JPH0898695A - 組換えメルサシジンおよびその製造方法 - Google Patents
組換えメルサシジンおよびその製造方法Info
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- JPH0898695A JPH0898695A JP7232356A JP23235695A JPH0898695A JP H0898695 A JPH0898695 A JP H0898695A JP 7232356 A JP7232356 A JP 7232356A JP 23235695 A JP23235695 A JP 23235695A JP H0898695 A JPH0898695 A JP H0898695A
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Abstract
品防腐用または動物もしくはヒトにおける黄色ブドウ球
菌感染症の処置用の抗生物質として有用である、メルサ
シジンの大量生産を可能にするプレメルサシジンもしく
はプロメルサシジンまたはそれらをコードするDNAの
提供。 【解決手段】 プレメルサシジンもしくはプロメルサシ
ジンまたはそれらをコードするDNA、これらのいずか
のDNAを含有するベクター、これらのいずれかのベク
ターを含有する宿主細胞、ならびに上述のDNA配列を
含有する適当な宿主細胞を適当な条件下に培養する工程
およびプレメルサシジン、プロメルサシジンまたは成熟
メルサシジンを単離する工程を包含するプレメルサシジ
ン、プロメルサシジンまたは成熟メルサシジンの製造方
法。
Description
シジンの構造遺伝子配列に関する。配列決定により、プ
レメルサシジンは異常に長い48個のアミノ酸のリーダ
ー配列と成熟ランチビオティックへの生合成時に修飾さ
れる20個のアミノ酸のプロペプチド部分から構成され
ることが明らかにされた。
とくにこれらのペプチドが稀なアミノ酸、ランチオニン
および/または3−メチルランチオニンを含有すること
を表すためにランチビオティックと命名された群に属す
る。そのほかデヒドロアラニンおよびデヒドロブチリン
のような修飾されたアミノ酸が通常存在するが、一方S
-アミノビニルシステインやリジノアラニンは一部のラ
ンチビオティックのみに見出される[G. Jung (1991),
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30:1051−1068]。ラン
チビオティックはグラム陽性菌によって産生され、リボ
ソームで合成されるプレペプチドに由来する。ランチビ
オティックの構造遺伝子はこれまで、細菌の染色体(た
とえばスブチリンおよびシンナマイシン)上に見出され
るか、またはトランスポゾン(たとえばナイシン)もし
くは大プラスミド(たとえばエピデルミンおよびPep
5)のような可動性要素に結合している。プレペプチド
は、産生細胞から排出されたのちに切断されるN−末端
リーダー配列と、翻訳後に成熟ランチビオティックに修
飾されるC−末端プロペプチドから構成される[G.Jung
(1991)、前出]。修飾の第一工程においては、セリン
およびスレオニン残基が脱水されてそれぞれデヒドロア
ラニン(Dha)またはデヒドロブチリン(Dhb)を
与える[H.-P. Weilら(1990), Eur. J. Biochem. 194:
217−223]。ついで、システイン残基のSH−基がDh
aまたはDhb残基の二重結合と反応して、それぞれラ
ンチオニンまたはメチルランチオニンを形成する。
5,54728の培養上清から単離され、メチシリン抵抗性黄
色ブドウ球菌(MRSA)に対するその顕著なインビボ
効果によって注目された[S. Chatterjeeら (1992), J.
