JPH08245419A - ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤 - Google Patents
ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤Info
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- JPH08245419A JPH08245419A JP7045748A JP4574895A JPH08245419A JP H08245419 A JPH08245419 A JP H08245419A JP 7045748 A JP7045748 A JP 7045748A JP 4574895 A JP4574895 A JP 4574895A JP H08245419 A JPH08245419 A JP H08245419A
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- Japan
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- iii
- shock
- therapeutic agent
- caused
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ヒト由来アンチトロンビン−III を有効成分
とするショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤。 【効果】 ヒト由来アンチトロンビン−III は、ショッ
クに起因する胃粘膜障害に対して優れた保護作用を有
し、特に出血性ショックに起因する胃粘膜障害の改善作
用を有する。
とするショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤。 【効果】 ヒト由来アンチトロンビン−III は、ショッ
クに起因する胃粘膜障害に対して優れた保護作用を有
し、特に出血性ショックに起因する胃粘膜障害の改善作
用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト由来アンチトロン
ビン−III （以下、単にＡＴ−III という）を有効成分
とするショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤に関す
る。
ビン−III （以下、単にＡＴ−III という）を有効成分
とするショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】ＡＴ−III
は血漿中に存在するα2 グロブリンに属する糖蛋白質の
一種で、その分子量は６５，０００〜６８，０００であ
り、血液凝固系のプロテアーゼ阻害活性を有し、トロン
ビンの凝固活性を強く阻害する。また、トロンビンに対
する阻害作用のみならず、その他の凝固因子、例えば活
性化Ｘ因子、活性化IX因子などに対する阻害作用をも有
している。その他、プラスミンやトリプシンに対する阻
害作用があることも報告されている。これらの阻害作用
は、一般にヘパリンの共存下でより速やかに進行するこ
とが知られている。このような薬理作用を有するＡＴ−
III は、凝固異常亢進の補正、具体的には汎発性血管内
凝固症候群（ＤＩＣ）の治療を目的として用いられてい
る。
は血漿中に存在するα2 グロブリンに属する糖蛋白質の
一種で、その分子量は６５，０００〜６８，０００であ
り、血液凝固系のプロテアーゼ阻害活性を有し、トロン
ビンの凝固活性を強く阻害する。また、トロンビンに対
する阻害作用のみならず、その他の凝固因子、例えば活
性化Ｘ因子、活性化IX因子などに対する阻害作用をも有
している。その他、プラスミンやトリプシンに対する阻
害作用があることも報告されている。これらの阻害作用
は、一般にヘパリンの共存下でより速やかに進行するこ
とが知られている。このような薬理作用を有するＡＴ−
III は、凝固異常亢進の補正、具体的には汎発性血管内
凝固症候群（ＤＩＣ）の治療を目的として用いられてい
る。
【０００３】本発明は、ＡＴ−III の従来知られていな
かった作用を利用した新規な薬剤を提供することを目的
とする。すなわち、ＡＴ−III の新規な医薬用途を提供
することを目的とする。
かった作用を利用した新規な薬剤を提供することを目的
とする。すなわち、ＡＴ−III の新規な医薬用途を提供
することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ＡＴ−III にショ
