン
ジルアルコール、パラクロルメタキセノール、クロルク
レゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはそ
の塩、チメロサール、クロロブタノール等）、キレート
剤（エデト酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等）、
粘稠剤（ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル
酸ナトリウム等）等を通常使用される添加量で配合する
ことができる。
【００２２】本発明のＡＴ−III 液状製剤は、さらに糖
硫酸エステルを添加することもできる。糖硫酸エステル
としては、ヘパリン、デキストラン硫酸等が例示され、
好ましくはヘパリンである。ヘパリンの含有量は、液状
製剤中、好ましくは１〜１０００単位／ｍｌ、より好ま
しくは１０〜１００単位／ｍｌである。またＡＴ−III
に対する割合は、ＡＴ−III １単位当たり好ましくは
０．１〜１００単位、より好ましくは１〜５単位が例示
される。
硫酸エステルを添加することもできる。糖硫酸エステル
としては、ヘパリン、デキストラン硫酸等が例示され、
好ましくはヘパリンである。ヘパリンの含有量は、液状
製剤中、好ましくは１〜１０００単位／ｍｌ、より好ま
しくは１０〜１００単位／ｍｌである。またＡＴ−III
に対する割合は、ＡＴ−III １単位当たり好ましくは
０．１〜１００単位、より好ましくは１〜５単位が例示
される。
【００２３】本発明の液状製剤は、好ましくはｐＨ７．
０〜１０．０、より好ましくはｐＨ７．０〜９．０、特
に好ましくはｐＨ７．０〜８．０であり、この範囲にお
いて安定であり、就中ｐＨ７．０〜７．８においては長
期保存に安定である。またｐＨ７．０〜８．０の製剤
は、注射時の疼痛が緩和されるので、注射剤として使用
するのに適している。
０〜１０．０、より好ましくはｐＨ７．０〜９．０、特
に好ましくはｐＨ７．０〜８．０であり、この範囲にお
いて安定であり、就中ｐＨ７．０〜７．８においては長
期保存に安定である。またｐＨ７．０〜８．０の製剤
は、注射時の疼痛が緩和されるので、注射剤として使用
するのに適している。
【００２４】ｐＨの調整は通常の方法で行うことがで
き、例えば調整剤として水酸化物または適当な緩衝液な
どを用いて行ってもよい。水酸化物としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等が例示される。緩衝液として
はリン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液、トリス緩衝液等が
例示される。
き、例えば調整剤として水酸化物または適当な緩衝液な
どを用いて行ってもよい。水酸化物としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等が例示される。緩衝液として
はリン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液、トリス緩衝液等が
例示される。
【００２５】本発明の液状製剤には、本発明の目的に反
しない限りＡＴ−III 以外の薬効成分を配合することが
できる。例えば血漿分画製剤（トロンビン、ヘパリンコ
ファクター、フィブリノゲン）等が例示される。
しない限りＡＴ−III 以外の薬効成分を配合することが
できる。例えば血漿分画製剤（トロンビン、ヘパリンコ
ファクター、フィブリノゲン）等が例示される。
【００２６】本発明の液状製剤の態様としては、ＡＴ−
III が他の成分と共に水中に溶解された態様であれば特
に制限されるものではなく、例えば注射剤、点滴剤など
の態様のものが例示される。溶解させる水としては、例
えば注射用蒸留水、滅菌精製水等が例示される。
III が他の成分と共に水中に溶解された態様であれば特
に制限されるものではなく、例えば注射剤、点滴剤など
の態様のものが例示される。溶解させる水としては、例
えば注射用蒸留水、滅菌精製水等が例示される。
【００２７】本発明の液状製剤は、液剤の種類に応じ、
自体既知の手段を用いて調製することができる。また所
望により加熱処理、除菌濾過などの処理を施すことがで
きる。
自体既知の手段を用いて調製することができる。また所
望により加熱処理、除菌濾過などの処理を施すことがで
きる。
【００２８】このようにして調製された本発明液状製剤
は、通常４℃〜室温において長期保存が可能である。通
常１５℃以下で少なくとも２４ヵ月間、室温で少なくと
も６ヵ月間の保存が可能であり、製剤調製時におけるＡ
Ｔ−III 活性の少なくとも８０％、好ましくは９０％以
上保持する。
は、通常４℃〜室温において長期保存が可能である。通
常１５℃以下で少なくとも２４ヵ月間、室温で少なくと
も６ヵ月間の保存が可能であり、製剤調製時におけるＡ
Ｔ−III 活性の少なくとも８０％、好ましくは９０％以
上保持する。
【００２９】本発明の液状製剤は、先天性ＡＴ−III 欠
乏に起因する血栓形成傾向およびＡＴ−III 低下を伴う
汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療に有用であ
る。本剤の投与方法は、従来のＡＴ−III 注射剤もしく
は点滴剤の処方に準じることができ、例えば、本発明液
状製剤を緩徐に静注もしくは点滴静注する方法が挙げら
れる。通常、本発明液状製剤は１日１，０００〜３，０
００単位（又２０〜６０単位／kg）の割合で投与される
が、かかる投与量は年齢、体重、症状などにより適宜増
減してもよい。なお、産科的、外科的ＤＩＣなどで緊急
処置として本剤を使用する場合は、１日１回４０〜６０