Antibiotics 45:839−845]。これは単離されている
限りの最も小さいランチビオティック(1825Da)で
あり、20アミノ酸のプロペプチドから合成され、3個
のメチルランチオニン残基、1個のデヒドロアラニンお
よび1個のS−アミノビニル−2−メチルシステインを
含有する(図1A)[S. Chatterjee (1992), J. Antib
iotics 45:832−838]。メルサシジンは正味の電荷を
もたず、全体的に疎水性の性質を有する。最近の結果で
はメルサシジンがペプチドグリカンの生合成を妨害する
ことが指摘されている。これは、MRSAに対して現在
用いられている抗生物質とは異なる機構を介してトラン
スグリコシレーションのレベルで生じるものと考えられ
る。
酸1番から68番までのアミノ酸配列を有するプレメル
サシジン、ならびに図2に示すアミノ酸49番から68
番までのアミノ酸配列を有するプロメルサシジンに関す
る。
ジンまたはプロメルサシジンをコードするDNAであ
り、とくに図2に示すプレメルサシジンをコードする2
2番から225番まで、またはプロメルサシジンをコー
ドする166番から225番までのヌクレオチド配列を
有するDNA、このDNAを含有するベクター、ならび
にこのベクターを含有する宿主細胞である。
一般的に知られている遺伝子工学的方法によって、すな
わち、プレメルサシジンまたはプロメルサシジンをコー
ドする上記DNAを含有する適当な宿主細胞を適当な条
件下に培養し、ついで上記宿主細胞、好ましくはグラム
陽性細菌たとえばバチルス、ストレプトミセスまたはス
トレプトコッカスによって発現されるプレメルサシジ
ン、プロメルサシジンまたは成熟メルサシジンを単離す
ることによる、プレメルサシジン、プロメルサシジンま
たは成熟メルサシジンの製造方法である。
はプロメルサシジンまたはそれらの遺伝子は、たとえば
WO90/00558に記載のようにして、成熟メルサ
シジンの製造に使用することができる。
チシリン抵抗性黄色ブドウ球菌に対する食品防腐用のペ
プチド抗生物質として、または動物もしくはヒトにおけ
る黄色ブドウ球菌感染症の処置のための抗生物質として
有用である。本発明はさらにアミノ酸配列が修飾され、
卓越した抗生物質スペクトルまたは異なる効力を有する
メルサシジン誘導体を得るために使用することができ
る。さらに本発明は遺伝子工学によりメルサシジンおよ
びその誘導体を大量に生産する方法を開くものである。
ルサシジンの構造とランチビオティックの生合成につい
ての一般情報に基づいて推論された。記載されたプロー
ブは PCR-MateR(Applied Biosystems, Weiterstadt, F
RG)により、バチルスの好むコドン利用に基づき51−
塩基ゲスマーとして合成され、ジゴキシゲニン(Boehri
nger Mannheim, Mannheim, FRG)によって標識された
(図1B)。アミノブチリル残基(Abu−メチルラン
チオニンの半分)はスレオニンに由来し、一方アラニン
残基(Ala−メチルランチオニンの半分)はプロペプ
チド中においてはシステインとしてコードされる。末端
環構造を形成するS−アミノビニル−2−メチルシステ
インは多分C−末端S−アミノビニルシステインを含有
するエピデルミンについて明らかにされているように
[T. Kupkeら(1961)、J.Bacteriol. 174:5354−536
1]、酸化的に脱炭酸されたメチルランチオニンから形
成されるものと思われる。
ので、1回だけクロロホルム抽出と沈澱を行い、ついで
DNAを平衡化緩衝液中に溶解し、Quiagen-tipR 100
カラム(Diagen, Hilden, FRG)上で精製したほかは Ma
rmur[J. Marmur(1961),J.Mol. Biol. 3:208−218]
の記載に従って染色体DNAを調製した。Hind IIIによ
る染色体の制限消化の2kbバンドのみを51℃でサザン
ブロット[E. M. Southern (1975), J. Mol. Biol. 9
8:503−517]によりプローブとハイブリダイズさせ
た。サイズ1.9〜2.3kbの範囲のフラグメントをゲル
から切り出し、BIOTRAPR(Schleicher & Schuell, Dass
el, FRG)で溶出し、大腸菌内でpUC 18[C.Yanisch-Per
ronら(1985), Gene 33:103−109]中にサブクローニン
グした。数個の組換えコロニーのプラスミドをBirnboim
& Dolyの方法[H. C. Birnboim &J. Doly (1979), Nuc
l. Acids Res. 7:1513−1523]によって調製し、Hind
IIIで消化し、ゲスマーをプローブとして調べた。陽性
シグナルを与えたクローンの一つを、各種酵素での制限
消化ついでサザンブロットによりさらに解析した。最後
に1.3kb EcoRI−Hind IIIフラグメントを大腸菌内で
pEMBL 18およびpEMBL19[L. Denteら(1983), Nucl. Aci
ds Res. 11:1645−1655]中にサブクローニングした。
さらに、トランスフォーマーの特定部位の突然変異誘発
キットを用いてEcoRI部位のEcoRV部位への特定部位の
突然変異を誘発したのち、0.6kb EcoRVフラグメント