ックに起因する胃粘膜障害の改善作用があることを見出
し、本発明を完成するに至った。
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ＡＴ−III にショ
ックに起因する胃粘膜障害の改善作用があることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明はＡＴ−III を有効成分とす
るショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤に関する。
るショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤に関する。
【０００６】本発明で使用されるＡＴ−III は、ヒト由
来のもので、医薬として使用できる程度に精製されたも
のであれば特に制限されるものではなく、例えばヒトの
全血、血漿、血清または凝固した血液から圧搾された血
清等から精製することができる。使用される血液として
は、特にＨＢｓ抗原、抗ＨＩＶ抗体に陰性であり、ＧＴ
Ｐが正常値の２倍以下であるものが好ましい。
来のもので、医薬として使用できる程度に精製されたも
のであれば特に制限されるものではなく、例えばヒトの
全血、血漿、血清または凝固した血液から圧搾された血
清等から精製することができる。使用される血液として
は、特にＨＢｓ抗原、抗ＨＩＶ抗体に陰性であり、ＧＴ
Ｐが正常値の２倍以下であるものが好ましい。
【０００７】ＡＴ−III を調製するための出発原料とし
ては、例えば血漿のコーン分画法における画分IV−１、
画分IV、上清Ｉまたは上清II＋III が使用される。ＡＴ
−III の精製法としては、例えば特開昭４８−３５０１
７号明細書、特公昭５９−７６９３号明細書に開示の方
法等が例示される。また、ＡＴ−III は細胞培養法（例
えば、特表昭５７−５００７６８号公報参照）、遺伝子
工学法（例えば、特開昭５８−１６２５２９号公報参
照）などにより調製されるものであってもよい。また、
市販のＡＴ−III 製剤（例えば商品名：ノイアート／
（株）ミドリ十字等）を用いることもできる。
ては、例えば血漿のコーン分画法における画分IV−１、
画分IV、上清Ｉまたは上清II＋III が使用される。ＡＴ
−III の精製法としては、例えば特開昭４８−３５０１
７号明細書、特公昭５９−７６９３号明細書に開示の方
法等が例示される。また、ＡＴ−III は細胞培養法（例
えば、特表昭５７−５００７６８号公報参照）、遺伝子
工学法（例えば、特開昭５８−１６２５２９号公報参
照）などにより調製されるものであってもよい。また、
市販のＡＴ−III 製剤（例えば商品名：ノイアート／
（株）ミドリ十字等）を用いることもできる。
【０００８】本発明の有効成分であるＡＴ−III は、ヒ
ト、イヌ、ウシ、ウマ、マウス、ラット等の哺乳動物に
おけるショックに起因する胃粘膜障害に対して微小循環
改善作用等の保護作用を有し、特に出血性ショックに起
因する胃粘膜障害の改善作用を有する。より具体的に
は、例えば、外傷性出血によるショック等に合併する胃
粘膜障害に対して、微小循環の円滑化による胃粘膜の虚
血の防止等の改善作用を有する。従って、ＡＴ−III は
ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤（例えば、シ
ョックに合併する吐・下血に対する予防治療剤）として
有用であり、特に出血性ショックに起因する胃粘膜障害
予防治療剤（例えば、外傷性出血ショック時の急性胃粘
膜病等に対する予防治療剤）として有用である。
ト、イヌ、ウシ、ウマ、マウス、ラット等の哺乳動物に
おけるショックに起因する胃粘膜障害に対して微小循環
改善作用等の保護作用を有し、特に出血性ショックに起
因する胃粘膜障害の改善作用を有する。より具体的に
は、例えば、外傷性出血によるショック等に合併する胃
粘膜障害に対して、微小循環の円滑化による胃粘膜の虚
血の防止等の改善作用を有する。従って、ＡＴ−III は
ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤（例えば、シ
ョックに合併する吐・下血に対する予防治療剤）として
有用であり、特に出血性ショックに起因する胃粘膜障害
予防治療剤（例えば、外傷性出血ショック時の急性胃粘
膜病等に対する予防治療剤）として有用である。
【０００９】本発明の予防治療剤は、本発明の目的に反
しない限り通常医薬品に用いられる薬理的に許容される