単位／ｋｇを投与することが好ましい。本発明の液状製
剤の浸透圧は、ヒトおよび動物の生理的条件と同じかも
しくはそれに近いことが好ましい。
乏に起因する血栓形成傾向およびＡＴ−III 低下を伴う
汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療に有用であ
る。本剤の投与方法は、従来のＡＴ−III 注射剤もしく
は点滴剤の処方に準じることができ、例えば、本発明液
状製剤を緩徐に静注もしくは点滴静注する方法が挙げら
れる。通常、本発明液状製剤は１日１，０００〜３，０
００単位（又２０〜６０単位／kg）の割合で投与される
が、かかる投与量は年齢、体重、症状などにより適宜増
減してもよい。なお、産科的、外科的ＤＩＣなどで緊急
処置として本剤を使用する場合は、１日１回４０〜６０
単位／ｋｇを投与することが好ましい。本発明の液状製
剤の浸透圧は、ヒトおよび動物の生理的条件と同じかも
しくはそれに近いことが好ましい。
【００３０】
【実施例】次に、実施例を示して本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
ない。 実施例１ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム３００ｍ
ｇを注射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨを７．５に調整し
てＡＴ−III 液状製剤とした。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
ない。 実施例１ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム３００ｍ
ｇを注射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨを７．５に調整し
てＡＴ−III 液状製剤とした。
【００３１】実施例２ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１００ｍ
ｇ、クエン酸ナトリウム３００ｍｇを注射用水１０ｍｌ
に溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III液状製剤
とした。
ｇ、クエン酸ナトリウム３００ｍｇを注射用水１０ｍｌ
に溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III液状製剤
とした。
【００３２】実施例３ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸ナトリウム１５０ｍ
ｇ、クエン酸ナトリウム５００ｍｇを注射用水１０ｍｌ
に溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III液状製剤
とした。
ｇ、クエン酸ナトリウム５００ｍｇを注射用水１０ｍｌ
に溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III液状製剤
とした。
【００３３】実施例４ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１００ｍ
ｇ、リンゴ酸ナトリウム３００ｍｇを注射用水１０ｍｌ
に溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III液状製剤
とした。
ｇ、リンゴ酸ナトリウム３００ｍｇを注射用水１０ｍｌ
に溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III液状製剤
とした。
【００３４】実施例５ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１００ｍ
ｇ、サッカロース２０００ｍｇを注射用水１０ｍｌに溶
解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III 液状製剤とし
た。
ｇ、サッカロース２０００ｍｇを注射用水１０ｍｌに溶
解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III 液状製剤とし
た。
【００３５】実施例６ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１００ｍ
ｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合
体（商品名プルロニックＰＦ−６８）１ｍｇを注射用水
１０ｍｌに溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III
液状製剤とした。
ｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合
体（商品名プルロニックＰＦ−６８）１ｍｇを注射用水
１０ｍｌに溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ−III
液状製剤とした。
【００３６】実施例７ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１００ｍ
ｇ、サッカロース２０００ｍｇ、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体（商品名プルロニックＰ
Ｆ−６８）１ｍｇを注射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨを
７．５に調整してＡＴ−III 液状製剤とした。