をベクターpCU1[J. Augustinら(1992), Eur. J. Bioc
hem. 204:1149−1154]にクローニングした。
ヌクレオチド配列 上記0.6kbのフラグメントをA.L.F自動DNAシー
ケンサー(Pharmacia,Brussels, Belgium)によって二
重鎖DNAからジデオキシチェーンターミネーター法
[F. Sangerら(1977), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 7
4:5463−5467]を用いて配列決定した。プライミング
には、AutoReadR 配列決定キット(Pharmacia, Brussel
s, Belgium)のユニバーサルおよびリバーサルプライマ
ーと2つの合成オリゴヌクレオチド、 5′−(TCTCTTCCATTTTTTTG)3′ および 5′−(AAATCAAATTAACAAATAC)3′ を使用した。メルサシジン構造遺伝子、mrsAのヌク
レオチド配列は図2に示す。リボソーム結合部位の可能
性がある部位(AGG GGG)はオープンリーディン
グフレームのATG開始コドンの8塩基対上流に見出さ
れた。配列のC末端部分は、報告されているメルサシジ
ンの一次構造[S. Chatterjeeら(1992), J. Antibiotic
s 45:832−838]およびその提案されたプロペプチド配
列に一致する。N末端部分は48個のアミノ酸リーダー
配列から構成される(図2、矢印)。プロメルサジンは
20個のアミノ酸から構成される。したがって、プレペ
プチドの完全長は68アミノ酸であり、分子量は722
8Daと計算される。TAA(オーカー)終止コドンの8
塩基下流に自由エネルギー値−86.7kJmol-1、ステム
サイズ14塩基対のヘアピン構造が見出され、これは、
続いてTTTATT配列が存在するので(図2)転写時
にrho−非依存性ターミネーターとして働くものと思
われる。
(1991)、前出]。A型のランチビオティックは感受性の
細菌の膜に一過性の開口を形成する線状の両性ペプチド
である[H.-C. Sahl(1991), Pore formation in bacter
ial membranesby cationic lantibiotics, 347−358頁,
In G. Jung & H.-G. Sahl(編), Nisinand novel lanti
biotics, Escom, Leiden]。B型のランチビオティック
はストレプトミセスによって産生される球状のペプチド
で、分子量は2100Da未満、それらのアミノ酸配列お
よび頭部尾部縮合を含む環構造に関して高度な相同性を
示す[G. Jung(1991)、前出]。現在まで、メルサシジ
ンはいずれの群にも分類できていなかった[G. Bierbau
m & H.-G. Sahl(1993), Zbl. Bakt. 278:1−22]。こ
の点でメルサシジンのプレペプチド配列のAおよびB型
ランチビオティックの場合との比較はとくに興味があ
る。
の共通の特性がメルサシジンに保存されている。すなわ
ち、i)リーダー配列中にはシステインがないこと[G.
Jung(1991)、前出]、ならびに ii)リーダー配列のC
末端部分にα−ヘリックス傾向が予想されること、であ
る。このような構造要素は、トリフルオロエタノール/
水混合物中における円二色性測定によりA型ランチビオ
ティックのリーダーペプチドに予測され証明されている
[A.G. Beck-Sickinger & G. Jung (1991), Synthesis
and conformational analysis of lantibiotic leader
-, pro- and prepeptides, 218−230頁, In G. Jung &
H.-G. Sahl(編), Nisin and novel lantibiotics, Es
com, Leiden]。他のすべての点で、メルサシジンのリ
ーダー配列はこれまでに報告されている限りのA型ラン
チビオティックのリーダー配列とは異なっている。図3
に示すように、それは長さおよび電荷分布(48アミノ
酸/12電荷)の点で、B型のランチビオティック、シ
ンナマイシンの異常に長い59アミノ酸のリーダー配列
(11電荷)にむしろ類似している[C. Kalettaら(198
9), Pep5, a new lantibiotic: structural gene isola
tion and prepeptidesequence. Arch. Microbiol. 152:
16−19]。これに反し、典型的な高度荷電A型ランチ
ビオティックのリーダー配列、たとえばPep5のリーダ
ーペプチドは、わずか26個の総アミノ酸中10個の荷
電残基を含有している[Kalettaら(1989)、前出]。A
型ランチビオティックの保存配列(たとえば、FD/N
LD/Eモチーフ)はメルサシジンのリーダーペプチド
中には見出されない。メルサシジンリーダー配列のプロ
テアーゼ切断部位(-4M--3E--2A--1A-+1C)はA型
ランチビオティックの保存部位とは異なっている(図
3)。ここには、本発明者らはナイシン型の切断部位
(−1、陽性に荷電したアミノ酸;−2、プロリン;−
3、陰性に荷電したアミノ酸または極性アミノ酸;−
4、疎水性アミノ酸)またはラクチシン481[J.-C.