添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）、安定化剤
または製薬上必要な成分を配合していてもよい。添加
剤、安定化剤としては、糖類、例えばブドウ糖、果糖等
の単糖類、ショ糖、乳糖、麦芽糖等の二糖類、マンニト
ール、ソルビトール等の糖アルコール；クエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸などの有機酸またはその塩（例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩）；グリシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸またはその塩
（例えば、ナトリウム塩等）；ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合
体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の
界面活性剤；ヘパリン、アルブミン等が挙げられる。
しない限り通常医薬品に用いられる薬理的に許容される
添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）、安定化剤
または製薬上必要な成分を配合していてもよい。添加
剤、安定化剤としては、糖類、例えばブドウ糖、果糖等
の単糖類、ショ糖、乳糖、麦芽糖等の二糖類、マンニト
ール、ソルビトール等の糖アルコール；クエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸などの有機酸またはその塩（例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩）；グリシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸またはその塩
（例えば、ナトリウム塩等）；ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合
体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の
界面活性剤；ヘパリン、アルブミン等が挙げられる。
【００１０】本発明製剤は、ＡＴ−III と上記成分とを
適宜混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、注射剤等の態様に調製されて、経口的または非経口
的に投与される。好ましくは、静脈内投与の態様であ
る。本製剤は、特にＡＴ−III を薬理的に許容される添
加剤とともに凍結乾燥品として調製しておき、用時溶解
して使用する態様の製剤とすることが好ましい。かかる
製剤は、使用時に注射用蒸溜水や滅菌精製水等によって
約１〜１００ＡＴ−III 単位／ｍｌ溶液として、より好
ましくは生理的に等張な塩濃度および生理的に好ましい
ｐＨ値（ｐＨ６〜８）に調整される。
適宜混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、注射剤等の態様に調製されて、経口的または非経口
的に投与される。好ましくは、静脈内投与の態様であ
る。本製剤は、特にＡＴ−III を薬理的に許容される添
加剤とともに凍結乾燥品として調製しておき、用時溶解
して使用する態様の製剤とすることが好ましい。かかる
製剤は、使用時に注射用蒸溜水や滅菌精製水等によって
約１〜１００ＡＴ−III 単位／ｍｌ溶液として、より好
ましくは生理的に等張な塩濃度および生理的に好ましい
ｐＨ値（ｐＨ６〜８）に調整される。
【００１１】投与量は症状、体重、性別、動物種等によ
って適宜選択すればよく、一般的にヒトの成人に対して
は、ＡＴ−III として通常１〜１０００単位／ｋｇ体重
／日、好ましくは１０〜５００単位／ｋｇ体重／日を１
日１〜数回に分けて投与する。例えば、静脈内投与の場
合１０〜３００単位／ｋｇ体重／日の投与量で投与する
ことが好ましい。本明細書において、ＡＴ−III の力価
は、１単位が正常人血漿１ｍｌ中に含まれるＡＴ−III
量に相当する。
って適宜選択すればよく、一般的にヒトの成人に対して
は、ＡＴ−III として通常１〜１０００単位／ｋｇ体重
／日、好ましくは１０〜５００単位／ｋｇ体重／日を１
日１〜数回に分けて投与する。例えば、静脈内投与の場
合１０〜３００単位／ｋｇ体重／日の投与量で投与する
ことが好ましい。本明細書において、ＡＴ−III の力価
は、１単位が正常人血漿１ｍｌ中に含まれるＡＴ−III
量に相当する。
【００１２】