ｇ、サッカロース２０００ｍｇ、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体（商品名プルロニックＰ
Ｆ−６８）１ｍｇを注射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨを
７．５に調整してＡＴ−III 液状製剤とした。
【００３７】実施例８ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１００ｍ
ｇ、クエン酸ナトリウム３００ｍｇ、サッカロース２０
００ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体（商品名プルロニックＰＦ−６８）１ｍｇを注
射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ
−III 液状製剤とした。
ｇ、クエン酸ナトリウム３００ｍｇ、サッカロース２０
００ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体（商品名プルロニックＰＦ−６８）１ｍｇを注
射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨを７．５に調整してＡＴ
−III 液状製剤とした。
【００３８】実施例９ ＡＴ−III ５００単位、グルコン酸カルシウム１５０ｍ
ｇ、クエン酸ナトリウム５００ｍｇ、サッカロース１０
００ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体（商品名プルロニックＰＦ−６８）１ｍｇ、ヘ
パリン５０００単位を注射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨ
を７．５に調整してＡＴ−III 液状製剤とした。
ｇ、クエン酸ナトリウム５００ｍｇ、サッカロース１０
００ｍｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体（商品名プルロニックＰＦ−６８）１ｍｇ、ヘ
パリン５０００単位を注射用水１０ｍｌに溶解し、ｐＨ
を７．５に調整してＡＴ−III 液状製剤とした。
【００３９】以下の実験例において、本発明のＡＴ−II
I 液状製剤中のＡＴ−III の安定性を調べた。なお、Ａ
Ｔ−III の安定性は、残存するＡＴ−III 活性および／
またはＡＴ−III の重合化の割合から評価した。なお、
以下に述べるように、ＡＴ−III 活性はＡＴ−III 活性
測定キット（テストチームＡＴ−III ・２キット：第一
化学薬品製）を用いて測定し、ＡＴ−III の重合化の割
合はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析によ
って測定した。
I 液状製剤中のＡＴ−III の安定性を調べた。なお、Ａ
Ｔ−III の安定性は、残存するＡＴ−III 活性および／
またはＡＴ−III の重合化の割合から評価した。なお、
以下に述べるように、ＡＴ−III 活性はＡＴ−III 活性
測定キット（テストチームＡＴ−III ・２キット：第一
化学薬品製）を用いて測定し、ＡＴ−III の重合化の割
合はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析によ
って測定した。
【００４０】（１）ＡＴ−III 活性の測定 検体希釈液５０μｌ〔２．４Ｕ／ｍｌヘパリン，４０ｍ
Ｍ トリス−塩酸緩衝液，０．１４Ｍ ＮａＣｌ，１０
ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．４）中〕をチューブに採り、
ヒトトロンビン溶液〔０．９％塩化ナトリウム、０．０
５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），０．０５％ポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）＃６０００中、１Ｕ／ｍｌ
トロンビン含有）１００μｌを加え、３７℃で５分間プ
レインキュベートした後、合成基質液（Ｓ−２２３８：
ＨＤ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギ
ニル−ｐ−ニトロアニリド・二塩酸塩）１００μｌを加
え、さらに３７℃で５分間インキュベートした。発色
後、クエン酸溶液を１ｍｌ加えて反応を停止させ、分光
光度計で波長４０５ｎｍの吸光度を測定した。測定検体
と同時に正常ヒト血漿（１Ｕ ＡＴ−III ／ｍｌ）を測
定し、その検量線から検体のＡＴ−III 含量を測定し
た。
Ｍ トリス−塩酸緩衝液，０．１４Ｍ ＮａＣｌ，１０
ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．４）中〕をチューブに採り、
ヒトトロンビン溶液〔０．９％塩化ナトリウム、０．０
５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），０．０５％ポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）＃６０００中、１Ｕ／ｍｌ
トロンビン含有）１００μｌを加え、３７℃で５分間プ
レインキュベートした後、合成基質液（Ｓ−２２３８：
ＨＤ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギ
ニル−ｐ−ニトロアニリド・二塩酸塩）１００μｌを加
え、さらに３７℃で５分間インキュベートした。発色
後、クエン酸溶液を１ｍｌ加えて反応を停止させ、分光
光度計で波長４０５ｎｍの吸光度を測定した。測定検体