Piardら(1993), J. Biol. Chem., 268: 16361−16368]
もしくはストレプトコクシンA-FF22[W.L. Hynes
ら(1993), Appl. Env. Microbiol. 59: 1969−1971]の
疎水性グリシン含有切断部位のいずれかを見出してい
る。シンナマイシンの(-3A--2F--1A)切断部位[C.
Kalettaら(1989)、前出]はSec経路を介して分泌さ
れるタンパク質についての(-3A--2X- -1A)の法則に
一致している。結論として、メルサシジンプレペプチド
は、A型ランチビオティックのリーダー配列の保存配列
とは全くホモロジーを示さない。シンナマイシンのプレ
ペプチドとは長さおよび電荷分布で類似性があるが、ア
ミノ酸レベルでは明瞭な配列のホモロジーはない。メル
サシジンはA型ランチビオティックより小さく、陽性に
荷電しておらず、膜を脱分極しないで、むしろペプチド
グリカンの生合成を阻害する。これは、リーダーペプチ
ドの性質に加えて、メルサシジンがA型のランチビオテ
ィックよりもB型のランチビオティックに類似している
ことを示している。同じく細胞壁の生合成を阻害する他
のランチビオティックであるアクタガルジン[S. Somma
ら(1977), Antimicrob. Agents Chemother. 11: 396−4
01]の配列および架橋パターンが最近解明された。メル
サシジンと比較すると、一つの環は両ランチビオティッ
クでほぼ完全に保存されていることが明かである。これ
までに性質が明らかにされたB型ランチビオティック、
デュラマイシンA、B、C、アンコベニンとシンナマイ
シンの高いホモロジーを考慮すると、これらのペプチド
もまた、エピデルミンとガリデルミンまたはナイシンA
とナイシンZについて観察されているのと同様に、構造
変異体とみなすことが可能であろう。したがって、本発
明者らは、メルサシジンとアクタガルジンはB型ランチ
ビオティックとともに分類すべきであること、およびB
型ランチビオティックの名称をデュラマイシンの構造変
異体のみに確保しておくべきではなく、低電荷で酵素活
性を阻害する小さな球状のランチビオティックからなる
ものとすることを提案する。
造。 B)プレペプチドの推定配列およびその構造遺伝子の同
定に用いられた51塩基ゲスマーの配列。
子mrsAのヌクレオチド配列およびそのプレペプチド
の推定アミノ酸配列。ATG開始コドン前面のリボソー
ム結合部位は四角で囲み、プロセッシング部位には矢印
を付した。推定rho−非依存性ターミネーターには下
線を付した。
較。保存配列はボールド体で示した。
Claims (10)
- 【請求項1】 図2のアミノ酸1番目から68番目まで
に示すアミノ酸配列を有するプレメルサシジン。 - 【請求項2】 図2のアミノ酸49番目から68番目ま
でに示すアミノ酸配列を有するプロメルサシジン。 - 【請求項3】 請求項1のプレメルサシジンをコードす
るDNA。 - 【請求項4】 図2の核酸22番目から225番目まで
に示す核酸配列を有するプレメルサシジンをコードする
DNA。 - 【請求項5】 請求項2のプロメルサシジンををコード
するDNA。 - 【請求項6】 図2の核酸166番目から225番目ま
でに示す核酸配列を有するプロメルサシジンをコードす
るDNA。 - 【請求項7】 請求項3〜6のいずれかに記載のDNA
を含有するベクター。 - 【請求項8】 請求項7のベクターを含有する宿主細
胞。 - 【請求項9】 (a)請求項3〜6に記載のDNA配列
を含有する適当な宿主細胞を適当な条件下に培養する工
程および(b)プレメルサシジン、プロメルサシジンま
たは成熟メルサシジンを単離する工程を包含するプレメ
ルサシジン、プロメルサシジンまたは成熟メルサシジン
の製造方法。 - 【請求項10】 成熟メルサシジンの製造のための請求
項1または2に記載のプレメルサシジンまたはプロメル
サシジンの使用。
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