【実験例・実施例】以下、本発明を詳細に説明するため
実験例および実施例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。
実験例および実施例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。
【００１３】実験例１ （１）実験動物 雄性ウィスター系ラット（１８／３０時間絶食）を使用
した。 （２）実験方法 ショック プロトコール：フェノバルビタールナトリウ
ム塩４０−５０mg／Kgを腹腔内投与して麻酔し、カット
ダウン法にて大腿動脈および大腿静脈にカテーテル留置
した。 時間スケジュール：０時間・・大腿動脈より脱血開
始。５分間で２１ml／kgの脱血（全血液量の約３０％） １５分・・ Volume replacement 開始。４５分間で６
３ml/kg の乳酸リンゲル液を輸液。 １８０分・・胃摘出 ＡＴ III投与群（ｎ＝１０）：２５０Ｕ／kgを総量１ml
として、輸液開始直前に１分間で静注。 コントロール群（ｎ＝１０）：１mlの生理食塩水を同様
に静注。 胃粘膜面に形成された線状潰瘍の長径の和を潰瘍指数と
して評価した。
した。 （２）実験方法 ショック プロトコール：フェノバルビタールナトリウ
ム塩４０−５０mg／Kgを腹腔内投与して麻酔し、カット
ダウン法にて大腿動脈および大腿静脈にカテーテル留置
した。 時間スケジュール：０時間・・大腿動脈より脱血開
始。５分間で２１ml／kgの脱血（全血液量の約３０％） １５分・・ Volume replacement 開始。４５分間で６
３ml/kg の乳酸リンゲル液を輸液。 １８０分・・胃摘出 ＡＴ III投与群（ｎ＝１０）：２５０Ｕ／kgを総量１ml
として、輸液開始直前に１分間で静注。 コントロール群（ｎ＝１０）：１mlの生理食塩水を同様
に静注。 胃粘膜面に形成された線状潰瘍の長径の和を潰瘍指数と
して評価した。
【００１４】（３）結果 潰瘍指数を表１および図１に示す。ＡＴ−III 投与群に
おいて、出血性ショックにおける胃粘膜障害発現が抑制
されることが明らかである。
おいて、出血性ショックにおける胃粘膜障害発現が抑制
されることが明らかである。
【００１５】
【表１】
【００１６】実験例２ 急性毒性（ＬＤ50）はマウス、ラットの雌雄による差は
なく、静脈内投与、経口投与とも１５０００単位／ｋｇ
体重以上、皮下投与では２００００単位／ｋｇ体重以上
であった。また、サル（雄）では静脈内投与で６０００
単位／ｋｇ体重以上であった。
なく、静脈内投与、経口投与とも１５０００単位／ｋｇ
体重以上、皮下投与では２００００単位／ｋｇ体重以上
であった。また、サル（雄）では静脈内投与で６０００
単位／ｋｇ体重以上であった。
【００１７】実施例１ コーンの冷アルコール分画法で得られた画分IV−１のペ
ースト１０ｋｇを生理食塩水１００リットルに懸濁し、
硫酸バリウムを５（ｗ／ｖ）％になるように加え、室温
で３０分間撹拌し、微量に存在するプロトロンビンを硫
酸バリウムに吸着させて除去した。この上清液をｐＨ
６．５に調整し、ポリエチレングリコール＃４０００を
１３（ｗ／ｖ）％になるように加え、生じた沈澱を遠心
分離して除き、さらにポリエチレングリコール＃４００
０を３０（ｗ／ｖ）％になるように加え、さらに生じた
沈澱を遠心分離して回収した。この沈澱を冷生理食塩水
約２０リットルに溶解し、予め生理食塩水で調製された
ヘパリンセファロースを充填したカラムへ注入し、ＡＴ
−III をカラムに吸着させた。このカラムを０．４Ｍの
塩化ナトリウム溶液で洗浄して不純蛋白を除いたのち、
２．０Ｍの塩化ナトリウム溶液をカラムに流して溶出し
てくる部分を回収した。
ースト１０ｋｇを生理食塩水１００リットルに懸濁し、
硫酸バリウムを５（ｗ／ｖ）％になるように加え、室温
で３０分間撹拌し、微量に存在するプロトロンビンを硫
酸バリウムに吸着させて除去した。この上清液をｐＨ
６．５に調整し、ポリエチレングリコール＃４０００を
１３（ｗ／ｖ）％になるように加え、生じた沈澱を遠心
分離して除き、さらにポリエチレングリコール＃４００
０を３０（ｗ／ｖ）％になるように加え、さらに生じた
沈澱を遠心分離して回収した。この沈澱を冷生理食塩水
約２０リットルに溶解し、予め生理食塩水で調製された
ヘパリンセファロースを充填したカラムへ注入し、ＡＴ
−III をカラムに吸着させた。このカラムを０．４Ｍの
塩化ナトリウム溶液で洗浄して不純蛋白を除いたのち、
２．０Ｍの塩化ナトリウム溶液をカラムに流して溶出し
てくる部分を回収した。
【００１８】このＡＴ−III の水溶液にクエン酸ナトリ