と同時に正常ヒト血漿（１Ｕ ＡＴ−III ／ｍｌ）を測
定し、その検量線から検体のＡＴ−III 含量を測定し
た。
【００４１】（２）ＨＰＬＣ分析 Ｇ３，０００ＳＷXLカラム（東ソー社製）を０．３Ｍ
ＮａＣｌ加０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）で
平衡化した後、流速０．７ｍｌ／分で測定を行った。
ＮａＣｌ加０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）で
平衡化した後、流速０．７ｍｌ／分で測定を行った。
【００４２】実験例１ ＡＴ−III （乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表１に示す各種安定化剤を添加し、除菌濾過後、６
０℃で１時間または５５℃で１０時間加熱処理を行い、
ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表１に示す。
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表１に示す各種安定化剤を添加し、除菌濾過後、６
０℃で１時間または５５℃で１０時間加熱処理を行い、
ＨＰＬＣ分析を行った。結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】クエン酸の添加量を減らし、グルコン酸ナ
トリウムを安定化剤の１つとして添加した製剤は対照と
同等の安定化効果を示した。
トリウムを安定化剤の１つとして添加した製剤は対照と
同等の安定化効果を示した。
【００４５】実験例２ ＡＴ−III （乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表２に示す安定化剤を添加し、除菌濾過後、５５℃
で１０時間または６０℃で３０分間加熱処理を行い、Ｈ
ＰＬＣ分析を行った。結果を表２に示す。
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表２に示す安定化剤を添加し、除菌濾過後、５５℃
で１０時間または６０℃で３０分間加熱処理を行い、Ｈ
ＰＬＣ分析を行った。結果を表２に示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】有機酸としてグルコン酸カルシウムのみを
用いた例は、有機酸としてクエン酸ナトリウムのみを用
いた例と同等の安定化効果を示し、有機酸としてグルコ
ン酸カルシウムとクエン酸ナトリウムを併用した例は、
有機酸としてクエン酸ナトリウムのみを用いた例よりも
良好な安定化効果を示した。
用いた例は、有機酸としてクエン酸ナトリウムのみを用
いた例と同等の安定化効果を示し、有機酸としてグルコ
ン酸カルシウムとクエン酸ナトリウムを併用した例は、
有機酸としてクエン酸ナトリウムのみを用いた例よりも
良好な安定化効果を示した。
【００４８】実験例３ ＡＴ−III （乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表３に示す安定剤を添加し、除菌濾過後、５５℃で
１０時間加熱処理を行い、１時間、３時間、５時間およ
び１０時間のＡＴ−III 活性の残存率の測定およびＨＰ
ＬＣ分析を行った。結果を表３、図１および図２に示
す。
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表３に示す安定剤を添加し、除菌濾過後、５５℃で
１０時間加熱処理を行い、１時間、３時間、５時間およ
び１０時間のＡＴ−III 活性の残存率の測定およびＨＰ
ＬＣ分析を行った。結果を表３、図１および図２に示
す。
【００４９】
【表３】
【００５０】3.0w/v%Cit-Na, 20w/v%Sacc., 1.0w/v%Glu
c-Ca, 0.01w/v%P.F.-68 pH7.5の組成の安定化剤を使用
した製剤が安定化効果が最も良好であることがわかっ
た。
c-Ca, 0.01w/v%P.F.-68 pH7.5の組成の安定化剤を使用
した製剤が安定化効果が最も良好であることがわかっ
た。
【００５１】実験例４ ＡＴ−III （乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表４に示す安定剤を添加し、除菌濾過後、１１℃で
３、６、１２、１５、１８、２２ヵ月後のＡＴ−III 活
性の残存率の測定およびＨＰＬＣ分析を行った。結果を
表４に示す。
社製）濃縮バルク液（ＡＴ−III 力価：５０Ｕ／ｍｌ）
を２％クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５で一夜透析した
後、表４に示す安定剤を添加し、除菌濾過後、１１℃で
３、６、１２、１５、１８、２２ヵ月後のＡＴ−III 活
性の残存率の測定およびＨＰＬＣ分析を行った。結果を
表４に示す。
【００５２】
【表４】
【００５３】表４より、 3w/v%Gluc-Ca, 20w/v%Sacc.,
0.01w/v%P.F.-68 pH7.5 の組成、 3w/v%Cit-Na, 20w/v%
Sacc., 1w/v%Gluc-Ca, 0.01w/v%P.F.-68 pH7.5の組成、
および 5w/v%Cit-Na, 20w/v%Sacc., 1w/v%Gluc-Ca, 0.0
1w/v%P.F.-68 pH7.5の組成の液状製剤はいずれも２２ヵ
月でも安定性が良好であることがわかった。
0.01w/v%P.F.-68 pH7.5 の組成、 3w/v%Cit-Na, 20w/v%
Sacc., 1w/v%Gluc-Ca, 0.01w/v%P.F.-68 pH7.5の組成、
および 5w/v%Cit-Na, 20w/v%Sacc., 1w/v%Gluc-Ca, 0.0
1w/v%P.F.-68 pH7.5の組成の液状製剤はいずれも２２ヵ
月でも安定性が良好であることがわかった。
【００５４】表１〜４および図１〜２中、Cit-Naはクエ
ン酸ナトリウム、Sacc. はサッカロース、P.F.-68 はプ
ルロニックＰＦ−６８、 Lact.はラクトース、 Dext.は
デキストロース、 Sorb.はソルビトール、Gly.はグリシ
ン、 Mann.はマンニトール、Malt.はマルトース、 Ino
s.はイノシトール、lys はリジン、Arg はアルギニン、
Phe はフェニルアラニン、Gluc-Na はグルコン酸ナトリ
ウム、Ala はアラニン、Sali-Na はサリチル酸ナトリウ
ム、Gluc-Ca はグルコン酸カルシウム、Glu-Naはグルタ
ミン酸ナトリウムを示す。
ン酸ナトリウム、Sacc. はサッカロース、P.F.-68 はプ
ルロニックＰＦ−６８、 Lact.はラクトース、 Dext.は
デキストロース、 Sorb.はソルビトール、Gly.はグリシ
ン、 Mann.はマンニトール、Malt.はマルトース、 Ino
s.はイノシトール、lys はリジン、Arg はアルギニン、
Phe はフェニルアラニン、Gluc-Na はグルコン酸ナトリ
ウム、Ala はアラニン、Sali-Na はサリチル酸ナトリウ
ム、Gluc-Ca はグルコン酸カルシウム、Glu-Naはグルタ
ミン酸ナトリウムを示す。
【００５５】実験例５ ＡＴ−III 液状製剤の犬に対する呼吸・循環器系に及ぼ
す影響を調べた。なお、試験にはイヌ（雑種、雄性、体
重９．０〜１１．０ｋｇ、予備飼育期間１週間以上）を
７頭使用し、温度１９±２℃、湿度６５±１０％の条件
で飼育した。この雄性雑犬を１群３頭使用し、ペントバ
ルビタール−Ｎａ塩の静脈内投与（２５ｍｇ／ｋｇ）で
麻酔し後背位に固定した。呼吸、血圧、心拍数、血流量
および心電図を測定し、平均値±標準偏差を求めた。呼
吸は気管にチューブ（商品名トラキロン、テルモ製）に
サーミスター型呼吸センサー（日本光電製、ＴＲ−６１
２Ｔ）を介し、血圧は大腿動脈にカテーテルを挿入しデ
ィスポ血圧トランスデュサー（日本光電製、ＤＸ−３６
０）および圧ランプ（日本光電製、ＡＰ−６４１Ｇ）を
介して、心拍数は脈圧をトリガーして心拍計（日本光電
製、ＡＴ−６０１Ｇ）を介して、血流量は大腿動脈に血
流量測定用プローブを装着し電磁流量計（日本光電製、
ＭＦＶ−３１００）を介して、いずれもポリグラフ（日
本光電製、ＲＭ−６０００）に連結し同時記録した。心
電図（ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、Ｔ、Ｓ−Ｔ）は標準四肢第
II誘導にて心電計（日本光電製、ＥＣＧ−８１１０）上
に記録した。被検薬剤として、ＡＴ−III （５０Ｕ／ｍ
ｌ）、３ｗ／ｖ％グルコン酸カルシウム、２０．０ｗ／
ｖ％サッカロースおよび０．０１ｗ／ｖ％プルロニック
ＰＦ−６８からなるｐＨ７．５のＡＴ−III 液状製剤
（Ａ）、ＡＴ−III（５０Ｕ／ｍｌ）、３ｗ／ｖ％クエ
ン酸ナトリウム、２０．０ｗ／ｖ％サッカロースおよび
０．０１ｗ／ｖ％プルロニックＰＦ−６８からなるｐＨ
７．５のＡＴ−III 液状製剤（Ｂ）、およびＡＴ−III
（５０Ｕ／ｍｌ）、３ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム、２
０．０ｗ／ｖ％サッカロース、１．０ｗ／ｖ％、グルコ
ン酸カルシウムおよび０．０１ｗ／ｖ％プルロニックＰ
Ｆ−６８からなるｐＨ７．５のＡＴ−III 液状製剤
（Ｃ）を使用し、その投与量は０．６ｍｌ／ｋｇとし、
大腿静脈内に留置したカテーテルを介してマルチホルダ
ー付シリンジポンプ（Ｈａｒｖｅｒｄ２２−Ｍ）を用
い、投与速度０．２５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎとした。な
お、観察時間は投与前、投与中間、投与後１分、５分、
１５分および３０分とした。その結果を表５〜表７に示
す。
す影響を調べた。なお、試験にはイヌ（雑種、雄性、体
重９．０〜１１．０ｋｇ、予備飼育期間１週間以上）を
７頭使用し、温度１９±２℃、湿度６５±１０％の条件
で飼育した。この雄性雑犬を１群３頭使用し、ペントバ
ルビタール−Ｎａ塩の静脈内投与（２５ｍｇ／ｋｇ）で
麻酔し後背位に固定した。呼吸、血圧、心拍数、血流量
および心電図を測定し、平均値±標準偏差を求めた。呼
吸は気管にチューブ（商品名トラキロン、テルモ製）に
サーミスター型呼吸センサー（日本光電製、ＴＲ−６１
２Ｔ）を介し、血圧は大腿動脈にカテーテルを挿入しデ
ィスポ血圧トランスデュサー（日本光電製、ＤＸ−３６
０）および圧ランプ（日本光電製、ＡＰ−６４１Ｇ）を
介して、心拍数は脈圧をトリガーして心拍計（日本光電
製、ＡＴ−６０１Ｇ）を介して、血流量は大腿動脈に血
流量測定用プローブを装着し電磁流量計（日本光電製、
ＭＦＶ−３１００）を介して、いずれもポリグラフ（日
本光電製、ＲＭ−６０００）に連結し同時記録した。心
電図（ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、Ｔ、Ｓ−Ｔ）は標準四肢第
II誘導にて心電計（日本光電製、ＥＣＧ−８１１０）上
に記録した。被検薬剤として、ＡＴ−III （５０Ｕ／ｍ
ｌ）、３ｗ／ｖ％グルコン酸カルシウム、２０．０ｗ／
ｖ％サッカロースおよび０．０１ｗ／ｖ％プルロニック
ＰＦ−６８からなるｐＨ７．５のＡＴ−III 液状製剤
（Ａ）、ＡＴ−III（５０Ｕ／ｍｌ）、３ｗ／ｖ％クエ
ン酸ナトリウム、２０．０ｗ／ｖ％サッカロースおよび