ウムを０．６Ｍの濃度に加え、ｐＨ７．８に調整した後
６０℃で１０時間の加熱処理を施し、続いて０．９％塩
化ナトリウム溶液に対し１夜透析を行いつつ濃縮してＡ
Ｔ−III の１（ｗ／ｖ）％水溶液を得、必要に応じて濾
過または遠心分離を行って透明な液とした。このＡＴ−
III の１（ｗ／ｖ）％水溶液にマンニトール２（ｗ／
ｖ）％とクエン酸ナトリウム０．２（ｗ／ｖ）％を加
え、塩化ナトリウムが０．５％になるように少量の冷蒸
溜水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．６に
調整した後、滅菌したミリポアフィルターで除菌濾過
し、５００単位づつ分注し、凍結乾燥を行って乾燥製剤
とした。
ウムを０．６Ｍの濃度に加え、ｐＨ７．８に調整した後
６０℃で１０時間の加熱処理を施し、続いて０．９％塩
化ナトリウム溶液に対し１夜透析を行いつつ濃縮してＡ
Ｔ−III の１（ｗ／ｖ）％水溶液を得、必要に応じて濾
過または遠心分離を行って透明な液とした。このＡＴ−
III の１（ｗ／ｖ）％水溶液にマンニトール２（ｗ／
ｖ）％とクエン酸ナトリウム０．２（ｗ／ｖ）％を加
え、塩化ナトリウムが０．５％になるように少量の冷蒸
溜水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．６に
調整した後、滅菌したミリポアフィルターで除菌濾過
し、５００単位づつ分注し、凍結乾燥を行って乾燥製剤
とした。
【００１９】実施例２ １バイアル中、 ＡＴ−III ５００単位 マンニトール ２００ｍｇ 塩化ナトリウム ５０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５２ｍｇ よりなる凍結乾燥品を用時２０ｍｌの注射用蒸溜水に溶
解して、静注用製剤とした。
解して、静注用製剤とした。
【００２０】
【発明の効果】ＡＴ−III は、哺乳動物におけるショッ
クに起因する胃粘膜障害に対して微小循環改善による胃
粘膜虚血の防止等の優れた保護作用を有し、特に出血性
ショックに起因する胃粘膜障害の改善作用を有する。シ
ョックに起因する胃粘膜障害予防治療剤として有用であ
る。
クに起因する胃粘膜障害に対して微小循環改善による胃
粘膜虚血の防止等の優れた保護作用を有し、特に出血性
ショックに起因する胃粘膜障害の改善作用を有する。シ
ョックに起因する胃粘膜障害予防治療剤として有用であ
る。
【図１】実験例１におけるＡＴ−III とコントロールと
の潰瘍指数を示すグラフである。
の潰瘍指数を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】 ヒト由来アンチトロンビン−III を有効
成分とするショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤。 - 【請求項２】 ショックが出血性ショックである請求項
１記載の胃粘膜障害予防治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7045748A JPH08245419A (ja) | 1995-03-06 | 1995-03-06 | ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7045748A JPH08245419A (ja) | 1995-03-06 | 1995-03-06 | ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245419A true JPH08245419A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=12727938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7045748A Pending JPH08245419A (ja) | 1995-03-06 | 1995-03-06 | ショックに起因する胃粘膜障害予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08245419A (ja) |
-
1995
- 1995-03-06 JP JP7045748A patent/JPH08245419A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060207 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060801 |