０．０１ｗ／ｖ％プルロニックＰＦ−６８からなるｐＨ
７．５のＡＴ−III 液状製剤（Ｂ）、およびＡＴ−III
（５０Ｕ／ｍｌ）、３ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム、２
０．０ｗ／ｖ％サッカロース、１．０ｗ／ｖ％、グルコ
ン酸カルシウムおよび０．０１ｗ／ｖ％プルロニックＰ
Ｆ−６８からなるｐＨ７．５のＡＴ−III 液状製剤
（Ｃ）を使用し、その投与量は０．６ｍｌ／ｋｇとし、
大腿静脈内に留置したカテーテルを介してマルチホルダ
ー付シリンジポンプ（Ｈａｒｖｅｒｄ２２−Ｍ）を用
い、投与速度０．２５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎとした。な
お、観察時間は投与前、投与中間、投与後１分、５分、
１５分および３０分とした。その結果を表５〜表７に示
す。
【００５６】
【表５】
【００５７】
【表６】
【００５８】
【表７】
【００５９】表５〜７より、液状製剤（Ｂ）において
は、血圧が低下し、心電図に変化が認められたが、液状
製剤（Ａ）においては、液状製剤（Ｂ）に比べて血圧の
低下および心電図の変化はかなり抑えられ、液状製剤
（Ｃ）においては、血圧の低下および心電図の変化はほ
とんど認められなかった。
は、血圧が低下し、心電図に変化が認められたが、液状
製剤（Ａ）においては、液状製剤（Ｂ）に比べて血圧の
低下および心電図の変化はかなり抑えられ、液状製剤
（Ｃ）においては、血圧の低下および心電図の変化はほ
とんど認められなかった。
【００６０】参考例 コーンの冷エタノール分画法で得られた画分IV−１のペ
ースト１０ｋｇを生理食塩水１００リットルに懸濁し、
硫酸バリウムを５ｗ／ｖ％になるように加え、室温で３
０分間攪拌し、微量に存在するプロトロンビンを硫酸バ
リウムに吸着させて除去した。この上清液をｐＨ６．５
に調整し、ポリエチレングリコール＃４，０００を１３
ｗ／ｖ％となるように加え、生じた沈澱を遠心分離して
除き、さらにポリエチレングリコール＃４，０００を３
０ｗ／ｖ％になるように加え、生じた沈澱を遠心分離し
て回収した。この沈澱を冷生理食塩水約２０リットルに
溶解し、予め生理食塩水で調整されたヘパリンセファロ
ースのカラムに注入し、ＡＴ−III をカラムに吸着させ
た。このカラムを０．４Ｍの塩化ナトリウム溶液で洗浄
して不純蛋白を除いた後、２．０Ｍの塩化ナトリウム溶
液をカラムに流して溶出してくる部分を回収した。この
ＡＴ−III の水溶液にクエン酸ナトリウムを０．６Ｍの
濃度に加え、ｐＨ７．８に調整した後、６０℃で１０時
間の加熱処理を施した後、塩化ナトリウム（最終濃度３
Ｍ）およびクエン酸ナトリウム（最終濃度２０ｍＭ）を
添加し、ｐＨ７．５に調整した。一方、３Ｍ塩化ナトリ
ウム含有２０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
５）で平衡化したブチル型ポリビニル系担体（ブチルト
ヨパール６５０、東洋曹達（株）製）にＡＴ−III 含有
水溶液を接触させたのちに上記緩衝液で展開し、未吸着
画分を回収した。続いて０．５％クエン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７．５）に対して一夜透析を行い精製ＡＴ−
III を得た。
ースト１０ｋｇを生理食塩水１００リットルに懸濁し、
硫酸バリウムを５ｗ／ｖ％になるように加え、室温で３
０分間攪拌し、微量に存在するプロトロンビンを硫酸バ
リウムに吸着させて除去した。この上清液をｐＨ６．５
に調整し、ポリエチレングリコール＃４，０００を１３
ｗ／ｖ％となるように加え、生じた沈澱を遠心分離して
除き、さらにポリエチレングリコール＃４，０００を３
０ｗ／ｖ％になるように加え、生じた沈澱を遠心分離し
て回収した。この沈澱を冷生理食塩水約２０リットルに
溶解し、予め生理食塩水で調整されたヘパリンセファロ
ースのカラムに注入し、ＡＴ−III をカラムに吸着させ
た。このカラムを０．４Ｍの塩化ナトリウム溶液で洗浄
して不純蛋白を除いた後、２．０Ｍの塩化ナトリウム溶
液をカラムに流して溶出してくる部分を回収した。この
ＡＴ−III の水溶液にクエン酸ナトリウムを０．６Ｍの
濃度に加え、ｐＨ７．８に調整した後、６０℃で１０時
間の加熱処理を施した後、塩化ナトリウム（最終濃度３
Ｍ）およびクエン酸ナトリウム（最終濃度２０ｍＭ）を
添加し、ｐＨ７．５に調整した。一方、３Ｍ塩化ナトリ
ウム含有２０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
５）で平衡化したブチル型ポリビニル系担体（ブチルト
ヨパール６５０、東洋曹達（株）製）にＡＴ−III 含有
水溶液を接触させたのちに上記緩衝液で展開し、未吸着
画分を回収した。続いて０．５％クエン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７．５）に対して一夜透析を行い精製ＡＴ−
III を得た。
【００６１】
【発明の効果】ＡＴ−III と安定化剤（グルコン酸もし
くはその塩、糖硫酸エステルまたは界面活性剤）を配合
してなる本発明のＡＴ−III 液状製剤によれば、加熱処
理時および長期保存時におけるＡＴ−III 活性の低下、
重合化を防止することができ、かつ投与しても血圧の低
下や心臓障害が生じることがほとんどない。このため、
本発明の液状製剤はそのまま商品（注射剤など）として
提供することができる。従って、使用に際して用時溶解
することなく、そのまま注射剤等として患者に投与する
ことができるため、投与時の操作が簡略化でき臨床使用
上有用である。また製造工程において、凍結乾燥工程を
省くことができるため、製造の効率化、および経済化を
図ることができる。
くはその塩、糖硫酸エステルまたは界面活性剤）を配合
してなる本発明のＡＴ−III 液状製剤によれば、加熱処
理時および長期保存時におけるＡＴ−III 活性の低下、
重合化を防止することができ、かつ投与しても血圧の低
下や心臓障害が生じることがほとんどない。このため、
本発明の液状製剤はそのまま商品（注射剤など）として
提供することができる。従って、使用に際して用時溶解
することなく、そのまま注射剤等として患者に投与する
ことができるため、投与時の操作が簡略化でき臨床使用
上有用である。また製造工程において、凍結乾燥工程を
省くことができるため、製造の効率化、および経済化を
図ることができる。
【図１】実験例３のＡＴ−III 活性残存率のタイムコー
スを示すグラフである。
スを示すグラフである。
【図２】実験例３のＨＰＬＣ分析のタイムコースを示す
グラフである。
グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47:12）
Claims (24)
- 【請求項１】 アンチトロンビン−III 、およびグルコ
ン酸もしくはその塩を含有することを特徴とするアンチ
トロンビン−III の液状製剤。 - 【請求項２】 さらに糖を含有することを特徴とする請
求項１に記載のアンチトロンビン−III の液状製剤。 - 【請求項３】 さらに界面活性剤を含有することを特徴
とする請求項１または２に記載のアンチトロンビン−II
I の液状製剤。 - 【請求項４】 さらにグルコン酸以外の有機酸もしくは
その塩を含有することを特徴とする請求項１〜３に記載
のアンチトロンビン−III の液状製剤。 - 【請求項５】 グルコン酸以外の有機酸がクエン酸であ
ることを特徴とする請求項４に記載のアンチトロンビン
−III の液状製剤。 - 【請求項６】 グルコン酸もしくはその塩の濃度が、液
状製剤中０．５〜３．０ｗ／ｖ％の範囲であることを特
徴とする請求項１〜５に記載のアンチトロンビン−III
の液状製剤。 - 【請求項７】 有機酸もしくはその塩の濃度が、液状製
剤中２〜２０ｗ／ｖ％の範囲であることを特徴とする請
求項４または５に記載のアンチトロンビン−III の液状
製剤。 - 【請求項８】 アンチトロンビン−III の濃度が、１０
〜５００単位／ｍｌであることを特徴とする請求項１〜
７に記載のアンチトロンビン−III の液状製剤。 - 【請求項９】 ｐＨが７〜１０の範囲であることを特徴
とする請求項１〜８に記載のアンチトロンビン−III の
液状製剤。 - 【請求項１０】 さらに糖硫酸エステルを含有すること
を特徴とする請求項１〜９に記載のアンチトロンビン−
III の液状製剤。 - 【請求項１１】 糖硫酸エステルがヘパリンであること
を特徴とする請求項１０に記載のアンチトロンビン−II
I の液状製剤。 - 【請求項１２】 ヘパリンの濃度が、１〜１０００単位
／ｍｌであることを特徴とする請求項１１に記載のアン
チトロンビン−III の液状製剤。 - 【請求項１３】 アンチトロンビン−III 液状製剤に安
定化剤としてグルコン酸もしくはその塩を添加すること
を特徴とするアンチトロンビン−III 液状製剤の保存安
定化方法。 - 【請求項１４】 さらに補助安定化剤として糖を添加す
ることを特徴とする請求項１３に記載のアンチトロンビ
ン−III 液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項１５】 さらに補助安定化剤として界面活性剤
を添加することを特徴とする請求項１３または１４に記
載のアンチトロンビン−III 液状製剤の保存安定化方
法。 - 【請求項１６】 安定化剤としてさらにグルコン酸以外
の有機酸もしくはその塩を添加することを特徴とする請
求項１３〜１５に記載のアンチトロンビン−III の液状
製剤の保存安定化方法。 - 【請求項１７】 グルコン酸以外の有機酸がクエン酸で
あることを特徴とする請求項１６に記載のアンチトロン
ビン−III の液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項１８】 グルコン酸もしくはその塩を、液状製
剤中０．５〜３．０ｗ／ｖ％の範囲の濃度となるように
添加することを特徴とする請求項１３〜１７に記載のア
ンチトロンビン−III の液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項１９】 有機酸もしくはその塩を、液状製剤中
２〜２０ｗ／ｖ％の範囲の濃度となるように添加するこ
とを特徴とする請求項１７または１８に記載のアンチト
ロンビン−III の液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項２０】 アンチトロンビン−III の濃度が１〜
１０００単位／ｍｌであることを特徴とする請求項１３
〜１９に記載のアンチトロンビン−III の液状製剤の保
存安定化方法。 - 【請求項２１】 ｐＨが７〜１０の範囲に調整すること
を特徴とする請求項１３〜２０に記載のアンチトロンビ
ン−III の液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項２２】 さらに糖硫酸エステルを添加すること
を特徴とする請求項１３〜２１に記載のアンチトロンビ
ン−III の液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項２３】 糖硫酸エステルがヘパリンであること
を特徴とする請求項２２に記載のアンチトロンビン−II
I の液状製剤の保存安定化方法。 - 【請求項２４】 ヘパリンの濃度が、１〜１０００単位
／ｍｌであることを特徴とする請求項２３に記載のアン
チトロンビン−III の液状製剤の保存安定化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29316095A JP3820607B2 (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | アンチトロンビン−ｉｉｉの液状製剤およびその保存安定化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29316095A JP3820607B2 (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | アンチトロンビン−ｉｉｉの液状製剤およびその保存安定化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132534A true JPH09132534A (ja) | 1997-05-20 |
| JP3820607B2 JP3820607B2 (ja) | 2006-09-13 |
Family
ID=17791204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29316095A Expired - Lifetime JP3820607B2 (ja) | 1995-11-10 | 1995-11-10 | アンチトロンビン−ｉｉｉの液状製剤およびその保存安定化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3820607B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042371A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Baxter Aktiengesellschaft | Neue verwendung von antithrombin iii |
| WO2002022150A3 (de) * | 2000-09-12 | 2004-05-06 | Beate Kehrel | Arzneimittel enthaltend aktiviertes antithrombin iii |
| JP2008120798A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘパリン製剤 |
| JP2017014153A (ja) * | 2015-07-01 | 2017-01-19 | 日本化薬株式会社 | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 |
| CN110346357A (zh) * | 2019-07-16 | 2019-10-18 | 山东艾科达生物科技有限公司 | 一种用于抗凝血酶ⅲ测定试剂 |
-
1995
- 1995-11-10 JP JP29316095A patent/JP3820607B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042371A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Baxter Aktiengesellschaft | Neue verwendung von antithrombin iii |
| WO2002022150A3 (de) * | 2000-09-12 | 2004-05-06 | Beate Kehrel | Arzneimittel enthaltend aktiviertes antithrombin iii |
| US7388075B2 (en) | 2000-09-12 | 2008-06-17 | Hamburger Stiftung zur Förderung von Wissenschaft und Kultur c/o MERA GmbH | Medicament containing activated antithrombin III |
| US8114840B2 (en) | 2000-09-12 | 2012-02-14 | Hamburger Stiftung Zur Forderung Von Wissenschaft Und Kultur | Medicament containing activated antithrombin III |
| JP2008120798A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘパリン製剤 |
| JP2017014153A (ja) * | 2015-07-01 | 2017-01-19 | 日本化薬株式会社 | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 |
| CN110346357A (zh) * | 2019-07-16 | 2019-10-18 | 山东艾科达生物科技有限公司 | 一种用于抗凝血酶ⅲ测定试剂 |
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| Publication number | Publication date |
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| JP3820607B2 (ja) | 2006-09-13 |
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